Komentáre: Táto recenzia bola vytvorená hlavou NIDA, Nora Volkow a jej tím. Ponecháva malú pochybnosť, že chemické závislosti a závislosti na správaní zdieľajú rovnaké alebo podobné mechanizmy a nervové obvody. To dáva dokonalý zmysel, pretože chemické závislosti uniesť nervové obvody pre lepenie, sex a jesť. Keďže sex uvoľňuje dvakrát toľko dopamínu, že konzumuje vaše obľúbené jedlo, a porno užívateľ môže udržať dopamín zvýšený na niekoľko hodín, je šialené navrhnúť, aby závislosť na pornografii nemohla existovať.
Curr Top Behav Neurosci. 2011 Oct 21.
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R.
zdroj
Národný inštitút pre zneužívanie drog, 6001 Executive Boulevard 6001, miestnosť 5274, Bethesda, MD, 20892, USA, [chránené e-mailom].
abstraktné
Závislosť od drog a obezita sa dajú definovať ako poruchy, pri ktorých sa významnosť jedného druhu odmeny (drogy a potraviny) zvýši v porovnaní s inými a na úkor iných. Tento model je v súlade so skutočnosťou, že lieky aj potraviny majú silné zosilňujúce účinky - čiastočne sprostredkované zvýšením dopamínu v limbickom systéme - ktoré by za určitých okolností alebo u zraniteľných jedincov mohli premôcť homeostatické kontrolné mechanizmy mozgu. Takéto paralely vytvorili značný záujem o pochopenie spoločných zraniteľností a trajektórií medzi závislosťou a obezitou. Objavy objavujúce sa v mozgu začali odhaľovať spoločné črty týchto dvoch podmienok a vymedzovať niektoré prekrývajúce sa mozgové okruhy, ktorých dysfunkcie môžu vysvetľovať stereotypné a súvisiace behaviorálne deficity u ľudských subjektov. TTieto výsledky naznačujú, že obézni aj drogovo závislí jedinci trpia poruchami dopaminergných ciest, ktoré regulujú neuronálne systémy spojené nielen s citlivosťou na odmenu a motivačnou motiváciou, ale aj s kondicionovaním (pamäť / učenie), kontrolou impulzov (inhibícia správania), stresovou reaktivitou a vzájomné vnímanie. Tu integrujeme zistenia prevažne odvodené z pozitrónovej emisnej tomografie, ktoré objasňujú úlohu dopamínu pri drogovej závislosti a obezite, a navrhujeme aktualizovaný pracovný model, ktorý pomôže identifikovať liečebné stratégie, ktoré môžu byť prospešné pre obe tieto podmienky.
1 pozadia
2 Úloha dopamínu pri akútnom odmeňovaní drog a potravín
3 Zobrazovanie DA v reakcii na lieky a na kondicionované podnety v závislosti
4 Vplyv dysfunkcie na inhibičnú kontrolu
5 Zapojenie motivačných obvodov
6 Zapojenie interoceptívneho okruhu
7 Obvody averzie
8 Odmena za patologické lieky a potraviny: aktualizovaný pracovný model
1 pozadia
Dopamín (DA) je považovaný za kľúč k odmeňujúcim účinkom prírodných a drogových odmien. Jeho úloha v strate kontroly a nutkavého správania, ktoré sú spojené so závislosťou a obezitou, je však oveľa menej jasná. Štúdie PET zohrávali kľúčovú úlohu pri charakterizovaní úlohy systémov DA pre mozog v závislosti (okrem jeho úlohy pri odmeňovaní drogami) av obezite. Skutočne, drogy zneužívania (vrátane alkoholu) sú konzumované ľuďmi alebo samo-podávané laboratórnymi zvieratami, pretože sú inherentne odmeňované, čo je účinok, ktorý je sprostredkovaný ich vlastnosťami zvyšujúcimi DA v mezolimbickom systéme (Wise 2009). Hv prípade závislosti však zobrazovacie štúdie odhalili, že porucha ovplyvňuje nielen okruh odmeňovania DA, ale aj iné cesty DA, ktoré sa podieľajú na modulácii kondičných / návykov, motivácie a výkonných funkcií (inhibičná kontrola, významnosť a rozhodovanie). a že DA deficity sa môžu tiež podieľať na zvýšenej reaktivite stresu a narušovaní interoceptívneho povedomia spojeného so závislosťou. Predklinické a klinické štúdie odhalili aj iné neurotransmitery (a neuropeptidy), ktoré hrajú dôležitú úlohu pri odmeňovaní a závislosti od drog. (tj kanabinoidy, opioidy) a sú úzko zapojené do neuroplastických zmien, ktoré nasledujú po opakovanom užívaní lieku (tj glutamát, opioidy, GABA, faktor uvoľňujúci kortikotropín). Glutamátergický systém je v tomto ohľade obzvlášť prominentný, pretože sprostredkováva poruchy v dlhodobej potenciácii a dlhodobej depresii, ktoré boli pozorované na zvieracích modeloch chronického podávania liečiv. (Thomas et al. 2008). Preskúmania týkajúce sa týchto dodatočných systémov možno nájsť inde (Kalivas 2009; Koob 1992).
Keďže lieky aktivujú rovnaké systémy odmeňovania, ktoré sú základom potravinovej odmeny, nie je úplne neočakávané, že štúdie zobrazovania mozgu vo všeobecnosti podporujú názor, že poruchy v obvodoch modulovaných DA sa tiež podieľajú na patologických, nutkavých stravovacích návykoch., Potravinové podnety, ako napríklad návyky na lieky, zvyšujú extracelulárnu DA v striatálnej oblasti a motivujú k tomu, aby sa zapojili do správania, ktoré je potrebné na obstaranie a konzumáciu potravín, čo je dôkazom zapojenia DA nielen do potravinovej odmeny, ale aj do nehononizujúceho motivačného systému. vlastnosti potravy (tj kalorické požiadavky) a zníženie inhibičnej kontroly pozorované pri kompulzívnom prejedaní (Avena et al. 2008; Volkow a kol. 2008).
Tu skúmame zistenia zo zobrazovacích štúdií, ktoré sa špecificky zameriavajú na presahy v mozgových okruhoch, ktoré sú narušené obezitou a drogovou závislosťou. Treba však pripomenúť, že regulácia správania pri prijímaní potravín je oveľa zložitejšia ako regulácia príjmu liekov. Posledne menovaný je sprostredkovaný predovšetkým odmeňujúcimi účinkami liekov, zatiaľ čo prvý z nich je ovplyvnený nielen jeho odmeňujúcimi účinkami (hedonické faktory), ale aj viacerými periférnymi a centrálnymi faktormi, ktoré vnímajú nutričné požiadavky v tele potrebné na prežitie (homeostatické faktory). Zaujímavé je, že stále rastú dôkazy o tom, že homeostatické faktory (napr. Inzulín, leptín, ghrelín) modulujú príjem potravy čiastočne zvýšením alebo znížením citlivosti okruhov odmeny mozgu na potravinové stimuly (Volkow et al. 2011).
2 Úloha dopamínu pri akútnom odmeňovaní drog a potravín
Či priamo alebo nepriamo, všetky návykové lieky vykazujú schopnosť zvýšiť DA v nucleus accumbens (NAc) prostredníctvom špecifických interakcií s rôznymi molekulárnymi cieľmi (Nestler 2004) (Obr. 1). Zdá sa, že mezolimbická dráha DA [DA bunky vo ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA), ktorá sa premieta do NAc] je rozhodujúca pre odmeňovanie liekov (Wise 2009). Avšak, ako je opísané nižšie, iné DA dráhy [mesostriatálne (DA bunky v substantia nigra premietajúce do dorzálneho striata) a mezokortikálne (DA bunky vo VTA premietajúce do frontálneho kortexu) tiež prispievajú k odmeňovaniu a závislosti na drogách (Wise 2009). Celkovo sa zdá, že účinky odmeňovania a kondicionovania liekov sú prevažne poháňané fázovým DA bunkovým vypaľovaním, čo vedie k veľkým a prechodným DA zvýšeniam. Naproti tomu zmeny v výkonnej funkcii, ktoré sa vyskytujú v závislosti, sú spojené so zmenami v tonickom vypaľovaní DA buniek a vedú k nižším, ale stabilnejším úrovniam DA (Grace 2000; Wanat a kol. 2009). To zase poukazuje na receptory D1 (D1R), ktoré sú DA receptory s nízkou afinitou, ktoré stimulujú cyklickú AMP signalizáciu, pretože sa podieľajú tak na akútnej odmeňovaní lieku, ako aj na kondicionovaní, pretože sú spojené s vysokými koncentráciami DA potrebnými na stimuláciu D1R. Naproti tomu D2R, ktoré inhibujú cyklickú AMP signalizáciu, sú stimulované tak fázovou, ako aj tonickou DA. Všimnite si, že vzhľadom na nedostatok špecifických rádioaktívnych látok pre PET zobrazovanie DA receptorov typu D1, D3, D4 a D5 sa väčšina štúdií o účinkoch liekov na zneužívanie a závislosť v ľudskom mozgu sústredila na D2R.
Obr. 1 Lieky zneužívania pôsobia na odmeňovacie a pomocné obvody prostredníctvom rôznych mechanizmov, všetky však vedú k podobným dopaminergným účinkom vo VTA a NAc, Teda stimulanty priamo zvyšujú acumbálny DA, zatiaľ čo opiáty to znižujú inhibičným tónom GABAergných interneurónov na DA signalizácii buď vo VTA, alebo potom v NAc. Zatiaľ čo mechanizmy iných drog zneužívania sú menej jasné, existujú dôkazy naznačujúce, že nikotín môže aktivovať VTA DA priamo prostredníctvom nikotínového acetylcholínového receptora (nAChR) na týchto neurónoch a nepriamo prostredníctvom stimulácie jeho receptorov na termináloch glutamátergických nervov, ktoré inervujú DA bunky. Zdá sa, že alkohol inhibuje GABAergné terminály vo VTA, čo vedie k disinhibícii DA neurónov vo VTA. Kanabinoidy pôsobia, okrem iného, prostredníctvom aktivácie receptorov CB1 na glutamátergických a GABAergných nervových zakončeniach v NAc a na samotných NAc neurónoch. Fencyklidín (PCP) môže pôsobiť inhibíciou postsynaptických NMDA glutamátových receptorov v NAc. Okrem toho existuje niekoľko dôkazov, ktoré naznačujú, že nikotín a alkohol môžu tiež interagovať s endogénnymi dráhami opioidov a kanabinoidov (nezobrazené). PPT / LDT, pedunkulárny pontín tegmentum / laterálny dorzálny tegmentum. Prepísané s povolením Nestler (2005)
Štúdie PET u ľudí ukázali, že niekoľko liekov [stimulanty (Drevets et al. 2001; Volkow a kol. 1999b), nikotín (Brody et al. 2009), alkohol (Boileau et al. 2003) a marihuany (Bossong et al. 2009)] zvýšenie DA v dorzálnom a ventrálnom striate (kde sa nachádza NAc). Tieto štúdie využívajú niekoľko rádiotelefónnych zariadení, ako napr.11C] racloprid, ktorý sa viaže na D2R, ale len vtedy, keď tieto nie sú väzbové endogénne DA (neobsadené), čo v základných podmienkach zodpovedá 85 – 90% striatálneho D2R (Abi-Dargham et al. 1998). Porovnanie [11Väzba C] raclopridu po placebe a po podaní lieku nám môže pomôcť odhadnúť zníženie dostupnosti D2R vyvolané liečivom (alebo inými stimulmi, ktoré môžu zvýšiť DA). Tieto poklesy v [11Väzba C] raclopridu je úmerná zvýšeniu DA (Breier et al. 1997). Tieto štúdie ukázali, že DA zvýšenie striatu vyvolané liečivom je úmerné intenzite subjektívnej skúsenosti eufórie alebo „vysokého“ [pozri prehľad (Volkow et al. 2009)] (Obr. 2).
Obr. 2 Účinky intravenózneho metylfenidátu (MP) na väzbu raclopridu a vzťah medzi striatálnym DA zvyšuje MP v striate a self-reporty „high“. Modifikované z Volkow et al. (1999b)
Štúdie PET tiež odhalili jasný priamy vzťah medzi farmakokinetickým profilom lieku (tj rýchlosť, s akou vstupuje do mozgu) a jeho zosilňujúce účinky. Konkrétnejšie, čím rýchlejšie liek dosiahne najvyššie hladiny v mozgu, tým intenzívnejší je „vysoký“ (Volkow a kol.). 2009). Napríklad pre ekvivalentnú hladinu kokaínu, ktorá sa dostáva do mozgu (hodnoteného prostredníctvom PET), keď kokaín rýchlo vstúpil do mozgu (údené alebo iv podanie), vyvolala intenzívnejšiu „vysokú“ úroveň, ako keď vstúpila pomalšie (odfrkol) (Volkow a kol. 2000). To je v súlade s predklinickými štúdiami, ktoré ukazujú podobnú koreláciu medzi farmakokinetickým profilom lieku a jeho posilňujúcimi vlastnosťami (Balster a Schuster). 1973). jaJe rozumné predpokladať, že takéto náhle a veľké zvýšenie DA vyvolané drogami zneužívania môže napodobniť rýchle a veľké zvýšenie DA, ktoré je dôsledkom fázového DA vypaľovania, ktoré bolo v mozgu spojené so spracovaním informácií o odmene a saliálnosti. (Schultz 2010). Takéto zvýšenie DA vyvolané liečivom v NAc môže byť nevyhnutné pre závislosť, ale skutočnosť, že sa vyskytujú aj u narkomanov, naznačuje, že nie sú dostatočné na vysvetlenie impulzívneho a kompulzívneho užívania drog, ktoré je charakteristické pre závislosť.
V súčasnosti existujú dôkazy, že porovnateľné dopaminergné reakcie sú spojené s odmenou za jedlo a že tieto mechanizmy môžu tiež hrať úlohu pri nadmernej konzumácii potravín a obezite. Je dobre známe, že určité potraviny, najmä tie, ktoré sú bohaté na cukry a tuky, sú silne odmeňujúce (Lenoir et al. 2007). Potraviny s vysokým obsahom kalórií môžu podporovať nadmerné jedenie (jesť, ktoré je oddelené od energetických potrieb) a spúšťať naučené asociácie medzi stimulom a odmenou (kondicionovaním). Z evolučného hľadiska je táto vlastnosť chutných potravín výhodná v prostrediach, kde boli zdroje potravy vzácne a / alebo nespoľahlivé, pretože zabezpečilo, že potrava bola konzumovaná, keď je k dispozícii, čím sa energia môže skladovať v tele (ako tuk) na budúce použitie. , Bohužiaľ, v spoločnostiach ako je tá naša, kde je potrava bohatá a neustále k dispozícii, sa táto úprava stala zodpovednosťou.
Niekoľko neurotransmiterov, vrátane DA, kanabinoidov, opioidov a serotonínu, ako aj hormónov a neuropeptidov podieľajúcich sa na homeostatickej regulácii príjmu potravy, ako sú inzulín, orexín, leptín a ghrelín, sa podieľajú na odmeňovaní účinkov potravy (Atkinson 2008; Cason a kol. 2010; Cota a kol. 2006). Z nich bol DA najdôkladnejšie preskúmaný a je najlepšie charakterizovaný. Experimenty na hlodavcoch ukázali, že pri prvom vystavení potravinovej odmene sa vypaľovanie DA neurónov vo VTA zvyšuje s výsledným zvýšením uvoľňovania DA v NAc (Norgren et al. 2006). Podobne u zdravých ľudských jedincov s normálnou hmotnosťou sa ukázalo, že požitie chutných potravín uvoľňuje DA v dorzálnom striate v pomere k hodnotám príjemnosti jedla (Small et al. 2003) (Obr. 3). Avšak, ako je vidieť v štúdiách s osobami užívajúcimi drogy, zvýšenie striatálneho DA vyvolané jedlom nedokáže vysvetliť rozdiel medzi normálnym príjmom potravy a nadmernou nutkavou konzumáciou potravy, pretože tieto sa vyskytujú aj u zdravých jedincov, ktorí nadmerne nejedia. Tak, ako je to v prípade závislosti, je pravdepodobné, že následná adaptácia sa podieľa na strate kontroly nad príjmom potravy.
Obr. 3 Uvoľňovanie dopamínu vyvolané kŕmením. Koronálny rez z T-mapy štatisticky významného zníženia v [11C] väzbový potenciál (BP) raclopridu po kŕmení. Farebná čiara predstavuje štatistické hodnoty t. (Potlačené s povolením Small et al. 2003)
3 Zobrazovanie DA v reakcii na lieky a na kondicionované podnety v závislosti
Úloha DA pri posilňovaní je zložitejšia ako len kódovanie odmeny samej osebe (hedonické potešenie); napríklad stimuly, ktoré indukujú rýchle a veľké zvýšenie DA tiež spúšťajú podmienené reakcie a vyvolávajú motivačnú motiváciu na ich obstaranie (Owesson-White et al. 2009). Toto je dôležité, pretože procesom kondicionovania, neutrálne stimuly, ktoré sú spojené s posilňovačom (či už prírodným alebo liečivom posilňujúcim), získavajú schopnosť samo o sebe zvýšiť DA v striatum (vrátane NAc) v očakávaní odmeny, čím sa podnieti silná motivácia hľadať drogu (Owesson-White a kol.). 2009). Oddelenie odmien a mechanizmov kondicionovania v procese drogovej závislosti je však náročnejšie ako pri konzumácii potravín, pretože drogy zneužívania prostredníctvom svojich farmakologických účinkov priamo aktivujú DA neuróny (tj nikotín) alebo zvyšujú uvoľňovanie DA (tj amfetamín).
Štúdie zobrazovania mozgu, ktoré porovnávali zvýšenie DA vyvolané stimulačným liečivom metylfenidátom (MP) alebo amfetamínom (AMPH) medzi subjektmi závislými od kokaínu oproti kontrolám, ukázali výrazné zmiernenie zvýšenia MP alebo AMPH vyvolaného DA v striate (50% nižšie u detoxikovaných abúzorov). a 80% u aktívnych abuserov) a nižšie vlastné správy o účinkoch odmeňovania lieku v porovnaní s kontrolami, ktoré neužívajú drogy (Martinez et al. 2007; Volkow a kol. 1997) (Obr. 4). To bolo prekvapujúce, pretože MP a AMPH sú farmakologicky podobné kokaínu a metamfetamínu a užívatelia drog medzi nimi nemôžu rozlišovať, keď sa podávajú intravenózne. Vzhľadom na to, že sa pozorovalo výrazné zníženie DA zvýšenia liečiv, či užívatelia kokaínu boli detoxikovaní alebo nie, naznačuje to, že stav abstinenčného stavu nie je mätúcim faktorom (Volkow a kol.). 2011b). Tieto a súvisiace výsledky (Volkow et al. 2009) sú v súlade s hypotézou, že hedonická odpoveď je u jednotlivcov závislých od drog nedostatočná a ďalej posilňuje predstavu, že akútne farmakologické účinky DA zvyšujúce účinok lieku v NAc nedokážu samy vysvetliť zvýšenú motiváciu ich konzumácie.
Obr. 4 DA zmeny vyvolané iv MP v kontrolách av aktívnych subjektoch závislých od kokaínu, a priemerné obrazy nevysvetliteľného potenciálu na viazanie (BPND) [11C] racloprid u aktívnych subjektov závislých od kokaínu (n = 19) au kontrol (n = 24) testovaných po placebe a po iv MP. b Dostupnosť D2R (BPND) v kaudáte, putamene a ventrálnom striate po placebe (modrá) a po MP (červená) v kontrolných skupinách au pacientov závislých od kokaínu. MP znížil D2R v kontrolách, ale nie u subjektov závislých od kokaínu. Všimnite si, že užívatelia kokaínu vykazujú zníženie základnej dostupnosti striatálneho D2R (miera placeba) a zníženie uvoľňovania DA pri podávaní iv MP (merané ako pokles dostupnosti D2R od základnej línie). Aj keď je možné spochybniť, do akej miery nízka dostupnosť striatálneho D2R u subjektu závislého od kokaínu obmedzuje schopnosť zisťovať ďalšie poklesy z MP, skutočnosť, že subjekty závislé od kokaínu vykazujú zníženie dostupnosti D2R, keď sú vystavené kokaínovým podnetom, naznačuje, že oslabené účinky poslanca na [11C] viazanie raclopridu odráža znížené uvoľňovanie DA. Potlačené so súhlasom (Volkow et al. 1997; Wang a kol. 2010)
Reakcia VTA DA neurónov na odmeňovanie stimulov sa mení s opakovanou expozíciou.
Kým DA bunky oheň pri prvom vystavení novej odmeny, opakované vystavenie DA spôsobuje, že neuróny prestanú strieľať na odmenu a požiar namiesto toho, keď sú vystavené stimulom, ktoré sú predpovedajúce odmenu (Schultz a kol. 1997). Je to pravdepodobne základom úlohy DA v oblasti vzdelávania a kondicionovania. Fázová DA signalizácia indukovaná liečivom môže v konečnom dôsledku spúšťať neuroadaptácie v pomocných obvodoch, ktoré súvisia s tvorbou zvykov a podmienkou správania. TTieto zmeny sú prevažne indukované signalizáciou D1R a synaptickými zmenami receptorov NMDA a AMPA receptorov modulovaných glutamátom. (Luscher a Malenka 2011; Zweifel a kol. 2009). Nábor týchto okruhov je významný v progresii ochorenia, pretože následné podmienené reakcie pomáhajú vysvetliť intenzívnu túžbu po lieku (túžba) a nutkavé použitie, ktoré nastáva, keď sú závislí pacienti vystavení podnetom spojeným s drogami. Táto hypotéza je v súlade s nezávislými pozorovaniami (Volkow et al. 2006b; Wong a kol. 2006), ktoré poukazujú na silu vystavenia cue spojenej s kokaínom na zvýšenie hladín DA v dorzálnom striate a spustenie sprievodného zvýšenia subjektívnej skúsenosti s túžbou u detoxikovaných užívateľov kokaínu (obr. 1). 5). Pretože dorzálne striatum hrá úlohu pri učení sa o zvykoch (Belin et al. 2009; Yin a kol. 2004), je pravdepodobné, že asociácia bude odrážať posilnenie návykov ako postupuje chronická závislosť. To naznačuje, že základné narušenie závislosti sa môže vzťahovať na podmienené reakcie vyvolané DA, ktoré vedú k návykom vedúcim k intenzívnej túžbe a nutkavej spotrebe drog. Zaujímavé je, že pri aktívnom používaní subjektov závislých od kokaínu sa zvýšenia DA vyvolané podmienenými podnetmi zdajú byť ešte väčšie ako tie, ktoré produkuje samotný stimulačný liek, ako sa hodnotí v dvoch oddelených skupinách jedincov (Volkow a kol.). 2011b, 2006b), čo naznačuje, že podmienené reakcie môžu viesť k DA signalizácii, ktorá si zachováva motiváciu užívať liek, aj keď sa zdá, že jeho farmakologické účinky sú znížené.. Teda, hoci lieky môžu spočiatku vyvolať pocity okamžitej odmeny prostredníctvom uvoľňovania DA vo ventrálnom striate, s opakovaným použitím a ako sa vyvíja zvyk, zdá sa, že dochádza k posunu od liečiva k podmienenému stimulu. Podľa štúdií na laboratórnych zvieratách glutamátergické projekcie z prefrontálneho kortexu az amygdaly do VTA / SN a NAc sprostredkovávajú tieto podmienené reakcie (Kalivas 2009). Týmto spôsobom sa môže stať jednoduchou predikciou odmeny nakoniec odmena, ktorá motivuje správanie potrebné na konzumáciu drog (alebo potravín).
Obr. 5 DA zmeny vyvolané podmienenými podnetmi u aktívnych subjektov závislých od kokaínu, Priemerný obraz nevysvetliteľného väzbového potenciálu (BPND) [11C] raclopridu u subjektov závislých od kokaínu (n = 17) testovaných pri sledovaní neutrálneho videa (prírodné scény) a pri prezeraní videa z kokaínových podnetov (subjekty spravujúce kokaín). b Dostupnosť D2R (BPND) v kaudáte, putamene a ventrálnom striate pre neutrálne video (modré) a video kokaínových cues (červené). Kokaínové podnety znížili D2R v caudate a putamen. c Korelácie medzi zmenami v D2R (odrážajúce zvýšenie DA) a samohláseniami o túžbe kokaínu vyvolanej videom kokaínových podnetov. Modifikované z ref. (Volkow a kol. 2006b)
Itento typ funkčného „prepínača“ bol tiež zaznamenaný aj pri prirodzených zosilňovačoch, ktoré pravdepodobne vyvolávajú ekvivalentný a postupný posun v DA vzostupoch, od ventrálnej po viac chrbtovú oblasť striata počas prechodu z nového stimulu, ktorý je inherentne odmeňovanie za súvisiace narážky, ktoré to predpovedajú. Tento prechod je sprostredkovaný signalizáciou DA, ktorá sa javí ako kód pre „chybu predikcie odmeny“ (Schultz 2010). Rozsiahle glutamátergické aferenty na DA neuróny z oblastí, ktoré sa podieľajú na spracovaní zmyslových (primárnych alebo primárnych zárodkových kortexov), homeostatickej (hypotalamu), odmien (NAc), emocionálnych (amygdala a hippocampus) a multimodálnych (orbitofrontálnych kortexov na určenie sálencie). modulovať ich činnosť v reakcii na odmeny a na podmienené podnety (Geisler a Wise 2008). Konkrétnejšie, projekcie z amygdaly a orbitofrontálneho kortexu (OFC) do DA neurónov a NAc sa podieľajú na podmienených reakciách na potravu (Petrovich 2010). Skutočne, zobrazovacie štúdie ukázali, že keď boli obézni muži požiadaní, aby inhibovali svoju túžbu po jedle, zatiaľ čo boli vystavení potravinovým podnetom, vykazovali zníženú metabolickú aktivitu v amygdale a OFC (rovnako ako v hipokampe), na ostrove a striatu, a že zníženie OFC bolo spojené so znížením túžby po potravinách (Wang et al. 2009). Podobná inhibícia metabolickej aktivity v OFC (a tiež v NAc) bola pozorovaná u užívateľov zneužívajúcich kokaín, keď boli požiadaní, aby inhibovali chuť k jedlu po expozícii kokaínovým tágom (Volkow et al. 2009b).
Napriek tomu by vznik takýchto mocných cue-podmienených túžieb, ktoré sa pre potraviny vyskytujú aj u zdravých jedincov, ktorí sa neprejdú, by nebol tak zničujúci, keby neboli spojení s rastúcim deficitom v schopnosti mozgu inhibovať maladaptívne správanie.
4 Vplyv dysfunkcie na inhibičnú kontrolu
Schopnosť inhibovať prepotentné reakcie je povinná prispievať k schopnosti jednotlivca vyhnúť sa nevhodnému správaniu, ako je napríklad užívanie drog alebo jesť v minulosti pociťovaného stavu sýtosti, a tým zvýšiť jeho zraniteľnosť voči závislosti (alebo obezite) (Volkow a Fowler) 2000; Volkow a kol. 2008).
Štúdie PET odhalili významné zníženie dostupnosti D2R v striatu závislých subjektov, ktoré pretrvávajú niekoľko mesiacov po protrahovanej detoxikácii [prehľad v (Volkow et al. 2009)]. Podobne predklinické štúdie na primátoch hlodavcov a nehumánnych primátov ukázali, že opakované expozície liečivom sú spojené so znížením hladín striatálneho D2R (Nader et al. 2006; Thanos a kol. 2007; Volkow a kol. 2001). V striatu sprostredkovávajú D2R signalizáciu v striatálnej nepriamej dráhe, ktorá moduluje prefrontálne oblasti; a preukázalo sa, že jeho downregulácia zvyšuje senzibilizáciu na účinky liekov na zvieracích modeloch (Ferguson et al. 2011). U ľudí závislých od liekov je redukcia striatálneho D2R spojená so zníženou aktivitou prefrontálnych oblastí, čoho dôkazom je zníženie základného metabolizmu glukózy (marker funkcie mozgu) v OFC, prednom cingulárnom gyruse (ACC) a dorsolaterálnom prefrontálnom kortexe (DLPFC ) (Volkow a kol. 2001, 1993, 2007) (Obr. 6). Vzhľadom na to, že OFC, ACC a DLPFC sú spojené s priradením významnosti, reguláciou regulácie / reguláciou emócií a rozhodovaním, resp. predpokladá sa, že ich nesprávna regulácia pomocou D2R-sprostredkovanej DA signalizácie u závislých subjektov by mohla byť základom pre zvýšenú motivačnú hodnotu liekov v ich správaní a stratu kontroly nad príjmom drog (Volkow a Fowler). 2000). Okrem toho, pretože poruchy v OFC a ACC sú spojené s nutkavým správaním a impulzívnosťou (Fineberg et al. 2009), Poškodená modulácia týchto regiónov DA pravdepodobne prispeje k kompulzívnemu a impulzívnemu príjmu liečiva v závislosti (Goldstein a Volkow 2002). V prípade pacientov užívajúcich metamfetamín bol nízko striatálny D2R spojený s impulzivitou (Lee et al. 2009) a tiež predpovedal kompulzívne podávanie kokaínu u hlodavcov (Everitt et al. 2008). Možný je aj opačný scenár, v ktorom počiatočná zraniteľnosť pred užívaním drog v prefrontálnych oblastiach prekurzorov drog, a kde opakované užívanie drog spúšťa ďalšie znižovanie striatálneho D2R, je tiež možné. Štúdia uskutočnená u jedincov, ktorí napriek vysokému riziku alkoholizmu (pozitívna rodinná anamnéza alkoholizmu) neboli alkoholikmi, odhalila vyššiu ako normálnu striatálnu dostupnosť D2R, ktorá bola spojená s normálnym metabolizmom v OFC, ACC a DLPFC (Volkow et al. 2006). Z toho vyplýva, že u týchto jedincov s rizikom alkoholizmu bola normálna prefrontálna funkcia spojená so zvýšenou signalizáciou striatálneho D2R, ktorá ich mohla chrániť pred zneužívaním alkoholu.
Obr. 6 Korelácie medzi dostupnosťou a metabolizmom striatálneho D2R v prefrontálnych oblastiach mozgu. obrazy axiálneho mozgu pre kontrolu a pre subjekt závislý od kokaínu pre základné obrazy dostupnosti D2R v striatum (získané pomocou [11C] raclopridu) a metabolizmu glukózy v mozgu v OFC (získané \ t18FDG). b Korelácie medzi striatálnym D2R a metabolizmom v OFC u subjektov závislých od kokaínu a metamfetamínu. Potlačené z Volkow et al. (2009) Copyright (2009), s povolením od Elsevier
Predpokladá sa, že dôkazy o dysregulácii v kontrolných okruhoch boli zistené aj u obéznych jedincov. Predklinické aj klinické štúdie poskytli dôkazy o zníženej striatálnej D2R signalizácii, ktorá, ako je uvedené vyššie, je spojená s odmenou (NAc), ale aj so stanovením návykov a rutín (dorzálneho striatum) v obezite.y (Geiger et al. 2009; Wang a kol. 2001). Dôležité je, že znížená dostupnosť striatálneho D2R bola spojená s nutkavým príjmom potravy u obéznych hlodavcov (Johnson a Kenny 2010) a so zníženou metabolickou aktivitou v OFC a ACC u obéznych ľudí (Volkow et al. 2008b) (Obr. 7a-c). Vzhľadom na to, že dysfunkcia v OFC a ACC vedie k kompulzívnosti [pozri prehľad (Fineberg et al. 2009)], toto môže byť súčasťou mechanizmu, ktorým signalizácia nízkeho striatálneho D2R uľahčuje hyperfágiu (Davis et al. 2009). Okrem toho, keďže znížená signalizácia súvisiaca s D2R môže tiež znížiť citlivosť na iné prirodzené odmeny, tento deficit u obéznych jedincov by mohol tiež prispieť k kompenzačnému prejedaniu. (Geiger et al. 2008).
Obr. 7 Hyperfágia by mohla vyplynúť z pohonu na kompenzáciu oslabeného systému odmeňovania (spracovaného prostredníctvom dopamínom regulovaných kortikostriatálnych okruhov) v kombinácii so zvýšenou citlivosťou na chutnosť (hedonické vlastnosti potravín spracovaných čiastočne cez somatosenzorickú kôru). a Spriemerované obrázky dostupnosti DA D2 receptora (D2R) u kontrol (n = 10) a u morbidne obéznych jedincov (n = 10). b Výsledky z (Štatistické parametrické mapovanie) SPM identifikujúce oblasti v mozgu, kde bol D2R asociovaný s metabolizmom glukózy, medzi ne patrili mediálny OFC, ACC a dorsolaterálny PFC (oblasť nie je zobrazená). c Regresný sklon medzi striatálnym D2R a metabolickou aktivitou v ACC u obéznych osôb. d Trojrozmerne vykreslené SPM obrázky ukazujúce oblasti s vyšším metabolizmom u obéznych ako u chudých osôb (P <0.003, neopravené). e Farebne kódované výsledky SPM zobrazené v koronálnej rovine so superponovaným diagramom somatosenzorického homunculus. Výsledky (hodnota z) sú prezentované pomocou dúhovej stupnice, kde je červená> žltá> zelená. V porovnaní s chudými jedincami mali obézni jedinci vyšší základný metabolizmus v somatosenzorických oblastiach, kde sú zastúpené ústa, pery a jazyk a ktoré súvisia so spracovaním chutnosti. Upravené so súhlasom Volkow et al. (2008) (a – c) a Wang a kol. (2002) (d, e)
Táto hypotéza je v súlade s predklinickými dôkazmi, ktoré ukazujú, že znížená aktivita DA vo VTA má za následok dramatický nárast spotreby potravín s vysokým obsahom tuku (Stoeckel et al. 2008). Podobne, v porovnaní s jedincami s normálnou hmotnosťou, obézni jedinci, ktorí dostali snímky s vysokým obsahom kalórií (stimuly, ktorým sú podmienené), vykazovali zvýšenú neurálnu aktiváciu v oblastiach, ktoré sú súčasťou odmeňovacích a motivačných okruhov (NAc, dorzálne striatum, OFC). , ACC, amygdala, hippocampus a insula) (Killgore a Yurgelun-Todd 2005). Naproti tomu pri kontrolách s normálnou hmotnosťou sa zistilo, že aktivácia ACC a OFC (regióny, ktoré sa podieľajú na priradení významnosti, ktoré sa premietajú do NAc) počas prezentácie vysokokalorického jedla, bola negatívne korelovaná s ich indexom telesnej hmotnosti (BMI) ( Stice a kol. 2008b). To naznačuje dynamickú interakciu medzi množstvom jedených potravín (čo sa čiastočne prejavuje v BMI) a reaktivitou regiónov odmeňovania na potraviny s vysokým obsahom kalórií (odráža sa v aktivácii OFC a ACC) u jedincov s normálnou hmotnosťou, ktoré sa strácajú obezita.
Prekvapivo, obézni jedinci vykazovali menšiu aktiváciu odmeňovacích okruhov zo skutočnej spotreby potravy (označovanej ako konzumná potravinová odmena) ako chudí jedinci, zatiaľ čo vykazovali väčšiu aktiváciu somatosenzorických kortikálnych oblastí, ktoré spracúvajú chutnosť, keď predpokladali spotrebu (Stice et al. 2008b). Toto pozorovanie zodpovedá oblastiam, kde predchádzajúca štúdia odhalila zvýšenú aktivitu u obézneho subjektu testovaného na základnej úrovni (nestimulácia) (Wang et al. 2002) (Obr. 7d, e). Zvýšená aktivita regiónov, v ktorých by chuťové vlastnosti procesu mohli obéznym subjektom uprednostniť potraviny pred inými prírodnými zosilňovačmi, zatiaľ čo znížená aktivácia dopaminergných cieľov skutočnou spotrebou potravín môže viesť k nadmernej spotrebe ako prostriedku na kompenzáciu slabej signalizácie sprostredkovanej D2R (Stice et al. 2008). Táto znížená odozva obvodov odmeňovania na spotrebu potravy u obéznych jedincov pripomína spomaľované zvýšenia DA vyvolané konzumáciou drog u závislých jedincov v porovnaní s osobami bez závislosti.
Prefrontálna kôra (PFC) hrá kľúčovú úlohu vo výkonnej funkcii, vrátane inhibičnej kontroly (Miller a Cohen 2001). Tieto procesy sú modulované pomocou D1R a D2R (pravdepodobne aj D4R), a teda znížená aktivita v PFC, ako v závislosti, tak v obezite, pravdepodobne prispieva k zlej kontrole a vysokej kompulzivite. Nižšia ako normálna dostupnosť D2R v striate obéznych jedincov, ktorá bola spojená so zníženou aktivitou v PFC a ACC (Volkow et al. 2008b) preto pravdepodobne prispeje k ich nedostatočnej kontrole príjmu potravy. Negatívna korelácia medzi BMI a striatálnym D2R bola hlásená u obéznych (Wang et al. 2001) a nadváhy (Haltia et al. 2007) jednotlivci to podporujú. Lepšie pochopenie mechanizmov, ktoré vedú k zhoršenej funkcii PFC pri obezite (alebo závislosti), by mohlo uľahčiť rozvoj stratégií na zmiernenie alebo dokonca zvrátenie špecifických porúch v kľúčových kognitívnych doménach. Napríklad diskontovanie oneskorenia, čo je tendencia devalvovať odmenu v závislosti od časového oneskorenia jej dodania, je jednou z najviac skúmaných kognitívnych operácií vo vzťahu k poruchám spojeným s impulzivitou a kompulzívnosťou. Diskontovanie oneskorenia sa najviac vyčerpalo skúmalo u užívateľov drog, ktorí prejavujú prehnané preferencie pre malé, ale okamžité odmeny (Bickel a kol.). 2007). Niekoľko štúdií uskutočnených s obéznymi jedincami však tiež odhalilo dôkazy o preferencii vysokých okamžitých odmien, a to napriek zvýšenej pravdepodobnosti, že utrpia vyššie budúce straty (Brogan et al. 2010; Weller a kol. 2008). Ďalšia štúdia zistila pozitívnu koreláciu medzi BMI a hyperbolickým diskontovaním, pričom budúce negatívne výplaty sú diskontované menej ako budúce pozitívne výplaty (Ikeda et al. 2010). Zaujímavé je, že oneskorené diskontovanie závisí od funkcie ventrálneho striata (Gregorios-Pippas et al. 2009) a PFC, vrátane laterálneho OFC (Bjork et al. 2009) a je citlivý na manipulácie DA (Pine et al. 2010). Konkrétne, zvýšenie DA signalizácie (s L DOPA liečbou) zvýšilo impulzivitu a časové diskontovanie.
5 Zapojenie motivačných obvodov
Dopaminergná signalizácia tiež moduluje motiváciu. Behaviorálne črty, ako je energia, vytrvalosť a investovanie pokračujúceho úsilia o dosiahnutie cieľa, podliehajú modulácii DA, ktorá pôsobí prostredníctvom niekoľkých cieľových regiónov, vrátane NAc, ACC, OFC, DLPFC, amygdala, dorzálneho striata a ventrálnej pallidum (Salamone et al. 2007). Dysregulovaná DA signalizácia je spojená so zvýšenou motiváciou získavať drogy, charakteristickým znakom závislosti, čo je dôvod, prečo sa jednotlivci závislí od drog často angažujú v extrémnom správaní, aby získali drogy, aj keď znamenajú závažné a nepriaznivé následky (Volkow a Li 2005). Pretože užívanie drog sa stáva hlavnou motivačnou hnacou silou drogovej závislosti (Volkow et al. 2003) závislí jedinci sú vzbudzovaní a motivovaní procesom získavania lieku, ale majú tendenciu byť stiahnutí a apatickí, keď sú vystavení aktivitám nesúvisiacim s drogami. Tento posun bol študovaný porovnaním vzorcov aktivácie mozgu, ktoré sa vyskytujú pri vystavení podmieneným podnetom, s tými, ktoré sa vyskytujú v neprítomnosti takýchto podnetov. Na rozdiel od poklesu prefrontálnej aktivity hlásenej u detoxikovaných užívateľov kokaínu, keď nie sú stimulované návykmi na liek alebo liek [pozri prehľad (Volkow et al. 2009)], tieto prefrontálne oblasti sa aktivujú, keď sú zneužívatelia kokaínu vystavení stimulom indukujúcim túžbu (lieky alebo podnety) (Grant et al. 1996; Volkow a kol. 1999; Wang a kol. 1999). Tento výsledok pripomína pripomienku, že osoby užívajúce kokaín, študované krátko po epizóde kokaínového bingingu, ukázali zvýšenie metabolickej aktivity v OFC a ACC (tiež dorzálne striatum), ktoré bolo spojené s túžbou (Volkow et al. 1991).
Okrem toho, keď sa reakcie na iv MP porovnávajú medzi jedincami závislými od kokaínu a narkomani, títo pacienti reagovali so zvýšeným metabolizmom vo ventrálnom ACC a mediálnom OFC (účinok súvisiaci s túžbou), zatiaľ čo druhý vykazoval opačnú odpoveď, a to pokles. metabolizmus v týchto oblastiach (Volkow et al. 2005). To naznačuje, že aktivácia týchto prefrontálnych oblastí s expozíciou lieku môže byť špecifická pre závislosť a spojená so zvýšenou túžbou po lieku. Okrem toho štúdia, ktorá podnietila subjekty závislé od kokaínu, aby zámerne inhibovali túžbu, keď boli vystavené podnetom na drogy, ukázalo, že tí, ktorí boli úspešní pri inhibícii túžby, prejavili znížený metabolizmus v mediálnom OFC (ktorý spracúva motivačnú hodnotu zosilňovača) a NAc (ktorý predpovedá odmenu) (Volkow et al. 2009b). Tieto zistenia ďalej potvrdzujú zapojenie OFC, ACC a striatum do zvýšenej motivácie získavať liek pozorovaný v závislosti.
Predpokladá sa, že OFC sa tiež podieľa na pripisovaní významnej hodnoty potravinám (Grabenhorst et al.). 2008; Rolls a McCabe 2007), ktoré pomáhajú posúdiť jeho očakávanú príjemnosť a chutnosť ako funkciu jej kontextu. Štúdie PET s FDG na meranie metabolizmu glukózy v mozgu u jedincov s normálnou hmotnosťou uviedli, že expozícia potravinovým podnetom zvyšuje metabolickú aktivitu v OFC, čo je účinok spojený s vnímaním hladu a túžbou po jedle (Wang et al. 2004). Zvýšená aktivácia OFC prostredníctvom potravinovej stimulácie pravdepodobne odráža dopaminergné účinky po prúde a zúčastňuje sa zapojenia DA do jednotky na spotrebu potravy. OFC hrá úlohu pri vzdelávaní a posilňovaní asociačných stimulov (Cox et al.). 2005; Gallagher a kol. 1999), podporuje podmienené kŕmenie vyvolané cue (Weingarten) 1983) a pravdepodobne prispieva k prejedaniu bez ohľadu na hladové signály (Ogden a Wardle 1990). V skutočnosti, dysfunkcia OFC bola spojená s prejedaním (Machado a Bachevalier 2007).
Napriek určitým nezrovnalostiam medzi štúdiami údaje zo zobrazovania mozgu tiež podporujú názor, že štrukturálne a funkčné zmeny v oblastiach mozgu zapríčinených výkonnou funkciou (vrátane inhibičnej kontroly) môžu byť spojené s vysokým BMI u inak zdravých jedincov. Napríklad štúdia MRI vykonaná u starších žien s použitím morfometrie založenej na voxeli zistila negatívnu koreláciu medzi objemom BMI a objemom šedej hmoty (vrátane frontálnych oblastí), ktorá bola v OFC spojená so zhoršenou výkonnou funkciou (Walther et al. 2010). Pomocou PET na meranie metabolizmu glukózy v mozgu u zdravých kontrol sme zaznamenali negatívnu koreláciu medzi BMI a metabolickou aktivitou v DLPFC, OFC a ACC. V tejto štúdii metabolická aktivita v prefrontálnych oblastiach predpovedala výkonnosť jedincov v testoch výkonnej funkcie (Volkow et al. 2009c). Podobne, spektroskopická štúdia nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) v zdravých stredných a starších kontrolách ukázala, že BMI bol negatívne spojený s hladinami N-acetyl-aspartátu (marker neuronálnej integrity) v frontálnom kortexe a ACC (Gazdzinski et al. 2008; Volkow a kol. 2009c).
Štúdie zobrazovania mozgu porovnávajúce obéznych a chudých jedincov tiež zaznamenali nižšiu hustotu šedej hmoty v frontálnych oblastiach (frontálny operkulum a stredný frontálny gyrus) a post-centrálny gyrus a putamen (Pannacciulli et al. 2006). V inej štúdii sa nezistili žiadne rozdiely v objeme sivej hmoty medzi obéznymi a chudými jedincami. zaznamenal pozitívnu koreláciu medzi objemom bielej hmoty v bazálnych štruktúrach mozgu a pomerom pásu k bedrám, čo je trend, ktorý bol čiastočne zvrátený diétou (Haltia et al. 2007b). Zaujímavé je, že sa zistilo, že kortikálne oblasti, ako DPFC a OFC, ktoré sa podieľajú na inhibičnej kontrole, sa aktivujú v úspešných diéteroch v reakcii na spotrebu jedla (DelParigi et al. 2007), čo naznačuje potenciálny cieľ pre rekvalifikáciu správania pri liečbe obezity (a tiež závislosti).
6 Zapojenie interoceptívneho okruhu
Neuroimagingové štúdie ukázali, že stredný ostrovček hrá rozhodujúcu úlohu v túžbe po potravinách, kokaíne a cigaretách. (Bonson et al. 2002; Pelchat a kol. 2004; Wang a kol. 2007). Dôležitosť izolácie bola zdôraznená štúdiou, v ktorej sa uvádza, že fajčiari s poškodením v tejto oblasti (ale nekontrolujú fajčiarov, ktorí utrpeli extracelulózne lézie) boli schopní prestať fajčiť ľahko a bez toho, aby zažili chuť alebo recidívu (Naqvi et al. , 2007). Izola, najmä jej predné oblasti, je recipročne spojená s niekoľkými limbickými oblasťami (napr. Ventromediálna prefrontálna kôra, amygdala a ventrálna striatum) a zdá sa, že má interoceptívnu funkciu, integruje autonómne a viscerálne informácie s emóciami a motiváciou, čím poskytuje vedomia týchto nutkaní (Naqvi a Bechara 2009). Štúdie mozgových lézií totiž naznačujú, že ventromediálne PFC a insula sú nevyhnutnou súčasťou distribuovaných obvodov, ktoré podporujú emocionálne rozhodovanie (Clark et al. 2008). V súlade s touto hypotézou zobrazovacie štúdie konzistentne ukazujú diferenciálnu aktiváciu izolácie počas túžby (Brody et al. 2009; Goudriaan a kol. 2010; Naqvi a Bechara 2009; Wang a kol. 1999). Preto sa predpokladá, že reaktivita tejto oblasti mozgu slúži ako biomarker na pomoc pri predpovedaní relapsu (Janes et al. 2010).
Izola je tiež primárnou oblasťou chuti, ktorá sa podieľa na mnohých aspektoch stravovacích návykov, ako je chuť. Okrem toho, rostrálna insula (pripojená k primárnej chuťovej kôre) poskytuje OFC informácie, ktoré ovplyvňujú jej multimodálnu reprezentáciu príjemnosti alebo hodnoty odmeny prichádzajúcich potravín (Rolls 2008). Kvôli zapleteniu sa izolácie do interoceptívneho pocitu tela v emocionálnom vedomí (Craig 2003) av motivácii a emóciách (Rolls 2008), možno očakávať príspevok insulózneho poškodenia obezity. Vskutku, gastrická distenzia vedie k aktivácii zadného insula, čo pravdepodobne odráža jeho úlohu v uvedomovaní si telesných stavov (v tomto prípade plnosti) (Wang et al. 2008). Okrem toho u chudých, ale nie u obéznych jedincov viedla gastrická distenzia k aktivácii amygdaly a deaktivácii prednej izolácie (Tomasi et al. 2009). Nedostatok amygdala odpovede u obéznych jedincov by mohol odrážať tupé interoceptívne povedomie o telesných stavoch spojených so sýtosťou (plný žalúdok). Napriek tomu, že modulácia inzulínovej aktivity DA bola nedostatočne preskúmaná, uznáva sa, že DA sa podieľa na odpovediach na ochutnávku chutných potravín, ktoré sú sprostredkované cez ostrovček (Hajnal a Norgren). 2005). Štúdie zobrazovania na ľuďoch ukázali, že ochutnávka chutných potravín aktivovala oblasti ostrovčekov a stredného mozgu (DelParigi et al. 2005; Frank a kol. 2008). Signalizácia DA však môže byť tiež potrebná na snímanie obsahu kalórií v potravinách. Keď napríklad ženy s normálnou hmotnosťou ochutnali sladidlo s kalórmi (sacharózou), aktivovali sa ako oblasti s izolačným, tak dopaminergným stredným mozgom, zatiaľ čo ochutnávka sladidla bez obsahu kalórií (sukralóza) aktivovala len ostrovček (Frank et al. 2008). Obézni jedinci vykazujú väčšiu ochabnutosť ako normálne kontroly pri ochutnávaní tekutého jedla, ktoré sa skladá z cukru a tuku (DelParigi et al. 2005). Naproti tomu jedinci, ktorí sa zotavili z mentálnej anorexie, vykazujú menšiu aktiváciu v izolácii pri ochutnávaní sacharózy a žiadnu asociáciu pocitov príjemnosti s insulóznou aktiváciou, ako bolo pozorované pri normálnych kontrolách (Wagner et al. 2008). Keď sú tieto výsledky kombinované, je pravdepodobné, že dysregulácia izolátu v reakcii na chuťové podnety by sa mohla podieľať na zhoršenej kontrole rôznych chuťových vlastností.
7 Obvody averzie
Ako už bolo spomenuté, tréning (kondicionovanie) na podnet, ktorý predpovedá odmenu, vedie k dopaminergným bunkám, ktoré strieľajú v reakcii na predikciu odmeny a nie k samotnej odmene. Na druhej strane, a v súlade s touto logikou, bolo pozorované, že dopaminergné bunky budú oheň menej ako normálne, ak sa očakávaná odmena neuskutoční (Schultz et al. 1997). Kumulatívne dôkazy (Christoph et al. 1986; Lisoprawski a kol. 1980; Matsumoto a Hikosaka 2007; Nishikawa a kol. 1986) poukazuje na habenula ako na jeden z regiónov, ktoré kontrolujú pokles vypaľovania dopaminergných buniek vo VTA, ktoré môžu nasledovať po zlyhaní pri získaní očakávanej odmeny (Kimura et al. 2007). Zvýšená citlivosť habenula ako dôsledok chronických expozícií liečivom by teda mohla byť základom väčšej reaktivity k liekovým podnetom. Aktivácia habenula u subjektov závislých od kokaínu bola spojená s recidívou správania pri užívaní lieku pri expozícii cue (Brown et al. 2011; Zhang a kol. 2005). V prípade nikotínu sa zdá, že a5 nikotínové receptory v habenula modulujú averzívne reakcie na veľké dávky nikotínu (Fowler et al. 2011); a a5 a a2 receptory v habenula sa podieľajú na odňatí nikotínu (Salas et al. 2009). Vzhľadom k tomu, že habenula je opačná reakcia na to, že DA neuróny odmeňujú (deaktiváciu) a jeho aktiváciu po vystavení sa averzívnym podnetom, tu sa odvolávame na signalizáciu habenula ako na jeden „antirewardový“ vstup..
Zdá sa, že habenula hrá podobnú úlohu, pokiaľ ide o odmenu za jedlo. Vysoko chutná potravinová diéta môže indukovať obezitu u potkanov, pričom zvýšenie hmotnosti koreluje so zvýšením väzby μ-opioidného peptidu v bazolaterálnej a bazocediálnej amygdale. Zaujímavé je, že mediálny habenula vykazoval signifikantne vyššie viazanie μ-opioidného peptidu (približne o 40%) po expozícii chutnému jedlu u potkanov, ktoré získali hmotnosť (tie, ktoré konzumovali viac potravy), ale nie v tých, ktoré ich nemali (Smith et al. 2002). To naznačuje, že habenula sa môže podieľať na prejedaní sa v podmienkach dostupnosti chutných potravín. Okrem toho neuróny v rastromediálnom tegmentálnom jadre, ktoré dostávajú hlavný vstup z laterálneho habenula, premietajú neuróny VTA DA a sú aktivované po deprivácii potravy (Jhou et al. 2009). Tieto zistenia sú v súlade s úlohou habenula pri sprostredkovaní odpovedí na averzívne podnety alebo stavy, ako sú tie, ktoré sa vyskytujú počas diéty alebo vysadenia lieku.
Zapojenie habenula ako antirewardového centra v rámci emocionálnych sietí je v súlade s predchádzajúcimi teoretickými modelmi závislosti, ktoré postulovali senzibilizované reakcie proti odmeňovaniu (sprostredkované zvýšenou citlivosťou amygdaly a zvýšenou signalizáciou prostredníctvom faktora uvoľňujúceho kortikotropín) ako hnacej sily užívania drog v závislosti. (Koob a Le Moal 2008). Podobné antireverzné reakcie môžu tiež prispieť k nadmernej konzumácii potravín pri obezite.
8 Odmena za patologické lieky a potraviny: aktualizovaný pracovný model
Tschopnosť odolávať nutkaniu používať drogu alebo jesť za bodom sýtosti vyžaduje správne fungovanie neuronálnych okruhov zapojených do kontroly zhora nadol, aby sa postavili proti podmieneným reakciám, ktoré predpovedajú odmenu z požitia potravy / lieku a túžbu prehltnúť. food / liek. Tu sme zdôraznili šesť z týchto okruhov: odmena / saliency, klimatizácia / návyky, inhibičná kontrola / výkonná funkcia, motivácia / pohon, interoception a averzívna vyhýbanie sa / stresová reaktivita (obr. 1). 8). Na základe tu zobrazených zobrazovacích údajov predpokladáme, že je to nesúlad medzi očakávaniami účinkov liekov / potravín (podmienené reakcie) a tupými neurofyziologickými účinkami, ktoré zachovávajú užívanie drog alebo nadmernú konzumáciu potravín v snahe dosiahnuť očakávaná odmena. Okrem toho, bez ohľadu na to, či boli testovaní počas skorých alebo predĺžených období abstinencie / diéty, závislí / obézni jedinci vykazujú nižšie D2R v striate (vrátane NAc), ktoré sú spojené so znížením základnej aktivity v oblastiach frontálneho mozgu, ktoré sa podieľajú na priradení saliencie (orbitofrontálnej kôre) a inhibícii. (ACC a DLPFC), ktorých narušenie má za následok kompulzívnosť a impulzívnosť. Fvo všeobecnosti sa tiež objavili dôkazy o úlohe interoceptívnych a averzívnych obvodov v systémovej nerovnováhe, ktoré majú za následok nutkavú spotrebu liekov alebo potravín.
Obr. 8 Model navrhujúci sieť vzájomne pôsobiacich okruhov, poruchy, ktoré prispievajú ku komplexnému súboru stereotypného správania, ktoré je základom drogovej závislosti a chronického prejedania: odmena (nucleus accumbens, VTA a ventral pallidum), kondicionovanie / pamäť (amygdala, medián OFC na priradenie výkyvov, hipokampus a chrbtové striatum pre návyky), výkonná kontrola (DLPFC, ACC, spodná frontálna kôra a laterálna OFC), motivácia / pohon (mediálne OFC pre priradenie výkyvov, ventrálny ACC, VTA, SN, chrbtový striatum a motorická kôra). Nac, nucleus accumbens, interoception (Insula a ACC) a averzia / vyhýbanie sa (Habenula). Keď sú tieto okruhy vyvážené, výsledkom je riadna inhibičná kontrola a rozhodovanie. b Počas závislosti, keď zvýšená očakávaná hodnota lieku v odmeňovaní, motivácii a pamäťových okruhoch prekonáva riadiaci obvod, čo podporuje pozitívnu spätnú väzbu iniciovanú konzumáciou lieku a zachovanú zvýšenou aktiváciou motivácie / pohonu a pamäťové obvody. Tieto okruhy tiež interagujú s obvodmi zapojenými do regulácie nálady, vrátane stresovej reaktivity (ktorá zahŕňa amygdala, hypotalamus, habenula) a interoception (čo zahŕňa izoláciu a ACC a prispieva k povedomiu o túžbe). Niekoľko neurotransmiterov sa podieľa na týchto neuroadaptáciách, vrátane glutamátu, GABA, norepinefrínu, faktoru uvoľňujúceho kortikotropín a opioidných receptorov. CRF, faktor uvoľňujúci kortikotropín; NE, norepinefrín. Upravené so súhlasom Volkow et al. (2011b)
V dôsledku postupného narušenia týchto okruhov môžu jednotlivci pociťovať 1) zvýšenú motivačnú hodnotu lieku / potravy (sekundárne k naučeným asociáciám prostredníctvom kondicionovania a návykov) na úkor iných zosilňovačov (sekundárne k zníženej citlivosti okruhu odmien). ), 2) zhoršená schopnosť inhibovať úmyselné (cielené) akcie vyvolané silnou túžbou po užití lieku / potravy (sekundárne k zhoršenej výkonnej funkcii), ktoré majú za následok nutkavé užívanie lieku / potravy a 3) zvýšenú reaktivitu stresu a averzívne vyhýbanie sa, ktoré vedie k impulzívnemu užívaniu drog na únik z averzívneho stavu.
Tento model navrhuje multipronged terapeutický prístup k závislosti navrhnutý na zníženie posilňujúcich vlastností lieku / potravy, obnovenie / zlepšenie odmeňovania vlastností prirodzených posilňovačov, inhibovanie podmienených naučených asociácií, zvýšenie motivácie pre aktivity, ktoré nie sú závislé od liekov / potravín, zníženie reaktivity stresu zlepšiť náladu a posilniť všeobecnú inhibičnú kontrolu.
Poďakovanie
Autori by chceli poďakovať za podporu programu NIAAA v rámci Národného inštitútu zdravia.
Referencie