Potravinové a drogové odmeny prekrývajúce sa okruhy v ľudskej obezite a závislosti. (2011)

Komentáre: Táto recenzia bola vytvorená hlavou NIDA, Nora Volkow a jej tím. Ponecháva malú pochybnosť, že chemické závislosti a závislosti na správaní zdieľajú rovnaké alebo podobné mechanizmy a nervové obvody. To dáva dokonalý zmysel, pretože chemické závislosti uniesť nervové obvody pre lepenie, sex a jesť. Keďže sex uvoľňuje dvakrát toľko dopamínu, že konzumuje vaše obľúbené jedlo, a porno užívateľ môže udržať dopamín zvýšený na niekoľko hodín, je šialené navrhnúť, aby závislosť na pornografii nemohla existovať.


FULL STUDY

Curr Top Behav Neurosci. 2011 Oct 21.

Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R.

zdroj

Národný inštitút pre zneužívanie drog, 6001 Executive Boulevard 6001, miestnosť 5274, Bethesda, MD, 20892, USA, [chránené e-mailom].

abstraktné

Závislosť od drog a obezita sa dajú definovať ako poruchy, pri ktorých sa významnosť jedného druhu odmeny (drogy a potraviny) zvýši v porovnaní s inými a na úkor iných. Tento model je v súlade so skutočnosťou, že lieky aj potraviny majú silné zosilňujúce účinky - čiastočne sprostredkované zvýšením dopamínu v limbickom systéme - ktoré by za určitých okolností alebo u zraniteľných jedincov mohli premôcť homeostatické kontrolné mechanizmy mozgu. Takéto paralely vytvorili značný záujem o pochopenie spoločných zraniteľností a trajektórií medzi závislosťou a obezitou. Objavy objavujúce sa v mozgu začali odhaľovať spoločné črty týchto dvoch podmienok a vymedzovať niektoré prekrývajúce sa mozgové okruhy, ktorých dysfunkcie môžu vysvetľovať stereotypné a súvisiace behaviorálne deficity u ľudských subjektov. TTieto výsledky naznačujú, že obézni aj drogovo závislí jedinci trpia poruchami dopaminergných ciest, ktoré regulujú neuronálne systémy spojené nielen s citlivosťou na odmenu a motivačnou motiváciou, ale aj s kondicionovaním (pamäť / učenie), kontrolou impulzov (inhibícia správania), stresovou reaktivitou a vzájomné vnímanie. Tu integrujeme zistenia prevažne odvodené z pozitrónovej emisnej tomografie, ktoré objasňujú úlohu dopamínu pri drogovej závislosti a obezite, a navrhujeme aktualizovaný pracovný model, ktorý pomôže identifikovať liečebné stratégie, ktoré môžu byť prospešné pre obe tieto podmienky.


1  pozadia

2  Úloha dopamínu pri akútnom odmeňovaní drog a potravín

3  Zobrazovanie DA v reakcii na lieky a na kondicionované podnety v závislosti

4  Vplyv dysfunkcie na inhibičnú kontrolu

5  Zapojenie motivačných obvodov

6  Zapojenie interoceptívneho okruhu

7  Obvody averzie

8  Odmena za patologické lieky a potraviny: aktualizovaný pracovný model


1 pozadia

Dopamín (DA) je považovaný za kľúč k odmeňujúcim účinkom prírodných a drogových odmien. Jeho úloha v strate kontroly a nutkavého správania, ktoré sú spojené so závislosťou a obezitou, je však oveľa menej jasná. Štúdie PET zohrávali kľúčovú úlohu pri charakterizovaní úlohy systémov DA pre mozog v závislosti (okrem jeho úlohy pri odmeňovaní drogami) av obezite. Skutočne, drogy zneužívania (vrátane alkoholu) sú konzumované ľuďmi alebo samo-podávané laboratórnymi zvieratami, pretože sú inherentne odmeňované, čo je účinok, ktorý je sprostredkovaný ich vlastnosťami zvyšujúcimi DA v mezolimbickom systéme (Wise 2009). Hv prípade závislosti však zobrazovacie štúdie odhalili, že porucha ovplyvňuje nielen okruh odmeňovania DA, ale aj iné cesty DA, ktoré sa podieľajú na modulácii kondičných / návykov, motivácie a výkonných funkcií (inhibičná kontrola, významnosť a rozhodovanie). a že DA deficity sa môžu tiež podieľať na zvýšenej reaktivite stresu a narušovaní interoceptívneho povedomia spojeného so závislosťou. Predklinické a klinické štúdie odhalili aj iné neurotransmitery (a neuropeptidy), ktoré hrajú dôležitú úlohu pri odmeňovaní a závislosti od drog. (tj kanabinoidy, opioidy) a sú úzko zapojené do neuroplastických zmien, ktoré nasledujú po opakovanom užívaní lieku (tj glutamát, opioidy, GABA, faktor uvoľňujúci kortikotropín). Glutamátergický systém je v tomto ohľade obzvlášť prominentný, pretože sprostredkováva poruchy v dlhodobej potenciácii a dlhodobej depresii, ktoré boli pozorované na zvieracích modeloch chronického podávania liečiv. (Thomas et al. 2008). Preskúmania týkajúce sa týchto dodatočných systémov možno nájsť inde (Kalivas 2009; Koob 1992).

Keďže lieky aktivujú rovnaké systémy odmeňovania, ktoré sú základom potravinovej odmeny, nie je úplne neočakávané, že štúdie zobrazovania mozgu vo všeobecnosti podporujú názor, že poruchy v obvodoch modulovaných DA sa tiež podieľajú na patologických, nutkavých stravovacích návykoch., Potravinové podnety, ako napríklad návyky na lieky, zvyšujú extracelulárnu DA v striatálnej oblasti a motivujú k tomu, aby sa zapojili do správania, ktoré je potrebné na obstaranie a konzumáciu potravín, čo je dôkazom zapojenia DA nielen do potravinovej odmeny, ale aj do nehononizujúceho motivačného systému. vlastnosti potravy (tj kalorické požiadavky) a zníženie inhibičnej kontroly pozorované pri kompulzívnom prejedaní (Avena et al. 2008; Volkow a kol. 2008).

Tu skúmame zistenia zo zobrazovacích štúdií, ktoré sa špecificky zameriavajú na presahy v mozgových okruhoch, ktoré sú narušené obezitou a drogovou závislosťou. Treba však pripomenúť, že regulácia správania pri prijímaní potravín je oveľa zložitejšia ako regulácia príjmu liekov. Posledne menovaný je sprostredkovaný predovšetkým odmeňujúcimi účinkami liekov, zatiaľ čo prvý z nich je ovplyvnený nielen jeho odmeňujúcimi účinkami (hedonické faktory), ale aj viacerými periférnymi a centrálnymi faktormi, ktoré vnímajú nutričné ​​požiadavky v tele potrebné na prežitie (homeostatické faktory). Zaujímavé je, že stále rastú dôkazy o tom, že homeostatické faktory (napr. Inzulín, leptín, ghrelín) modulujú príjem potravy čiastočne zvýšením alebo znížením citlivosti okruhov odmeny mozgu na potravinové stimuly (Volkow et al. 2011).


2 Úloha dopamínu pri akútnom odmeňovaní drog a potravín

Či priamo alebo nepriamo, všetky návykové lieky vykazujú schopnosť zvýšiť DA v nucleus accumbens (NAc) prostredníctvom špecifických interakcií s rôznymi molekulárnymi cieľmi (Nestler 2004) (Obr. 1). Zdá sa, že mezolimbická dráha DA [DA bunky vo ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA), ktorá sa premieta do NAc] je rozhodujúca pre odmeňovanie liekov (Wise 2009). Avšak, ako je opísané nižšie, iné DA dráhy [mesostriatálne (DA bunky v substantia nigra premietajúce do dorzálneho striata) a mezokortikálne (DA bunky vo VTA premietajúce do frontálneho kortexu) tiež prispievajú k odmeňovaniu a závislosti na drogách (Wise 2009). Celkovo sa zdá, že účinky odmeňovania a kondicionovania liekov sú prevažne poháňané fázovým DA bunkovým vypaľovaním, čo vedie k veľkým a prechodným DA zvýšeniam. Naproti tomu zmeny v výkonnej funkcii, ktoré sa vyskytujú v závislosti, sú spojené so zmenami v tonickom vypaľovaní DA buniek a vedú k nižším, ale stabilnejším úrovniam DA (Grace 2000; Wanat a kol. 2009). To zase poukazuje na receptory D1 (D1R), ktoré sú DA receptory s nízkou afinitou, ktoré stimulujú cyklickú AMP signalizáciu, pretože sa podieľajú tak na akútnej odmeňovaní lieku, ako aj na kondicionovaní, pretože sú spojené s vysokými koncentráciami DA potrebnými na stimuláciu D1R. Naproti tomu D2R, ktoré inhibujú cyklickú AMP signalizáciu, sú stimulované tak fázovou, ako aj tonickou DA. Všimnite si, že vzhľadom na nedostatok špecifických rádioaktívnych látok pre PET zobrazovanie DA receptorov typu D1, D3, D4 a D5 sa väčšina štúdií o účinkoch liekov na zneužívanie a závislosť v ľudskom mozgu sústredila na D2R.

Obr. 1 Lieky zneužívania pôsobia na odmeňovacie a pomocné obvody prostredníctvom rôznych mechanizmov, všetky však vedú k podobným dopaminergným účinkom vo VTA a NAc, Teda stimulanty priamo zvyšujú acumbálny DA, zatiaľ čo opiáty to znižujú inhibičným tónom GABAergných interneurónov na DA signalizácii buď vo VTA, alebo potom v NAc. Zatiaľ čo mechanizmy iných drog zneužívania sú menej jasné, existujú dôkazy naznačujúce, že nikotín môže aktivovať VTA DA priamo prostredníctvom nikotínového acetylcholínového receptora (nAChR) na týchto neurónoch a nepriamo prostredníctvom stimulácie jeho receptorov na termináloch glutamátergických nervov, ktoré inervujú DA bunky. Zdá sa, že alkohol inhibuje GABAergné terminály vo VTA, čo vedie k disinhibícii DA neurónov vo VTA. Kanabinoidy pôsobia, okrem iného, ​​prostredníctvom aktivácie receptorov CB1 na glutamátergických a GABAergných nervových zakončeniach v NAc a na samotných NAc neurónoch. Fencyklidín (PCP) môže pôsobiť inhibíciou postsynaptických NMDA glutamátových receptorov v NAc. Okrem toho existuje niekoľko dôkazov, ktoré naznačujú, že nikotín a alkohol môžu tiež interagovať s endogénnymi dráhami opioidov a kanabinoidov (nezobrazené). PPT / LDT, pedunkulárny pontín tegmentum / laterálny dorzálny tegmentum. Prepísané s povolením Nestler (2005)


Štúdie PET u ľudí ukázali, že niekoľko liekov [stimulanty (Drevets et al. 2001; Volkow a kol. 1999b), nikotín (Brody et al. 2009), alkohol (Boileau et al. 2003) a marihuany (Bossong et al. 2009)] zvýšenie DA v dorzálnom a ventrálnom striate (kde sa nachádza NAc). Tieto štúdie využívajú niekoľko rádiotelefónnych zariadení, ako napr.11C] racloprid, ktorý sa viaže na D2R, ale len vtedy, keď tieto nie sú väzbové endogénne DA (neobsadené), čo v základných podmienkach zodpovedá 85 – 90% striatálneho D2R (Abi-Dargham et al. 1998). Porovnanie [11Väzba C] raclopridu po placebe a po podaní lieku nám môže pomôcť odhadnúť zníženie dostupnosti D2R vyvolané liečivom (alebo inými stimulmi, ktoré môžu zvýšiť DA). Tieto poklesy v [11Väzba C] raclopridu je úmerná zvýšeniu DA (Breier et al. 1997). Tieto štúdie ukázali, že DA zvýšenie striatu vyvolané liečivom je úmerné intenzite subjektívnej skúsenosti eufórie alebo „vysokého“ [pozri prehľad (Volkow et al. 2009)] (Obr. 2).

Obr. 2 Účinky intravenózneho metylfenidátu (MP) na väzbu raclopridu a vzťah medzi striatálnym DA zvyšuje MP v striate a self-reporty „high“. Modifikované z Volkow et al. (1999b)


Štúdie PET tiež odhalili jasný priamy vzťah medzi farmakokinetickým profilom lieku (tj rýchlosť, s akou vstupuje do mozgu) a jeho zosilňujúce účinky. Konkrétnejšie, čím rýchlejšie liek dosiahne najvyššie hladiny v mozgu, tým intenzívnejší je „vysoký“ (Volkow a kol.). 2009). Napríklad pre ekvivalentnú hladinu kokaínu, ktorá sa dostáva do mozgu (hodnoteného prostredníctvom PET), keď kokaín rýchlo vstúpil do mozgu (údené alebo iv podanie), vyvolala intenzívnejšiu „vysokú“ úroveň, ako keď vstúpila pomalšie (odfrkol) (Volkow a kol. 2000). To je v súlade s predklinickými štúdiami, ktoré ukazujú podobnú koreláciu medzi farmakokinetickým profilom lieku a jeho posilňujúcimi vlastnosťami (Balster a Schuster). 1973). jaJe rozumné predpokladať, že takéto náhle a veľké zvýšenie DA vyvolané drogami zneužívania môže napodobniť rýchle a veľké zvýšenie DA, ktoré je dôsledkom fázového DA vypaľovania, ktoré bolo v mozgu spojené so spracovaním informácií o odmene a saliálnosti. (Schultz 2010). Takéto zvýšenie DA vyvolané liečivom v NAc môže byť nevyhnutné pre závislosť, ale skutočnosť, že sa vyskytujú aj u narkomanov, naznačuje, že nie sú dostatočné na vysvetlenie impulzívneho a kompulzívneho užívania drog, ktoré je charakteristické pre závislosť.

V súčasnosti existujú dôkazy, že porovnateľné dopaminergné reakcie sú spojené s odmenou za jedlo a že tieto mechanizmy môžu tiež hrať úlohu pri nadmernej konzumácii potravín a obezite. Je dobre známe, že určité potraviny, najmä tie, ktoré sú bohaté na cukry a tuky, sú silne odmeňujúce (Lenoir et al. 2007). Potraviny s vysokým obsahom kalórií môžu podporovať nadmerné jedenie (jesť, ktoré je oddelené od energetických potrieb) a spúšťať naučené asociácie medzi stimulom a odmenou (kondicionovaním). Z evolučného hľadiska je táto vlastnosť chutných potravín výhodná v prostrediach, kde boli zdroje potravy vzácne a / alebo nespoľahlivé, pretože zabezpečilo, že potrava bola konzumovaná, keď je k dispozícii, čím sa energia môže skladovať v tele (ako tuk) na budúce použitie. , Bohužiaľ, v spoločnostiach ako je tá naša, kde je potrava bohatá a neustále k dispozícii, sa táto úprava stala zodpovednosťou.

Niekoľko neurotransmiterov, vrátane DA, kanabinoidov, opioidov a serotonínu, ako aj hormónov a neuropeptidov podieľajúcich sa na homeostatickej regulácii príjmu potravy, ako sú inzulín, orexín, leptín a ghrelín, sa podieľajú na odmeňovaní účinkov potravy (Atkinson 2008; Cason a kol. 2010; Cota a kol. 2006). Z nich bol DA najdôkladnejšie preskúmaný a je najlepšie charakterizovaný. Experimenty na hlodavcoch ukázali, že pri prvom vystavení potravinovej odmene sa vypaľovanie DA neurónov vo VTA zvyšuje s výsledným zvýšením uvoľňovania DA v NAc (Norgren et al. 2006). Podobne u zdravých ľudských jedincov s normálnou hmotnosťou sa ukázalo, že požitie chutných potravín uvoľňuje DA v dorzálnom striate v pomere k hodnotám príjemnosti jedla (Small et al. 2003) (Obr. 3). Avšak, ako je vidieť v štúdiách s osobami užívajúcimi drogy, zvýšenie striatálneho DA vyvolané jedlom nedokáže vysvetliť rozdiel medzi normálnym príjmom potravy a nadmernou nutkavou konzumáciou potravy, pretože tieto sa vyskytujú aj u zdravých jedincov, ktorí nadmerne nejedia. Tak, ako je to v prípade závislosti, je pravdepodobné, že následná adaptácia sa podieľa na strate kontroly nad príjmom potravy.

Obr. 3 Uvoľňovanie dopamínu vyvolané kŕmením. Koronálny rez z T-mapy štatisticky významného zníženia v [11C] väzbový potenciál (BP) raclopridu po kŕmení. Farebná čiara predstavuje štatistické hodnoty t. (Potlačené s povolením Small et al. 2003)


3 Zobrazovanie DA v reakcii na lieky a na kondicionované podnety v závislosti

Úloha DA pri posilňovaní je zložitejšia ako len kódovanie odmeny samej osebe (hedonické potešenie); napríklad stimuly, ktoré indukujú rýchle a veľké zvýšenie DA tiež spúšťajú podmienené reakcie a vyvolávajú motivačnú motiváciu na ich obstaranie (Owesson-White et al. 2009). Toto je dôležité, pretože procesom kondicionovania, neutrálne stimuly, ktoré sú spojené s posilňovačom (či už prírodným alebo liečivom posilňujúcim), získavajú schopnosť samo o sebe zvýšiť DA v striatum (vrátane NAc) v očakávaní odmeny, čím sa podnieti silná motivácia hľadať drogu (Owesson-White a kol.). 2009). Oddelenie odmien a mechanizmov kondicionovania v procese drogovej závislosti je však náročnejšie ako pri konzumácii potravín, pretože drogy zneužívania prostredníctvom svojich farmakologických účinkov priamo aktivujú DA neuróny (tj nikotín) alebo zvyšujú uvoľňovanie DA (tj amfetamín).

Štúdie zobrazovania mozgu, ktoré porovnávali zvýšenie DA vyvolané stimulačným liečivom metylfenidátom (MP) alebo amfetamínom (AMPH) medzi subjektmi závislými od kokaínu oproti kontrolám, ukázali výrazné zmiernenie zvýšenia MP alebo AMPH vyvolaného DA v striate (50% nižšie u detoxikovaných abúzorov). a 80% u aktívnych abuserov) a nižšie vlastné správy o účinkoch odmeňovania lieku v porovnaní s kontrolami, ktoré neužívajú drogy (Martinez et al. 2007; Volkow a kol. 1997) (Obr. 4). To bolo prekvapujúce, pretože MP a AMPH sú farmakologicky podobné kokaínu a metamfetamínu a užívatelia drog medzi nimi nemôžu rozlišovať, keď sa podávajú intravenózne. Vzhľadom na to, že sa pozorovalo výrazné zníženie DA zvýšenia liečiv, či užívatelia kokaínu boli detoxikovaní alebo nie, naznačuje to, že stav abstinenčného stavu nie je mätúcim faktorom (Volkow a kol.). 2011b). Tieto a súvisiace výsledky (Volkow et al. 2009) sú v súlade s hypotézou, že hedonická odpoveď je u jednotlivcov závislých od drog nedostatočná a ďalej posilňuje predstavu, že akútne farmakologické účinky DA zvyšujúce účinok lieku v NAc nedokážu samy vysvetliť zvýšenú motiváciu ich konzumácie.

Obr. 4 DA zmeny vyvolané iv MP v kontrolách av aktívnych subjektoch závislých od kokaínu, a priemerné obrazy nevysvetliteľného potenciálu na viazanie (BPND) [11C] racloprid u aktívnych subjektov závislých od kokaínu (n = 19) au kontrol (n = 24) testovaných po placebe a po iv MP. b Dostupnosť D2R (BPND) v kaudáte, putamene a ventrálnom striate po placebe (modrá) a po MP (červená) v kontrolných skupinách au pacientov závislých od kokaínu. MP znížil D2R v kontrolách, ale nie u subjektov závislých od kokaínu. Všimnite si, že užívatelia kokaínu vykazujú zníženie základnej dostupnosti striatálneho D2R (miera placeba) a zníženie uvoľňovania DA pri podávaní iv MP (merané ako pokles dostupnosti D2R od základnej línie). Aj keď je možné spochybniť, do akej miery nízka dostupnosť striatálneho D2R u subjektu závislého od kokaínu obmedzuje schopnosť zisťovať ďalšie poklesy z MP, skutočnosť, že subjekty závislé od kokaínu vykazujú zníženie dostupnosti D2R, keď sú vystavené kokaínovým podnetom, naznačuje, že oslabené účinky poslanca na [11C] viazanie raclopridu odráža znížené uvoľňovanie DA. Potlačené so súhlasom (Volkow et al. 1997; Wang a kol. 2010)


Reakcia VTA DA neurónov na odmeňovanie stimulov sa mení s opakovanou expozíciou.

Kým DA bunky oheň pri prvom vystavení novej odmeny, opakované vystavenie DA spôsobuje, že neuróny prestanú strieľať na odmenu a požiar namiesto toho, keď sú vystavené stimulom, ktoré sú predpovedajúce odmenu (Schultz a kol. 1997). Je to pravdepodobne základom úlohy DA v oblasti vzdelávania a kondicionovania. Fázová DA signalizácia indukovaná liečivom môže v konečnom dôsledku spúšťať neuroadaptácie v pomocných obvodoch, ktoré súvisia s tvorbou zvykov a podmienkou správania. TTieto zmeny sú prevažne indukované signalizáciou D1R a synaptickými zmenami receptorov NMDA a AMPA receptorov modulovaných glutamátom. (Luscher a Malenka 2011; Zweifel a kol. 2009). Nábor týchto okruhov je významný v progresii ochorenia, pretože následné podmienené reakcie pomáhajú vysvetliť intenzívnu túžbu po lieku (túžba) a nutkavé použitie, ktoré nastáva, keď sú závislí pacienti vystavení podnetom spojeným s drogami. Táto hypotéza je v súlade s nezávislými pozorovaniami (Volkow et al. 2006b; Wong a kol. 2006), ktoré poukazujú na silu vystavenia cue spojenej s kokaínom na zvýšenie hladín DA v dorzálnom striate a spustenie sprievodného zvýšenia subjektívnej skúsenosti s túžbou u detoxikovaných užívateľov kokaínu (obr. 1). 5). Pretože dorzálne striatum hrá úlohu pri učení sa o zvykoch (Belin et al. 2009; Yin a kol. 2004), je pravdepodobné, že asociácia bude odrážať posilnenie návykov ako postupuje chronická závislosť. To naznačuje, že základné narušenie závislosti sa môže vzťahovať na podmienené reakcie vyvolané DA, ktoré vedú k návykom vedúcim k intenzívnej túžbe a nutkavej spotrebe drog. Zaujímavé je, že pri aktívnom používaní subjektov závislých od kokaínu sa zvýšenia DA vyvolané podmienenými podnetmi zdajú byť ešte väčšie ako tie, ktoré produkuje samotný stimulačný liek, ako sa hodnotí v dvoch oddelených skupinách jedincov (Volkow a kol.). 2011b, 2006b), čo naznačuje, že podmienené reakcie môžu viesť k DA signalizácii, ktorá si zachováva motiváciu užívať liek, aj keď sa zdá, že jeho farmakologické účinky sú znížené.. Teda, hoci lieky môžu spočiatku vyvolať pocity okamžitej odmeny prostredníctvom uvoľňovania DA vo ventrálnom striate, s opakovaným použitím a ako sa vyvíja zvyk, zdá sa, že dochádza k posunu od liečiva k podmienenému stimulu. Podľa štúdií na laboratórnych zvieratách glutamátergické projekcie z prefrontálneho kortexu az amygdaly do VTA / SN a NAc sprostredkovávajú tieto podmienené reakcie (Kalivas 2009). Týmto spôsobom sa môže stať jednoduchou predikciou odmeny nakoniec odmena, ktorá motivuje správanie potrebné na konzumáciu drog (alebo potravín).

Obr. 5 DA zmeny vyvolané podmienenými podnetmi u aktívnych subjektov závislých od kokaínu, Priemerný obraz nevysvetliteľného väzbového potenciálu (BPND) [11C] raclopridu u subjektov závislých od kokaínu (n = 17) testovaných pri sledovaní neutrálneho videa (prírodné scény) a pri prezeraní videa z kokaínových podnetov (subjekty spravujúce kokaín). b Dostupnosť D2R (BPND) v kaudáte, putamene a ventrálnom striate pre neutrálne video (modré) a video kokaínových cues (červené). Kokaínové podnety znížili D2R v caudate a putamen. c Korelácie medzi zmenami v D2R (odrážajúce zvýšenie DA) a samohláseniami o túžbe kokaínu vyvolanej videom kokaínových podnetov. Modifikované z ref. (Volkow a kol. 2006b)


Itento typ funkčného „prepínača“ bol tiež zaznamenaný aj pri prirodzených zosilňovačoch, ktoré pravdepodobne vyvolávajú ekvivalentný a postupný posun v DA vzostupoch, od ventrálnej po viac chrbtovú oblasť striata počas prechodu z nového stimulu, ktorý je inherentne odmeňovanie za súvisiace narážky, ktoré to predpovedajú. Tento prechod je sprostredkovaný signalizáciou DA, ktorá sa javí ako kód pre „chybu predikcie odmeny“ (Schultz 2010). Rozsiahle glutamátergické aferenty na DA neuróny z oblastí, ktoré sa podieľajú na spracovaní zmyslových (primárnych alebo primárnych zárodkových kortexov), homeostatickej (hypotalamu), odmien (NAc), emocionálnych (amygdala a hippocampus) a multimodálnych (orbitofrontálnych kortexov na určenie sálencie). modulovať ich činnosť v reakcii na odmeny a na podmienené podnety (Geisler a Wise 2008). Konkrétnejšie, projekcie z amygdaly a orbitofrontálneho kortexu (OFC) do DA neurónov a NAc sa podieľajú na podmienených reakciách na potravu (Petrovich 2010). Skutočne, zobrazovacie štúdie ukázali, že keď boli obézni muži požiadaní, aby inhibovali svoju túžbu po jedle, zatiaľ čo boli vystavení potravinovým podnetom, vykazovali zníženú metabolickú aktivitu v amygdale a OFC (rovnako ako v hipokampe), na ostrove a striatu, a že zníženie OFC bolo spojené so znížením túžby po potravinách (Wang et al. 2009). Podobná inhibícia metabolickej aktivity v OFC (a tiež v NAc) bola pozorovaná u užívateľov zneužívajúcich kokaín, keď boli požiadaní, aby inhibovali chuť k jedlu po expozícii kokaínovým tágom (Volkow et al. 2009b).

Napriek tomu by vznik takýchto mocných cue-podmienených túžieb, ktoré sa pre potraviny vyskytujú aj u zdravých jedincov, ktorí sa neprejdú, by nebol tak zničujúci, keby neboli spojení s rastúcim deficitom v schopnosti mozgu inhibovať maladaptívne správanie.


4 Vplyv dysfunkcie na inhibičnú kontrolu

Schopnosť inhibovať prepotentné reakcie je povinná prispievať k schopnosti jednotlivca vyhnúť sa nevhodnému správaniu, ako je napríklad užívanie drog alebo jesť v minulosti pociťovaného stavu sýtosti, a tým zvýšiť jeho zraniteľnosť voči závislosti (alebo obezite) (Volkow a Fowler) 2000; Volkow a kol. 2008).

Štúdie PET odhalili významné zníženie dostupnosti D2R v striatu závislých subjektov, ktoré pretrvávajú niekoľko mesiacov po protrahovanej detoxikácii [prehľad v (Volkow et al. 2009)]. Podobne predklinické štúdie na primátoch hlodavcov a nehumánnych primátov ukázali, že opakované expozície liečivom sú spojené so znížením hladín striatálneho D2R (Nader et al. 2006; Thanos a kol. 2007; Volkow a kol. 2001). V striatu sprostredkovávajú D2R signalizáciu v striatálnej nepriamej dráhe, ktorá moduluje prefrontálne oblasti; a preukázalo sa, že jeho downregulácia zvyšuje senzibilizáciu na účinky liekov na zvieracích modeloch (Ferguson et al. 2011). U ľudí závislých od liekov je redukcia striatálneho D2R spojená so zníženou aktivitou prefrontálnych oblastí, čoho dôkazom je zníženie základného metabolizmu glukózy (marker funkcie mozgu) v OFC, prednom cingulárnom gyruse (ACC) a dorsolaterálnom prefrontálnom kortexe (DLPFC ) (Volkow a kol. 2001, 1993, 2007) (Obr. 6). Vzhľadom na to, že OFC, ACC a DLPFC sú spojené s priradením významnosti, reguláciou regulácie / reguláciou emócií a rozhodovaním, resp. predpokladá sa, že ich nesprávna regulácia pomocou D2R-sprostredkovanej DA signalizácie u závislých subjektov by mohla byť základom pre zvýšenú motivačnú hodnotu liekov v ich správaní a stratu kontroly nad príjmom drog (Volkow a Fowler). 2000). Okrem toho, pretože poruchy v OFC a ACC sú spojené s nutkavým správaním a impulzívnosťou (Fineberg et al. 2009), Poškodená modulácia týchto regiónov DA pravdepodobne prispeje k kompulzívnemu a impulzívnemu príjmu liečiva v závislosti (Goldstein a Volkow 2002). V prípade pacientov užívajúcich metamfetamín bol nízko striatálny D2R spojený s impulzivitou (Lee et al. 2009) a tiež predpovedal kompulzívne podávanie kokaínu u hlodavcov (Everitt et al. 2008). Možný je aj opačný scenár, v ktorom počiatočná zraniteľnosť pred užívaním drog v prefrontálnych oblastiach prekurzorov drog, a kde opakované užívanie drog spúšťa ďalšie znižovanie striatálneho D2R, je tiež možné. Štúdia uskutočnená u jedincov, ktorí napriek vysokému riziku alkoholizmu (pozitívna rodinná anamnéza alkoholizmu) neboli alkoholikmi, odhalila vyššiu ako normálnu striatálnu dostupnosť D2R, ktorá bola spojená s normálnym metabolizmom v OFC, ACC a DLPFC (Volkow et al. 2006). Z toho vyplýva, že u týchto jedincov s rizikom alkoholizmu bola normálna prefrontálna funkcia spojená so zvýšenou signalizáciou striatálneho D2R, ktorá ich mohla chrániť pred zneužívaním alkoholu.

 

Obr. 6 Korelácie medzi dostupnosťou a metabolizmom striatálneho D2R v prefrontálnych oblastiach mozgu. obrazy axiálneho mozgu pre kontrolu a pre subjekt závislý od kokaínu pre základné obrazy dostupnosti D2R v striatum (získané pomocou [11C] raclopridu) a metabolizmu glukózy v mozgu v OFC (získané \ t18FDG). b Korelácie medzi striatálnym D2R a metabolizmom v OFC u subjektov závislých od kokaínu a metamfetamínu. Potlačené z Volkow et al. (2009) Copyright (2009), s povolením od Elsevier


Predpokladá sa, že dôkazy o dysregulácii v kontrolných okruhoch boli zistené aj u obéznych jedincov. Predklinické aj klinické štúdie poskytli dôkazy o zníženej striatálnej D2R signalizácii, ktorá, ako je uvedené vyššie, je spojená s odmenou (NAc), ale aj so stanovením návykov a rutín (dorzálneho striatum) v obezite.y (Geiger et al. 2009; Wang a kol. 2001). Dôležité je, že znížená dostupnosť striatálneho D2R bola spojená s nutkavým príjmom potravy u obéznych hlodavcov (Johnson a Kenny 2010) a so zníženou metabolickou aktivitou v OFC a ACC u obéznych ľudí (Volkow et al. 2008b) (Obr. 7a-c). Vzhľadom na to, že dysfunkcia v OFC a ACC vedie k kompulzívnosti [pozri prehľad (Fineberg et al. 2009)], toto môže byť súčasťou mechanizmu, ktorým signalizácia nízkeho striatálneho D2R uľahčuje hyperfágiu (Davis et al. 2009). Okrem toho, keďže znížená signalizácia súvisiaca s D2R môže tiež znížiť citlivosť na iné prirodzené odmeny, tento deficit u obéznych jedincov by mohol tiež prispieť k kompenzačnému prejedaniu. (Geiger et al. 2008).

Obr. 7 Hyperfágia by mohla vyplynúť z pohonu na kompenzáciu oslabeného systému odmeňovania (spracovaného prostredníctvom dopamínom regulovaných kortikostriatálnych okruhov) v kombinácii so zvýšenou citlivosťou na chutnosť (hedonické vlastnosti potravín spracovaných čiastočne cez somatosenzorickú kôru). a Spriemerované obrázky dostupnosti DA D2 receptora (D2R) u kontrol (n = 10) a u morbidne obéznych jedincov (n = 10). b Výsledky z (Štatistické parametrické mapovanie) SPM identifikujúce oblasti v mozgu, kde bol D2R asociovaný s metabolizmom glukózy, medzi ne patrili mediálny OFC, ACC a dorsolaterálny PFC (oblasť nie je zobrazená). c Regresný sklon medzi striatálnym D2R a metabolickou aktivitou v ACC u obéznych osôb. d Trojrozmerne vykreslené SPM obrázky ukazujúce oblasti s vyšším metabolizmom u obéznych ako u chudých osôb (P <0.003, neopravené). e Farebne kódované výsledky SPM zobrazené v koronálnej rovine so superponovaným diagramom somatosenzorického homunculus. Výsledky (hodnota z) sú prezentované pomocou dúhovej stupnice, kde je červená> žltá> zelená. V porovnaní s chudými jedincami mali obézni jedinci vyšší základný metabolizmus v somatosenzorických oblastiach, kde sú zastúpené ústa, pery a jazyk a ktoré súvisia so spracovaním chutnosti. Upravené so súhlasom Volkow et al. (2008) (a – c) a Wang a kol. (2002) (d, e)


Táto hypotéza je v súlade s predklinickými dôkazmi, ktoré ukazujú, že znížená aktivita DA vo VTA má za následok dramatický nárast spotreby potravín s vysokým obsahom tuku (Stoeckel et al. 2008). Podobne, v porovnaní s jedincami s normálnou hmotnosťou, obézni jedinci, ktorí dostali snímky s vysokým obsahom kalórií (stimuly, ktorým sú podmienené), vykazovali zvýšenú neurálnu aktiváciu v oblastiach, ktoré sú súčasťou odmeňovacích a motivačných okruhov (NAc, dorzálne striatum, OFC). , ACC, amygdala, hippocampus a insula) (Killgore a Yurgelun-Todd 2005). Naproti tomu pri kontrolách s normálnou hmotnosťou sa zistilo, že aktivácia ACC a OFC (regióny, ktoré sa podieľajú na priradení významnosti, ktoré sa premietajú do NAc) počas prezentácie vysokokalorického jedla, bola negatívne korelovaná s ich indexom telesnej hmotnosti (BMI) ( Stice a kol. 2008b). To naznačuje dynamickú interakciu medzi množstvom jedených potravín (čo sa čiastočne prejavuje v BMI) a reaktivitou regiónov odmeňovania na potraviny s vysokým obsahom kalórií (odráža sa v aktivácii OFC a ACC) u jedincov s normálnou hmotnosťou, ktoré sa strácajú obezita.

Prekvapivo, obézni jedinci vykazovali menšiu aktiváciu odmeňovacích okruhov zo skutočnej spotreby potravy (označovanej ako konzumná potravinová odmena) ako chudí jedinci, zatiaľ čo vykazovali väčšiu aktiváciu somatosenzorických kortikálnych oblastí, ktoré spracúvajú chutnosť, keď predpokladali spotrebu (Stice et al. 2008b). Toto pozorovanie zodpovedá oblastiam, kde predchádzajúca štúdia odhalila zvýšenú aktivitu u obézneho subjektu testovaného na základnej úrovni (nestimulácia) (Wang et al. 2002) (Obr. 7d, e). Zvýšená aktivita regiónov, v ktorých by chuťové vlastnosti procesu mohli obéznym subjektom uprednostniť potraviny pred inými prírodnými zosilňovačmi, zatiaľ čo znížená aktivácia dopaminergných cieľov skutočnou spotrebou potravín môže viesť k nadmernej spotrebe ako prostriedku na kompenzáciu slabej signalizácie sprostredkovanej D2R (Stice et al. 2008). Táto znížená odozva obvodov odmeňovania na spotrebu potravy u obéznych jedincov pripomína spomaľované zvýšenia DA vyvolané konzumáciou drog u závislých jedincov v porovnaní s osobami bez závislosti.

Prefrontálna kôra (PFC) hrá kľúčovú úlohu vo výkonnej funkcii, vrátane inhibičnej kontroly (Miller a Cohen 2001). Tieto procesy sú modulované pomocou D1R a D2R (pravdepodobne aj D4R), a teda znížená aktivita v PFC, ako v závislosti, tak v obezite, pravdepodobne prispieva k zlej kontrole a vysokej kompulzivite. Nižšia ako normálna dostupnosť D2R v striate obéznych jedincov, ktorá bola spojená so zníženou aktivitou v PFC a ACC (Volkow et al. 2008b) preto pravdepodobne prispeje k ich nedostatočnej kontrole príjmu potravy. Negatívna korelácia medzi BMI a striatálnym D2R bola hlásená u obéznych (Wang et al. 2001) a nadváhy (Haltia et al. 2007) jednotlivci to podporujú. Lepšie pochopenie mechanizmov, ktoré vedú k zhoršenej funkcii PFC pri obezite (alebo závislosti), by mohlo uľahčiť rozvoj stratégií na zmiernenie alebo dokonca zvrátenie špecifických porúch v kľúčových kognitívnych doménach. Napríklad diskontovanie oneskorenia, čo je tendencia devalvovať odmenu v závislosti od časového oneskorenia jej dodania, je jednou z najviac skúmaných kognitívnych operácií vo vzťahu k poruchám spojeným s impulzivitou a kompulzívnosťou. Diskontovanie oneskorenia sa najviac vyčerpalo skúmalo u užívateľov drog, ktorí prejavujú prehnané preferencie pre malé, ale okamžité odmeny (Bickel a kol.). 2007). Niekoľko štúdií uskutočnených s obéznymi jedincami však tiež odhalilo dôkazy o preferencii vysokých okamžitých odmien, a to napriek zvýšenej pravdepodobnosti, že utrpia vyššie budúce straty (Brogan et al. 2010; Weller a kol. 2008). Ďalšia štúdia zistila pozitívnu koreláciu medzi BMI a hyperbolickým diskontovaním, pričom budúce negatívne výplaty sú diskontované menej ako budúce pozitívne výplaty (Ikeda et al. 2010). Zaujímavé je, že oneskorené diskontovanie závisí od funkcie ventrálneho striata (Gregorios-Pippas et al. 2009) a PFC, vrátane laterálneho OFC (Bjork et al. 2009) a je citlivý na manipulácie DA (Pine et al. 2010). Konkrétne, zvýšenie DA signalizácie (s L DOPA liečbou) zvýšilo impulzivitu a časové diskontovanie.


5 Zapojenie motivačných obvodov

Dopaminergná signalizácia tiež moduluje motiváciu. Behaviorálne črty, ako je energia, vytrvalosť a investovanie pokračujúceho úsilia o dosiahnutie cieľa, podliehajú modulácii DA, ktorá pôsobí prostredníctvom niekoľkých cieľových regiónov, vrátane NAc, ACC, OFC, DLPFC, amygdala, dorzálneho striata a ventrálnej pallidum (Salamone et al. 2007). Dysregulovaná DA signalizácia je spojená so zvýšenou motiváciou získavať drogy, charakteristickým znakom závislosti, čo je dôvod, prečo sa jednotlivci závislí od drog často angažujú v extrémnom správaní, aby získali drogy, aj keď znamenajú závažné a nepriaznivé následky (Volkow a Li 2005). Pretože užívanie drog sa stáva hlavnou motivačnou hnacou silou drogovej závislosti (Volkow et al. 2003) závislí jedinci sú vzbudzovaní a motivovaní procesom získavania lieku, ale majú tendenciu byť stiahnutí a apatickí, keď sú vystavení aktivitám nesúvisiacim s drogami. Tento posun bol študovaný porovnaním vzorcov aktivácie mozgu, ktoré sa vyskytujú pri vystavení podmieneným podnetom, s tými, ktoré sa vyskytujú v neprítomnosti takýchto podnetov. Na rozdiel od poklesu prefrontálnej aktivity hlásenej u detoxikovaných užívateľov kokaínu, keď nie sú stimulované návykmi na liek alebo liek [pozri prehľad (Volkow et al. 2009)], tieto prefrontálne oblasti sa aktivujú, keď sú zneužívatelia kokaínu vystavení stimulom indukujúcim túžbu (lieky alebo podnety) (Grant et al. 1996; Volkow a kol. 1999; Wang a kol. 1999). Tento výsledok pripomína pripomienku, že osoby užívajúce kokaín, študované krátko po epizóde kokaínového bingingu, ukázali zvýšenie metabolickej aktivity v OFC a ACC (tiež dorzálne striatum), ktoré bolo spojené s túžbou (Volkow et al. 1991).

Okrem toho, keď sa reakcie na iv MP porovnávajú medzi jedincami závislými od kokaínu a narkomani, títo pacienti reagovali so zvýšeným metabolizmom vo ventrálnom ACC a mediálnom OFC (účinok súvisiaci s túžbou), zatiaľ čo druhý vykazoval opačnú odpoveď, a to pokles. metabolizmus v týchto oblastiach (Volkow et al. 2005). To naznačuje, že aktivácia týchto prefrontálnych oblastí s expozíciou lieku môže byť špecifická pre závislosť a spojená so zvýšenou túžbou po lieku. Okrem toho štúdia, ktorá podnietila subjekty závislé od kokaínu, aby zámerne inhibovali túžbu, keď boli vystavené podnetom na drogy, ukázalo, že tí, ktorí boli úspešní pri inhibícii túžby, prejavili znížený metabolizmus v mediálnom OFC (ktorý spracúva motivačnú hodnotu zosilňovača) a NAc (ktorý predpovedá odmenu) (Volkow et al. 2009b). Tieto zistenia ďalej potvrdzujú zapojenie OFC, ACC a striatum do zvýšenej motivácie získavať liek pozorovaný v závislosti.

Predpokladá sa, že OFC sa tiež podieľa na pripisovaní významnej hodnoty potravinám (Grabenhorst et al.). 2008; Rolls a McCabe 2007), ktoré pomáhajú posúdiť jeho očakávanú príjemnosť a chutnosť ako funkciu jej kontextu. Štúdie PET s FDG na meranie metabolizmu glukózy v mozgu u jedincov s normálnou hmotnosťou uviedli, že expozícia potravinovým podnetom zvyšuje metabolickú aktivitu v OFC, čo je účinok spojený s vnímaním hladu a túžbou po jedle (Wang et al. 2004). Zvýšená aktivácia OFC prostredníctvom potravinovej stimulácie pravdepodobne odráža dopaminergné účinky po prúde a zúčastňuje sa zapojenia DA do jednotky na spotrebu potravy. OFC hrá úlohu pri vzdelávaní a posilňovaní asociačných stimulov (Cox et al.). 2005; Gallagher a kol. 1999), podporuje podmienené kŕmenie vyvolané cue (Weingarten) 1983) a pravdepodobne prispieva k prejedaniu bez ohľadu na hladové signály (Ogden a Wardle 1990). V skutočnosti, dysfunkcia OFC bola spojená s prejedaním (Machado a Bachevalier 2007).

Napriek určitým nezrovnalostiam medzi štúdiami údaje zo zobrazovania mozgu tiež podporujú názor, že štrukturálne a funkčné zmeny v oblastiach mozgu zapríčinených výkonnou funkciou (vrátane inhibičnej kontroly) môžu byť spojené s vysokým BMI u inak zdravých jedincov. Napríklad štúdia MRI vykonaná u starších žien s použitím morfometrie založenej na voxeli zistila negatívnu koreláciu medzi objemom BMI a objemom šedej hmoty (vrátane frontálnych oblastí), ktorá bola v OFC spojená so zhoršenou výkonnou funkciou (Walther et al. 2010). Pomocou PET na meranie metabolizmu glukózy v mozgu u zdravých kontrol sme zaznamenali negatívnu koreláciu medzi BMI a metabolickou aktivitou v DLPFC, OFC a ACC. V tejto štúdii metabolická aktivita v prefrontálnych oblastiach predpovedala výkonnosť jedincov v testoch výkonnej funkcie (Volkow et al. 2009c). Podobne, spektroskopická štúdia nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) v zdravých stredných a starších kontrolách ukázala, že BMI bol negatívne spojený s hladinami N-acetyl-aspartátu (marker neuronálnej integrity) v frontálnom kortexe a ACC (Gazdzinski et al. 2008; Volkow a kol. 2009c).

Štúdie zobrazovania mozgu porovnávajúce obéznych a chudých jedincov tiež zaznamenali nižšiu hustotu šedej hmoty v frontálnych oblastiach (frontálny operkulum a stredný frontálny gyrus) a post-centrálny gyrus a putamen (Pannacciulli et al. 2006). V inej štúdii sa nezistili žiadne rozdiely v objeme sivej hmoty medzi obéznymi a chudými jedincami. zaznamenal pozitívnu koreláciu medzi objemom bielej hmoty v bazálnych štruktúrach mozgu a pomerom pásu k bedrám, čo je trend, ktorý bol čiastočne zvrátený diétou (Haltia et al. 2007b). Zaujímavé je, že sa zistilo, že kortikálne oblasti, ako DPFC a OFC, ktoré sa podieľajú na inhibičnej kontrole, sa aktivujú v úspešných diéteroch v reakcii na spotrebu jedla (DelParigi et al. 2007), čo naznačuje potenciálny cieľ pre rekvalifikáciu správania pri liečbe obezity (a tiež závislosti).


6 Zapojenie interoceptívneho okruhu

Neuroimagingové štúdie ukázali, že stredný ostrovček hrá rozhodujúcu úlohu v túžbe po potravinách, kokaíne a cigaretách. (Bonson et al. 2002; Pelchat a kol. 2004; Wang a kol. 2007). Dôležitosť izolácie bola zdôraznená štúdiou, v ktorej sa uvádza, že fajčiari s poškodením v tejto oblasti (ale nekontrolujú fajčiarov, ktorí utrpeli extracelulózne lézie) boli schopní prestať fajčiť ľahko a bez toho, aby zažili chuť alebo recidívu (Naqvi et al. , 2007). Izola, najmä jej predné oblasti, je recipročne spojená s niekoľkými limbickými oblasťami (napr. Ventromediálna prefrontálna kôra, amygdala a ventrálna striatum) a zdá sa, že má interoceptívnu funkciu, integruje autonómne a viscerálne informácie s emóciami a motiváciou, čím poskytuje vedomia týchto nutkaní (Naqvi a Bechara 2009). Štúdie mozgových lézií totiž naznačujú, že ventromediálne PFC a insula sú nevyhnutnou súčasťou distribuovaných obvodov, ktoré podporujú emocionálne rozhodovanie (Clark et al. 2008). V súlade s touto hypotézou zobrazovacie štúdie konzistentne ukazujú diferenciálnu aktiváciu izolácie počas túžby (Brody et al. 2009; Goudriaan a kol. 2010; Naqvi a Bechara 2009; Wang a kol. 1999). Preto sa predpokladá, že reaktivita tejto oblasti mozgu slúži ako biomarker na pomoc pri predpovedaní relapsu (Janes et al. 2010).

Izola je tiež primárnou oblasťou chuti, ktorá sa podieľa na mnohých aspektoch stravovacích návykov, ako je chuť. Okrem toho, rostrálna insula (pripojená k primárnej chuťovej kôre) poskytuje OFC informácie, ktoré ovplyvňujú jej multimodálnu reprezentáciu príjemnosti alebo hodnoty odmeny prichádzajúcich potravín (Rolls 2008). Kvôli zapleteniu sa izolácie do interoceptívneho pocitu tela v emocionálnom vedomí (Craig 2003) av motivácii a emóciách (Rolls 2008), možno očakávať príspevok insulózneho poškodenia obezity. Vskutku, gastrická distenzia vedie k aktivácii zadného insula, čo pravdepodobne odráža jeho úlohu v uvedomovaní si telesných stavov (v tomto prípade plnosti) (Wang et al. 2008). Okrem toho u chudých, ale nie u obéznych jedincov viedla gastrická distenzia k aktivácii amygdaly a deaktivácii prednej izolácie (Tomasi et al. 2009). Nedostatok amygdala odpovede u obéznych jedincov by mohol odrážať tupé interoceptívne povedomie o telesných stavoch spojených so sýtosťou (plný žalúdok). Napriek tomu, že modulácia inzulínovej aktivity DA bola nedostatočne preskúmaná, uznáva sa, že DA sa podieľa na odpovediach na ochutnávku chutných potravín, ktoré sú sprostredkované cez ostrovček (Hajnal a Norgren). 2005). Štúdie zobrazovania na ľuďoch ukázali, že ochutnávka chutných potravín aktivovala oblasti ostrovčekov a stredného mozgu (DelParigi et al. 2005; Frank a kol. 2008). Signalizácia DA však môže byť tiež potrebná na snímanie obsahu kalórií v potravinách. Keď napríklad ženy s normálnou hmotnosťou ochutnali sladidlo s kalórmi (sacharózou), aktivovali sa ako oblasti s izolačným, tak dopaminergným stredným mozgom, zatiaľ čo ochutnávka sladidla bez obsahu kalórií (sukralóza) aktivovala len ostrovček (Frank et al. 2008). Obézni jedinci vykazujú väčšiu ochabnutosť ako normálne kontroly pri ochutnávaní tekutého jedla, ktoré sa skladá z cukru a tuku (DelParigi et al. 2005). Naproti tomu jedinci, ktorí sa zotavili z mentálnej anorexie, vykazujú menšiu aktiváciu v izolácii pri ochutnávaní sacharózy a žiadnu asociáciu pocitov príjemnosti s insulóznou aktiváciou, ako bolo pozorované pri normálnych kontrolách (Wagner et al. 2008). Keď sú tieto výsledky kombinované, je pravdepodobné, že dysregulácia izolátu v reakcii na chuťové podnety by sa mohla podieľať na zhoršenej kontrole rôznych chuťových vlastností.


7 Obvody averzie

Ako už bolo spomenuté, tréning (kondicionovanie) na podnet, ktorý predpovedá odmenu, vedie k dopaminergným bunkám, ktoré strieľajú v reakcii na predikciu odmeny a nie k samotnej odmene. Na druhej strane, a v súlade s touto logikou, bolo pozorované, že dopaminergné bunky budú oheň menej ako normálne, ak sa očakávaná odmena neuskutoční (Schultz et al. 1997). Kumulatívne dôkazy (Christoph et al. 1986; Lisoprawski a kol. 1980; Matsumoto a Hikosaka 2007; Nishikawa a kol. 1986) poukazuje na habenula ako na jeden z regiónov, ktoré kontrolujú pokles vypaľovania dopaminergných buniek vo VTA, ktoré môžu nasledovať po zlyhaní pri získaní očakávanej odmeny (Kimura et al. 2007). Zvýšená citlivosť habenula ako dôsledok chronických expozícií liečivom by teda mohla byť základom väčšej reaktivity k liekovým podnetom. Aktivácia habenula u subjektov závislých od kokaínu bola spojená s recidívou správania pri užívaní lieku pri expozícii cue (Brown et al. 2011; Zhang a kol. 2005). V prípade nikotínu sa zdá, že a5 nikotínové receptory v habenula modulujú averzívne reakcie na veľké dávky nikotínu (Fowler et al. 2011); a a5 a a2 receptory v habenula sa podieľajú na odňatí nikotínu (Salas et al. 2009). Vzhľadom k tomu, že habenula je opačná reakcia na to, že DA neuróny odmeňujú (deaktiváciu) a jeho aktiváciu po vystavení sa averzívnym podnetom, tu sa odvolávame na signalizáciu habenula ako na jeden „antirewardový“ vstup..

Zdá sa, že habenula hrá podobnú úlohu, pokiaľ ide o odmenu za jedlo. Vysoko chutná potravinová diéta môže indukovať obezitu u potkanov, pričom zvýšenie hmotnosti koreluje so zvýšením väzby μ-opioidného peptidu v bazolaterálnej a bazocediálnej amygdale. Zaujímavé je, že mediálny habenula vykazoval signifikantne vyššie viazanie μ-opioidného peptidu (približne o 40%) po expozícii chutnému jedlu u potkanov, ktoré získali hmotnosť (tie, ktoré konzumovali viac potravy), ale nie v tých, ktoré ich nemali (Smith et al. 2002). To naznačuje, že habenula sa môže podieľať na prejedaní sa v podmienkach dostupnosti chutných potravín. Okrem toho neuróny v rastromediálnom tegmentálnom jadre, ktoré dostávajú hlavný vstup z laterálneho habenula, premietajú neuróny VTA DA a sú aktivované po deprivácii potravy (Jhou et al. 2009). Tieto zistenia sú v súlade s úlohou habenula pri sprostredkovaní odpovedí na averzívne podnety alebo stavy, ako sú tie, ktoré sa vyskytujú počas diéty alebo vysadenia lieku.

Zapojenie habenula ako antirewardového centra v rámci emocionálnych sietí je v súlade s predchádzajúcimi teoretickými modelmi závislosti, ktoré postulovali senzibilizované reakcie proti odmeňovaniu (sprostredkované zvýšenou citlivosťou amygdaly a zvýšenou signalizáciou prostredníctvom faktora uvoľňujúceho kortikotropín) ako hnacej sily užívania drog v závislosti. (Koob a Le Moal 2008). Podobné antireverzné reakcie môžu tiež prispieť k nadmernej konzumácii potravín pri obezite.


8 Odmena za patologické lieky a potraviny: aktualizovaný pracovný model

Tschopnosť odolávať nutkaniu používať drogu alebo jesť za bodom sýtosti vyžaduje správne fungovanie neuronálnych okruhov zapojených do kontroly zhora nadol, aby sa postavili proti podmieneným reakciám, ktoré predpovedajú odmenu z požitia potravy / lieku a túžbu prehltnúť. food / liek. Tu sme zdôraznili šesť z týchto okruhov: odmena / saliency, klimatizácia / návyky, inhibičná kontrola / výkonná funkcia, motivácia / pohon, interoception a averzívna vyhýbanie sa / stresová reaktivita (obr. 1). 8). Na základe tu zobrazených zobrazovacích údajov predpokladáme, že je to nesúlad medzi očakávaniami účinkov liekov / potravín (podmienené reakcie) a tupými neurofyziologickými účinkami, ktoré zachovávajú užívanie drog alebo nadmernú konzumáciu potravín v snahe dosiahnuť očakávaná odmena. Okrem toho, bez ohľadu na to, či boli testovaní počas skorých alebo predĺžených období abstinencie / diéty, závislí / obézni jedinci vykazujú nižšie D2R v striate (vrátane NAc), ktoré sú spojené so znížením základnej aktivity v oblastiach frontálneho mozgu, ktoré sa podieľajú na priradení saliencie (orbitofrontálnej kôre) a inhibícii. (ACC a DLPFC), ktorých narušenie má za následok kompulzívnosť a impulzívnosť. Fvo všeobecnosti sa tiež objavili dôkazy o úlohe interoceptívnych a averzívnych obvodov v systémovej nerovnováhe, ktoré majú za následok nutkavú spotrebu liekov alebo potravín.

Obr. 8 Model navrhujúci sieť vzájomne pôsobiacich okruhov, poruchy, ktoré prispievajú ku komplexnému súboru stereotypného správania, ktoré je základom drogovej závislosti a chronického prejedania: odmena (nucleus accumbens, VTA a ventral pallidum), kondicionovanie / pamäť (amygdala, medián OFC na priradenie výkyvov, hipokampus a chrbtové striatum pre návyky), výkonná kontrola (DLPFC, ACC, spodná frontálna kôra a laterálna OFC), motivácia / pohon (mediálne OFC pre priradenie výkyvov, ventrálny ACC, VTA, SN, chrbtový striatum a motorická kôra). Nac, nucleus accumbens, interoception (Insula a ACC) a averzia / vyhýbanie sa (Habenula). Keď sú tieto okruhy vyvážené, výsledkom je riadna inhibičná kontrola a rozhodovanie. b Počas závislosti, keď zvýšená očakávaná hodnota lieku v odmeňovaní, motivácii a pamäťových okruhoch prekonáva riadiaci obvod, čo podporuje pozitívnu spätnú väzbu iniciovanú konzumáciou lieku a zachovanú zvýšenou aktiváciou motivácie / pohonu a pamäťové obvody. Tieto okruhy tiež interagujú s obvodmi zapojenými do regulácie nálady, vrátane stresovej reaktivity (ktorá zahŕňa amygdala, hypotalamus, habenula) a interoception (čo zahŕňa izoláciu a ACC a prispieva k povedomiu o túžbe). Niekoľko neurotransmiterov sa podieľa na týchto neuroadaptáciách, vrátane glutamátu, GABA, norepinefrínu, faktoru uvoľňujúceho kortikotropín a opioidných receptorov. CRF, faktor uvoľňujúci kortikotropín; NE, norepinefrín. Upravené so súhlasom Volkow et al. (2011b)


V dôsledku postupného narušenia týchto okruhov môžu jednotlivci pociťovať 1) zvýšenú motivačnú hodnotu lieku / potravy (sekundárne k naučeným asociáciám prostredníctvom kondicionovania a návykov) na úkor iných zosilňovačov (sekundárne k zníženej citlivosti okruhu odmien). ), 2) zhoršená schopnosť inhibovať úmyselné (cielené) akcie vyvolané silnou túžbou po užití lieku / potravy (sekundárne k zhoršenej výkonnej funkcii), ktoré majú za následok nutkavé užívanie lieku / potravy a 3) zvýšenú reaktivitu stresu a averzívne vyhýbanie sa, ktoré vedie k impulzívnemu užívaniu drog na únik z averzívneho stavu.

Tento model navrhuje multipronged terapeutický prístup k závislosti navrhnutý na zníženie posilňujúcich vlastností lieku / potravy, obnovenie / zlepšenie odmeňovania vlastností prirodzených posilňovačov, inhibovanie podmienených naučených asociácií, zvýšenie motivácie pre aktivity, ktoré nie sú závislé od liekov / potravín, zníženie reaktivity stresu zlepšiť náladu a posilniť všeobecnú inhibičnú kontrolu.

Poďakovanie

Autori by chceli poďakovať za podporu programu NIAAA v rámci Národného inštitútu zdravia.


Referencie

Abi-Dargham A, Gil R, Krystal J., Baldwin RM, Seibyl JP, Bowers M et al (1998) Zvýšený prenos striatálneho dopamínu pri schizofrénii: potvrdenie v druhej kohorte. Am J Psychiatria 155: 761 – 767         

 

 
Atkinson TJ (2008) Centrálne a periférne neuroendokrinné peptidy a signalizácia pri regulácii chuti do jedla: úvahy o farmakoterapii obezity. Obes Rev 9: 108 – 120         

 

 
Avena NM, Rada P, Hoebel BG (2008) Dôkaz závislosti od cukru: behaviorálne a neurochemické účinky prerušovaného nadmerného príjmu cukru. Neurosci Biobehav Rev 32: 20 – 39         

 

 
Balster RL, Schuster CR (1973) Program fixného intervalu posilnenia kokaínu: účinok dávky a trvanie infúzie. J Exp Anal Behav 20: 119 – 129         

 

 
Belin D, Jonkman S, Dickinson A, Robbins TW, Everitt BJ (2009) Paralelné a interaktívne vzdelávacie procesy v bazálnych gangliách: význam pre pochopenie závislosti. Behav Brain Res 199: 89 – 102         

 

 
Bickel WK, Miller ML, Yi R, Kowal BP, Lindquist DM, Pitcock JA (2007) Správanie a neuroekonómia drogových závislostí: konkurenčné neurónové systémy a časové diskontné procesy. Droga Alkohol závisieť 90 Suppl 1: S85 – S91
 
Bjork JM, Momenan R, Hommer DW (2009) Diskontovanie oneskorenia koreluje s proporcionálnymi laterálnymi objemami frontálneho kortexu. Biol Psychiatria 65: 710 – 713         

 

 
Boileau I, Assaad JM, Pihl RO, Benkelfat C, Leyton M, Diksic M et al (2003) Alkohol podporuje uvoľňovanie dopamínu v ľudskom jadre accumbens. Synapse 49: 226 – 231         

 

 
Bonson KR, Grant SJ, Contoreggi CS, Odkazy JM, Metcalfe J, Weyl HL et al (2002) Neurálne systémy a túžba po kokaíne vyvolaná cue. Neuropsychofarmakológia 26: 376 – 386         

 

 
Bossong MG, van Berckel BN, Boellaard R, Zuurman L, Schuit RC, Windhorst AD a kol. (2009) Delta 9-tetrahydrokanabinol indukuje uvoľňovanie dopamínu v ľudskom striate. Neuropsychofarmakológia 34: 759 – 766         

 

 
Breier A, Su TP, Saunders R., Carson RE, Kolachana BS, de Bartolomeis a kol. (1997) Schizofrénia je spojená so zvýšenými koncentráciami synaptických dopamínov indukovanými amfetamínom: dôkaz z novej metódy pozitrónovej emisnej tomografie. Proc Natl Acad Sci USA 94: 2569 – 2574         

 

 
Brody AL, Mandelkern MA, Olmstead RE, Allen-Martinez Z, Scheibal D, Abrams AL a kol. (2009) Uvoľňovanie ventrálneho striatálneho dopamínu v reakcii na fajčenie bežnej cigarety v porovnaní s denikinikovanou cigaretou. Neuropsychofarmakológia 34: 282-289         

 

 
Brogan A, Hevey D, Pignatti R (2010) Anorexia, bulímia a obezita: spoločné rozhodovacie deficity na Iowa Gambling Task (IGT). J Int Neuropsychol Soc 16: 711 – 715         

 

 
Brown RM, Short JL, Lawrence AJ (2011) Identifikácia jadier mozgu zapríčinených reinvestíciou podmieneného miesta preferovaného kokaínu: správanie oddeliteľné od senzibilizácie. PLoS One 5: e15889         

 

 
Cason AM, Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G (2010) Úloha orexínu / hypokretínu pri hľadaní odmeny a závislosti: dôsledky pre obezitu. Physiol Behav 100: 419 – 428         

 

 
Christoph GR, Leonzio RJ, Wilcox KS (1986) Stimulácia laterálneho habenula inhibuje neuróny obsahujúce dopamín v substantia nigra a ventrálnej tegmentálnej oblasti potkana. J Neurosci 6: 613 – 619         

 

 
Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW (2008) Diferenciálne účinky ostrovných a ventromediálnych lézií prefrontálnej kôry na rizikové rozhodovanie. Mozog 131: 1311 – 1322         

 

 
Cota D, Tschop MH, Horvath TL, Levine AS (2006) Kanabinoidy, opioidy a stravovacie návyky: molekulárna tvár hedonizmu? Brain Res Rev 51: 85 – 107        

 

 

 
Cox SM, Andrade A, Johnsrude IS (2005) Naučiť sa ako: úloha ľudskej orbitofrontálnej kôry v podmienenej odmene. J Neurosci 25: 2733 – 2740        

 

 

 
Craig AD (2003) Interoception: zmysel pre fyziologický stav tela. Curr Opin Neurobiol 13: 500 – 505        

 

 

 
Davis LM, Michaelides M., Cheskin LJ, Moran TH, Aja S, Watkins PA a kol. -indukovaná obezita. Neuroendokrinológia 2009: 2 – 89         

 

 
DelParigi A, Chen K, Salbe AD, Hill JO, Wing RR, Reiman EM a kol. (2007) Úspešní dietetici majú zvýšenú neurálnu aktivitu v kortikálnych oblastiach, ktoré sa podieľajú na kontrole správania. Int J Obes (Lond) 31: 440 – 448         

 

 
DelParigi A, Chen K, Salbe AD, Reiman EM, Tataranni PA (2005) Senzorická skúsenosť s potravou a obezitou: pozitrónová emisná tomografická štúdia mozgových oblastí postihnutých ochutnávkou tekutého jedla po dlhšom čase. Neuroimage 24: 436 – 443         

 

 
Drevets WC, Gautier C, Cena JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA et al (2001) Uvoľňovanie dopamínu indukovaného amfetamínom v humánnom ventrálnom striatu koreluje s eufóriou. Biol Psychiatria 49: 81 – 96         

 

 
Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley JW, Robbins TW (2008) Recenzia. Neurálne mechanizmy, ktoré sú základom zraniteľnosti pri rozvoji kompulzívnych návykov a návykov pri hľadaní drog. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3125 – 3135         

 

 
Ferguson SM, Eskenazi D, Ishikawa M, Wanat MJ, Phillips PE, Dong Y et al (2011) Prechodná neuronálna inhibícia odhalila protichodné úlohy nepriamych a priamych ciest pri senzibilizácii. Nat Neurosci 14: 22 – 24         

 

 
Fineberg NA, Potenza MN, Chamberlain SR, Berlin HA, Menzies L, Bechara A et al (2009) Sondovanie kompulzívneho a impulzívneho správania, od zvieracích modelov až po endofenotypy: naratívny prehľad. Neuropsychofarmakológia 35: 591 – 604         

 

 
Fowler CD, Lu Q, Johnson PM, Marks MJ, Kenny PJ (2011) Habenulárna signalizácia podjednotiek alfa5 nikotínového receptora kontroluje príjem nikotínu. Príroda 471: 597 – 601         

 

 
Frank GK, Oberndorfer TA, Simmons AN, Paulus MP, Fudge JL, Yang TT a kol. (2008) Sacharóza aktivuje ľudské chuťové cesty odlišne od umelého sladidla. Neuroimage 39: 1559 – 1569         

 

 
Gallagher M, McMahan RW, Schoenbaum G (1999) Orbitofrontálna kôra a reprezentácia motivačnej hodnoty v asociatívnom učení. J Neurosci 19: 6610 – 6614         

 

 
Gazdzinski S, Kornak J, Weiner MW, Meyerhoff DJ (2008) Index telesnej hmotnosti a markery magnetickej rezonancie integrity mozgu u dospelých. Ann Neurol 63: 652 – 657         

 

 
Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG a kol. (2008) Dôkazy o chybnej mezolimbickej exocytóze dopamínu u potkanov náchylných na obezitu. FASEB J 22: 2740 – 2746         

 

 
Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel BG, Pothos EN (2009) Deficity mezolimbickej dopamínovej neurotransmisie u potkanovej obezity u potkanov. Neuroscience 159: 1193 – 1199         

 

 
Geisler S, Wise RA (2008) Funkčné dôsledky glutamátergických projekcií do ventrálnej tegmentálnej oblasti. Rev Neurosci 19: 227 – 244         

 

 
Goldstein RZ, Volkow ND (2002) Drogová závislosť a jej základný neurobiologický základ: dôkaz neuroimagingu pre zapojenie frontálneho kortexu. Am J Psychiatria 159: 1642 – 1652         

 

 
Goudriaan AE, de Ruiter MB, van den Brink W, Oosterlaan J, Veltman DJ (2010) Spôsoby aktivácie mozgu spojené s reaktivitou cue a túžbou po abstinentných problémových hráčoch, ťažkých fajčiaroch a zdravých kontrolách: štúdia fMRI. Addict Biol 15: 491 – 503         

 

 
Grabenhorst F, Rolls ET, Bilderbeck A (2008) Ako kognícia moduluje afektívne reakcie na chuť a chuť: zhora nadol ovplyvňuje orbitofrontálne a pregenualné kortikálne kortikuly. Cereb Cortex 18: 1549 – 1559         

 

 
Grace AA (2000) Tonický / fázový model regulácie dopamínového systému a jeho dôsledky pre pochopenie alkoholu a psychostimulačnej túžby. Závislosť 95 Suppl 2: S119 – S128
 
Grant S, Londýn ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C et al (1996) Aktivácia pamäťových obvodov počas cue-elic vyvolanej túžby po kokaíne. Proc Natl Acad Sci USA 93: 12040 – 12045         

 

 
Gregorios-Pippas L, Tobler PN, Schultz W (2009) Krátkodobá časová diskontácia hodnoty odmeny v ľudskom ventriálnom striate. J Neurophysiol 101: 1507 – 1523         

 

 
Hajnal A, Norgren R (2005) Chuťové dráhy, ktoré sprostredkúvajú uvoľňovanie dopamínu abensom sapidovou sacharózou. Physiol Behav 84: 363 – 369         

 

 
Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S et al (2007a) Účinky intravenóznej glukózy na dopaminergnú funkciu v ľudskom mozgu in vivo. Synapse 61: 748 – 756         

 

 
Haltia LT, Viljanen A, Parkkola R, Kemppainen N, Rinne JO, Nuutila P et al (2007b) Rozšírenie mozgovej bielej hmoty v ľudskej obezite a obnovujúci účinok diéty. J Clin Endocrinol Metab 92: 3278 – 3284         

 

 
Ikeda S, Kang MI, Ohtake F (2010) Hyperbolické diskontovanie, signálny efekt a index telesnej hmotnosti. J Zdravie Econ 29: 268 – 284         

 

 
Janes AC, Pizzagalli DA, Richardt S, de BFB, Chuzi S, Pachas G et al (2010) Reaktivita mozgu na fajčenie pred fajčením pred ukončením fajčenia predpovedá schopnosť udržať abstinenciu tabaku. Biol Psychiatria 67: 722 – 729         

 

 
Jhou TC, Fields HL, Baxter MG, Saper CB, Holland PC (2009) Rastromediálne tegmentálne jadro (RMTg), GABAergný aferentný k dopamínovým neurónom stredného mozgu, kóduje averzívne stimuly a inhibuje motorické reakcie. Neuron 61: 786 – 800         

 

 
Johnson PM, Kenny PJ (2010) Dopamínové receptory D2 v závislosti od závislosti a dyspulzívne stravovanie u obéznych potkanov. Nat Neurosci 13: 635 – 641         

 

 
Kalivas PW (2009) Hypotéza glutamátovej homeostázy závislosti. Nat Rev Neurosci 10: 561 – 572         

 

 
Killgore WD, Yurgelun-Todd DA (2005) Telesná hmotnosť predpovedá orbitofrontálnu aktivitu počas vizuálnych prezentácií vysokokalorických potravín. Neuroreport 16: 859 – 863         

 

 
Kimura M, Satoh T, Matsumoto N (2007) Čo hovorí habenula dopamínovým neurónom? Nat Neurosci 10: 677 – 678         

 

 
Koob GF (1992) Neurálne mechanizmy posilňovania liečiv. Ann NY Acad Sci 654: 171 – 191         

 

 
Koob GF, Le Moal M (2008) Závislosť a mozgový antireward systém. Annu Rev Psychol 59: 29 – 53         

 

 
Lee B, Londýn ED, Poldrack RA, Farahi J, Nacca A, Monterosso JR a kol. (2009) Dostupnosť receptora striatálneho dopamínu d2 / d3 je znížená v závislosti od metamfetamínu a je spojená s impulzivitou. J Neurosci 29: 14734 – 14740         

 

 
Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH (2007) Intenzívna sladkosť prevyšuje odmenu kokaínu. PLoS One 2: e698         

 

 
Lisoprawski A, Herve D, Blanc G, Glowinski J, Tassin JP (1980) Selektívna aktivácia mezokortiko-frontálnych dopaminergných neurónov indukovaných léziou habenula u potkanov. Brain Res 183: 229 – 234         

 

 
Luscher C, Malenka RC (2011) Synaptická plasticita vyvolaná liekmi v závislosti od molekulárnych zmien až po remodeláciu okruhu. Neuron 69: 650 – 663         

 

 
Machado CJ, Bachevalier J (2007) Účinky selektívnych amygdala, orbitálnych frontálnych kortexov alebo hipokampových lézií pri hodnotení odmien u primátov iných ako človek. Eur J Neurosci 25: 2885 – 2904         

 

 
Martinez D, Narendran R., Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A a kol. (2007) Uvoľňovanie dopamínu indukované amfetamínom: značne otupené v závislosti od kokaínu a predikcia voľby kokaínu. Am J Psychiatria 164: 622 – 629         

 

 
Matsumoto M, Hikosaka O (2007) Bočný habenula ako zdroj negatívnych signálov odmeny v neurónoch dopamínu. Príroda 447: 1111 – 1115         

 

 
Miller EK, Cohen JD (2001) Integračná teória funkcie prefrontálnej kôry. Annu Rev Neurosci 24: 167 – 202         

 

 
Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N et al (2006) PET zobrazovanie dopamínových D2 receptorov pri chronickom kokaínovom samopodávaní u opíc. Nat Neurosci 9: 1050 – 1056         

 

 
Naqvi NH, Bechara A (2009) Skrytý ostrov závislosti: ostrov. Trendy Neurosci 32: 56 – 67         

 

 
Naqvi NH, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A (2007) Poškodenie izolácie narušuje závislosť na fajčení cigariet. Veda 315: 531 – 534         

 

 
Nestler EJ (2004) Molekulárne mechanizmy drogovej závislosti. Neurofarmakológia 47 Suppl 1: 24 – 32
 
Nestler EJ (2005) Existuje spoločná molekulárna cesta pre závislosť? Nat Neurosci 8: 1445 – 1449         

 

 
Nishikawa T, Fage D, Scatton B (1986) Dôkaz a charakter tonického inhibičného vplyvu habenulointerpedunulárnych dráh na mozgový dopaminergný prenos u potkanov. Brain Res 373: 324 – 336         

 

 
Norgren R, Hajnal A, Mungarndee SS (2006) Gustatická odmena a nucleus accumbens. Physiol Behav 89: 531 – 535         

 

 
Ogden J, Wardle J (1990) Kognitívna zdržanlivosť a citlivosť na narážky na hlad a sýtosť. Physiol Behav 47: 477 – 481         

 

 
Owesson-White CA, Ariansen J., Stuber GD, Cleaveland NA, Cheer JF, Wightman RM a kol. (2009) Neurálne kódovanie správania, ktoré hľadá kokaín, je zhodné s fázovým uvoľňovaním dopamínu v jadre a shelde accumbens. Eur J Neurosci 30: 1117 – 1127         

 

 
Pannacciulli N, Del Parigi A, Chen K, Le DS, Reiman EM, Tataranni PA (2006) Abnormality mozgu v ľudskej obezite: morfometrická štúdia založená na voxeli. Neuroimage 31: 1419 – 1425         

 

 
Pelchat ML, Johnson A, Chan R, Valdez J, Ragland JD (2004) Obrazy túžby: aktivácia potravy počas fMRI. Neuroimage 23: 1486 – 1493         

 

 
Petrovich GD (2010) Okruhy predného mozgu a riadenie kŕmenia pomocou naučených podnetov. Neurobiol Learn Mem 95: 152 – 158         

 

 
Borovica A, Shiner T, Seymour B, Dolan RJ (2010) Dopamín, čas a impulzivita u ľudí. J Neurosci 30: 8888 – 8896         

 

 
Rolls ET (2008) Funkcie orbitofrontálneho a pregenualného cingulárneho kortexu v chuti, čuchu, chuti do jedla a emóciách. Acta Physiol Hung 95: 131 – 164         

 

 
Rolls ET, McCabe C (2007) Vylepšená afektívna mozgová reprezentácia čokolády v cravers verzus non-cravers. Eur J Neurosci 26: 1067 – 1076         

 

 
Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM (2007) Funkcie jadra nucleus accumbens súvisiace s úsilím dopamínu a pridružených obvodov predného mozgu. Psychofarmakológia (Berl) 191: 461 – 482         

 

 
Salas R, Sturm R, Boulter J, De Biasi M (2009) Na odobratie nikotínu u myší sú potrebné nikotínové receptory v habenulo-interpedunkulárnom systéme. J Neurosci 29: 3014 – 3018         

 

 
Schultz W (2010) Dopamínové signály pre hodnotu odmeny a riziko: základné a nedávne údaje. Behav Brain Funct 6: 24         

 

 
Schultz W, Dayan P, Montague PR (1997) Nervový substrát predikcie a odmeny. Veda 275: 1593 – 1599         

 

 
Malé DM, Jones-Gotman M, Dagher A (2003) Uvoľňovanie dopamínu vyvolané kŕmením v dorzálnom striatu koreluje s hodnotami príjemnosti jedla u zdravých dobrovoľníkov. Neuroimage 19: 1709 – 1715         

 

 
Smith SL, Harrold JA, Williams G (2002) Obezita vyvolaná diétou zvyšuje väzbu mu opioidného receptora v špecifických oblastiach mozgu potkana. Brain Res 953: 215 – 222         

 

 
Stice E, Spoor S, Bohon C, malá DM (2008a) Vzťah medzi obezitou a tupou striatálnou odpoveďou na potravu je moderovaný alelou TaqIA A1. Veda 322: 449 – 452         

 

 
Stice E, Spoor S, Bohon C, Veldhuizen MG, Malá DM (2008b) Vzťah odmeňovania od príjmu potravy a predpokladaného príjmu potravy k obezite: funkčná štúdia magnetickej rezonancie. J Abnorm Psychol 117: 924 – 935         

 

 
Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW, 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE (2008) Rozsiahla aktivácia systému odmeňovania u obéznych žien v reakcii na obrázky vysokokalorických potravín. Neuroimage 41: 636 – 647         

 

 
Thanos PK, Michaelides M, Benveniste H, Wang GJ, Volkow ND (2007) Účinky chronického perorálneho metylfenidátu na kokaínové podávanie a striatálne dopamínové receptory D2 u hlodavcov. Pharmacol Biochem Behav 87: 426 – 433         

 

 
Thomas MJ, Kalivas PW, Shaham Y (2008) Neuroplasticita v mezolimbickom dopamínovom systéme a závislosť od kokaínu. Br J Pharmacol 154: 327 – 342         

 

 
Tomasi D, Wang GJ, Wang R, Backus W, Geliebter A, Telang F a kol. (2009) Asociácia aktivácie telesnej hmotnosti a mozgu počas žalúdočnej distenzie: dôsledky pre obezitu. PLoS One 4: e6847         

 

 
Volkow N, Li TK (2005) Neuroveda závislosti. Nat Neurosci 8: 1429 – 1430         

 

 
Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M et al (2001) Nízka hladina receptorov dopamínu D2 v mozgu u užívateľov metamfetamínu: asociácia s metabolizmom v orbitofrontálnom kortexe. Am J Psychiatria 158: 2015 – 2021         

 

 
Volkow ND, Fowler JS (2000) Závislosť, nutkanie a nutkanie: zapojenie orbitofrontálneho kortexu. Cereb Cortex 10: 318 – 325         

 

 
Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B et al (1991) Zmeny metabolizmu glukózy v mozgu v závislosti od kokaínu a abstinenčných príznakov. Am J Psychiatria 148: 621 – 626         

 

 
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R., Logan J, Schlyer DJ a kol. (1993) Znížená dostupnosť dopamínu D2 receptorová dostupnosť je spojená so zníženým frontálnym metabolizmom u užívateľov zneužívajúcich kokaín. Synapse 14: 169 – 177         

 

 
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R et al (1997) Znížená striatálna dopaminergná citlivosť u detoxikovaných subjektov závislých od kokaínu. Príroda 386: 830 – 833         

 

 
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ a kol. Am J Psychiatria 1999: 156 – 19         

 

 
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Wong C a kol. (1999b) Posilňujúce účinky psychostimulancií u ľudí sú spojené so zvýšením dopamínu v mozgu a obsadením receptorov D (2). J Pharmacol Exp Ther 291: 409 – 415         

 

 
Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin R, Fowler JS, Franceschi D a kol. (2000) Účinky spôsobu podávania na blokádu dopamínu vyvolaného kokaínom v ľudskom mozgu. Život Sci 67: 1507 – 1515         

 

 
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ (2003) Závislý ľudský mozog: postrehy zo zobrazovacích štúdií. J Clin Invest 111: 1444 – 1451         

 

 
Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS a kol. (2005) Aktivácia orbitálneho a mediálneho prefrontálneho kortexu metylfenidátom u subjektov závislých od kokaínu, ale nie u kontrol: význam pre závislosť. J Neurosci 25: 3932 – 3939         

 

 
Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H, Porjesz B, Fowler JS, Telang F a kol. (2006a) Vysoké hladiny dopamínových receptorov D2 u nepostihnutých členov alkoholických rodín: možné ochranné faktory. Arch Gen Psychiatria 63: 999 – 1008         

 

 
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al (2006b) Kokaínové podnety a dopamín v dorzálnom striate: mechanizmus túžby po závislosti od kokaínu. J Neurosci 26: 6583 – 6588         

 

 
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M et al (2007) Výrazné zníženie uvoľňovania dopamínu v striate v detoxikovaných alkoholikoch: možné orbitofrontálne postihnutie. J Neurosci 27: 12700 – 12706         

 

 
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F (2008a) Prekrývajúce sa neurónové obvody v závislosti a obezite: dôkazy o patológii systémov. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3191 – 3200         

 

 
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J et al (2008b) Nízke dopamínové striatálne receptory D2 sú spojené s prefrontálnym metabolizmom u obéznych subjektov: možné faktory prispievajúce k vzniku. Neuroimage 42: 1537 – 1543         

 

 
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F (2009a) Zobrazovanie úlohy dopamínu pri zneužívaní drog a závislosti. Neurofarmakológia 56 Suppl 1: 3 – 8
 
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Telang F, Logan J, Jayne M et al (2009b) Kognitívna kontrola túžby po drogách inhibuje oblasti odmeňovania mozgu u užívateľov zneužívajúcich kokaín. Neuroimage 49: 2536 – 2543         

 

 
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Goldstein RZ, Alia-Klein N et al (2009c) Inverzná asociácia medzi BMI a prefrontálnou metabolickou aktivitou u zdravých dospelých jedincov. Obezita (Silver Spring) 17: 60 – 65         

 

 
Volkow ND, Wang GJ, Baler RD (2011a) Odmena, dopamín a kontrola príjmu potravy: dôsledky pre obezitu. Trendy Cogn Sci 15: 37 – 46         

 

 
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F (2011b) Kvantifikácia správania Sackler kolokvium: závislosť: Za obvodmi odmeňovania dopamínu. Proc Natl Acad Sci USA 108 (37): 15037 – 15042         

 

 
Wagner A, Aizenstein H, Mazurkewicz L, Fudge J, Frank GK, Putnam K a kol. (2008) Zmenená odozva izolátu na chuťové podnety u jedincov získaných z obmedzenej mentálnej anorexie. Neuropsychofarmakológia 33: 513 – 523         

 

 
Walther K, Birdsill AC, Glisky EL, Ryan L (2010) Štrukturálne rozdiely v mozgu a kognitívne funkcie súvisiace s indexom telesnej hmotnosti u starších žien. Hum Brain Mapp 31: 1052 – 1064         

 

 
Wanat MJ, Willuhn I, Clark JJ, Phillips PE (2009) Fázové uvoľňovanie dopamínu v chutnom správaní a drogovej závislosti. Zneužívanie drog Curr XXM: 2 – 195         

 

 
Wang GJ, Tomasi D, Backus W, Wang R, Telang F, Geliebter A et al (2008) Gastrická distenzia aktivuje obvody sýtosti v ľudskom mozgu. Neuroimage 39: 1824 – 1831         

 

 
Wang GJ, Volkow N, Telang F, Logan J, Wong C, Jayne M et al (2010) Znížené mozgové dopaminergné odpovede u aktívnych subjektov závislých od kokaínu. J Nucl Med 51: 269         

 

 
Wang GJ, Volkow ND, Felder C, Fowler JS, Levy AV, Pappas NR et al (2002) Zvýšená pokojová aktivita orálneho somatosenzorického kortexu u obéznych jedincov. Neuroreport 13: 1151 – 1155         

 

 
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas NR et al (1999) Regionálna aktivácia metabolizmu mozgu počas túžby vyvolaná spomínaním predchádzajúcich skúseností s liečivami. Život Sci 64: 775 – 784         

 

 
Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W et al (2001) Mozog dopamín a obezita. Lancet 357: 354 – 357         

 

 
Wang GJ, Volkow ND, Telang F, Jayne M, Ma J., Rao M a kol. (2004) Expozícia chutným potravinovým stimulom výrazne aktivuje ľudský mozog. Neuroimage 21: 1790 – 1797         

 

 
Wang GJ, Volkow ND, Telang F, Jayne M, Ma Y, Pradhan K et al (2009) Dôkazy rodových rozdielov v schopnosti inhibovať aktiváciu mozgu vyvolanú stimuláciou potravín. Proc Natl Acad Sci USA 106: 1249 – 1254         

 

 
Wang Z, Faith M, Patterson F, Tang K, Kerrin K, Wileyto EP a kol. (2007) Neurónové substráty abstinencie vyvolanej chute cigariet u chronických fajčiarov. J Neurosci 27: 14035 – 14040         

 

 
Weingarten HP (1983) Kondicionované podnety vyvolávajú kŕmenie u potkanov v sére: úloha pri učení sa pri začatí jedla. Veda 220: 431 – 433         

 

 
Weller RE, Cook EW, 3rd, Avsar KB, Cox JE (2008) Obézne ženy vykazujú väčšie oneskorenie v porovnaní so zdravými ženami. Chuť k jedlu 51: 563 – 569         

 

 
Múdry RA (2009) Úlohy pre nigrostriatálne - nielen mezokortikolimbické-dopamínové odmenenie a závislosť. Trendy Neurosci 32: 517 – 524         

 

 
Wong DF, Kuwabara H, Schretlen DJ, Bonson KR, Zhou Y, Nandi a kol. (2006) Zvýšená obsadenosť dopamínových receptorov v ľudskom striate počas túžby po kokaíne vyvolanej cue. Neuropsychofarmakológia 31: 2716 – 2727         

 

 
Yin HH, Knowlton BJ, Balleine BW (2004) Lézie dorsolaterálneho striatum zachovávajú očakávanú výslednú hodnotu, ale narúšajú tvorbu návykov v inštrumentálnom učení. Eur J Neurosci 19: 181 – 189         

 

 
Zhang F, Zhou W, Liu H, Zhu H, Tang S, Lai M a kol. (2005) Zvýšená expresia c-Fos v mediálnej časti laterálneho habenula počas hľadania heroínu vyvolaného cue u potkanov. Neurosci Lett 386: 133 – 137         

 

 
Zweifel LS, Parker JG, Lobb CJ, Rainwater A, Wall VZ, Fadok JP a kol. (2009) Narušenie NMDAR-dependentného vypaľovania pomocou dopamínových neurónov poskytuje selektívne hodnotenie fázového správania závislého od dopamínu. Proc Natl Acad Sci USA 106: 7281 – 7288