Odmena za potravu, hyperfágiu a obezitu (2011)

Hans-Rudolf Berthoud, Natalie R. Lenarda Andrew C. Shin

Vzhľadom na nepoškodený problém s obezitou sa zvyšuje zhodnotenie výrazov ako "moje oči sú väčšie ako môj žalúdok" a nedávne štúdie na hlodavcoch a ľuďoch naznačujú, že dysregulované spôsoby odmeňovania mozgu môžu prispievať nielen k závislosti od drog, ale aj k zvýšenému príjmu chutné potraviny a napokon obezita. Po opise nedávneho pokroku v odhaľovaní neurónových ciest a mechanizmov, ktoré sú základom odmeňovania potravín, a priradení stimulačných príznakov internými štátnymi signálmi analyzujeme potenciálne kruhový vzťah medzi chutným príjmom potravy, hyperfágiou a obezitou. Existujú už existujúce individuálne rozdiely v odmeňovacích funkciách v mladom veku a mohli by byť zodpovední za vývoj obezity neskôr v živote? Opakuje opakované vystavenie chutným jedlám kaskádu senzibilizácie ako pri závislosti od drog a alkoholu? Sú funkcie odmeňovania pozmenené sekundárnymi účinkami obézneho stavu, napríklad zvýšená signalizácia prostredníctvom zápalových, oxidačných a mitochondriálnych stresových ciest? Odpoveď na tieto otázky bude významne ovplyvňovať prevenciu a liečbu obezity a jej následné komorbidity, ako aj poruchy príjmu potravy a závislosti od drog a alkoholu.

Veľa pôžitkov z jedenia.

Konzumácia sa zvyčajne vyskytuje ako príjemná a obohacujúca a bolo spekulované, že prirodzená príjemnosť jedenia sa vyvinula, aby poskytla potrebnú motiváciu na zapojenie sa do tohto rozhodujúceho správania v nepriaznivom a nepriateľskom prostredí (94). Tak je jedlo silným prírodným posilňovačom, ktorý konkuruje väčšine ostatných správaní, najmä ak je človek metabolicky hladný. Ingestívne správanie sa neobmedzuje len na jedenie, ale pozostáva z prípravných, konzumných a postkonzumujúcich fáz (15). Hedónske hodnotenie a spracovanie odmeny sa vykonáva v každej z týchto troch fázach ingesívneho správania a kriticky určuje ich výsledok.

V prípravnej fáze, pred každým ústnym kontaktom s jedlom, zohráva kľúčovú úlohu očakávaná odmena. Táto fáza sa môže ďalej rozdeliť na fázu iniciácie (prechod pozornosti z iného správania) na fázu verejného obstarávania (plánovanie, hľadanie potravy) a fáze apetizácie (videnie a vôňa jedla). Začiatočná fáza je kľúčovým procesom, v ktorom sa uskutočňuje výber, výber alebo rozhodnutie na vykonávanie konkrétnej cielenej činnosti a nie ďalšej. Rozhodovací proces zodpovedný za zmenu pozornosti je kľúčom k modernej oblasti neuroekonómie a očakávaná odmena je možno hlavným faktorom určujúcim výsledok tohto procesu. Výskum naznačuje, že na dosiahnutie tejto voľby mozog používa reprezentáciu očakávanej odmeny a požiadavky na úsilie / riziko z predchádzajúcich skúseností na optimalizáciu nákladov a prínosov (76, 111, 118, 139, 148). Rozhodnutie sledovať tento nový cieľ teda vo veľkej miere závisí od očakávania, ale nie skutočnej konzumácie odmeny. Časové obdobie medzi rozhodnutím a skutočnou spotrebou odmeny je fáza obstarávania. Táto fáza bývala u našich ľudských predkov a u dnešných voľne žijúcich zvierat dosť dlhá, ako to ilustruje napríklad kanadská horská koza, ktorá zostupuje z vyšších nadmorských výšok na koryto rieky asi sto kilometrov, aby uspokojila svoju slanú chuť. Počas tejto cesty sa zdá byť hlavným faktorom očakávaná odmena. Počas fázy apetítu začnú okamžité senzorické atribúty cieľového objektu, ako je videnie, vôňa a nakoniec ochutnanie prvého sústa jedla, poskytnúť prvú spätnú väzbu k jeho predpokladanej hodnote odmeny a môžu akútne zvýšiť jeho motivačnú silu. Toto zosilnenie chuti do jedla sa odráža na generovaní reakcií mozgovej fázy, ktoré Francúzi anekdoticky poznajú ako l'appetit vient en mangeant (chuť rastie s prvými sústami). Prvé sústo je tiež poslednou šancou odmietnuť jedlo, ak nespĺňa očakávania alebo je dokonca toxické.

Režim konzumácie (jedlo) začína, keď sa na základe prvého skusu potvrdzuje alebo predbežne očakáva počiatočná odmena. Počas jedenia okamžité priame potešenie pochádza hlavne z chuťových a čuchových pocitov, ktoré vedú ku konzumácii v priebehu jedla, kým dominujú signály sýtosti (166). Dĺžka spotrebnej fázy je veľmi variabilná, pretože trvá iba niekoľko minút, kým hneď zožerie hamburger, ale môže trvať niekoľko hodín, kým si vychutná päť jedlá. Počas takýchto dlhších jedál, konzumované potraviny čoraz častejšie využívajú posturálne odmeňovacie procesy, ktoré interagujú s ústnou odmenou.

Postkonzumovacia fáza začína pri ukončení jedla a trvá až do nasledujúcej periódy. Táto fáza je pravdepodobne najzložitejšia a najmenej pochopená fáza ingesívneho správania, pokiaľ ide o spracovanie odmeny, hoci boli vyčerpávajúco skúmané mechanizmy nasýtenia a sýtosti a bol identifikovaný dlhý zoznam faktorov sýtosti. Ako už bolo uvedené, zdá sa, že živinové senzory v gastrointestinálnom trakte a inde v tele prispievajú k tvorbe odmeňovania jedla počas jedla a po jedle (153). Rovnaké chuťové receptory nachádzajúce sa v ústnej dutine sa tiež exprimujú v črevných epitelových bunkách (144) a v hypotalame (131). Ale aj keď je odstránenie všetkých chuťov genetickou manipuláciou, myši sa stále naučia uprednostňovať cukor pred vodou, čo naznačuje generovanie odmeňovania potravou procesmi využitia glukózy (44). Skôr ako akútne potešenie z chutných jedál v ústach, existuje celkový pocit spokojnosti, ktorý pretrváva dlho po ukončení, a s najväčšou pravdepodobnosťou prispieva k posilneniu sily jedla. Navyše, u ľudí sa jedlá často zakladajú na príjemných sociálnych vzťahoch a príjemnom prostredí. Nakoniec, vedomie, že jesť konkrétne potraviny alebo znížiť príjem kalórií sa vyplatí tým, že bude zdravšie a dlhšia životnosť môže vyvolať ďalšiu formu šťastia alebo odmeny.

Takže rôzne senzorické podnety a emocionálne stavy alebo pocity s veľmi odlišnými časovými profilmi tvoria odmeňujúcu skúsenosť s jedlom a základné nervové funkcie sa začínajú len chápať.

Neurálne mechanizmy funkcií odmeňovania potravín: náklonnosť a chuť.

Rovnako ako nie je žiadne centrum hladu, v mozgu nie je žiadne centrum pre potešenie. Vzhľadom na komplexné zapojenie potešenia a odmeny pri ingestívnom (a inom) motivovanom správaní, ako je uvedené vyššie, je jasné, že sa podieľajú viaceré nervové systémy. Neurónové systémy, ktoré sa aktivujú premýšľaním o obľúbenom jedle, vychutnávajú si cukríky v ústach alebo sa opierajú o nasadené sýtové jedlo, sú pravdepodobne veľmi odlišné, aj keď môžu obsahovať spoločné prvky. Identifikácia týchto rozdielov a spoločných prvkov je hlavným cieľom výskumných pracovníkov v oblasti požívania.

Snáď najľahšie prístupný proces je akútne potešenie vytvorené cukrovinkami v ústach. Dokonca aj v ovocnej múre s jeho primitívnym nervovým systémom, stimulácia chuťových neurónov sa aktivuje cukrom, zatiaľ čo stimulácia s horkou látkou je inhibovaná, dvojica motorických neurónov v subesofageálnom gangliu, čo vedie buď k intenzívnemu požití alebo odmietnutiu68) a dodávajú dôkazy o tom, že chuť sa vyvinula ako pevný systém, ktorý informuje zviera, že buď prijíma alebo odmieta určité potraviny. U myší s transgénnou expresiou receptora pre bežne chuťový ligand v bunkách receptora sladkej alebo horkej chuti stimulácia s ligandom produkovala buď silnú príťažlivosť alebo vyhýbanie sa sladkým roztokom v uvedenom poradí197). Najpozoruhodnejšie, chinín, príbuzný horký ligand, vyvolal silnú príťažlivosť u myší s expresiou horkého receptora v bunkách receptora chuti sladkej citlivosti (114). Tieto zistenia naznačujú, že najprimitívnejšia forma náklonnosti a nemilosti môže byť už súčasťou zložiek periférnych chuťových ciest. Ako bolo preukázané v potkanovi (70) a anencefalické dieťa (171), prejav charakteristickej šťastnej tváre pri ochutnávaní sladkostí (11, 13) sa javí ako neurologicky organizovaná v rámci mozgového kmeňa, čo naznačuje, že predný mozog nie je potrebný na vyjadrenie tejto najprimitívnejšej formy jadrovej "lásky" (13). U cicavcov je kaudálny mozgový kmeň ekvivalentom subesofageálneho gangliu, kde je priama senzorická spätná väzba z jazyka a čreva integrovaná do základných motorických vzorcov požití (166, 179). Preto sa zdá, že tento základný obvod mozgu je schopný rozpoznať užitočnosť a možno príjemnosť chuťového podnetu a iniciovať vhodné behaviorálne reakcie.

Avšak aj keď sa niektoré z týchto primitívnych chuťovo orientovaných reflexívnych správaní organizuje v rámci mozgového kmeňa, je zrejmé, že okruhy mozgového kmeňa zvyčajne nepôsobia izolovane, ale dôkladne komunikujú s predným mozgom. A to aj v Drosophila, receptorové bunky špecifické pre chuť nemajú priamu synapsiu na motorických neurónoch, ktoré sú zodpovedné za chovanie riadený behaviorálny výstup (68), ponechávajúc veľa príležitostí pre modulačné vplyvy z iných oblastí nervového systému. Je zrejmé, že pre plný senzorický dopad chutných jedál a subjektívny pocit radosti u ľudí je chuť integrovaná s inými senzorickými modalitami, ako je vôňa a pocit v ústach v oblastiach predného mozgu, vrátane amygdaly, ako aj primárnej a vyššej poruchy senzorickej kortikálnej vrátane insulárnej a orbitofronálnej kôry, na vytvorenie senzorických reprezentácií jednotlivých potravín (43, 45, 136, 141, 163, 164, 186). Presné nervové dráhy, cez ktoré také zmyslové vnemy alebo znázornenia vedú k vytvoreniu subjektívneho potešenia (Berridgeova „záľuba“, pozri glosár) nie sú jasné. Neuroimagingové štúdie na ľuďoch naznačujú, že potešenie, merané subjektívnymi hodnotami, je vypočítané v častiach orbitofronálnej a možno aj ostrovnej kôry (13, 99).

U zvierat sú experimentálne prístupné iba podvedomé zložky rozkoše (základné „lajky“ Berridgeovej) a averzie. Jednou z mála konkrétnych paradigiem testu je meranie pozitívnych a negatívnych orofaciálnych výrazov pri ochutnávaní príjemných (zvyčajne sladkých) alebo averzívnych podnetov (11). Berry a jeho kolegovia (12, 122) preukázali úzky ohraničený, p-opioidný recept sprostredkovaný rozkošou ("liking") hotspoty v nucleus accumbens shell a ventral pallidum. Nedávno sme preukázali, že injekcia nucleus accumbens antagonistu p-opioidného receptora prechodne potláča také pozitívne hedonické orofaciálne reakcie vyvolané sacharózou (158). Spolu zistenia naznačujú, že endogénna signalizácia μ-opioidov v nucleus accumbens (ventrálny striatum) je kriticky zapojená do prejavu "liking". Pretože meraný behaviorálny výstup je organizovaný v rámci kmeňového mozgu, musí sa nejakým spôsobom komunikovať s ventrálnym striatálnym " s týmto základným reflexným obvodom, ale cesty komunikácie sú nejasné.

Jednou z kľúčových otázok je, ako sa motivácia na získanie odmeny premieta do činnosti (113). Vo väčšine prípadov prichádza k motivácii motivácia tým, že idete na niečo, čo v minulosti prinieslo potešenie, alebo inými slovami tým, že chce to, čo sa mu páči. Signál dopamínu v rámci systému mezolimbického projekcie dopamínu sa javí ako kľúčová zložka tohto procesu. Fázová aktivita projekcií dopamínových neurónov z ventrálnej tegmentálnej oblasti k nucleus accumbens vo ventrálnom striate sa špecificky podieľa na rozhodovacom procese počas prípravnej (aperitívnej) fázy ingesívneho správania (26, 148). Okrem toho, keď sa skutočne konzumujú chutné potraviny, ako napríklad sacharóza, dochádza k zvýšeniu závislého a sladkostného závislého zvýšenia hladín a obratu jadra accumbens dopamínu (75, 80, 165). Zdá sa, že signalizácia dopamínu v nucleus accumbens zohráva úlohu v prípravnej aj konzumačnej fáze požívacieho záchvatu. Obálka nucleus accumbens je teda súčasťou neurónovej slučky vrátane bočného hypotalamu a ventrálnej tegmentálnej oblasti, pričom neuróny orexínu zohrávajú kľúčovú úlohu (7, 22, 77, 98, 115, 125, 175, 199). Táto slučka je pravdepodobne dôležitá pre priradenie stimulačnej aktivity k cieľovým objektom pomocou metabolických stavových signálov dostupných pre laterálny hypotalamus, ako je uvedené nižšie.

Stručne povedané, aj keď existujú vynikajúce nedávne pokusy o oddelenie jeho zložiek, funkčná koncepcia a neurónové obvody podliehajúce odmeňovaniu potravín sú stále slabo definované. Konkrétne nie je dobre pochopené, ako sa vypočítavajú a integrujú odmeny, ktoré vznikli počas očakávania, konzumácie a sýtosti. Budúci výskum s modernými neuroimagingovými metódami u ľudí a invazívnymi neurochemickými analýzami u zvierat bude potrebný pre úplnejšie pochopenie. Snáď najdôležitejším krokom pri preklade takýchto senzorických prejavov do akcií je prisúdenie toho, čo Berridge nazýva "podnetnou výzvou". Tento mechanizmus umožňuje hladujúcemu zvieraťovi vedieť, že potrebuje kalórie alebo organizmus ochudobnenú zo soli, aby vedel, že potrebuje soľ. Modulácia hedonických procesov metabolickým stavom je opísaná nižšie.

Modulácia cez hypotalamus.

V hypotalame sa pôvodne myslelo, že oblúkové jadro s neuropeptidom Y a proopiomelanokortínovými neurónmi hrá výlučnú úlohu pri integrácii metabolických signálov. Je zrejmé, že leptínové receptory sa nachádzajú v iných hypotalamických oblastiach, ako sú ventromediálne, dorzomediálne a premammilárne jadrá, ako aj v bočných a periférnych oblastiach, kde pravdepodobne prispievajú k účinkom leptínu na príjem potravy a výdaj energie (101, 102). Dlho je známe, že elektrická stimulácia laterálneho hypotalamu vyvoláva príjem potravy a že potkany sa rýchlo naučia sama podávať elektrickú stimuláciu (83, 183). Metabolické signály modulujú stimulačný prah pre bočnú hypotalamickú stimuláciu a podávanie (16, 17, 20, 64, 81-83, 89). Nedávne výskumy ukazujú, že laterálne hypotalamické neuróny exprimujúce orexín (77, 199) a iných vysielačov, ako je neurotenzín (101, 107) poskytujú modulárny vstup do dopamínových neurónov stredného mozgu, o ktorých je známe, že sú rozhodujúcimi hráčmi pri prekladaní motivácie do činnosti (10, 14, 22, 42, 77, 91, 148, 194, 196). Orexínové neuróny môžu integrovať rôzne metabolické stavové signály, ako je leptín, inzulín a glukóza (2, 25, 51, 107, 160). Okrem dopamínových neurónov stredného mozgu, orexínové neuróny prebiehajú široko v rámci predného mozgu a zadného mozgu. Najmä hypotalamo-talamicko-striatálna smyčka obsahujúca orexínové projekcie k paraventrikulárnemu jadru talamu a cholinergných striatálnych interneurónov (93) a orexínové projekcie do oromotorických a autonómnych oblastí motora v kaudálnom kmeňovom mozgu (6). Všetky tieto strategické projekcie kladú bočné hypotalamické orexínové neuróny do ideálnej polohy na prepojenie interných potrieb s možnosťami prostredia, aby sa dosiahli optimálne adaptačné voľby.

Modulácia "chcieť" prostredníctvom mezolimbického dopamínového systému.

Značné dôkazy sa nedávno nahromadili na priamu moduláciu stredných mozgov dopamínových neurónov metabolickými stavovými signálmi. Po úvodnej demonštrácii, že leptín a inzulín injekcie priamo do tejto oblasti mozgu potlačili expresiu potravinovo podmienených preferencií miest (61), iné štúdie preukázali, že takéto injekcie leptínu znižujú aktivitu dopamínového neurónu a akútne potláčajú príjem potravy, zatiaľ čo adenovírusová degradácia receptorov leptínu špecificky v oblasti ventrálneho tegmentu (VTA) má za následok zvýšenú preferenciu sacharózy a trvalý chutný príjem potravy84). Na rozdiel od toho pôsobenie ghrelínu priamo vo VTA zrejme aktivuje dopamínové neuróny, zvyšuje obrat aminotransferázy a zvyšuje príjem potravy (1, 88, 116). Tieto zistenia dohromady naznačujú, že časť orexigénového pohonu ghrelínu a anorexigénneho pohonu leptínu sa dosahuje priamou moduláciou funkcií hľadajúcich odmenu sprostredkovaných stredne mozovými dopamínovými neurónmi. Táto modulácia však môže byť zložitejšia, pretože myši s deficitom leptínu (neprítomnosť signalizácie leptínového receptora) vykazujú skôr potlačenú aktivitu dopamínového neurónu ako sa očakávalo z vírusových knockdownových experimentov u potkanov84) a leptín-substitučná liečba obnovila normálnu aktivitu dopamínových neurónov, ako aj amfetamínom indukovanú lokomotorickú senzibilizáciu (63). Taktiež u normálnych potkanov podporuje leptín aktivitu tyrozínhydroxylázy a amfetamínom sprostredkovaný dopamínový výtok v nucleus accumbens (119, 124). To otvára zaujímavú možnosť, že potlačený mezolimbický systém dopamínovej signalizácie (a nie hyperaktívny) je spojený s vývojom kompenzačnej hyperfágie a obezity, ako to navrhuje hypotéza o nedostatku odmien, o ktorej sa hovorí v ďalšej hlavnej časti. Podľa tohto scenára by sa predpokladalo, že leptín zvýši efektivitu dopamínovej signalizácie, a nie ju potlačiť.

Modulácia "lásky" prostredníctvom senzorického spracovania, kortikálnej reprezentácie a kognitívnych kontrol.

Ako je uvedené vyššie, vizuálne, čuchové, chuťové a iné informácie súvisiace s potravinami sa zbiehajú v polymodálnej asociácii a príbuzných oblastiach, ako je orbitofrontálna kôra, ostrov a amygdala, kde sa predpokladá, že predstavujú reprezentácie skúseností s potravinami, ktoré vedú súčasné a budúce správanie. Nedávne štúdie naznačujú, že senzitivita týchto senzorických kanálov a aktivita v orbitofronálnej kôre, amygade a ostrovče sú modulované metabolickými stavovými signálmi.

U hlodavcov sa ukázalo, že neprítomnosť leptínu zvyšuje a pridáva sa leptín na tlmenie periférnej chuti a čuchovej citlivosti (66, 90, 157). Leptín môže tiež modulovať senzorické spracovanie pri vyšších chuťových a čuchových spracovateľských krokoch, ako je naznačené prítomnosťou leptínových receptorov a expresie Fos indukovanej leptínom v jadre solitárneho traktu, parabrachiálneho jadra, čuchovej banky a ostrovčekov a pyriformných kortexov hlodavcov (53, 74, 86, 112, 159).

V orbitofronálnej kôre a amygade opíc boli individuálne neurony citlivé na chuť špecifických živín, ako sú glukóza, aminokyseliny a tuk, modulované hladom v smyslovom-špecifickom spôsobe (137, 138, 140, 141). Podobne, subjektívna príjemnosť u človeka bola kódovaná neurálnou aktivitou v mediálnej orbitofronálnej kôre meranej funkčnou MRI (fMRI) a bola predmetom senzitívnej špecifickej sýtosti, formy devalvácie posilňovača45, 100, 117, 135).

Aj meraním fMRI sa ukázalo, že zmeny v aktivácii neurónov vyvolané chuťou sa vyskytli v niekoľkých oblastiach ľudskej insulárnej a orbitofronálnej kôry a prednostne v pravej hemisfére (164). Pri porovnávaní stavu nalačno a krmiva sa nedostatok potravy zvýšil aktiváciou vizuálnych (okcipitotemporálnej kôry) a chuťových (ostrovčekovej kôry) senzorických oblastí spracovania zrakom a chuťou jedla (181). V ďalšej štúdii sa obrázky potravín, ktoré vyvolali silnú aktiváciu vizuálnej a predmotorovej kôry, hipokampu a hypotalamu v eukalorických podmienkach, vyvolali oveľa slabšiu aktiváciu po 2 dňoch nadmerného podávania (30). V nedávnej štúdii, ktorá skúmala funkčné neurologické dôsledky diéty u obéznych ľudí, sa zistilo, že po strate telesnej hmotnosti indukovanej diétou 10 boli nervové zmeny indukované vizuálnymi indikáciami v potravinách výrazne zvýšené v niekoľkých oblastiach mozgu, ktoré sa zaoberajú senzorickými prvkami vyššieho rádu vnímanie a spracovanie pracovnej pamäte vrátane oblasti stredného temporálneho gyru zahrnutého vo vizuálnom spracovaní vyššieho rádu (142). Obidva tieto rozdiely vyvolané stratou hmotnosti boli zvrátené po liečbe leptínom, čo naznačuje, že nízky leptín senzibilizuje oblasti mozgu, ktoré reagujú na indikácie potravy. Neurónová aktivácia v nucleus accumbens vyvolaná vizuálnymi potravinovými stimulmi je veľmi vysoká u adolescentov s nedostatkom genetickej leptíny a rýchlo sa po podaní leptínu vráti do normálnych hladín (57). V stave s nedostatkom leptínu bola aktivácia jadra accumbens pozitívne korelovaná s hodnotením záujmov o jedlo zobrazené na obrázkoch v stave nalačno aj v krmive. Dokonca aj potraviny považované za nevýrazné za normálnych podmienok (s leptínom v nasýtenom stave) sa veľmi páčili v neprítomnosti signalizácie leptínu. Po liečbe leptínom u týchto pacientov s nedostatkom leptínu a u normálnych subjektov aktivácia nucleus accumbens korelovala len s hodnotením záujmov na lačno (57).

Nervová aktivita v oblastiach mozgu, o ktorých sa predpokladá, že sa podieľa na kognitívnom spracovaní reprezentácií potravy, ako je amygdala a hipokampálny komplex, je modulovaná leptínom78, 79, 105) a ghrelínu (27, 50, 92, 109, 147, 189). Preto je celkom jasné, že procesy podvedomého hedonického hodnotenia a subjektívnej skúsenosti s príjemnosťou u zvierat a ľudí sú modulované vnútorným stavom.

Stručne povedané, signály metabolického stavu narážajú na takmer každý nervový proces, ktorý sa týka získavania, konzumácie a učenia o potravinách. Je preto nepravdepodobné, že mechanizmy, ktoré pripisujú stimulačnú výzvu apľitívnym stimulom, pochádzajú výlučne z oblastí snímania živín v mediobazálnom hypotalame. Tento proces udržiavania života je skôr organizovaný redundantným a distribuovaným spôsobom.

Majú genetické a iné existujúce rozdiely v odmeňovacích funkciách spôsobiť obezitu?

Jedným z hlavných predpokladov je, že neobmedzený prístup k chutným jedlám vedie k hedonizmu predávkovaniu a eventuálne k obezite, nazývanej lstivosťou hypotézy pre jednoduchosť. Táto hypotéza je podporená mnohými štúdiami na zvieratách, ktoré dokazujú zvýšený príjem chutných potravín a vývoj obezity, tzv. Diétou indukovanej obezity (143, 151, 152, 154, 167, 178, 180, 193, 195). Existuje tiež veľa ľudských štúdií, ktoré ukazujú akútne účinky manipulácie s chuťou, variabilitou a dostupnosťou potravín (191, 192), hoci málo kontrolovaných štúdií vykazuje dlhodobé účinky na energetickú rovnováhu (120, 134).

V najčistejšej podobe hypotéza žravosti nevyžaduje, aby odmenné funkcie boli abnormálne; vyžaduje len, aby boli podmienky prostredia abnormálne (zvýšený prístup k chutným potravinám a vystavenie sa podnetom). Napriek tomu, že tlak na životné prostredie nepochybne tlačí všeobecnú populáciu k vyšším príjmom potravy a telesnej hmotnosti, toto jednoduché vysvetlenie neberie do úvahy skutočnosť, že nie všetky subjekty vystavené rovnakému toxickému prostrediu zvyšujú váhu. To naznačuje, že existujúce rozdiely spôsobujú, že niektoré osoby sú viac zraniteľné vzhľadom na zvýšenú dostupnosť chutných potravín a potravín a kľúčová otázka je, aké môžu byť tieto rozdiely. Tu tvrdíme, že sú zodpovedné rozdiely v odmeňovacích funkciách, ale je rovnako možné, že rozdiely v spôsobe, akým homeostatický systém zvládne hedonické prejedanie, sú dôležité. Podľa tohto scenára by jednotlivec prejavoval všetky príznaky akútnej hedonickej prebytočnosti, ale homeostatický regulátor (alebo iné mechanizmy spôsobujúce negatívnu energetickú rovnováhu) by bol schopný tento účinok pôsobiť dlhodobo.

Predčasné rozdiely by mohli byť determinované genetickými a epigenetickými zmenami a skorými životnými skúsenosťami prostredníctvom vývojového programovania. Medzi 20 alebo takými hlavnými génmi (jasné dôkazy z aspoň dvoch nezávislých štúdií) súvisiace s vývojom obezity (129), žiadny z nich nie je priamo zahrnutý do známych mechanizmov odmeňovania. Pretože kombinovaný účinok týchto génov predstavuje len menej ako ~ 5% ľudskej obezity, je veľmi pravdepodobné, že mnohé dôležité gény ešte neboli objavené, z ktorých niektoré by mohli fungovať v systéme odmeňovania.

Existuje značné množstvo literatúry, ktoré dokazuje rozdiely v odmeňovacích funkciách medzi chudými a obéznymi zvieratami a ľuďmi (40, 162, 173, 174). Takéto rozdiely by mohli existovať pred rozvojom obezity alebo by mohli byť sekundárne k obéznemu stavu, ale len málo štúdií sa pokúsilo oddeliť tieto dva mechanizmy. Je tiež dôležité poznamenať, že predtým existujúce rozdiely v odmeňovacích funkciách nemajú automaticky za následok obezitu neskôr v živote.

Porovnanie chudých a obéznych subjektov nesúcich rôzne alely receptorov dopamínového receptora D2 alebo génov receptorov μ-opioidov odhaľuje rozdiely v správaní a nervovej odpovedi na chutné potraviny (39, 40, 60, 172). V selektívne rozmnožených líniách potkanov odolných voči obezite a obezite bolo hlásených niekoľko rozdielov v signalizácii mezolimbického dopamínu (41, 65), ale väčšina z týchto štúdií používala dospelé, už obézne zvieratá. Len v jednej predbežnej štúdii sa pozoroval rozdiel v ranom veku (65), takže nie je jasné, či existujú rozdiely v funkciách odmeňovania a že sú geneticky určené alebo získané vystavením chutným potravinovým stimulom a / alebo sekundárnym účinkom na obézny stav. Vzhľadom na to, že potkany náchylné na obezitu majú určitý stupeň obezity aj pri pravidelnej krmivovej dávke, nie je ani jasné, do akej miery závisí genetický rozdiel od dostupnosti chutnej stravy v porovnaní s krmivom, aby boli fenotypicky exprimované (gény citlivosti). Mesolimbická signalizácia dopamínu je tiež ťažko potlačená v nedostatku leptínu ob / ob myší a zachránili ich pomocou systémovej náhrady leptínu (63). Avšak u ľudí s nedostatkom geneticky leptínu bola neurálna aktivita v nucleus accumbens vyvolaná zobrazením obrázkov chutných potravín preháňaná v neprítomnosti leptínu a zrušená po podaní leptínu (57). Navyše PET neuroimaging ukázal zníženú dostupnosť dopamínového D2-receptora väčšinou v chrbtovej a laterálnej, ale nie ventrálnej, striatum (187). Na základe tohto posledného pozorovania bola hypotéza nedostatku odmeňovania navrhnutá, čo naznačuje, že zvýšený príjem potravy je pokusom vytvoriť väčšiu odmenu v kompenzácii za zníženú signalizáciu mezolimbického dopamínu (19, 128, 187). Je zrejmé, že dôkazy, ktoré nie sú zmätené rozdielmi v subjektoch a metodológii, sú potrebné kvôli jasnosti pri porozumení toho, ako sa medolimbická dopamínová signalizácia týka hyperfágie chutných potravín a vývoja obezity.

Okrem klasických genetických, epigenetických a nongenetických mechanizmov (23, 34, 36, 37, 62, 67, 126, 155, 176, 184) by tiež mohla byť potenciálne zodpovedná za rozdiely v obvode neurálnej odmeny a odmeňovanie správania v mladom veku, predispozície k hyperfágii a obezite neskôr v živote. Takéto účinky sú najlepšie preukázané u geneticky identických C57 / BL6J inbredných myší alebo identických dvojčiat. V jednej takejto štúdii sa len asi polovica samcov myší C57 / BL6J stala obéznou stravou s vysokým obsahom tukov (55), ale funkcie odmeňovania neboli hodnotené.

Stručne povedané, rozdiely v signalizácii mezolimbického dopamínu sú najsilnejšie zahrnuté v zmenených predpokladoch a konzumácii potravy a obezite. Nie je však jasné, do akej miery preexistujúce rozdiely a / alebo vedľajšie účinky určujú tieto zmeny správania a spôsobujú obezitu. Iba pozdĺžne štúdie v geneticky definovaných populáciách poskytnú rozhodujúcejšie odpovede.

Je opakované vystavenie návykovým potravinám meniacim mechanizmom odmeňovania a vedie k zrýchlenému vývoju obezity?

Existuje nahromadená diskusia o podobnostiach medzi jedlom a drogovou závislosťou (32, 38, 49, 56, 69, 94, 104, 123, 133, 187, 188). Zatiaľ čo oblasť drogovej závislosti má dlhú tradíciu (napr. 96, 132), koncepcia potravinovej závislosti stále nie je všeobecne akceptovaná a jej behaviorálne a neurologické mechanizmy zostávajú nejasné. Je dobre známe, že opakovaná expozícia liekov zneužívania spôsobuje neuroadaptivné zmeny vedúce k zvýšeniu prahových hodnôt odmeny (znížená odmena), ktoré poháňajú urýchlený príjem liekov (4, 87, 96, 97, 110, 145). Otázkou je, či opakované vystavenie chutným jedlám môže viesť k podobným neuroadaptivným zmenám v systéme odmeňovania potravín a závislosti na správaní (túžba po chutných potravinách a abstinenčných príznakoch) a či je to nezávislé od obezity, ktoré zvyčajne vyplýva z dlhodobej expozície chutným jedlám , Dostupné obmedzené informácie naznačujú, že opakovaný prístup k sacharóze môže regulovať uvoľňovanie dopamínu (5) a dopamínový transportér (9) a zmenu dostupnosti dopamínových D1 a D2 receptorov (5, 8) v nucleus accumbens. Tieto zmeny môžu byť zodpovedné za pozorovanú eskaláciu záškrtu sacharózy, krížovú senzibilizáciu na amfetamínom indukovanú lokomotorickú aktivitu, abstinenčné symptómy, ako je zvýšená úzkosť a depresia (5), ako aj zníženie posilňujúcej účinnosti normálnych potravín (33). V prípade potravín s nízkym obsahom chute (zvyčajne potravín s vysokým obsahom tuku) existujú menej presvedčivé dôkazy o vývoji závislosti (21, 31), hoci intermitentný prístup k kukuričnému oleju môže stimulovať uvoľňovanie dopamínu v nucleus accumbens (106).

U potkanov Wistar sa expozícia chutnej stravovacej stravy v kaviarni viedla k trvalej hyperfágii počas dní 40 a bočný elektrický hypotalamický elektrický samočinný prah sa zvýšil paralelne s prírastkom telesnej hmotnosti (89). Podobná necitlivosť systému odmeňovania bola predtým pozorovaná u závislých potkanov, sama podávajúceho intravenózneho kokaínu alebo heroínu (4, 110). Navyše expresia dopamínového D2-receptora v dorzálnej striatum bola významne znížená paralelne so zhoršením prahu odmeny (89) na hladiny, ktoré sa nachádzajú u potkanov so závislosťou od kokaínu (35). Je zaujímavé, že po 14 dňoch abstinencie z chutnej stravy sa prah odmeny normalizoval, aj keď boli potkany hypofage a stratili ~ 10% telesnej hmotnosti (89). To je v rozpore s relatívne rýchlou (~ 48 h) normalizáciou v prahových hodnotách odmeňovania u potkanov, ktorí sa zdržiavajú samoadministrácie kokaínu (110) a môže naznačovať prítomnosť nezvratných zmien spôsobených vysokým obsahom tuku v strave (pozri nasledujúcu časť). Vzhľadom na pozorovanie, že užívatelia kokaínu a obézni ľudia vykazujú nízku dostupnosť D2R v chrbtovej priečke (190), tieto zistenia naznačujú, že plasticita dopamínu v dôsledku opakovanej konzumácie chutných potravín je trochu podobná tej, ktorá je dôsledkom opakovanej konzumácie drog.

Rovnako ako u liekov (71, 96, 156) a alkoholu (18, 185), abstinencia zo sacharózy môže spôsobiť túžbu a abstinenčné príznaky (5), čo v konečnom dôsledku vedie k relapsovému správaniu (72, 73). Predpokladá sa, že abstinencia inkubuje ďalšie neurálne a molekulárne zmeny (28, 185), čo uľahčuje získavanie automatizovaných behaviorálnych programov vyvolaných návinmi. Z tohto dôvodu sa správanie pri recidíve dostalo do intenzívneho vyšetrovania, pretože je kľúčové pre prerušenie návykového cyklu a zabránenie ďalšej spirálovej závislosti (156). Je málo známe, ako táto inkubácia ovplyvňuje "chuť" a "chuť" chutného jedla a jeho interakciu s obezitou a schematický diagram Obr. 3 je pokus o načrtnutie hlavných ciest a procesov.

 

Obr. 3.

Konceptuálne znázornenie mechanizmov v chutnej potravinárskej hyperfágii. Priaznivé prostredie uprednostňuje obvyklý príjem chutných jedál, ktoré môžu urýchliť stav podobný závislosti, keď je normálne odmeňovanie poškodené hyperaktivitou ...

Stručne povedané, včasné pozorovania u hlodavcov naznačujú, že niektoré chutné potraviny, ako napríklad sacharóza, majú pri určitých experimentálnych zvieracích modeloch návykový potenciál, keďže rekapitulujú aspoň niektoré kľúčové kritériá stanovené pre drogy a alkohol. Na získanie jasnejšieho pohľadu na potenciál zneužívania určitých potravín a neurónových ciest je však potrebný ďalší výskum.

Je obézny stav meniť odmeňovacie mechanizmy a urýchľovať proces?

Obezita je spojená s dysregulovanými signalizačnými systémami, ako je leptínová a inzulínová rezistencia, ako aj so zvýšenou signalizáciou prostredníctvom prozápalových cytokínov a dráhami aktivovaných oxidačným a endoplazmatickým retikulovým stresom (3). Je zrejmé, že toxické vnútorné prostredie vyvolané obezitou nevylučuje mozog (24, 46, 48, 52, 59, 95, 121, 127, 177, 182, 198). Predpokladá sa, že mozgová inzulínová rezistencia vyvolaná obezitou má priamy vplyv na vznik Alzheimerovej choroby, ktorá sa dnes tiež nazýva cukrovka typu 3 (46, 47), ako aj iných neurodegeneratívnych ochorení (161).

Niekoľko nedávnych štúdií zameralo pozornosť na hypotalamus, kde diéty s vysokým obsahom tuku narušujú jemný vzťah medzi gliovými bunkami a neurónmi prostredníctvom zvýšeného endoplazmatického retikula a oxidačného stresu, čo vedie k dráham reakcie na stres so všeobecne cytotoxickými účinkami48, 121, 177, 198). Konečným účinkom týchto zmien je centrálna odolnosť voči inzulínu a leptínu a narušená regulácia energetickej rovnováhy hypotalamu, ktorá ďalej podporuje vývoj obezity a neurodegeneráciu. Tieto toxické účinky sa však nezastavujú na úrovni hypotalamu, ale môžu tiež ovplyvniť oblasti mozgu zapojené do procesu odmeňovania. Obézna myšia s deficitom leptínu je oveľa citlivejšia na chemicky vyvolanú neurodegeneráciu, ako je metamfetamínom indukovaná degenerácia terminálneho dopaminového nervu, ako je naznačené zníženými hladinami dopamínu v striatine170). Obezita a hypertriglyceridémia spôsobujú kognitívne poškodenie u myší vrátane zníženia lisovania páky na odmenu potravy (59) a epidemiologické štúdie ukazujú asociáciu indexu telesnej hmotnosti a rizika Parkinsonovej choroby a kognitívneho poklesu (85). Obezita-náchylné krysy, ktoré sa môžu stať obéznymi na pravidelnom chove alebo kŕmené množstvom stravy s vysokým obsahom tukov, aby nedosiahli ďalšiu telesnú hmotnosť, vykazovali výrazne zníženú odpoveď operantov (progresívny pomer zlomu) pre sacharózu, obratu a dopamínu v nucleus accumbens (41). Tieto výsledky naznačujú, že obe obezity samy osebe a stravovanie s vysokým obsahom tukov môžu spôsobiť zmeny me- lolimbickej dopamínovej signalizácie a odmeňovania. Možné cesty a mechanizmy, ktorými by diétne manipulácie a obezita mohli ovplyvniť obvody neurónovej odmeny, sú uvedené v Obr. 4.

 

Obr. 4.

Sekundárne účinky obezity na obvode odmeňovania a regulácia energetickej rovnováhy hypotalamu. Chutné a vysokotučné diéty môžu viesť k obezite s hyperfágiou alebo bez nej. Zvýšená zápalová, mitochondriálna a oxidačná stresová signalizácia v rámci systému ...

Stručne povedané, zdá sa byť jasné, že vnútorné toxické prostredie vyvolané obezitou sa nezastaví na úrovni mozgu a v mozgu sa nezastaví na obvode odmeňovania. Rovnako ako oblasti mozgu, ktoré sa podieľajú na regulácii homeostatickej energetickej rovnováhy, ako je hypotalamus, a v kognitívnej kontrole, ako je hippocampus a neokortex, je pravdepodobné, že obvod odmeňovania v kortikolimbických a iných oblastiach bude ovplyvňovaný zmenami periférnych signálov spôsobených obezitou mozgu a lokálnej mozgovej signalizácie prostredníctvom zápalových, oxidačných a mitochondriálnych stresových ciest.

Ďakujeme Laurelovi Pattersonovi a Katie Baileyovej za pomoc s editáciou a Christopher Morrison a Heike Muenzberg na mnohých diskusiách.