Predné Nutr, 2016; 3: 6.
Publikované online 2016 Feb 15. doi: 10.3389 / fnut.2016.00006
PMCID: PMC4753312
úvod
S celosvetovou krízou obezity, ktorá sa naďalej dostáva na mýto, sa dopyt po riešeniach zvýšil. Diskusia o prírode verzus výchova a biológia vs. psychológia vyvrcholila vyhlásením obezity ako choroby niektorými zdravotníckymi organizáciami. Environmentálne faktory a genetická predispozícia, skôr než osobná zodpovednosť, sú na vine, ako v prípade akéhokoľvek iného ochorenia. Tento pohľad znamená, že biologické procesy regulujúce telesnú hmotnosť fungujú v podstate v bezvedomí. Aj keď to bolo dlho akceptované pre takzvanú homeostatickú reguláciu energetickej bilancie, je menej jasné pre hedonické kontroly. Tu kriticky hodnotíme dôležitú otázku, ako môžu modely hlodavcov pomôcť pochopiť prínos hedonických neurálnych procesov k regulácii telesnej hmotnosti. Keď sa pozrieme na pojmy odmena, posilňovanie, motivácia, závislosť od radosti a ich nervové mechanizmy, v kontexte jedla a cvičenia, nový pohľad ukazuje, že homeostatické a hedonické kontroly sú úzko prepojené a často pôsobia v jednote na nevedomej úrovni. dosiahnuť biologicky adaptívne reakcie. Hoci diskusia o stanovenej hodnote telesnej hmotnosti bola v posledných rokoch zanedbávaná, táto téma sa stáva naliehavejšou ako dôležitý aspekt pre účinnú liečbu obezity.
Mechanizmy Hedonic Overpower Homeostatic Regulation
Keď je telesná hmotnosť zvierat a ľudí narušená obdobiami podhodnotenia alebo preplnenia, okamžite sa vráti na úroveň pred poruchami prostredníctvom procesu nazývaného homeostatická regulácia, ktorá zahŕňa kontroly príjmu energie a výdaja energie (1, 2). Základné hypotalamické obvody, ktoré sú základom tohto nariadenia, sú už dlho známe (\ t3) a bol veľmi rafinovaný, najmä počas posledných rokov 20 po objavení leptínu. Stručne povedané, dve odlišné nervové populácie v mediobasálnom hypotalame pôsobia ako primárne energetické senzory a zapájajú sa do komplexnej siete efektorových obvodov, ktoré riadia energiu aj energiu v biologicky adaptívnom móde [na preskúmanie pozri Ref. (4-7)].
Hoci väčšina súhlasí s takouto základnou homeostatickou reguláciou, veľa sa diskutuje o presnej úrovni obrannej telesnej hmotnosti a príslušných mechanizmoch (8-13). Je zrejmé, že neexistuje pevne stanovená hodnota, okolo ktorej by druhy cicavcov regulovali svoju telesnú hmotnosť. Je skôr flexibilný v závislosti od vnútorných aj vonkajších podmienok vrátane genetickej a epigenetickej predispozície, dostupnosti potravín, chutnosti potravín a iných faktorov prostredia (10). Najlepšie to ilustruje sezónne variabilná a homeostaticky obhájená hodnota telesnej hmotnosti hibernátorov (14).
Jedným z faktorov, o ktorých sa všeobecne predpokladá, že je veľmi dôležitý na ovplyvnenie individuálnej hodnoty telesnej hmotnosti, je potravinársky hedonik, najmä posun smerom k vyššej telesnej hmotnosti vysoko chutnými, kaloricko-hustými potravinami. (Obrázok (Figure1A) .1A). Najjasnejším príkladom tohto posunu v obrane telesnej hmotnosti je obézny potkan a myš vyvolaná kaviarňou (15). Hoci je podozrenie, že zvýšená dostupnosť vysoko chutných, energeticky náročných potravín je tiež väčšinou zodpovedná za súčasnú epidémiu obezity, je oveľa ťažšie dokázať, že je ťažké kontrolovať energetickú rovnováhu a environmentálne podmienky u ľudí počas dlhého obdobia. na zvieratách. Všeobecne uznávaným názorom je, že u geneticky a / alebo epigeneticky citlivých jedincov je obezogénne potravinové prostredie schopné vytvoriť novú, vyššiu hodnotu telesnej hmotnosti, ktorá je podobne chránená pred núteným pôstom a prekrmovaním ako u jedincov s normálnou hmotnosťou (11). Preto jedným z kľúčových problémov pri pochopení regulácie telesnej hmotnosti je neurologické vysvetlenie tohto posunu v obrane telesnej hmotnosti. Aké sú nervové mechanizmy, ktoré umožňujú dostupnosť a chutnosť energeticky náročných potravín na prekonanie základného systému homeostatickej obrany? Pochopenie týchto mechanizmov by mohlo viesť k rozvoju špecifickejších liekov alebo behaviorálnych zásahov v boji proti obezite.
Spracovanie Hedonic je integrálnou súčasťou Homeostatického regulačného systému
Názor, že hedonické a homeostatické nervové obvody nie sú oddelenými entitami, ale sú súčasťou toho istého regulačného systému, rýchlo získava trakciu. Toto je založené na dôkazoch pre obojsmernú moduláciu kortikolimbických oblastí mozgu interoceptívnymi signálmi a hypotalamu exteroceptívnymi signálmi a ich kognitívnymi a emocionálnymi korelátmi (obrázok č. (Figure11B).
Modulácia kortikolimbických obvodov kognitívnych a motivačných mechanizmov kĺbového vnímania a motivácie prostredníctvom zdvojených signálov dostupnosti živín
Ovládanie hedonických a kognitívnych procesov zdola nahor vnútornými signálmi nie je novým vhľadom. Vzhľadom na zásadný význam živín pre prežitie je to základný atribút prejavu hladu a siaha až do začiatku vývoja nervového systému. Konkrétne, hladový stav sa vyznačuje zvýšeným stimulačným atribútom (mechanizmus, ktorým sa cieľový objekt, ako je potravina, stáva veľmi žiadaným a žiadaným - magnet správania), ktorý sa neurologicky prejavuje zvýšenou aktivitou mezolimbického dopamínového systému (16-18). Čo je nové, sú niektoré z poslov a nervových mechanizmov, o ktorých sa ukázalo, že sú zapojené. Teraz je napríklad jasné, že jeden z najvýznamnejších homeostatických regulátorov telesnej hmotnosti - leptín - moduluje chuť k jedlu nielen pôsobením na hypotalamus, ale aj na zložky mezolimbického dopamínového systému (19-22) a na čuchové a senzorické spracovanie chuti (\ t23-25). Podobne mnohé iné interné signály o dostupnosti živín, ako napríklad ghrelín, črevný GLP-1 a PYY, a inzulín, ako aj glukóza a tuk, tiež čiastočne pôsobia na kortikolimbické štruktúry, ktoré sa podieľajú na kognitívnych a odmeňujúcich aspektoch kontroly príjmu potravy (26-36). Účinky týchto hormónov na kognitívne funkcie sú zaujímavé v kontexte štúdií u ľudí, ktoré vykazujú poškodenie kognitívnych a metabolických funkcií u obéznych pacientov (37-39). Hoci spoločné spojenie ešte nie je známe, vedúca hypotéza naznačuje, že intestinálna dysbióza vyplývajúca z interakcie medzi sub-optimálnou výživou, črevnou mikrobiózou a vrodeným imunitným systémom s následnými zmenami v signalizácii črev-mozog a integrite krvno-mozgová bariéra sú dôležité (40-43).
Modulovanie klasického hypotalamického regulátora zhora nadol pomocou senzorických, kognitívnych a motivačných signálov
Ďalším hnacím motorom tohto integrovaného pohľadu je nový pohľad na moduláciu klasických homeostatických obvodov zhora nadol kognitívnym a emocionálnym spracovaním v kortikolimbických systémoch (44). Predpokladá sa, že podmienený príjem potravy vyvolaný cue je dôležitým mechanizmom pri prejedaní sa ľuďmi v obezogénnom prostredí (45, 46) a bol už nejaký čas študovaný u hlodavcov (47). Niektoré z relevantných ciest, ktoré sa podieľajú na tomto príjme potravy závislej od kognitívnych funkcií, boli zistené u potkanov preukázaním závislosti na projekciách amygdaly a prefrontálneho kortexu k laterálnym hypotalamom (48, 49). Najnovšie boli predložené dôkazy modulácie AGRP neurónov zhora nadol v mediobasálnom hypotalame, epicentre klasickej homeostatickej regulácie. Predpokladá sa, že tieto silné neuróny sú prevažne kontrolované cirkulujúcimi hormónmi a metabolitmi v relatívne pomalom voskovaní a miznúcom móde úmerne stavu nalačno a kŕmené. Použitím modernej, geneticky založenej neurónovo špecifickej technológie sa preukázalo, že aktivita AGRP neurónov sa tiež kontroluje na základe druhej sekundy podmieneným očakávaním bezprostredného požitia potravy (50, 51). Táto akútna vonkajšia senzorická a kognitívna kontrola nad rýchlosťou spaľovania AGRP neurónov je pravdepodobne dosiahnutá priamymi alebo nepriamymi vstupmi z mnohých kortikálnych a subkortikálnych oblastí, ako je demonštrované neurónovo špecifickým retrográdnym vírusovým sledovaním (52).
Kontrola príjmu potravy a regulácia energetickej bilancie je prevažne podvedomá
Je zrejmé, že klasická hypotalamická nervová sústava zodpovedná za homeostatickú reguláciu energetickej bilancie a telesnej hmotnosti, podobná homeostatickej regulácii iných telesných funkcií, ako je hladina glukózy v krvi alebo krvný tlak, pôsobí na nevedomej úrovni. Okrem toho a ako bolo uvedené vyššie, mechanizmus stimulačnej senzibilizácie, prostredníctvom ktorého interoceptívne signály vyčerpania energie, ako je nízka hladina leptínu, „chcú“ prostredníctvom mezolimbického dopamínového systému (16, 18, 53) je tiež vo veľkej miere činný mimo povedomia, ako sa preukázalo v štúdiách zobrazovania na ľudských \ t54-56). Dokonca aj v neprítomnosti metabolického hladu a súvisiacich interoceptívnych senzibilizačných signálov sa nezdá, že by bolo potrebné vedomé uvedomenie si tága. Toto bolo preukázané u potkanov s upraveným príjmom potravy vyvolaným cue (47, 48). Okrem toho sa ľudský mozog môže naučiť hodnotu peňažných odmien a používať ho na rozhodovanie bez vedomého spracovania kontextuálnych podnetov (57). Hoci optimálne rozhodovanie vyžaduje samokontrolu, ktorá je zastúpená v dorsolaterálnom prefrontálnom kortexe (58, 59), transformácia správania založeného na odmeňovaní nie je pod povinnou kontrolou tejto oblasti mozgu a často obmedzuje slobodnú vôľu konať (60). Nakoniec, neurálna aktivita v určitých oblastiach mozgu môže prebiehať už niekoľkokrát predtým, ako sa ľudia dozvedia o svojom vlastnom rozhodnutí (61, 62), čo naznačuje, že väčšina procesov vedúcich k rozhodnutiu sa uskutočňuje na podvedomej úrovni.
Zdá sa, že správanie pri požití u ľudí aj u hlodavcov je obzvlášť odolné voči kognitívnym kontrolám, keď je veľmi zvyčajné (63, 64). Za normálnych podmienok sú informácie o možných výsledkoch dôležité pre cue-driven cielené akcie, ktoré robia takéto akcie citlivé na devalváciu. Zvyčajné správanie však už nie je závislé od očakávaní získaných odmien a je teda do značnej miery necitlivé na mechanizmy devalvácie odmien (64, 65). Neurónové obvody, ktoré riadia nezvyčajné správanie, sú rozdielne organizované ako tie, ktoré sa používajú na bežné alebo automatické správanie. Non-zvyčajné správanie silne závisí od ventrálnej striatum (nucleus accumbens) a ventromedial prefrontal kortex, zatiaľ čo obvyklé správanie závisí viac na dorsolaterálne striatum (65, 66). Mechanizmy ukladania a vyvolania pamäte sú tiež odlišné pre zvyčajné a nezvyčajné akcie a správanie. Na rozdiel od deklaratívnych spomienok, ktoré si vyžadujú vedomú myseľ, procedurálne pamäte fungujú vo veľkej miere pod úrovňou vedomého uvedomenia a ukladanie je viac distribuované (67-69). V dôsledku toho sú procedurálne spomienky a zvyčajné návykové správanie, ktoré usmerňujú, relatívne odolné voči inhibičnej kognitívnej kontrole a výkonným funkciám.
záver
Zvieracie modely boli rozhodujúce pre rozbor komplexných mechanizmov, ktoré sú základom predispozície k obezite. Vzhľadom na to, že prevažná väčšina genetických lokusov spojených s ľudskou obezitou je spojená s neurálnymi funkciami (70), nie je prekvapujúce, že hlavnou zložkou týchto mechanizmov sú nervové kontroly príjmu potravy a regulácie energetickej bilancie. Aj keď funkčné neuroimaging u ľudí tiež začína robiť dôležité príspevky, iba viac invazívne prístupy u hlodavcov boli schopní poskytnúť mechanické vysvetlenia. Výsledkom je, že tradičná dichotómia medzi homeostatickými a ne-homeostatickými / hedonickými systémami zodpovednými za kontrolu chuti do jedla a reguláciou telesnej hmotnosti, hoci heuristicky stále užitočná, už dostatočne neopisuje rozsiahle anatomické a funkčné interakcie medzi týmito dvoma systémami. Navyše, väčšia časť tohto väčšieho interaktívneho systému obchádza povedomie. Dôsledky týchto nových postrehov sú ďalekosiahle, pretože budú usmerňovať nielen budúci výskum, ale aj návrh farmakologických a behaviorálnych terapií pre obezitu a poruchy príjmu potravy.
Príspevky od autorov
HM a CM pomohli pochopiť názor, preštudovali literatúru, napísali časti rukopisu a upravili pre-finálnu verziu rukopisu. EQ-C a SY sa podieľali na diskusiách o pôvodnej myšlienke, recenzovaných častiach literatúry, písali časti rukopisu a upravovali pre-final rukopis. H-RB vytvoril pôvodnú myšlienku stanoviska, prediskutoval niekoľko návrhov verzií rukopisu so všetkými spoluautorov, preskúmal literatúru a napísal posledný rukopis.
Vyhlásenie o konflikte záujmov
Autori vyhlasujú, že výskum bol vykonaný bez obchodných alebo finančných vzťahov, ktoré by mohli byť interpretované ako potenciálny konflikt záujmov.
Financovanie
Táto práca bola podporená grantom National Institutes of Health DK047348 (H-RB), DK092587 (HM) a DK081563 (CM).
Referencie
;