J. Addict Med. 2009 marec; 3 (1): 8 – 18.doi: 10.1097 / ADM.0b013e31819a86f7
ÚPLNÁ ŠTÚDIA: Zobrazovanie mozgových dopamínových ciest: implikácie pre pochopenie obezity
abstraktné
Obezita je typicky spojená s abnormálnym stravovacím správaním. Štúdie zobrazovania mozgu u ľudí implikujú zapojenie dopamínových (DA) -modulovaných obvodov do patologických stravovacích návykov. Potravinové podnety zvyšujú extracelulárnu striatálnu DA, poskytujúc dôkazy pre zapojenie DA do nehedonických motivačných vlastností jedla. Potravinové podnety tiež zvyšujú metabolizmus v orbitofrontálnom kortexe, čo poukazuje na asociáciu tejto oblasti s motiváciou na konzumáciu potravín. Podobne ako u drogovo závislých subjektov, aj u obéznych jedincov je znížená dostupnosť striatálneho receptora DA D2, čo môže predisponovať obéznych jedincov k tomu, aby hľadali potravu ako prostriedok na dočasnú kompenzáciu okruhov s nedostatočnými odmenami. Znížené receptory DA D2 u obéznych jedincov sú tiež spojené so zníženým metabolizmom v prefrontálnych oblastiach zapojených do inhibičnej kontroly, čo môže byť základom ich neschopnosti kontrolovať príjem potravy. Stimulácia žalúdka u obéznych jedincov aktivuje kortikálne a limbické oblasti spojené so sebakontrolou, motiváciou a pamäťou. Tieto oblasti mozgu sú tiež aktivované počas túžby po drogách u drogovo závislých subjektov. Obézni pacienti majú zvýšený metabolizmus v somatosenzorickej kôre, čo naznačuje zvýšenú citlivosť na senzorické vlastnosti potravy. Redukcia receptorov DA D2 u obéznych jedincov spojená so zvýšenou citlivosťou na chuť k jedlu by mohla urobiť potravu ich najvýraznejším posilňovačom, čo by ich vystavilo riziku kompulzívnej výživy a obezity. Výsledky z týchto štúdií naznačujú, že viacnásobné, ale podobné mozgové okruhy sú narušené v obezite a drogovej závislosti a naznačujú, že stratégie zamerané na zlepšenie funkcie DA môžu byť prospešné pri liečbe a prevencii obezity.
Prevalencia obezity sa celosvetovo zvyšuje, čo sa výrazne líši v etnických skupinách a kultúrach, ako aj vo vekových skupinách. V Spojených štátoch je približne 90 miliónov Američanov obéznych. V poslednej dobe sa prevalencia obezity u žien ustupuje, ale zvyšuje sa u mužov, detí a adolescentov.1 Obezita je spojená so zvýšeným rizikom morbidity a mortality zo všetkých príčin, ktorá kladie naliehavosť na pochopenie procesov, ktoré prispeli k tejto epidémii. Obezita predstavuje skôr horný koniec kontinuity telesnej hmotnosti než kvalitatívne odlišný stav. Obezita môže pochádzať z rôznych príčin (napr. Genetické, kultúrne, príjem výživy, fyzická aktivita).2 Obzvlášť prevláda obezita (10 krát častejšie) u osôb, ktorých rodičia, bratia alebo sestry sú obézni. Štúdie v identických dvojčatách jasne ukázali, že genetika hrá hlavnú úlohu.3 Napríklad neidentické dvojčatá zdvíhané spolu boli menej podobné hmotnosti ako identické dvojčatá vyvýšené. Napriek dôležitosti genetiky je však pravdepodobné, že zmeny v životnom prostredí sú hlavnými prispievateľmi k rýchlej eskalácii a rozsahu epidémie obezity v posledných desaťročiach. O povahe a výchove interakcií spojených s obezitou sa predpokladá, že sa vyskytuje po počatí, ale pred pôrodom. Materská nutričná nerovnováha a poruchy metabolizmu počas tehotenstva môžu ovplyvniť expresiu génu a prispieť k rozvoju obezity a diabetes mellitus potomstva v neskoršom veku.4 Nedávne experimenty ukázali, že nutričná expozícia, stres alebo chorobný stav po narodení môžu tiež viesť k celoživotnej prestavbe génovej expresie.5
Mimoriadne dôležité je životné prostredie, ktoré urobilo potraviny nielen široko dostupnými, ale aj čoraz pestrejšími a chutnejšími. Čistý účinok nadváhy a obezity na chorobnosť a úmrtnosť je však ťažké kvantifikovať. Je pravdepodobné, že interakcia (interakcie) medzi génom a prostredím, v ktorej geneticky vnímaví jedinci reagujú na prostredie so zvýšenou dostupnosťou chutných potravín s vysokou hustotou energie a zníženými možnosťami na výdaj energie, prispievajú k súčasnej vysokej prevalencii obezity.6
PERIFERÁLNE A CENTRÁLNE SIGNÁLY V POTRAVINÁCH
Príjem potravy je modulovaný periférnymi aj centrálnymi signálmi. Hypotalamus a jeho rôzne okruhy, vrátane orexínu a melanínu koncentračného hormónu produkujúceho neuróny v laterálnom hypotalame, ako aj neuropeptidový Y / agouti príbuzný proteín a hormóny stimulujúce alfa-melanocyty produkujúce neuróny v arktickom jadre sú považované za hlavné oblasti homeostatického mozgu zodpovedné za regulácia telesnej hmotnosti (Obrázok 1A).7 Signály periférneho hormónu (tj ghrelín, peptid YY3-36leptín), ktoré pochádzajú z čriev a tukových buniek, neustále informujú mozog o stave akútneho hladu a sýtosti.8 Hladový peptid, ghrelín, sa normálne zvyšuje počas pôstu a kvapiek po jedle.9 Ghrelín zvyšuje príjem potravy a telesnú hmotnosť stimuláciou neurónov v hypotalame. Hladiny ghrelínu nalačno sú nižšie u obéznych jedincov a po jedle zlyhávajú a to môže prispieť k ich prejedaniu.10 Obézni jedinci majú často zväčšené adipocyty so zníženou pufrovacou kapacitou na ukladanie tukov. Dysfunkcia tukového tkaniva (najmä abdominálneho tuku) hrá dôležitú úlohu vo vývoji inzulínovej rezistencie. Adipocyty modulujú prítok tuku v potrave a vylučujú rôzne hormóny (tj leptín). Leptín signalizuje mozgu úroveň zásob telesného tuku a indukuje úbytok hmotnosti tým, že potláča príjem potravy a stimuluje rýchlosť metabolizmu.11 Podieľa sa aj na neuroendokrinnej odpovedi na hladovanie, výdaj energie a reprodukciu (iniciácia ľudskej puberty).12 Bežné formy obezity u ľudí sú spojené so zlyhaním vysokých hladín leptínu na potlačenie kŕmenia a sprostredkovanie straty hmotnosti, ktorá je definovaná ako rezistencia na leptín.11,13 Leptínová rezistencia v hypotalame vyvoláva hladovku a podporuje príjem potravy. Inzulín má spoločnú centrálnu signálnu dráhu s leptínom, ktorý reguluje energetickú homeostázu cez hypotalamus. Hladina inzulínu odráža krátkodobé zmeny v príjme energie, zatiaľ čo hladiny leptínu odrážajú energetickú bilanciu počas dlhšieho časového obdobia.14 Inzulín tiež pôsobí ako endogénny antagonista leptínu. Potlačenie inzulínu zlepšuje odolnosť voči leptínu. Chronicky, vzostup inzulínu (tj inzulínovej rezistencie) bráni prenosu leptínového signálu a šíri obezitu.
Systém mesencefalického dopamínu (DA) reguluje príjemné a motivujúce reakcie na príjem potravy a stimuly,15,16 ktorý ovplyvňuje a mení behaviorálne zložky energetickej homeostázy. Mesencefalický DA systém môže reagovať na potravinové stimuly aj v prítomnosti postprandiálnych faktorov sýtosti.17 Keď sa tak stane, regulácia stravovacieho správania sa môže zmeniť z homeostatického stavu na hédonický kortikolimický stav. Okrem toho iné mechanizmy modulujú stravovacie návyky, ako je stres, ktorý zvyšuje spotrebu potravín s vysokou hustotou energie,18 tiež prispieva k obezite.19 Tento článok pojednáva o úlohe, ktorú môžu mať dráhy DA pri obezite.
NEUROBIOLÓGIA POTRAVINÁRSKEHO SPRÁVANIA
Behaviorálne štúdie ukazujú podobnosti medzi určitými modelmi prejedania sa a inými nadmernými správaniami, ako je nadmerné pitie alkoholu a nutkavé hranie. Toto správanie aktivuje obvody mozgu, ktoré zahŕňajú odmenu, motiváciu, rozhodovanie, učenie a pamäť. Niektoré zložky v chutných potravinách (tj cukor, kukuričný olej) môžu byť predmetom nutkavej konzumácie, ktorú označujeme za zneužívanie a môžu viesť k prirodzenej forme straty kontroly nad ich príjmom, čo je podobné tomu, čo sa pozoruje pri závislosti.20,21 Požitie cukru skutočne spôsobuje uvoľňovanie opioidov a DA, čo sú neurotransmitery tradične spojené s odmeňujúcimi účinkami drog. Za určitých podmienok (tj prerušovaný príjem nadmerného cukru) môžu potkany vykazovať behaviorálne a neurochemické zmeny, ktoré sa podobajú zmenám pozorovaným na zvieracích modeloch drogovej závislosti.22 Z evolučného hľadiska by zvieratá mali prospech z nervového mechanizmu (obvodov), ktorý podporuje schopnosť zvieraťa vykonávať prirodzené odmeny (jedlo, voda, sex). Tieto okruhy sú však niekedy nefunkčné, čo vedie k rôznym typom porúch.
Endogénne opioidy sa exprimujú v celom limbickom systéme a prispievajú k spracovaniu zosilňujúcich signálov a chutné potraviny zvyšujú expresiu endogénneho opioidného génu.23 Okrem toho injekcia mu-opioidných agonistov do nucleus accumbens potencuje príjem chutných potravín.24 Antagonisti opioidov na druhej strane znižujú hodnotenie príjemnosti potravy bez ovplyvnenia hladu.25 Je pravdepodobné, že opioidný systém sa podieľa na chuti a príjemných reakciách na potraviny, ktoré by mohli zvýšiť príjem vysoko chutných potravín, ako sú potraviny konzumované v strave s vysokým obsahom tuku a cukru.26
DA je neurotransmiter, o ktorom je známe, že hrá hlavnú úlohu v motivácii, ktorá je spojená s odmenou a predikciou odmeny. Mesokortikolimbický DA systém premieta z ventrálnej tegmentálnej oblasti do nucleus accumbens (NAc) so vstupmi z rôznych zložiek limbického systému vrátane amygdaly, hipokampu, hypotalamu, striata, orbitofrontálneho kortexu (OFC) a prefrontálneho kortexu. Ukázalo sa, že NAc DA sprostredkováva zosilňujúce účinky prirodzených odmien (tj sacharózy).27 Dráhy DA posilňujú potraviny a súvisia aj s posilňujúcimi reakciami na drogy zneužívania (napr. Alkohol, metamfetamín, kokaín, heroín).28 Iné neurotransmitery (napr. Acetylcholín, GABA a glutamín), ktoré modulujú dráhy DA, sa tiež podieľajú na stravovacích návykoch.29
SYSTÉM BRZDOVÉHO DAŇA A SPRÁVANIE STRAVOVANIA
DA reguluje príjem potravy prostredníctvom mezolimbických obvodov, čo je zrejme modulovaním chutných motivačných procesov.30 Existujú projekcie od NAc k hypotalamu, ktoré priamo regulujú kŕmenie.31 Zahrnuté sú aj iné projekty DA forebrain. DAnergické cesty sú kritické pre prežitie, pretože pomáhajú ovplyvniť fundamentálnu motiváciu k jedlu. Systémy Brain DA sú potrebné na získanie stimulov, ktoré sú výraznou súčasťou motivácie a posilnenia.32 Je to jeden z prirodzených posilňujúcich mechanizmov, ktoré motivujú zviera k výkonu a hľadaniu daného správania. Mesolimbický DA systém sprostredkováva stimulačné učenie a posilňovacie mechanizmy spojené s pozitívnou odmenou, ako je chutné jedlo u hladného zvieraťa.32
DAergická neurotransmisia je sprostredkovaná 5 odlišnými receptorovými subtypmi, ktoré sú klasifikované do 2 hlavných tried receptorov nazývaných D1-like (D1 a D5) a D2-like (D2, D3 a D4). Umiestnenie a funkcia týchto receptorových podtypov sú uvedené v Tabuľka 1, V prípade samopodania liečiva sa ukázalo, že aktivácia receptorov podobných D2 sprostredkováva stimul na ďalšie posilnenie kokaínu u zvierat. Naproti tomu receptory podobné D1 sprostredkovávajú redukciu v úsilí o ďalšie posilnenie kokaínu.33 Receptory podobné D1 aj D2 pôsobia synergicky pri regulácii kŕmenia. Presné zapojenie podtypov DA receptorov do sprostredkovania stravovacích návykov však stále nie je jasné. Receptory podobné DA D1 hrajú úlohu v motivácii pracovať pre učenie súvisiace s odmenou a prekladom novej odmeny k akcii.34,35 Žiadne štúdie na ľuďoch nevyhodnotili zapojenie receptorov D1 do stravovacieho správania. Štúdie na zvieratách ukázali, že infúzia antagonistov receptora DA D1 v štúdii NAAT shell narušenej asociatívnej chuťovej (napr. Chuťovej) chuti a otupení odmeňujúcich účinkov chutných potravín.36 Selektívny agonista D1 receptora môže zvýšiť preferenciu vysoko hmatateľného jedla pred pravidelnou diétou.37 Úloha receptorov DA D5 na stravovacích návykoch nie je stanovená z dôvodu nedostatku selektívneho ligandu, ktorý môže rozlišovať medzi receptormi D1 a D5.
Receptory D2 sú spojené s kŕmením a návykovým správaním v štúdiách na zvieratách a ľuďoch. Receptory D2 hrajú úlohu pri hľadaní odmeny, predikcii, očakávaní a motivácii.30 Hľadanie potravy je iniciované hladom; sú to však potravinové predpovede, ktoré aktivujú a motivujú zvieratá. Mnohé štúdie na zvieratách boli hodnotené s použitím zmiešaných antagonistov alebo agonistov receptora D2 / D3.38 Antagonisti receptora D2 blokujú správanie pri hľadaní potravy, ktoré závisí od asociácie histórie (zosilnenia) medzi podnetmi a odmenou, ktorú predpovedajú, ako aj na chutných potravinách, ktoré majú radi.39 Keď jedlo už nie je primárne a odmeňuje sa za zviera, agonisti D2 sa môžu použiť na obnovenie správania sa pri uhasení odmeny.40 Štúdie ľudských stravovacích návykov používali hlavne pozitrónovú emisnú tomografiu (PET) s [11C] racloprid, reverzibilný rádioligand receptora DA D2 / D3, ktorý sa viaže na receptory D2 a D3 s podobnou afinitou. Štúdia PET u ľudí s [11C] racloprid, ktorý meral uvoľňovanie DA v striate po konzumácii obľúbenej potravy, ukázal, že množstvo uvoľňovania DA korelovalo s hodnotami príjemnosti jedla.41 Potravinová deprivácia potencuje odmeňujúce účinky potravín.42 Počas pôstu nie je úloha DA selektívna pre potraviny, ale skôr signalizuje významnosť rôznych potenciálnych biologických odmien a podnetov, ktoré predpovedajú odmeny.43 Chronická potravinová deprivácia tiež potencuje odmeňujúce účinky väčšiny návykových liekov.44 Striatum, OFC a amygdala, ktoré sú oblasťami mozgu, ktoré dostávajú DA projekcie, sú aktivované počas očakávania potravy.45 V skutočnosti s použitím PET a [11C] racloprid na vyhodnotenie zmien v extracelulárnom DA v striate v reakcii na potravinové návyky (prezentácia chutného jedla) u jedincov s nedostatkom potravy, ukázali sme signifikantné zvýšenie extracelulárneho DA v dorzálnom striate, ale nie vo ventrálnom striate (kde NAc je umiestnený).46 Zvýšenie DA významne korelovalo so zvýšením sebahodnotenia hladu a túžby po jedle. Tieto výsledky poskytli dôkaz o podmienenej reakcii v dorzálnom striate. Zapojenie DA do dorzálneho striata sa zdá byť rozhodujúce pre umožnenie motivácie potrebnej na konzumáciu potravy, ktorá je nevyhnutná na prežitie.47,48 Odlišuje sa od aktivácie v NAc, čo môže súvisieť skôr s motiváciou spojenou s chutnosťou jedla.30,49
Predpokladalo sa, že receptory D3 sa môžu podieľať na drogovej závislosti a závislosti.50 Nedávno bolo vyvinutých niekoľko selektívnych antagonistov D3 receptora. Tieto antagonisty majú vyššiu selektivitu pre receptor D3 v porovnaní s inými DA receptormi.50 Podávanie selektívneho antagonistu receptora D3 zabraňovalo recidíve vyvolanej nikotínom u správania, pri ktorom sa nikotín vyhľadával.51 Taktiež zoslabil správanie, ktoré bolo vyvolané sacharózou vyvolanou opätovným zavedením cue u hlodavcov.52 Tiež sme ukázali, že antagonisty D3 receptorov znižujú príjem potravy u potkanov.53 Bolo vyvinutých niekoľko selektívnych rádioaktívnych ligandov receptora PET D354-56 ale žiadne z našich vedomostí nebolo použité na skúmanie stravovacích návykov a obezity u ľudí. Receptory D4 sú prevažne umiestnené v kortikálnych oblastiach v pyramidálnych aj GABAergných bunkách,57 v striatálnych neurónoch av hypotalame.58 Predpokladá sa, že pôsobí ako inhibičný postsynaptický receptor riadiaci neuróny frontálneho kortexu a striata.59 Tieto receptory môžu hrať úlohu ovplyvňujúcu sýtosť.60
DOPAMÍN A SENZORNÉ SKÚSENOSTI POTRAVÍN
Senzorické spracovanie potravín a potravinových podnetov zohráva dôležitú úlohu v motivácii k jedlu a je obzvlášť dôležité pri výbere pestrej stravy. Senzorické vstupy chuti, zraku, čuchu, teploty a textúry sa najprv posielajú do primárnych senzorických kôrovcov (tj. Kôry, primárna zraková kôra, pyriform, primárna somatosenzorická kôra) a potom k OFC a amygdale.61 Hodnota hedonickej odmeny za potraviny je úzko spojená so zmyslovým vnímaním potraviny. Bude diskutovaný vzťah DA v týchto oblastiach mozgu počas senzorického vnímania potravy.
Insulárny kortex je zapojený do vnímavého vnímania tela a emocionálneho vedomia.62 Naša zobrazovacia štúdia, v ktorej sme použili predĺženie balonu na napodobenie žalúdočnej distenzie, ktorá sa vyskytuje počas normálneho príjmu potravy, ukázala aktiváciu zadného laloku, čo implikuje jeho úlohu v uvedomovaní si stavu tela.63 V skutočnosti u fajčiarov poškodenie izolácie narúša ich fyziologické nutkanie fajčiť.64 Izola je primárnou oblasťou chuti, ktorá sa podieľa na mnohých aspektoch stravovacieho správania, ako je chuť. DA hrá dôležitú úlohu pri ochutnávke chutných jedál, ktorá je sprostredkovaná cez ostrovček.65 Štúdie na zvieratách ukázali, že ochutnávka sacharózy zvyšuje uvoľňovanie DA v NAc.66 Lézie vo ventrálnej tegmentálnej oblasti znížili spotrebu výhodného roztoku sacharózy.67 Štúdie zobrazovania na ľuďoch ukázali, že ochutnávka chutných potravín aktivovala oblasti ostrovčekov a stredného mozgu.68,69 Ľudský mozog však môže nevedome odlíšiť obsah kalórií sladkého roztoku. Keď napríklad ženy s normálnou hmotnosťou ochutnali sladidlo s kalórmi (sacharózou), aktivovali sa obidve oblasti, ako aj oblasti DAnergic stredného mozgu, zatiaľ čo keď ochutnali sladidlo bez kalórií (sukralóza), aktivovali len ostrovček.69 Obézni jedinci majú väčšiu ochotu v izolácii ako normálne kontroly pri ochutnávaní tekutého jedla, ktoré sa skladá z cukru a tuku.68 Naproti tomu jedinci, ktorí sa zotavili z mentálnej anorexie, vykazujú menšiu aktiváciu v izolácii pri ochutnávaní sacharózy a žiadnu asociáciu pocitov príjemnosti s insulóznou aktiváciou, ako bolo pozorované pri normálnych kontrolách.70 Je pravdepodobné, že dysregulácia izolátu v reakcii na chuť môže byť zapojená do porúch regulácie chuti do jedla.
Existuje obmedzená literatúra, ktorá sa zaoberá úlohou primárnej somatosenzorickej kôry pri príjme potravy a obezite. Aktivácia somatosenzorického kortexu bola zaznamenaná v zobrazovacej štúdii žien s normálnou hmotnosťou počas prezerania obrázkov nízkokalorických potravín.71 Používanie PET a [18F] fluoro-deoxyglukóza (FDG) na meranie regionálneho metabolizmu glukózy v mozgu (marker funkcie mozgu), ukázali sme, že morbídne obézni jedinci mali v somatosenzorickom kortexe vyšší než normálny základný metabolizmus (Obr. 2).72 Existujú dôkazy, že somatosenzorická kôra ovplyvňuje aktivitu DA v mozgu73,74 vrátane regulácie uvoľňovania striatálneho DA vyvolaného amfetamínom.75 DA tiež moduluje somatosenzorickú kôru v ľudskom mozgu.76 Okrem toho sme nedávno preukázali súvislosť medzi dostupnosťou striatálnych receptorov D2 a metabolizmom glukózy v somatosenzorickej kôre obéznych jedincov.77 Pretože stimulácia DA signalizuje výraznosť a uľahčuje kondicionovanie,78 DA modulácia somatosenzorickej kôry na potravinové stimuly môže zvýšiť ich význam, čo pravdepodobne bude hrať úlohu pri vytváraní podmienených spojení medzi potravinami a environmentálnymi podnetmi súvisiacimi s potravinami.
OFC, ktorý je čiastočne regulovaný DA aktivitou, je kľúčovou oblasťou mozgu na kontrolu správania a na pripisovanie výkyvov vrátane hodnoty potravy.79,80 Ako taký určuje príjemnosť a chutnosť jedla ako funkciu jeho kontextu. Použitím PET a FDG u jedincov s normálnou hmotnosťou sme ukázali, že vystavenie narážkam na jedlo (rovnaká paradigma, s akou sme zaznamenali, že narážky zvyšujú DA v dorzálnom striate) zvyšuje metabolizmus v OFC a že tieto zvýšenia súvisia s vnímaním hladu. a túžba po jedle.81 Zvýšená aktivácia OFC stimuláciou potravín pravdepodobne odráža následné DAergické účinky a pravdepodobne sa bude podieľať na zapojení DA do úsilia o spotrebu potravín. OFC sa podieľa na združeniach zameraných na posilnenie stimulov a učenie.82,83 Zúčastňuje sa tiež na kondicionovaných podnetoch vyvolaných kŕmením.84 Jeho aktivácia sekundárna po stimulácii DA vyvolaná potravinami by teda mohla viesť k intenzívnej motivácii konzumovať jedlo. Dysfunkcia OFC je spojená s kompulzívnym správaním vrátane prejedania.85 Je to dôležité, pretože podmienené reakcie vyvolané potravinami pravdepodobne prispievajú k prejedaniu bez ohľadu na hladové signály.86
Amygdala je ďalšou oblasťou mozgu, ktorá sa podieľa na stravovacom správaní. Presnejšie povedané, existujú dôkazy, že sa podieľa na učení a rozpoznávaní biologického významu predmetov počas obstarávania potravín.87 Extrakulárne hladiny DA v amygdale sa zvýšili v predklinickej štúdii príjmu potravy po krátkom období pôstu.88 Štúdie funkčného neuroimagingu využívajúce PET a funkčné zobrazovanie pomocou magnetickej rezonancie (fMRI) preukázali aktiváciu amygdaly stimulmi, chuťou a zápachom súvisiacim s potravinami.89-91 Amygdala sa tiež podieľa na emočnej zložke príjmu potravy. Stresom indukovaná aktivácia amygdaly môže byť tlmená požitím energeticky hustého jedla.18 Amygdala prijíma interceptívne signály z viscerálnych orgánov. V štúdii, v ktorej sme pomocou fMRI hodnotili reakciu mozgu na žalúdočnú distenziu, sme preukázali súvislosť medzi aktiváciou v amygdale a subjektívnymi pocitmi plnosti.63 Zistili sme tiež, že subjekty s vyšším indexom telesnej hmotnosti (BMI) mali menšiu aktiváciu v amygdale počas žalúdočnej distenzie. Je pravdepodobné, že vnímanie sprostredkované amygdalou by mohlo ovplyvniť obsah a objemy potravín spotrebovaných v danom jedle.
INTERAKCIA MEDZI PERIPHERÁLNYMI METABOLICKÝMI SIGNÁLMI A BRAINOVÝM DA SYSTÉMOM
Mnoho periférnych metabolických signálov priamo alebo nepriamo interaguje s DA dráhami. Vysoko chutné potraviny môžu potlačiť vnútorné homeostatické mechanizmy pôsobením na mozgové DA cesty a viesť k prejedaniu a obezite.17 Jednoduché sacharidy, ako je cukor, sú hlavným zdrojom výživy a prispievajú k asi jednej štvrtine celkového príjmu energie. Štúdie na zvieratách preukázali, že glukóza moduluje DA neuronálnu aktivitu priamo vo ventrálnej oblasti tegmentálu a substantia nigra. DA neuróny stredného mozgu tiež interagujú s inzulínom, leptínom a ghrelínom.11,92,93 Ghrelín aktivuje DA neuróny; zatiaľ čo leptín a inzulín ich inhibujú (Obrázok 1B). Potravinové obmedzenie zvyšuje cirkulujúci ghrelín uvoľňovaný z žalúdka a aktivuje mezolimbický systém zvyšujúci uvoľňovanie DA v NAc.93 Štúdia fMRI ukázala, že infúzia ghrelínu zdravým jedincom zvýšila aktiváciu na potravinové podnety v mozgových oblastiach zapojených do hedonických a motivačných reakcií.94 Inzulín stimuluje metabolizmus glukózy priamo, funguje ako neurotransmiter alebo nepriamo stimuluje príjem neurónovej glukózy. Existujú dôkazy, že mozgový inzulín zohráva úlohu pri správaní potravy, zmyslovom spracovaní a kognitívnych funkciách.95-97 Laboratórne zvieratá s narušením mozgových inzulínových receptorov vykazujú zvýšené kŕmenie.98 Nedávna štúdia u ľudí s použitím PET-FDG ukázala, že mozgová inzulínová rezistencia koexistuje u jedincov s periférnou inzulínovou rezistenciou, najmä v striatu a ostrovčekoch (oblasti, ktoré sa týkajú chuti do jedla a odmien).99 Inzulínová rezistencia v týchto oblastiach mozgu u jedincov s inzulínovou rezistenciou môže vyžadovať oveľa vyššiu hladinu inzulínu, aby sa prejavila odmena a interoceptívne pocity stravovania. Leptín tiež zohráva úlohu pri regulácii stravovacieho správania, čiastočne prostredníctvom regulácie DA cesty (ale tiež kanabinoidného systému). Štúdia fMRI ukázala, že leptín by mohol znížiť odmenu za jedlo a zvýšiť reakciu na signály sýtosti generované počas konzumácie potravy prostredníctvom modulácie neurónovej aktivity v striatu u ludín-deficitných ľudských jedincov.100 Inzulín a leptín teda môžu pôsobiť komplementárne, aby modifikovali DA cestu a zmenili stravovacie návyky. Rezistencia na leptín a inzulín v DA dráhach mozgu robí príjem potravy silnejšou odmenou a podporuje chutný príjem potravy.101
BRAIN DA a obezita
Účasť DA na prejedaní a obezite bola hlásená aj u hlodavčích modelov obezity.102-105 Liečba DA agonistami u obéznych hlodavcov vyvolala stratu hmotnosti pravdepodobne prostredníctvom aktivácie receptorov typu DA D2 a DA D1.106 Ľudia chronicky liečení antipsychotikami (antagonisty D2R) sú vystavení väčšiemu riziku nárastu hmotnosti a obezity, čo je čiastočne sprostredkované blokádou D2R.30 Podávanie DA agonistov obéznym myšiam normalizuje ich hyperfágiu.105 Naše štúdie PET s [11C] racloprid dokumentoval zníženie dostupnosti striatálnych receptorov D2 / D3 u obéznych jedincov.107 BMI obéznych jedincov bola medzi 42 a 60 (telesná hmotnosť: 274 – 416 lb) a ich telesná hmotnosť zostala stabilná pred štúdiou. Skenovanie sa uskutočňovalo po jedincoch, ktorí sa postili na 17-19 hodín a v pokojových podmienkach (žiadna stimulácia, otvorené oči, minimálna expozícia hluku). U obéznych jedincov, ale nie u kontrol, bola dostupnosť receptorov D2 / D3 nepriamo úmerná BMI (Obr. 3). Aby sme zhodnotili, či nízke receptory D2 / D3 v obezite odrážajú následky nadmernej konzumácie potravín v porovnaní so zraniteľnosťou, ktorá predchádzala obezite, hodnotili sme vplyv príjmu potravy na receptor D2 / D3 u potkanov Zucker (geneticky modifikovaný hlodavčí model hlodavcov) obezita) pomocou autorádiografie.108 Zvieratá mali voľný odhad potravy po dobu 3 mesiacov a hladiny receptorov D2 / D3 sa hodnotili vo veku 4 mesiacov. Výsledky ukázali, že obézne potkany Zucker (fa / fa) mali nižšie hladiny receptorov D2 / D3 ako chudé potkany (Fa / Fa alebo Fa / fa) a že potravinové obmedzenie zvýšilo receptory D2 / D3 u chudých aj obéznych potkanov, čo naznačuje, že nízka hodnota D2 / D3 čiastočne odráža dôsledky nadmernej konzumácie potravín. Podobne ako pri štúdii u ľudí sme tiež našli inverznú koreláciu hladín receptora D2 / D3 a telesnej hmotnosti u týchto obéznych krýs. Skúmal sa tiež vzťah medzi hladinami BMI a mozgovými DA transportérmi (DAT). Štúdie na hlodavcoch preukázali významné zníženie hustoty DAT v striatu obéznych myší.104,109 U ľudí, nedávna štúdia používajúca tomografiu s jednou fotónovou emisiou a [99Tc] TRODAT-1 na štúdium 50 Ázijcov (BMI: 18.7 – 30.6) v kľudovom stave ukázalo, že BMI bol nepriamo spojený s dostupnosťou striatálneho DAT.110 Tieto štúdie naznačujú zapojenie podhodnoteného systému DA do nadmerného prírastku na váhe. Pretože cesty DA sa podieľajú na odmeňovaní (predpovedať odmenu) a motivácii, tieto štúdie naznačujú, že nedostatok v cestách DA môže viesť k patologickému stravovaniu ako prostriedku na kompenzáciu podhodnoteného systému odmeňovania.
INHIBITÁRNA KONTROLA A obezita
Okrem odpovedí na hedonické odmeny hrá DA tiež dôležitú úlohu v inhibičnej kontrole. Prerušenie inhibičnej kontroly môže prispieť k poruchám správania, ako je závislosť. Existuje niekoľko génov súvisiacich s prenosom DA, ktoré hrajú dôležitú úlohu pri odmeňovaní liekov a pri inhibičnej kontrole.111 Napríklad polymorfizmy v géne receptora D2 u zdravých jedincov sú spojené s behaviorálnymi mierami inhibičnej kontroly. Jedinci s génovým variantom, ktorý je spojený s expresiou nižšieho receptora D2, mali nižšiu inhibičnú kontrolu ako jedinci s génovým variantom spojeným s vyššou expresiou receptora D2.112 Tieto behaviorálne reakcie sú spojené s rozdielmi v aktivácii cingulate gyrusu a dorsolaterálnej prefrontálnej kôry, čo sú oblasti mozgu, ktoré sa podieľajú na rôznych zložkách inhibičnej kontroly.113 Prefrontálne regióny sa tiež podieľajú na inhibícii tendencií k neprimeraným behaviorálnym reakciám.114 Významné spojenie medzi dostupnosťou D2R a metabolizmom v prefrontálnych oblastiach je pozorované v našich štúdiách u pacientov závislých od drog (kokaín, metamfetamín a alkohol).115-117 Zistili sme, že zníženie dostupnosti D2R u týchto jedincov bolo spojené so zníženým metabolizmom v prefrontálnych kortikálnych oblastiach,118 ktoré sa podieľajú na regulácii riadenia impulzov, samokontrole a cielených správaní.119,120 Podobné pozorovanie bolo dokumentované u jedincov s vysokým rizikom familiárneho alkoholizmu.121 Toto správanie by mohlo ovplyvniť schopnosť jednotlivca samoregulovať svoje stravovacie správanie. Predchádzajúca práca s PET pomocou [11C] racloprid, [11C] d-treo-metylfenidát (na meranie dostupnosti DAT) a FDG na vyhodnotenie súvislosti medzi aktivitou DA a metabolizmom mozgu u morbídne obéznych jedincov (BMI> 40 kg / m2)77 zistili, že receptor D2 / D3, ale nie DAT, bol spojený s metabolizmom glukózy v dorsolaterálnych prefrontálnych, orbitofrontálnych a cingulárnych kortikách. Zistenia naznačujú, že dysregulácia receptorov sprostredkovaná D2 / D3 v oblastiach, ktoré sa zúčastňujú na inhibičnej kontrole u obéznych jedincov, môže byť základom ich neschopnosti kontrolovať príjem potravy napriek ich vedomým snahám. To nás viedlo k zváženiu možnosti, že nízka modulácia rizika D2 / D3 receptora pre prejavy prejavy u obéznych jedincov by mohla byť riadená jeho reguláciou prefrontálneho kortexu.
MEMORY A OBESITY
Náchylnosť na pribúdanie na váhe je čiastočne spôsobená variabilitou individuálnych reakcií na environmentálne spúšťače, ako je kalorický obsah potravín. Intenzívna túžba jesť špecifické jedlo alebo chuť k jedlu je dôležitým faktorom ovplyvňujúcim kontrolu chuti do jedla. Chuť k jedlu je naučená chuť k energii prostredníctvom posilňujúcich účinkov jesť špecifické jedlo, keď hlad.79 Je to bežná udalosť, ktorá sa často uvádza vo všetkých vekových kategóriách. Avšak túžba po potravinách môže byť tiež vyvolaná podnetmi potravy a zmyslovou stimuláciou bez ohľadu na stav sýtosti, čo naznačuje, že kondicionovanie je nezávislé od metabolickej potreby potravy.122 Štúdie funkčného zobrazovania mozgu ukázali, že túžba jesť určitú potravu bola spojená s aktiváciou hipokampu, čo pravdepodobne odráža jeho účasť pri ukladaní a získavaní spomienok na požadované jedlo.123,124 Hippokampus sa spája s oblasťami mozgu, ktoré sa podieľajú na signáloch sýtosti a hladu vrátane hypotalamu a izolácie. V našich štúdiách využívajúcich gastrickú stimuláciu a distorziu žalúdka sme preukázali aktiváciu hipokampu pravdepodobne z následnej stimulácie nervu vagus a solitárneho jadra.63,125 V týchto štúdiách sme ukázali, že aktivácia hipokampu bola spojená s pocitom plnosti. Tieto zistenia naznačujú funkčné spojenie medzi hipokampom a periférnymi orgánmi, ako je žalúdok pri regulácii príjmu potravy. Hippokampus tiež moduluje významnosť stimulov prostredníctvom regulácie uvoľňovania DA v NAc126 a podieľa sa na motivačnej motivácii.127 Reguluje tiež aktivitu v prefrontálnych oblastiach, ktoré sú spojené s inhibičnou kontrolou.128 Zobrazovacia štúdia ukázala, že ochutnávka tekutého jedla viedla k zníženiu aktivity v zadnom hipokampuse u obéznych a predtým obéznych, ale nie u chudých jedincov. Pretrvávanie abnormálnej neurónovej odozvy v hipokampuse u predtým obéznych bolo spojené s ich náchylnosťou k relapsu. Tieto zistenia sa týkajú hipokampu v neurobiológii obezity.129 Obézne subjekty hlásia, že túžia po potravinách s vysokou hustotou energie, vďaka ktorým sú náchylné na priberanie na váhe.130
VPLYVY NA LIEČENIE. \ T
Keďže rozvoj obezity zahŕňa viacnásobné mozgové okruhy (napr. Odmenu, motiváciu, učenie, pamäť, inhibičnú kontrolu),15 prevencia a liečba obezity by mali byť komplexné a mali by využívať multimodálny prístup. Modifikácia životného štýlu (tj vzdelávanie v oblasti výživy, aeróbneho cvičenia, efektívneho znižovania stresu) by sa mala začať v ranom detstve av ideálnom prípade by sa mali preventívne intervencie začať počas tehotenstva. Uvádza sa, že chronický znížený príjem potravy má zdravotné prínosy, medzi ktoré patrí modulácia systému DA v mozgu. Naša nedávna štúdia u potkanov Zucker, ktoré boli chronicky potravou obmedzenou na 3, mala vyššie hladiny receptora D2 / D3 ako potkany s neobmedzeným prístupom k potravinám. Chronické obmedzenie potravín môže tiež zmierniť stratu receptora D2 / D3 vyvolanú vekom.108 Tieto zistenia sú v súlade s predklinickými štúdiami uvádzajúcimi, že chronické obmedzenie potravín ovplyvňuje správanie, motor, odmenu a spomaľuje proces starnutia.43,131,132 Diétne úpravy, ktoré znižujú príjem energie, zostávajú stredobodom každej stratégie znižovania hmotnosti. Štúdia, ktorá porovnala účinnosť populárnych diétnych programov na trhu, zistila trend používania nízko sacharidov, nízkych nasýtených tukov, stredne nenasýtených tukov a vysokého obsahu proteínov ako účinnej diétnej stratégie.133,134 Avšak, mnoho ľudí chudnúť spočiatku, ale začať priberať na váhe po období chudnutia.135 Potravinársky priemysel by mal dostať stimuly na rozvoj nízkokalorických potravín, ktoré sú atraktívnejšie, chutnejšie a cenovo dostupné, aby ľudia mohli dlhodobo dodržiavať diétne programy.136 Stratégie výživy, ktoré zdôrazňujú sociálnu podporu a rodinné poradenstvo, sú tiež dôležité pre úspešný program na udržanie hmotnosti.137
Ukázalo sa, že zvýšená fyzická aktivita aj pri minimálnom náraze má merateľné zlepšenie v kondícii. Cvičenie generuje množstvo metabolických, hormonálnych a neuronálnych signálov, ktoré sa dostávajú do mozgu. Vysoká úroveň fitness je spojená so znížením všetkých príčin úmrtnosti u jedincov s normálnou hmotnosťou a obéznych jedincov. Cvičenie na bežeckom páse významne zvyšuje uvoľňovanie DA v striatum potkana.138 Laboratórne zvieratá podstúpili vytrvalostný tréning (bežecký pás, 1 hodina denne, 5 dní v týždni pre 12 týždne), zvyšujú DA metabolizmus a hladiny DA D2 receptora v striate.139 Zvieratá vykonávané dobrovoľne vo svojich klietkach s použitím bežiaceho kolesa pre 10 dni vykazovali zvýšenú neurogenézu v hipokampuse.140 Účinky fyzického cvičenia na funkciu ľudského mozgu boli zaznamenané v štúdii MRI v mozgu, ktorá porovnávala objem mozgu v skupine zdravých, ale sedavých starších jedincov (60 – 79 rokov) po 6 mesiacoch aeróbneho cvičenia.141 Zásah zlepšil ich kardiorespiračnú kondíciu. Zvýšil sa aj objem mozgu v oblastiach šedej aj bielej hmoty. Účastníci s vyššou dennou aeróbnou fitness aktivitou mali väčšie objemy prefrontálnych kortikúl, ktoré typicky vykazujú značné zhoršenie súvisiace s vekom. Tieto zmeny sa nepozorovali u kontrolných subjektov, ktoré sa zúčastnili na neaeróbnom cvičení (tzn. Strečing, tónovanie). Je pravdepodobné, že aeróbna fitness aktivita prospieva DA funkcii a poznaniu. Štúdie u starších jedincov dokumentovali, že fyzická aktivita zlepšuje kognitívne funkcie.142-145 Fitness tréning má selektívne účinky na kognitívne funkcie, ktoré sú najväčšie na výkonných riadiacich procesoch (tj plánovanie, pracovná pamäť, inhibičná kontrola), ktoré zvyčajne s vekom klesajú.146 Mnohí obézni jedinci, ktorí úspešne udržiavajú dlhodobú správu o chudnutí, sa aktívne zapájajú do fyzickej aktivity.147 Ich úspešnosť môže byť čiastočne spôsobená tým, že cvičenie zabraňuje zníženiu rýchlosti metabolizmu, ktorý zvyčajne sprevádza chronický úbytok hmotnosti.148 Dobre navrhnutý aeróbny cvičebný program môže modulovať motiváciu, znižovať psychický stres a zlepšovať kognitívne funkcie, ktoré môžu pomôcť jednotlivcovi udržať si reguláciu telesnej hmotnosti.149
Proti zmenám životného štýlu sa vyvíjajú protidrogové terapie, ktoré pomáhajú pri znižovaní telesnej hmotnosti v kombinácii s manažmentom životného štýlu s cieľom zlepšiť udržanie hmotnosti a znížiť zdravotné následky súvisiace s obezitou. Existuje množstvo cieľov pre protidrogové terapie. Bolo publikované, že mnoho malých molekúl a peptidov, ktoré sú zacielené na hypotalamus, zvyšuje sýtosť, znižuje príjem potravy a vyrovná energetickú homeostázu v modeloch hlodavcov.150,151 Avšak niektoré z týchto molekúl pri testovaní na klinických skúškach nepreukázali významný úbytok hmotnosti.152 Peptid YY3-36 (PYY), fyziologický signál sýtosti odvodený od čreva ukázal sľubné výsledky vo zvýšení sýtosti a znížení príjmu potravy u ľudí.153 Zobrazovacia štúdia ukázala, že infúzia PYY moduluje nervovú aktivitu v kortikolimbických, kognitívnych a homeostatických oblastiach mozgu.17 V tejto štúdii boli účastníci nalačno infúziou PYY alebo fyziologického roztoku počas 90 minút fMRI skenovania. Zmeny signálu fMRI v hypotalame a OFC extrahované z údajov časových radov boli porovnané s následným kalorickým príjmom pre každého jedinca v dňoch PYY a fyziologického roztoku. V deň fyziologického roztoku boli pacienti nalačno a mali nižšie plazmatické hladiny PYY, zmena v hypotalame korelovala s následným kalorickým príjmom. Na rozdiel od toho v deň PYY, kedy vysoké plazmatické hladiny PYY napodobňovali stav kŕmenia, zmeny v OFC predpovedali kalorický príjem nezávisle od senzorických skúseností súvisiacich s jedlom; keďže zmeny hypotalamického signálu neboli. Regulácia stravovacích návykov by sa teda mohla ľahko zmeniť z homeostatického stavu na hédonický kortikolimický stav. Stratégia liečby obezity by preto mala zahŕňať látky, ktoré modulujú hedonický stav príjmu potravy. V skutočnosti, niekoľko liekov s vlastnosťami inhibítora spätného vychytávania DA (tj Bupropion), opioidného antagonistu (tj naltrexónu) alebo kombinácie iných liekov, ktoré modulujú aktivitu DA (tj zonisamid, topiramát), boli hlásené na podporu úbytku hmotnosti u obéznych pacientov. predmety.154-156 Účinnosť týchto liekov na dlhodobé udržanie hmotnosti si vyžaduje ďalšie hodnotenie.
ZÁVER
Obezita odráža nerovnováhu medzi príjmom energie a výdavkami, ktorá je sprostredkovaná interakciou energetickej homeostázy a správaním sa hedonického príjmu potravy. DA hrá dôležitú úlohu v okruhoch (tj motivácia, odmena, učenie, kontrola inhibície), ktoré regulujú abnormálne stravovacie návyky. Štúdie zobrazovania mozgu ukazujú, že obézni jedinci majú signifikantne nižšie hladiny receptora D2 / D3, čo ich robí menej citlivými na stimuly pre odmeňovanie, čo by ich zase urobilo zraniteľnejšími voči príjmu potravy ako prostriedku na dočasné vyrovnanie tohto deficitu. Znížené hladiny receptora D2 / D3 sú tiež spojené so zníženým metabolizmom v oblastiach mozgu, ktoré sú spojené s inhibičnou kontrolou a spracovateľnosťou potravy. To môže byť základom neschopnosti kontrolovať príjem potravy u obéznych jedincov a zároveň čeliť stimulačnému vplyvu, ako je vystavenie vysoko chutným potravinám. Výsledky z týchto štúdií majú vplyv na liečbu obezity, pretože naznačujú, že stratégie zamerané na zlepšenie funkcie DA mozgu môžu byť prospešné pri liečbe a prevencii obezity.
Poďakovanie
Autori ďakujú aj vedeckým a technickým pracovníkom v Brookhaven Centre for Translational Neuroimaging za podporu týchto výskumných štúdií, ako aj jednotlivcov, ktorí sa dobrovoľne prihlásili do týchto štúdií.
Čiastočne podporené grantmi od amerického ministerstva energetiky OBER (DE-ACO2-76CH00016), Národného ústavu pre zneužívanie drog (5RO1DA006891-14, 5RO1DA6278-16, 5R21, DA018457-2), Národného ústavu pre zneužívanie alkoholu a alkoholizmus (RO1AA9481-11 a Y1AA3009) a Centrom všeobecného klinického výskumu vo Fakultnej nemocnici Stony Brook (NIH MO1RR 10710).