Intenzívna sladkosť prekonáva odmenu za kokaín (2007)

Komentáre: Potkany uprednostnili intenzívnu sladkosť cukru a sacharínu pred kokaínom. Táto preferencia pokračovala, aj keď sa dávka kokaínu zvýšila a keď potkany museli tvrdšie pracovať, aby dostali sladkú odmenu. Odber je ten, že potkany uprednostňujú prírodný zosilňovač (cukor) pred návykovou látkou. Internetové porno je superstimulačnou náhradou za prírodný zosilňovač (skutočný sex), trochu ako sacharín je náhradou cukru.


, 2007; 2 (8): e698.
Publikované online 2007 Aug 1. doi: 10.1371 / journal.pone.0000698
PMCID: PMC1931610
PMID: 17668074

Abstrakt

pozadia

Rafinované cukry (napr. Sacharóza, fruktóza) chýbali v strave väčšiny ľudí až do nedávnej doby v ľudskej histórii. Dnešná nadmerná konzumácia diét bohatých na cukry prispieva spolu s ďalšími faktormi k zvládnutiu súčasnej epidémie obezity. Nadmerná konzumácia potravín alebo nápojov s vysokým obsahom cukru je spočiatku motivovaná potešením sladkej chuti a často sa porovnáva s drogovou závislosťou. Hoci existuje veľa biologických zvykov medzi osladenou stravou a drogami, ktoré sú zneužívané, v súčasnosti nie je známy návykový potenciál bývajúcej populácie.

Metodológia / Hlavné zistenia

Tu uvádzame, že keď sa potkanom umožnilo vybrať si výlučne medzi vodou sladenou sacharínom - intenzívnym bezkalorickým sladidlom - a intravenóznym kokaínom - vysoko návykovou a škodlivou látkou - veľká väčšina zvierat (94%) uprednostnila sladkú chuť sacharínu. Uprednostňovanie sacharínu nebolo možné pripísať jeho neprirodzenej schopnosti vyvolať sladkosť bez kalórií, pretože rovnaká výhoda bola pozorovaná aj u sacharózy, prírodného cukru. Napokon, preferencia sacharínu nebola prekonateľná zvyšujúcimi sa dávkami kokaínu a bola pozorovaná aj napriek intoxikácii kokaínom, senzibilizácii alebo eskalácii príjmu - čo je znakom drogovej závislosti.

Závery

Naše zistenia jasne ukazujú, že intenzívna sladkosť môže prekročiť odmenu za kokaín, dokonca aj u osôb citlivých na liek a ľudí. Špekulujeme, že návykový potenciál intenzívnej sladkosti vyplýva z vrodenej precitlivenosti na sladké ochucovadlá. Vo väčšine cicavcov, vrátane potkanov a človeka, sa sladké receptory vyvinuli v pôvodnom prostredí s nízkym obsahom cukrov, a preto nie sú prispôsobené vysokým koncentráciám sladkých ochucovadiel. Nadprirodzená stimulácia týchto receptorov diétami bohatými na cukor, ako sú tie, ktoré sú v dnešnej dobe široko dostupné v moderných spoločnostiach, by v mozgu vytváral nadprirodzený odmeňovací signál s potenciálom prekonať mechanizmus sebakontroly a tým viesť k závislostem.

Financovanie: Táto práca bola podporená grantmi z Université Victor-Segalen Bordeaux 2, Francúzskej výskumnej rady (CNRS), Conseil Régional Aquitaine, Národnej výskumnej agentúry (ANR) a Fondation pour la Recherche Médicale (FRM).

Akademický editor: Bernhard Baune, James Cook University, Austrália

Citácia: Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH (2007) Intenzívna sladkosť prevyšuje odmenu kokaínu. PLoS ONE 2 (8): e698. doi: 10.1371 / journal.pone.0000698

Vnímanie sladkej chuti je vrodená kapacita, ktorá závisí od dvoch receptorov podjednotiek spojených s G-proteínom, T1R2 a T1R3, umiestnených na jazyku [1], [2]. Stimulácia týchto receptorov diétami bohatými na sladké chuťové látky, ako sú napríklad cukrom sladené nápoje (nealkoholické nápoje, koly, ovocné nápoje), vytvára pocit, že väčšina ľudí a iných cicavcov, vrátane hlodavcov, považuje intenzívne odmeňovanie [3 ] - [6]. Spotreba silne sladených diét, ktorá je vyhradená pre malú elitu, je teraz vo vyspelých krajinách veľmi rozšírená a zvyšuje sa inde [7], [8]. Hoci je ťažké odhadnúť, sladké pocity vyvolané cukrom-sladené potraviny a nápoje sú pravdepodobne jedným z najviac predčasné, časté a intenzívne zmyslové potešenie moderných ľudí [7], [9]. Avšak súčasné snahy o sladké pocity ďaleko presahujú metabolické potreby a predpokladá sa, že spolu s niekoľkými ďalšími faktormi [10] - [13] prispievajú k súčasnej epidémii obezity [7], [14].

Pasívna nadmerná konzumácia diéty sladenej cukrom sa často porovnávala s drogovou závislosťou, hoci táto paralela bola založená až donedávna viac na neoficiálnych dôkazoch ako na pevných vedeckých základoch. V poslednom čase sa objavujúce dôkazy z experimentálneho výskumu na zvieratách, najmä potkanoch, objavili hlboké spoločné črty medzi nadmernou konzumáciou cukrov a drogovou závislosťou [15] - [17]. Po prvé, sladké chuťové látky [18], [19] a lieky na zneužívanie [20], [21] stimulujú signalizáciu dopamínu vo ventrálnom striate, mozgovej signálnej dráhe kriticky zapojenej do spracovania odmien a učenia [22], [23]. Po druhé, krížová tolerancia [24], [25] a skrížená závislosť [26] - [28] boli pozorované medzi cukrami a liekmi zneužívania. Napríklad zvieratá s dlhou históriou spotreby sacharózy sa stávajú tolerantnými k analgetickým účinkom morfínu [25]. Okrem toho, naloxón - antagonista opiátov - precipituje u potkanov s nadmernou spotrebou cukru v niektorých behaviorálnych a neurochemických príznakoch abstinenčných príznakov opiátov [28]. Toto posledné pozorovanie je dôležité, pretože ukazuje, že nadmerná spotreba nápojov sladených cukrom môže vyvolať stav podobný závislosti. Nakoniec, nedávne neuroimaging [29], [30].

Celkovo existuje mnoho behaviorálnych a biologických spoločných čŕt medzi nápojmi sladenými cukrom a drogami zneužívania. Návykový potenciál bývalého príbuzného je však oveľa menej jasný. Predchádzajúci výskum ukázal, že súbežný prístup k vysoko sladenej vode (sacharín plus glukóza) môže znížiť samodávkovanie nízkych dávok kokaínu u nezávislých potkanov [31], [32], čo svedčí o tom, že sladená voda môže prekonať odmenu za kokaín. najzávažnejšia a najškodlivejšia látka, ktorá je v súčasnosti známa [33]. Či tento efekt vyplýva zo skutočného uprednostňovania intenzívnej sladkosti alebo iných faktorov (napr. Použitie suboptimálnej dávky kokaínu a / alebo nedostatočná závislosť od kokaínu), sa však ešte nestanovil. Súčasná séria experimentov bola navrhnutá tak, aby priamo riešila túto otázku. Vyvinuli sme postup výberu diskrétnych skúšok na meranie hodnoty odmeny intenzívnej sladkej chuti v porovnaní s intravenóznym kokaínom. Tento postup sa najprv testoval na neliečených, naivných potkanoch, aby sa zistilo, ako sa zvieratá bez akejkoľvek predchádzajúcej skúsenosti s kokaínom alebo intenzívnou sladkosťou naučia diferencovať hodnoty oboch typov odmien. Potom bol rovnaký postup aplikovaný na potkany po rozšírenom prístupe ku kokaínovej samospráve. Predchádzajúce výskumy ukázali, že pri dlhodobom prístupe ku kokaínu sa u väčšiny potkanov objavujú hlavné príznaky závislosti, vrátane eskalácie užívania drog [34], zhoršeného spracovania odmeny mozgu [35] a ťažkostí zastaviť vyhľadávanie liekov napriek negatívnym dôsledkom [36].

výsledky

Potkanom bez predchádzajúcej skúsenosti s predchádzajúcimi skúsenosťami s rafinovaným cukrom alebo umelým sladidlom sa umožnilo zvoliť si 8 krát denne medzi dvoma vzájomne sa vylučujúcimi pákami (Obr. 1a): odpoveď na jednu páku (páka C) bola odmenená behaviorálne účinnou dávkou kokaínu. (0.25 mg, iv) počas reakcie na druhej páke (páka S) bola odmenená prístupom 20-u k vode sladenej sacharínom (0.2%) (pozri Materiály a metódy). Dôležité je, že každý deň pred uskutočňovaním výberu potkanov sa nechali alternatívne odobrať vzorky každej páky 2 krát, aby sa naučili ich príslušnú hodnotu odmeny (obr. 1a). Rôzne skupiny zvierat boli testované v podmienkach 3 odmeny. Pod podmienkou S- / C + (N = 30) bola odpoveď na páku C odmenená (+) iba dodaním kokaínu; reakcie na páku S nebola odmenená (-). Pod podmienkou S + / C (N = 9) bola odpoveď na páku S odmenená prístupom sacharínu; odpoveď na páku C nebola odmenená. Nakoniec, pod podmienkou S + / C + (N = 43) boli obe páky odmenené zodpovedajúcimi odmenami. V stave S- / C + alebo S + / C + bolo viac potkanov ako v S + / C stave, pretože v týchto predchádzajúcich podmienkach sa uskutočnilo viac experimentov na stanovenie determinantov voľby medzi sacharínom a kokaínom (dávka, oneskorenie, úsilie, zvrat , vstup kalórií, smäd).

V 1. deň a bez ohľadu na podmienky odmeny boli potkany ľahostajné k obom pákam, čo ukazuje, že v našom prostredí neexistovala žiadna predpojatosť alebo preferencia. Ako sa dalo očakávať, avšak pri opakovanom testovaní podmienky odmeny významne ovplyvnili vývoj voľby páky [Podmienka × Deň: F (28,1106 8.71) = 0.01, P <1] (obr. 9b). Za podmienok S- / C + potkany nevykazovali žiadne preferencie až do 11. dňa, keď sa posunuli smerom k preferencii páky C. Táto preferencia sa stala štatisticky spoľahlivou 7. deň. Podobne za podmienok S + / C- potkany rýchlo získali preferenciu páky S, ktorý sa stal štatisticky spoľahlivým v deň 2. Prekvapivejšie bolo, že za podmienok S + / C + si potkany okamžite vytvorili silnú a stabilnú preferenciu pre páku S, ktorá sa stala štatisticky významnou v deň 14,700. Táto preferencia bola nerozoznateľná od preferencie, ktorú vykazovali potkany v S + / C- podmienka [F (0.41 1) = 14.5, NS] (obr. 5.0b). Okrem toho po stabilizácii správania bola latencia výberu páky S v podmienkach S + / C + (3 ± 6.5 s, znamená ± SEM za posledné 2.4 stabilné dni) podobná ako v prípade stavu S + / C- (50 ± 1 s) [t (XNUMX) <XNUMX], čo ukazuje, že potkany si bez váhania vybrali sacharín nad kokaínom, akoby páka C nebola odmenená kokaínom.

Silná preferencia sacharínu za podmienok S + / C + nebola spôsobená tým, že sa nenaučila hodnota páky C. Od 7. dňa potkany skutočne odobrali vzorku páky C takmer maximálne, hoci o niečo menej ako páke S, skôr ako im bolo umožnené rozhodnúť sa (obr. 1c). Takže napriek takmer maximálnemu odberu kokaínu získali potkany v podmienkach S + / C + preferenciu pre páku S tak rýchlo ako potkany v podmienkach S + / C-. Toto zistenie tiež ukazuje, že kokaín nemal v súčasnom výbere žiadny pozitívny alebo negatívny vplyv na prijatie a / alebo preferenciu sacharínu. Nakoniec po stabilizácii správania bola latencia vzorky páky C (48.5 ± 10.2 s, znamená ± SEM za posledné 3 stabilné dni) významne vyššia ako latencia vzorky páky C (5.6 ± 1.7 s) [F (1,42, 17.44) = 0.01, P <XNUMX]. Tento rozdiel ukazuje, že zvieratá sa efektívne naučili, že každá páka je spojená s iným výsledkom.

Je dôležité poznamenať, že preferencia sacharínu nebola pripísateľná žízniemu alebo pitnému správaniu ako takému, pretože potkany uprednostňovali kokaín pred samotnou vodou (Obr. 2). Napokon, preferencia sacharínu nebola spôsobená jeho neprirodzenou schopnosťou indukovať sladkosť bez kalórií, pretože rovnaká výhoda bola pozorovaná aj pri ekvipotentnej koncentrácii sacharózy (4%) (Obr. 2).

Aby sme priamo vyhodnotili behaviorálnu účinnosť kokaínu v postupe voľby samostatných pokusov, merali sme schopnosť prvého samoinjikovania kokaínu v daný deň vyvolať lokomóciu v 1., 5. a 15. deň. Podľa očakávania u potkanov, ktoré získali preferenciu pre páku C v podmienkach S- / C + kokaín vyvolal rýchle zvýšenie lokomócie, ktoré vyvrcholilo 1 minútu po injekcii a potom sa postupne vrátilo na východiskovú hodnotu v rámci 10-minútového intervalu medzi pokusmi (obr. 3a). Tento psychomotorický účinok sa ešte zvýšil po opakovanej expozícii kokaínu [deň × intervaly: F (40,1160) = 5.06, p <0.01], dobre zavedený jav, ktorý sa nazýva senzibilizácia správania.

Senzibilizácia na kokaín bola maximálna už po 5. dni a zostala stabilná až do konca experimentu napriek ďalšej expozícii kokaínu (obr. 3a). Dôležité je, že senzibilizácia správania podobnej veľkosti sa pozorovala aj u potkanov, ktoré získali silnú preferenciu pre páku S za podmienok S + / C + [deň × intervaly: F (40,1680 6.57) = 0.01, p <3] (obr. 16b) ). Na testovanie špecifického príspevku spotreby sacharínu k vyvolaniu senzibilizácie v podmienkach S + / C + boli potkany pôvodne testované v podmienkach S + / C- 20. deň testované v podmienkach S + / C +. Tieto potkany boli oveľa menej citlivé na kokaín. ako potkany pôvodne trénované za podmienok S + / C + [skupina × intervaly: F (1000, 1.66 0.05) = 3, P <XNUMX] (obr. XNUMXc). Toto pozorovanie jasne ukazuje, že spotreba sacharínu sama o sebe má malý vplyv na senzibilizáciu za podmienok S + / C +, a teda že len veľmi málo dávok kokaínu spotrebovaných v stave S + / C + (väčšinou počas odberu vzoriek) bolo samo o sebe dostatočných na vyvolanie senzibilizovanej reakcie. Potkany teda uprednostňovali sacharín pred kokaínom napriek tomu, že plne reagovali a boli senzibilizovaní na (a na) kokaín.

Je možné, že aj keď je účinná pri indukcii lokomócie a senzibilizácie, dávka kokaínu bola napriek tomu príliš nízka na to, aby prevýšila prospešné účinky sacharínu. Na riešenie tejto otázky bola podskupina potkanov (N = 11) trénovaných v podmienkach S + / C + testovaná so zvyšujúcimi sa iv dávkami kokaínu (0.25 - 1.5 mg). Najvyššia dávka bola v našich podmienkach takmer, ale nižšia ako konvulzívna dávka (tj. 3 mg). Ako sa dalo očakávať, zvýšenie dávky kokaínu vyvolalo na dávke závislé zvýšenie lokomócie, merané počas 10 minút po prvom injekcii kokaínu v prvý deň každej substitúcie dávky [F (2,20) = 18.77, P <0.01 ] (Obr. 4a). Avšak bez ohľadu na dostupnú dávku potkany naďalej uprednostňovali páku S pred pákou C [F (2,20) = 0.07, NS] (obr. 4b). Potkany teda uprednostňovali sacharín napriek takmer maximálnej úrovni stimulácie kokaínom. Aj keď intravenózna cesta podania umožňuje rýchle a intenzívne účinky drog - čo vysvetľuje, prečo si túto cestu často vyberajú ťažkí užívatelia drog - medzi stlačením páky a nástupom účinkov kokaínu stále zostáva krátke, nestlačiteľné oneskorenie. Toto oneskorenie účinku sa v predloženej štúdii odhadovalo na 6.2 ± 0.2 s (pozri materiály a metódy). Podobne neurochemické účinky kokaínu vrcholia medzi 4 a 20 s po začiatku intravenóznej injekcie [37]. Naproti tomu oneskorenie medzi reakciou a začiatkom pitia sacharínu bolo menšie ako 2 s. Tento rozdiel v oneskorení, aj keď je malý, by mohol vysvetliť preferenciu sacharínu, ktorého priaznivé účinky sú okamžitejšie ako účinky kokaínu. Na otestovanie príspevku tohto faktora sa dodávka sacharínu systematicky oneskorovala po výbere páky S (0-18 s) v podskupine potkanov (N = 11), zatiaľ čo oneskorenie dodávky kokaínu zostávalo konštantné. Zvyšovanie oneskorenia dodania sacharínu vyvolalo mierny pokles vo výbere páky S [F (3,30) = 6.58, P <0.01] (obr. 4c). Toto zvýšenie však nebolo dostatočné na to, aby sa zvrátila preferencia páky S v prospech páky C. Potkany teda uprednostňovali sacharín, aj keď jeho oneskorenie bolo rovnaké alebo vyššie ako oneskorenie účinkov kokaínu. Nakoniec sme v inej podskupine potkanov (N = 10) vyhodnotili účinky ceny odmeny (tj. Počet stlačení páčkou potrebným na získanie odmeny) na výber. V niektorých prípadoch môže zvýšenie ceny odmeny vyvolať posun v preferenciách [38]. Zvyšovanie ceny odmeny z 2 na 8 odpovedí / odmien sa však nezvrátilo, ale naopak zvýšilo preferenciu pre páku S [F (2,18) = 8.04, P <0.01] (obr. 4d). Bez ohľadu na cenu teda potkany uprednostňovali sacharín pred kokaínom.

Predchádzajúca séria experimentov zahŕňala spočiatku naivných jedincov bez predchádzajúcej anamnézy samopodania kokaínu. Na stanovenie toho, či história lieku ovplyvňuje výber medzi sacharínom a kokaínom, bola podskupina potkanov (N = 24), ktorá získala stabilnú preferenciu pre páku C za podmienok S- / C +, následne testovaná pod S + / C + počas 10 dní. Napriek počiatočnej stabilnej preferencii páky C potkany rýchlo zmenili svoju preferenciu v prospech páky S, keď boli obe páky odmenené (obr. 5a). Podiel potkanov, ktorí uprednostňovali páku C (tj. Stredná voľba páky C za posledné 3 dni> 60%) po zrušení preferencie, sa významne nelíšil od pomeru zaznamenaného u potkanov, ktoré pôvodne neboli liečení (8.3 oproti 2.3%, z <1.96 ). Okrem toho sa preferencia sacharínu vyvinula aj u potkanov (N = 11) s dlhou históriou samopodania kokaínu (6 hodín denne, počas 3 týždňov). V tejto štúdii napriek 3 týždňom predĺženého prístupu k samopodávaniu kokaínu a veľkej eskalácii spotreby kokaínu [z 7.34 ± 2.50 na 26.04 ± 1.21 mg / deň; F (16,160 15.98) = 0.01, P <5], potkany rýchlo získali silnú a stabilnú preferenciu pre páku S pred pákou C (obr. 10b). Podiel potkanov s predĺženým prístupom ku kokaínu, ktorí uprednostňovali páku C po 0.0 dňoch voľby, sa nelíšil od pomeru zaznamenaného u potkanov, ktorí boli na začiatku neliečení drogami (2.3 oproti 1.96%, z <5). Napriek malému zníženiu výberu páky S pri najvyššej dávke nebola preferencia páky S u potkanov vopred vystavených dlhodobému kokaínovému samopodaniu neprekonateľná zvyšovaním dávok kokaínu (obr. 10b, vložka). Nakoniec bola preferencia páky S taká silná, že sa objavila aj u potkanov pod vplyvom kokaínu počas voľby (N = 3). V tomto experimente mali potkany nepretržitý prístup k samotnej páke C počas 20 hodín denne. Po získaní stlačenia páky (> 1 odpovedí / relácia) boli testované modifikovaným postupom s diskrétnou voľbou, ktorý pozostával z nepretržitého prístupu k páke C samotnej po dobu 8 hodiny, po ktorej nasledovalo 5 testov s diskrétnou voľbou za podmienok S + / C +. Aj keď potkany reagovali každý deň na páke C na samočinné podávanie kokaínu počas hodiny pred výberom (obr. 5c), rýchlo si získali silnú preferenciu pre páku S (obr. 3d). Ako je ukázané na 5 reprezentatívnych jedincoch, došlo počas voľby k náhlemu posunu správania v rámci relácie z páky C na páku S (obr. XNUMXe).

Diskusia

Prakticky všetky potkany preferovali sacharín pred intravenóznym kokaínom, vysoko návykovým liečivom. Uprednostňovanie sacharínu nie je možné pripísať jeho neprirodzenej schopnosti vyvolať sladkosť bez následného kalorického vstupu, pretože rovnaká výhoda bola pozorovaná aj pri ekvipotentnej koncentrácii sacharózy, prírodného cukru. Dôležité je, že preferencia sladkej chuti sacharínu nebola prekonateľná zvyšujúcimi sa dávkami kokaínu a bola pozorovaná aj napriek intoxikácii kokaínom, senzibilizácii alebo eskalácii príjmu - čo je znakom drogovej závislosti [22], [34].

Okrem toho sa v niekoľkých prípadoch u potkanov objavila preferencia sacharínu, ktorá pôvodne vyvinula silnú preferenciu pre páku odmenenú kokaínom.

Takéto zvraty preferencií jasne ukazujú, že v našom prostredí nie sú zvieratá uviaznuté na svojich pôvodných preferenciách a môžu ich meniť podľa nových podmienok pre odmeny. Nakoniec, preferencia sacharínu bola zachovaná aj vzhľadom na zvyšujúcu sa cenu alebo náklady na odmenu, čo svedčí o tom, že potkany uprednostňovali nielen sacharín pred kokaínom („sympatie“), ale boli tiež ochotnejší pracovať pre neho ako pre kokaín („chcieť“). ). Ako celok, tieto zistenia rozširujú predchádzajúci výskum [31], [32] tým, že ukazujú, že intenzívny pocit sladkosti prevyšuje maximálnu stimuláciu kokaínu, dokonca aj u užívateľov senzibilizovaných na drogy a závislých od liekov. Absolútna preferencia chuťovej sladkosti môže viesť k preorientovaniu v hierarchii potenciálne návykových podnetov so sladenými diétami (tj obsahujúcimi prírodné cukry alebo umelé sladidlá), ktoré majú prednosť pred kokaínom a prípadne inými drogami zneužívania.

Napriek tomu, že je to veľmi výrazné, preferencia sacharínu v podmienkach S + / C + nebola exkluzívna. V priemere potkany zvolili páku C približne 15.6% príležitostí (rozsah medzi experimentmi: 7 až 23%), ktoré spolu s dávkami odoberania vzoriek predstavujú spolu 3 intravenózne dávky kokaínu denne. Toto denné množstvo samopodania kokaínu je veľmi nízke v porovnaní s tým, čo si samci spontánne podajú v rovnakom časovom období (tj o dávkach 30). Je zaujímavé, že toto veľmi nízke množstvo príjmu kokaínu bolo samo osebe dostatočné na vyvolanie rýchlej a silnej senzibilizácie liekov (pozri nižšie). Dokonca aj v podmienkach S + / C potkany občas reagovali na páku C (8.3% času), ktorá nebola kokaínom odmenená v tomto stave. Táto reziduálna úroveň reakcie na páku C nie je prekvapujúca a predpovedá sa v zákone o zhode, ktorý odkazuje na dobre zdokumentovanú tendenciu zvierat alebo ľudí distribuovať svoje správanie v pomere k hodnote odmeny dostupných možností [39]. Táto interpretácia naznačuje, že aj v podmienkach S + / C má reakcia na páku C nejakú, aj keď relatívne slabú hodnotu odmeny. V tejto štúdii hodnota odmeny páky C v podmienkach S + / C pravdepodobne vyplýva z čiastočného zovšeobecnenia stimulu medzi pákou S a pákou C, zatiaľ čo v stave S + / C + to pravdepodobne vo veľkej miere vyplýva zo samotného kokaínu. Bez ohľadu na túto reziduálnu tendenciu zvoliť páku C, táto štúdia však jasne demonštruje, že potkany do značnej miery preferujú páku S, keď je odmenená chuťovou sladkosťou.

Zistenie, že intenzívna sladkosť prevyšuje intravenózny kokaín, je na prvý pohľad ťažké zosúladiť s predchádzajúcim empirickým a teoretickým výskumom závislosti na kokaíne. Po prvé, naše zistenia sú v rozpore so zásadným výskumom u opíc, čo ukazuje, že veľká väčšina jednotlivcov uprednostňuje vysoké dávky intravenózneho kokaínu v porovnaní so suchým krmivom bez ohľadu na množstvo dostupnej potravy [40], [41] a dokonca aj napriek vážnej strate hmotnosti [42]. Vo väčšine predchádzajúcich štúdií, okrem jednej [43], však potravinové možnosti neobsahovali žiadne alebo len mierne koncentrácie sladkých chutí, čo pravdepodobne vysvetľuje, prečo bola zanedbaná v prospech vysokých dávok kokaínu. Okrem toho, v tých štúdiách, v ktorých sa používali slabo osladené potravinové pelety [41], množstvo úsilia potrebného na získanie potravinového variantu bolo desaťkrát vyššie ako na získanie kokaínu, čím sa uprednostnil výber liekov. V jednej štúdii však všetky opice jednoznačne uprednostňovali ceteris paribus, najvyššiu dávku kokaínu v porovnaní s 1-g sacharózovou peletou [43]. Nesúlad medzi touto poslednou štúdiou a touto štúdiou môže naznačovať, že sladené nápoje sú odmenené viac ako sladené suché potraviny (ktoré môžu okrem odmeny navodiť smäd) a / alebo že jedna peleta 1-g sacharózy nestačí na to, aby prekonala účinky najvyšších dávok kokaínu. Napokon nemožno vylúčiť, že tento rozpor by mohol odrážať aj medzidruhový rozdiel medzi hlodavcami a primátmi, pričom tento rozdiel je hypoteticky náchylnejší na odmenu za kokaín ako tá prvá. Budúci výskum je potrebný na roztrhnutie týchto rôznych hypotéz. Táto štúdia však jasne demonštruje u potkanov - živočíšny druh, ktorý ľahko podá kokaín a ktorý rozvíja väčšinu príznakov závislosti po predĺženom prístupe k drogám [34] - [36] - že hodnota odmeny kokaínu je ohraničená a robí neprekračuje chuťovú sladkosť - zmyselnú odmenu.

Naše zistenia je tiež ťažké predvídať zo súčasnej teórie o neurobiológii závislosti od kokaínu. Napriek značným rozdielom, najvplyvnejšie teórie závislosti na kokaíne (vrátane nedávnych neuropočítačových modelov [44], [45]) predpokladajú, že kokaín je spočiatku závislý na svojej priamej a supranormalnej stimulácii dopamínovej signalizácie vo ventrálnom striatu [15], [22], [46] - [49]. Opakovanie tejto supranormalnej aktivácie s opakovaným užívaním kokaínu by ďalej zvýšilo hodnotu kokaínu nad hodnotu iných odmien, bez ohľadu na ich počiatočnú hodnotu, čím by sa skrátilo rozhodovanie o nadmernom výbere kokaínu. Táto predikcia je zjavne v rozpore s touto štúdiou. Metaanalýza literatúry (pozri materiál a metódy) ukázala, že intravenózne samopodávanie kokaínu bolo oveľa účinnejšie ako spotreba sacharózy alebo sacharínu pri indukcii hladín dopamínu vo ventrálnom striate u potkanov (obr. 6). Napriek svojej oveľa väčšej neurochemickej potencii sme však zistili, že odmena kokaínu v porovnaní so sladkou odmenou zbledla. Okrem toho sa preferencia sacharínu vyvinula aj napriek rýchlej a silnej senzibilizácii na stimulačné účinky kokaínu - dobre zdokumentovaný jav správania, ktorý je spojený s dlhodobými zmenami signalizácie striatálneho dopamínu [46], [47]. Schopnosť kokaínu priamo zvyšovať dopamínové neuróny stredného mozgu a dlhodobo ich senzibilizovať zjavne nie je dostatočná na to, aby sa kokaín stal neodolateľným. Tento záver môže viesť k revízii niektorých základných predpokladov, ktoré sú základom súčasných neurobiologických modelov závislosti od kokaínu.

Po prvé, naša štúdia môže naznačovať, že aj keď je omnoho menej účinná pri indukcii presynaptických hladín dopamínu vo ventrálnom striate, sladká spotreba môže napriek tomu generovať celkový postsynaptický dopamínový signál intenzívnejší ako kokaín. Postsynaptické účinky supranormalálnych hladín dopamínu indukované kokaínom sú pravdepodobne pravdepodobne obmedzené krátkodobou desenzibilizáciou receptorov a / alebo inter- alebo intracelulárnymi súperovými procesmi [15], [22]. Absolútne hladiny striatálneho dopamínu v reakcii na rôzne typy odmien teda nemusia presne predpovedať ich návykový potenciál. V budúcnosti budú potrebné ďalšie priame merania postsynaptickej dopamínovej signalizácie na testovanie tejto hypotézy. Absolútna preferencia intenzívnej sladkosti môže tiež poukazovať na existenciu mozgových signálnych dráh, ktoré sú silnejšie ako mezostriatálna dopamínová dráha pri riadení správania orientovaného na odmeňovanie a že chuťová sladkosť by sa aktivovala intenzívnejšie ako kokaín. Striatálne opioidné peptidy sú v súčasnosti najlepšími kandidátmi na vykonávanie tejto funkcie. Expresia striatálneho génu opioidných peptidov je modulovaná nadmernou spotrebou sladenej vody [50], [51] a farmakologickou aktiváciou ventrálnych striatálnych opioidných receptorov, najmä receptorov mu, zvyšuje príjem a chutnosť sladenej vody [52], [53]. V súčasnosti je však menej jasné, či aktivácia striatálneho opioidného signalizovania môže potlačiť dopamínovú signalizáciu pri kontrole správania. Jedným zo spôsobov riešenia tejto otázky by bolo umožniť potkanom vybrať si medzi kokaínom a manipuláciou s liekmi, ktoré selektívne zvyšujú striatálne opioidné signalizovanie. Všeobecnejším prístupom by bolo použitie technológií zobrazovania mozgov na vyhľadávanie regiónov alebo sietí, ktoré reagujú viac na chuťovú sladkosť ako na intravenózny kokaín. Nakoniec je tiež možné, že chuťová sladkosť prevyšuje kokaín len preto, že má viac negatívnych vedľajších účinkov, a teda je konfliktnejšia alebo ambivalentnejšia ako predchádzajúca [54]. Okrem aktivácie striatálnej dopamínovej signalizácie kokaín tiež aktivuje dráhy stresu v mozgu, ako sú cesty extra faktoru hypotalamu kortikotropínu uvoľňujúce faktor, ktoré hrajú rozhodujúcu úlohu v strachu a úzkosti [55]. Súbežná aktivácia mozgových stresových ciest kokaínom by mohla vysvetliť, prečo spočiatku naivne neliečených potkanov boli v tejto štúdii váhavejšie vo vzorkovaní páky odmenenej kokaínom než páka odmeňovaná sacharínom. Okrem toho, ambivalentné účinky kokaínu môžu tiež prispieť k vysvetleniu, prečo sa u potkanov v stave S + / C + vyvinula spoľahlivá preferencia páky S rýchlejšie ako u potkanov v stave S + / C (deň 2 verzus deň 7).

Bez ohľadu na mechanizmy, ktorých sa to týka, zistenie, že intenzívna sladkosť má prednosť pred kokaínom, jednou z najzávažnejších a najškodlivejších látok, ktoré sú v súčasnosti známe [33], naznačuje, že vysoko sladené nápoje, napríklad tie, ktoré sú široko dostupné v moderných ľudských spoločnostiach, môžu fungovať ako nadprirodzené podnety [56]. Podľa definície je nadprirodzený stimul účinnejší ako prirodzene sa vyskytujúce stimuly pri riadení správania, a preto môže prevážiť nad normálnym správaním (napr. Rodičia hostiteľských vtákov podľahli nadprirodzenému proseniu o nenasytnú hniezdiacu kukučku na úkor vlastného potomka [57]) ). Vnímanie sladkej chuti závisí od dvoch subjednotkových receptorov spojených s G-proteínom, T1R2 a T1R3 [1], [2]. Vo väčšine cicavcov, vrátane hlodavcov a primátov, sa tieto receptory vyvinuli v prostredí predkov chudobných na cukry, a preto nie sú prispôsobené vysokým koncentráciám sladkých chutí [1], [2]. My špekulujeme, že supranormalná stimulácia týchto receptorov vysoko sladenými diétami vytvára supranormalnú odmenu, s potenciálom prekonať homeostatické a self-kontrolné mechanizmy, a tak viesť k závislosti [58]. Súčasná štúdia môže tiež naznačovať, že súčasná, široko dostupná strava bohatá na cukor v moderných ľudských spoločnostiach môže poskytnúť netušený, hoci vysoko nákladný, štít proti ďalšiemu šíreniu drogovej závislosti. Budúci výskum na zvieratách chovaných v prostredí obohatenom cukrom, aby sa lepšie priblížil modernému ľudskému stavu, môže poskytnúť dôležité vodítko na riešenie tejto dôležitej otázky.

Materiály a metódy

Predmety

V tejto štúdii (Charles River, Francúzsko) sa použili naivné mladé dospelé (221-276 g), samce, potkany Wistar (N = 132). Potkany boli chované v skupinách po dvoch alebo troch a boli udržiavané vo svetle (12-h cyklus reverzného svetla a tmy) a temperovanom viváriu (22 ° C). Všetky behaviorálne testy nastali počas temnej fázy cyklu svetlo-tma. Jedlá a voda boli voľne dostupné v domácich klietkach. Jedlo sa skladalo zo štandardnej krysy A04 (SAFE, Scientific Animal Food and Engineering, Augy, Francúzsko), ktorá obsahovala 60% sacharidov (prevažne kukuričného škrobu), 16% proteínov, 12% vody, 5% minerálov, 3% tuku a 4% celulózy. Nebol pridaný žiadny syntetický alebo rafinovaný cukor. Všetky experimenty boli uskutočňované v súlade s inštitucionálnymi a medzinárodnými štandardmi starostlivosti a použitia laboratórnych zvierat [UK Animals (Scientific Procedures) Act, 1986; a súvisiace smernice; smernica Rady Európskych spoločenstiev (86 / 609 / EEC, 24 November 1986) a francúzske smernice týkajúce sa používania laboratórnych zvierat (décret 87-848, 19 October 1987)].

Zariadenie

Dvanásť identických operačných komôr (30 × 40 × 36 cm) sa použilo na všetky tréningy a testy správania (Imétronic, Francúzsko). Všetky komory sa nachádzali ďaleko od kolóniovej miestnosti v neosvetlenej miestnosti. Boli individuálne uzavreté v drevených boxoch vybavených bielym šumovým reproduktorom (45 ± 6 dB) pre tlmenie zvuku a ventilátor pre ventiláciu. Každá komora mala podlahu z nerezovej ocele, ktorá umožňovala zber odpadu na odnímateľnom podnose obsahujúcom kukuričné ​​piliny. Každá komora bola tvorená dvoma nepriehľadnými operačnými panelmi na pravej a ľavej strane a dvoma priehľadnými stenami Plexiglas na zadnej a prednej strane (predná strana zodpovedá vstupu / výstupu komory). Každý ovládací panel obsahoval automaticky zatiahnuteľnú páku, namontovanú na stredovú čiaru a 7 cm nad mriežkou. Ľavý operačný panel bol tiež vybavený výsuvným výlevkom v tvare valca, 9.5 cm vľavo od páky a 6 cm nad mriežkou. Iiketerový obvod umožnil monitorovanie a zaznamenávanie olizovania. Biela svetelná dióda (1.2 cm OD) bola namontovaná 8.5 cm nad každú páku (od stredu diódy). Každá komora bola tiež vybavená dvomi striekačkovými pumpami umiestnenými vonku na vrchu skrine. Jedna injekčná pumpa bola kontrolovaná ľavou pákou a do nápojového hrdla bola cez silastickú hadičku (Dow Corning Corporation, Michigan, USA) dodaná voda alebo roztok sacharínu (alebo sacharózy). Druhé čerpadlo bolo kontrolované pravou pákou a dodaný roztok liečiva cez hadicu Tygon (Cole Parmer) pripojenú cez jednokanálovú kvapalinovú výkyvku (Lomir biomedical inc., Quebec, Kanada) do konektora kanyly (Plastics One, Roanoke, VA ) na zadnej strane zvieraťa. Tygonova trubica bola chránená pružinou z nehrdzavejúcej ocele (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, Francúzsko), ktorá bola zavesená v strede komory z konektora otočného popruhu. Vertikálne pohyby zvieraťa boli kompenzované pomocou vyvažovacieho závažia.

chirurgia

Krysy s anestéziou (chloridový hydrát, 500 mg / kg IP) (JT Baker, Holandsko) sa pripravili so silastickými katétrami (Dow Corning Corporation, Michigan, USA) v pravej jugulárnej žile, ktorá vystúpila z kože v strede chrbta okolo 2 cm pod lopatkami. Po chirurgickom zákroku boli katétre denne prepláchnuté 0.15 ml sterilného roztoku antibiotika obsahujúceho heparinizovaný fyziologický roztok (280 IU / ml) (Sanofi-Synthelabo, Francúzsko) a ampicilín (Panpharma, Francúzsko). V prípade potreby sa priechodnosť katétra skontrolovala podaním 0.15 ml krátkodobo pôsobiaceho nebarbiturátového anestetického etomidátu cez katéter (Braun Medical, Francúzsko). Behaviorálne testovanie začalo 7 – 10 dní po operácii.

Postup výberu diskrétnych skúšok

Každý deň sa potkanom umožnilo vybrať si medzi pákou spárovanou s kokaínom (páka C) a pákou spárovanou sacharínom (páka S) pri výberovom postupe diskrétnych pokusov. Odmena kokaínu pozostávala z jednej iv dávky 0.25u podávanej cez 4 s. Táto dávka sa široko používa u potkanov a použila sa vo všetkých našich predchádzajúcich štúdiách samopodania [34], [35]. Sacharínová odmena pozostávala z prístupu 20-u k pitnej nálevke, ktorá dodala diskrétne objemy (0.02 ml) roztoku sodnej soli sacharínu v takmer optimálnej koncentrácii 0.2% [59], [60]. Prvé zväzky 3 boli dodané voľne počas prvých 3ov, aby sa naplnil výtok nápoja; následné objemy boli získané lízaním (objem 1 na 10 lizy v približne 1.4 s). Počas prístupu 20-u k roztoku sacharínu bolo možné získať maximálne objemy 15, čo zodpovedá 0.3 ml. Krysy sa naučili piť túto maximálnu sumu na jeden prístup počas prvého týždňa testovania.

Každá voľba sedenia bola zostavená z diskrétnych štúdií 12, rozložených 10om min. A rozdelených do dvoch po sebe nasledujúcich fáz, odberu vzoriek (4 štúdie) a výberu (8 štúdie). Počas odberu vzoriek sa každá skúška začala prezentáciou jednej páky v tomto alternatívnom poradí: C – S – C – S. Páka C bola prezentovaná ako prvá, aby sa zabránilo prípadnému ovplyvneniu chuti vyvolanej liečivom alebo negatívnym afektívnym kontrastným účinkom. Ak potkany reagovali v rámci 5 min na dostupnú páku, boli odmenené zodpovedajúcou odmenou. Odvádzanie dávky bolo signalizované zatiahnutím páky a osvetlením cue-light 40-s nad touto pákou. Ak krysy nereagovali v rámci 5 min, páka sa zatiahla a nebola dodaná žiadna cue-light alebo odmena. Počas odberu vzoriek sa teda potkanom umožnilo oddelene spojiť každú páku so zodpovedajúcou odmenou (páka C s kokaínom, páka S so sacharínom) pred uskutočnením výberu. Pri výbere sa každé skúšanie začalo simultánnou prezentáciou oboch pák S a C. Krysy museli vybrať jednu z dvoch pák. Pri výbere bolo dodanie odmeny signalizované zatiahnutím oboch pák a osvetlením cue-light 40-s nad zvolenou pákou. Ak krysy nereagovali na žiadnu páku v rámci 5 min, obe páky sa stiahli a nebola doručená žiadna svetlá ani odmena.

Získanie preferencie páky

Na vyhodnotenie získania preferencie pre jednu páku, operatívne naivné, neobmedzené zvieratá boli testované počas 15 po sebe nasledujúcich dní v podmienkach 3 odmeny opísaných v hlavnom texte (jedna skupina potkanov za podmienky). V každej podmienke odmeny bola požiadavka na odozvu každej odmeny pôvodne nastavená na odpoveď 1 (prvé dni 10) a potom zvýšená na 2 po sebe idúce reakcie, aby sa zabránilo prípadnej náhodnej voľbe (zostávajúce dni). Keď požiadavka na odozvu bola 2, odozva na každej páke resetuje požiadavku na odozvu na druhej páke. Obnovenie odpovede sa však vyskytlo veľmi zriedka.

Účinky kokaínu na pohyb

Každá samosprávna komora bola tiež vybavená dvoma pármi infračervených lúčov 2 cm nad podlahou mriežky (Imétronic, Francúzsko). Obidva páry prešli komorou na svojej dĺžkovej osi a boli od seba oddelené 16 cm a od pravej alebo ľavej steny od 12 cm. Toto umiestnenie umožnilo počítať počet horizontálnych posunov zvieraťa, aby sa pohybovali medzi dvoma koncami osi (kríženia klietok).

Účinky dávok kokaínu podľa výberu

Po stabilizácii správania v podmienkach S + / C + (bez zvyšujúcich sa alebo klesajúcich trendov počas 3 po sebe idúcich dní) sa podskupina potkanov (N = 11) testovala so zvyšujúcimi sa iv dávkami kokaínu (0.25, 0.75 a 1.5 mg). Každá dávka bola získaná zvýšením koncentrácie liečiva a bola aplikovaná intravenózne cez 4 s. Počas kontinuálneho podávania kokaínu sa spontánny interval medzi injekciami, ktorý odráža trvanie účinkov kokaínu, nelineárne zvyšuje s dostupnou jednotkovou dávkou. V našich podmienkach bol interval medzi injekciami v priemere 4.3, 10.7 a 17.4 min pre 0.25, 0.75 a 1.5 mg, resp. [61]. Aby sa zachovali rovnaké podmienky voľby naprieč dávkami (tj rovnaké oneskorenie medzi koncom účinkov lieku a ďalšou voľbou) a aby sa zabránilo akumulácii liečiv, interval medzi skúškami sa zvýšil s dávkou: 10 (4.3 + 5.7), 16.4 (10.7 + 5.7) a 23.1 (17.4 + 5.7) min pre 0.25, 0.75 a 1.5 mg. Každá dávka bola účinná aspoň 5 po sebe idúce dni. Priemerné správanie sa pri každej dávke sa považovalo za stabilné, keď v priebehu 3 po sebe idúcich dní nedošlo k žiadnemu zvyšujúcemu sa alebo klesajúcemu trendu.

Odhad oneskoreného nástupu účinkov kokaínu

Hoci intravenózny spôsob podávania umožňuje rýchly účinok liečiva, existuje však krátke a nestlačiteľné oneskorenie medzi odpoveďou a nástupom účinkov liečiva. Toto oneskorenie sa tu určilo načasovaním prvej pozorovateľnej behaviorálnej reakcie na kokaín po nástupe podávania liečiva. Každá krysa reaguje na iv kokaín vo veľmi charakteristickej forme: horúčkovito beží okolo klietky a rýchlo sa čistí vibrissae svojimi prednými labkami, hlavou a krkom klesá na zem (Ahmed, nepublikované pozorovania). Toto pozorovanie sa uskutočnilo v podskupine potkanov (N = 12) pred a po testovaní v podmienkach S + / C +. V obidvoch prípadoch bolo priemerné oneskorenie nástupu účinkov kokaínu 6.2 ± 0.2 s.

Účinky oneskorenia odmeňovania sacharínu na výber

Po stabilizácii správania v podmienkach S + / C + (bez zvyšujúcich sa alebo klesajúcich trendov počas 3 po sebe idúcich dní) sa podskupina potkanov (N = 11) testovala so zvyšujúcim sa oneskorením medzi správaním a podávaním sacharínu (0, 6, 12 a 18 s). , Oneskorenie 6-u zodpovedá oneskoreniu nástupu účinkov kokaínu, merané priamym pozorovaním (pozri nižšie). Každé oneskorenie bolo účinné aspoň 5 po sebe idúce dni. Priemerné správanie sa pri každom oneskorení sa považovalo za stabilné, keď v priebehu 3 po sebe idúcich dní nedošlo k žiadnemu zvyšujúcemu sa alebo klesajúcemu trendu.

Vplyv ceny odmeny na výber

Po stabilizácii správania v podmienkach S + / C + (bez zvyšujúcich sa alebo klesajúcich trendov počas 3 po sebe idúcich dní) sa podskupina potkanov (N = 10) testovala so zvyšujúcimi sa cenami odmien alebo požiadavkami na odozvu (2, 4 a 8 po sebe idúce reakcie). Každá požiadavka na odpoveď bola testovaná aspoň 5 po sebe idúce dni. Pri každej požiadavke odozva na každej páke resetuje požiadavku na odozvu na druhej páke. Priemerné správanie sa pri každej cene sa považovalo za stabilné, keď v priebehu 3 po sebe idúcich dní nedošlo k žiadnemu zvyšujúcemu sa alebo klesajúcemu trendu.

Indukcia eskalácie príjmu kokaínu

Potkany (N = 11) mali dlhší prístup ku kokaínovému samopodaniu (tj 6 h denne počas 18 dní) predtým, ako im bolo umožnené vybrať si medzi kokaínom a sacharínom. Denný prístup ku kokaínu bol závislý na časovom limite 40s s fixným pomerom, čo je pevný počet odpovedí (pozri nižšie), ktorý bol potrebný na získanie jednotkovej dávky s minimálnym inter-dávkovým intervalom 40s. Jednotková dávka kokaínu bola 0.25 mg počas prvej hodiny a 0.75 mg počas posledných 5 hodín. Zvýšenie jednotkovej dávky kokaínu počas posledných hodín 5 bolo určené na urýchlenie a zvýšenie eskalácie príjmu kokaínu. Požiadavka na odpoveď bola spočiatku nastavená na odpoveď / dávku 1 (prvé 14 dni) a potom zvýšená na odpovede / dávku 2 (zostávajúce dni). Deň po eskalácii príjmu kokaínu sa potkanom umožnilo vybrať si medzi kokaínom a sacharínom počas 10 po sebe idúcich dní v postupe výberu diskrétnych skúšok opísanom vyššie (stav S + / C +).

Voľba počas intoxikácie kokaínom

Potkany (N = 10) boli najprv vyškolení na to, aby si sami podávali kokaín 3 hodín denne počas 1 týždňa, v pevnom časovom intervale posilňovania, s časovým limitom 40 s. Požiadavka na odpoveď bola spočiatku nastavená na odpoveď / dávku 1 (prvé 3 dni) a potom zvýšená na odpovede / dávku 2 (zostávajúce dni). Potom boli potkany testované v modifikovanom postupe výberu diskrétnych pokusov. Obdobie vzorkovania pôvodného postupu bolo nahradené kontinuálnym prístupom 1-h k samotnej páke C, počas ktorej mohli krysy získať kokaín podľa časového plánu 2 40 s fixným pomerom 8. Okrem toho bol nový postup totožný s pôvodným (opísaným v hlavnom texte). Každý deň boli potkany pod vplyvom kokaínu (tj. Kokaín-intoxikované) predtým, ako si vybrali XNUMX medzi pákou S a pákou C (stav S + / C +).

Meta-analýza: účinky sacharózy, spotreby sacharínu alebo kokaínu na hladiny striatálneho dopamínu

Uskutočnilo sa vyhľadávanie v Medline s použitím nasledujúcich kľúčových slov: potkan, kokaín, sacharín, sacharóza, samopodávanie, dopamín, mikrodialýza, striatum, akumulatíny. Získané články boli kontrolované a triedené podľa obsahu a relevancie. Nakoniec boli pre grafickú analýzu uchovávané celkovo 18 papiere [62] - [79]. V každom prípade boli na základe týchto údajov stanovené účinky sacharózy, spotreby sacharínu alebo kokaínu na extracelulárne hladiny dopamínu vo ventrálnom striate.

Drogy

Kokaín hydrochlorid (Coopération Pharmaceutique Française, Francúzsko) sa rozpustil v 250 ml alebo 500 ml sterilných vakoch s 0.9% NaCI a udržiaval sa pri laboratórnej teplote (21 ± 2 ° C). Dávky liečiva boli vyjadrené ako hmotnosť soli. Sacharín sodný (Sigma-Aldrich, Francúzsko) sa rozpustil vo vode z vodovodu pri teplote miestnosti (21 ± 2 ° C). Roztok sacharínu sa obnovoval každý deň.

Analýza dát

Pre väčšie pohodlie bola úroveň indiferencie medzi páčkou S a páčkou C nastavená na 0. Hodnoty nad 0 naznačovali preferenciu pre páčku S (tj. Voľba páky S> 50% dokončených pokusov o výber), zatiaľ čo hodnoty pod 0 naznačovali preferenciu pre páčku C (tj. Voľba páky C> 50% vykonaných skúšok s výberom). Niektoré potkany museli byť zo štúdie vylúčené, pretože sa im nepodarilo získať operatívne správanie (tj. 20 zo 132 potkanov, ktorých 16 bolo v stave S- / C + a 4 v stave S + / C +). Konkrétne tieto potkany absolvovali po 50 dňoch testovania menej ako 8% z 15 testov dennej voľby, pričom výkonnosť voľby bola príliš nízka na to, aby umožnila spoľahlivé meranie ich preferencií. Štatistické analýzy sa uskutočňovali pomocou programu Statistica, verzia 7.1 (Statsoft, Inc Francúzsko).

Poďakovanie

Ďakujeme Anne Fayouxovej a Stephanovi Lelgouachovi za starostlivosť o zvieratá, Pierreovi Gonzalezovi za technickú pomoc, Marie-Hélène Bruyèresovej za administratívnu pomoc, Caroline Vouillac za logistickú pomoc, Christianovi Darrackovi za jeho pomoc pri získavaní údajov, Alainovi Labarriereovi za pomoc v domácnosti, a napokon Dr. Martine Cador pre riadenie laboratória. Ďakujeme tiež Dr. Steve Negusovi za jeho návrh na testovanie voľby kokaínu ako funkcie ceny odmeny, Dr. Sallouha Aidoudi za svoje komentáre k predchádzajúcej verzii rukopisu a recenzentom za ich konštruktívnu kritiku a návrhy.

Príspevky od autorov

Koncipované a navrhnuté experimenty: SA. Experimenty boli uskutočnené: ML FS LC. Analyzované údaje: SA ML FS. Napísal príspevok: SA. Iné: Pomáha pri navrhovaní experimentov: ML. Poskytol kritické komentáre a poskytol materiály pre papier: ML LC FS.

Referencie

1. Chandrashekar J, Hoon MA, Ryba NJ, Zuker CS. (2006) Receptory a bunky pre cicavčiu chuť. Príroda 444: 288 – 94. Nájsť tento článok online

2. Scott K. (2005) Chuťové uznanie: jedlo na zamyslenie. Neuron 48: 455 – 64. Nájsť tento článok online

3. Steiner JE. (1979) Ľudské výrazy tváre ako reakcia na chuť a vôňu. Adv Child Dev Behav 13: 257 – 95. Nájsť tento článok online

4. Drewnowski A. (1997) Chuťové preferencie a príjem potravy. Annu Rev Nutr 17: 237 – 53. Nájsť tento článok online

5. Berridge KC. (1996) Potravinová odmena: mozgové substráty, ktoré chcú a majú radi. Neurosci Biobehav Rev 20: 1 – 25. Nájsť tento článok online

6. Sclafani A. (2004) Ústne a postorálne determinanty potravinovej odmeny. Physiol Behav 81: 773 – 9. Nájsť tento článok online

7. Mintz SW (1985) Londýn: Penguin Books. Sladkosť a sila: miesto cukru v moderných dejinách; 274 str.

8. Popkin BM, Nielsen SJ. (2003) Osladenie jedálnička sveta. Obes Res 11: 1325–32. Nájdite tento článok online

9. Pelchat ML. (2002) Ľudského otroctva: túžba po potravinách, posadnutosť, nutkanie a závislosť. Physiol Behav 76: 347 – 52. Nájsť tento článok online

10. Blundell JE, Gillett A. (2001) Kontrola príjmu potravy u obéznych. Obes Res 4: 263S – 270S. Nájsť tento článok online

11. Berthoud HR. (2004) Myš versus metabolizmus pri kontrole príjmu potravy a energetickej bilancie. Physiol Behav 81: 781 – 93. Nájsť tento článok online

12. Hill JO, Peters JC. (1998) Environmentálne príspevky k epidémii obezity. Veda 280: 1371 – 4. Nájsť tento článok online

13. Ulijaszek SJ, Lofink H. (2006) Obezita v biokultúrnej perspektíve. Annu Rev Anthropol 35: 337 – 60. Nájsť tento článok online

14. Malik VS, Schulze MB, Hu FB. (2006) Príjem nápojov sladených cukrom a prírastok hmotnosti: systematický prehľad. Am J Clin Nutr 84: 274 – 88. Nájsť tento článok online

15. Volkow ND, Wise RA. (2005) Ako nám môže drogová závislosť pomôcť pochopiť obezitu? Nat Neurosci 8: 555 – 60. Nájsť tento článok online

16. Kelley AE. (2004) Pamäť a závislosť: zdieľané neurónové obvody a molekulárne mechanizmy. Neuron 44: 161 – 79. Nájsť tento článok online

17. Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA. (2003) Cukry: hédonické aspekty, neuroregulácia a energetická rovnováha. Am J Clin Nutr 78: 834S – 842S. Nájsť tento článok online

18. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) Orálna stimulácia sacharózy zvyšuje u potkanov akumuláciu dopamínu. Physiol Regul Integration Comp Physiol 286: R31 – 7. Nájsť tento článok online

19. Značka GP, Blander DS, Hoebel BG. (1991) Podmienený stimul znižuje extracelulárny dopamín v nucleus accumbens po rozvoji naučenej averzie k chuti. Brain Res 551: 308 – 10. Nájsť tento článok online

20. Di Chiara G, Imperato A. (1988) Lieky zneužívané ľuďmi prednostne zvyšujú synaptické koncentrácie dopamínu v mezolimbickom systéme voľne sa pohybujúcich potkanov. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274 – 8. Nájsť tento článok online

21. Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G. (1996) Účinky nikotínu na nucleus accumbens a podobnosť s návykovými látkami. Príroda 382: 255 – 7. Nájsť tento článok online

22. Koob GF, Le Moal M. (2006) Neurobiológia závislosti. San Diego: Akademická tlač. 490 str. Nájsť tento článok online

23. Wise RA. (2004) Dopamín, učenie a motivácia. Nat Rev Neurosci 5: 483 – 94. Nájsť tento článok online

24. Lieblich I, Cohen E, Ganchrow JR, Blass EM, Bergmann F. (1983) Tolerancia morfínu u geneticky vybraných potkanov indukovaných chronicky zvýšeným príjmom sacharínu. Veda 221 871 – 3. Nájsť tento článok online

25. d'Anci KE, Kanarek RB, Marks-Kaufman R. (1996) Trvanie dostupnosti sacharózy odlišne mení morfínom vyvolanú analgéziu u potkanov. Pharmacol Biochem Behav 54: 693–7. Nájdite tento článok online

26. Rudski JM, Billington CJ, Levine AS. (1997) Udržiavacia strava založená na sacharóze zvyšuje citlivosť na účinky naloxónu na potlačenie chuti do jedla. Pharmacol Biochem Behav 58: 679 – 82. Nájsť tento článok online

27. Kanarek RB, Mathes WF, Heisler LK, Lima RP, Monfared LS. (1997) Predchádzajúce vystavenie chutným roztokom zvyšuje účinky naltrexónu na príjem potravy u potkanov. Pharmacol Biochem Behav 57: 377 – 81. Nájsť tento článok online

28. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM a kol. (2004) Dôkaz, že prerušovaný, nadmerný príjem cukru spôsobuje endogénnu závislosť od opioidov. Obes Res 10: 478 – 88. Nájsť tento článok online

29. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. (2004) Podobnosť medzi obezitou a drogovou závislosťou podľa neurofunkčného zobrazovania: prehľad koncepcie. J Addict Dis 23: 39 – 53. Nájsť tento článok online

30. Wang GJ, Yang J, Volkow ND, Telang F, Ma Y a kol. (2006) Stimulácia žalúdka u obéznych jedincov aktivuje hipokampus a iné oblasti zapojené do obvodov odmeňovania mozgu. Proc Natl Acad Sci USA 103: 15641 – 5. Nájsť tento článok online

31. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. (1989) Súbežne dostupná protizráždivá látka zabraňuje získaniu alebo zníženiu udržania správania posilneného kokaínom. Psychofarmakológia 97: 23 – 9. Nájsť tento článok online

32. Carroll ME, Lac ST. (1993) Autoshapovanie iv kokaínového samopodania u potkanov: účinky neléčivej alternatívnej posilňovacej látky pri akvizícii. Psychofarmakológia 110: 5 – 12. Nájsť tento článok online

33. Nutt D, kráľ LA, Saulsbury W, Blakemore C. (2007) Vývoj racionálnej škály na posúdenie poškodenia liekov potenciálne zneužitých. Lancet 369: 1047 – 1053. Nájsť tento článok online

34. Ahmed SH, Koob GF. (1998) Prechod zo stredného na nadmerné užívanie drog: zmena hédonickej hodnoty. Veda 282: 298 – 300. Nájsť tento článok online

35. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. (2002) Neurobiologický dôkaz pre hedonickú allostázu spojenú s eskalujúcim užívaním kokaínu. Nat Neurosci 5: 625 – 6. Nájsť tento článok online

36. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. (2004) Hľadanie liekov sa stáva po dlhotrvajúcom samopodávaní kokaínu nutkavé. Veda 305: 1017 – 9. Nájsť tento článok online

37. Mateo Y, Budygin EA, Morgan D, Roberts DC, Jones SR. (2004) Rýchly nástup inhibície vychytávania dopamínu intravenóznym kokaínom. Eur J Neurosci 20: 2838 – 42. Nájsť tento článok online

38. Williams KL, Woods JH. (2000) behaviorálna ekonomická analýza súbežnej reakcie v etanole a vode v rôznych preferenčných podmienkach. Alkohol Clin Exp Res 24: 980 – 6. Nájsť tento článok online

39. Herrnstein RJ. (1970) O zákone účinku. J Exp Anal Behav 13: 243 – 266. Nájsť tento článok online

40. Nader MA, Woolverton WL. (1991) Účinky zvýšenia veľkosti alternatívneho zosilňovača na voľbu lieku v rámci výberu diskrétnych skúšok. Psychofarmakológia 105: 169 – 74. Nájsť tento článok online

41. Negus SS. (2003) Rýchle posúdenie voľby medzi kokaínom a potravou u opíc rhesus: účinky environmentálnych manipulácií a liečba d-amfetamínom a flupentixolom. Neuropsychofarmakológia 28: 919 – 31. Nájsť tento článok online

42. Aigner TG, Balster RL. (1978) Výber správania u opíc rhesus: kokaín verzus potrava. Veda 201: 534 – 5. Nájsť tento článok online

43. Woolverton WL, Balster RL. (1979) Účinky lítia na výber medzi kokaínom a jedlom v opici rhesus. Komunikácia Psychopharmacol 3: 309 – 18. Nájsť tento článok online

44. Redish AD. (2004) Závislosť ako výpočtový proces zmizol. Veda 306: 1944 – 7. Nájsť tento článok online

45. Montague PR, Hyman SE, Cohen JD. (2004) Výpočtové úlohy dopamínu pri kontrole správania. Príroda 431: 760 – 7. Nájsť tento článok online

46. Robinson TE, Berridge KC. (2003) Závislosť. Annu Rev Psychol 54: 25 – 53. Nájsť tento článok online

47. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. (2006) Neurálne mechanizmy závislosti: úloha učenia a pamäte súvisiaca s odmenou. Annu Rev Neurosci 29: 565 – 98. Nájsť tento článok online

48. Robbins TW, Everitt BJ. (1999) Drogová závislosť: zlé návyky sa sčítajú. Príroda 398: 567 – 70. Nájsť tento článok online

49. Di Chiara G. (1999) Drogová závislosť ako asociatívna porucha závislá od dopamínu. Eur J Pharmacol 375: 13 – 30. Nájsť tento článok online

50. Kelley AE, Will MJ, Steininger TL, Zhang M, Haber SN. (2004) Obmedzená denná spotreba vysoko chutného jedla (čokoláda Uistite sa, že (R)) mení expresiu génu striatálneho enkefalínu. Eur J Neurosci 18: 2592 – 8. Nájsť tento článok online

51. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. (2004) Účinky cukru podobné opiátom na expresiu génu v odmeňovaných oblastiach mozgu potkana. Brain Res Mol Brain Res 124: 134 – 42. Nájsť tento článok online

52. Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M. (2002) Opioidná modulácia chuťovej hedoniky vo ventrálnom striate. Physiol Behav 76: 365 – 77. Nájsť tento článok online

53. Pecina S, Smith KS, Berridge KC. (2006) Hedonické horúce miesta v mozgu. Neurológ 12: 500 – 11. Nájsť tento článok online

54. Ettenberg A, Geist TD. (1991) Zvierací model na skúmanie anxiogénnych účinkov self-podaného kokaínu. Psychofarmakológia 103: 455 – 61. Nájsť tento článok online

55. Koob GF. (1999) Stres, faktor uvoľňujúci kortikotropín a závislosť na drogách. Ann NY Acad Sci 897: 27 – 45. Nájsť tento článok online

56. Tinbergen N (1951) New York: Oxford University Press. Štúdium inštinktu ..

57. Kilner RM, Noble DG, Davies NB. (1999) Signály potreby v komunikácii rodičov a potomkov a ich využívanie spoločnou kukačkou. Príroda 397: 667 – 72. Nájsť tento článok online

58. Williams GC (1966) Princeton: Princeton University Press. Adaptácia a prirodzený výber; 307 str.

59. Collier G, Novell K. (1967) Sacharín ako náhrada cukru. J Comp Physiol Psychol 64: 401 – 8. Nájsť tento článok online

60. Smith JC, Sclafani A. (2004) Sacharín ako náhrada cukru prehodnotený. Chuť k jedlu 38: 155 – 60. Nájsť tento článok online

61. Zittel-Lazarini A, Cador M, Ahmed SH. (2007) Kritický prechod v samopodávaní kokaínu: behaviorálne a neurobiologické dôsledky. Psychofarmakológia 192: 337 – 46. Nájsť tento článok online

62. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. (2006) Podávanie potravy sacharózy pri abgresnom pláne uvoľňuje akumuláciu dopamínu dopamínu a eliminuje reakciu na sýtosť acetylcholínu. Neurosci 139: 813 – 820. Nájsť tento článok online

63. Di Ciano P, Coury A, Depoortere RY, Egilmez Y, Lane JD, Emmett-Oglesby MW, Lepiane FG, Phillips AG, Blaha CD. (1995) Porovnanie zmien v extracelulárnych koncentráciách dopamínu v nucleus accumbens počas intravenózneho vlastného podávania kokaínu alebo d-amfetamínu. Behav Pharmacol 6: 311 – 322. Nájsť tento článok online

64. Doyon WM, Ramachandra V, Samson HH, Czachowski CL, Gonzales RA. (2004) Koncentrácia akumulovaného dopamínu počas operatívneho vlastného podávania sacharózy alebo novej sacharózy s roztokom etanolu. Alkohol 34: 361 – 371. Nájsť tento článok online

65. Hajnal A. Osobná komunikácia pre Serge Ahmed

66. Hajnal A, Norgren R. (2001) Accumbens dopamínové mechanizmy v príjme sacharózy. Brain Res 904: 76 – 84. Nájsť tento článok online

67. Hajnal A, Norgren R. (2002) Opakovaný prístup k sacharóze zvyšuje premenu dopamínu v nucleus accumbens. Neuroreport 13: 2213 – 2216. Nájsť tento článok online

68. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) Orálna sacharóza zvyšuje u potkanov akumuláciu dopamínu. American Journal of Physiology. Regulačná, integračná a komparatívna fyziológia 286: R31 – R37. Nájsť tento článok online

69. Hemby SE, Co C, Dworkin SI, Smith JE. (1999) Synergické zvýšenia v jadre accumbens extracelulárnych koncentrácií dopamínu počas vlastného podávania kombinácií kokaín / heroín (speedball) u potkanov. J Pharmacol Exp Therap 288: 274 – 280. Nájsť tento článok online

70. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. (1997) Rozdiely v extracelulárnych koncentráciách dopamínu v nucleus accumbens počas podávania kokaínu závislého na odozve a odozvy nezávislého odozvy u potkanov. Psychofarmakológia 133: 7 – 16. Nájsť tento článok online

71. Značka GP, Blander DS, Hoebel BG. (1991) Podmienený stimul znižuje extracelulárny dopamín v nucleus accumbens po rozvoji naučenej averzie k chuti. Brain Res 551: 308 – 310. Nájsť tento článok online

72. Meil WM, Roll JM, Grimm JW, Lynch AM, Pozri RE. (1995) Tolerančný útlm na kontingentné a nekontentné zvýšenie extracelulárneho dopamínu indukovaného kokaínom v ventrálnom striate po 7 dňoch vysadenia z chronickej liečby. Psychofarmakológia 118: 338 – 346. Nájsť tento článok online

73. Melendez RI, Rodd-Henricks ZA, Engleman EA, Li TK, McBride WJ, Murphy JM. (2002) Mikrodialýza dopamínu v jadre accumbens potkanov preferujúcich alkohol (P) počas predvídania a operatívneho vlastného podávania etanolu. Alkohol Clin Exp Res 26: 318 – 325. Nájsť tento článok online

74. Pettit HO, Justice JB. (1991) Vplyv dávky na správanie sa kokaínu a podávanie dopamínu v nucleus accumbens. Brain Res 539: 94 – 102. Nájsť tento článok online

75. Pontieri FE, Tanda G, Di Chiara G. (1995) Intravenózny kokaín, morfín a amfetamín prednostne zvyšujú extracelulárny dopamín v „škrupine“ v porovnaní s „jadrom“ jadra nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 92: 12304 – 12308. Nájsť tento článok online

76. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. (2005) Denné bingeing na cukor opakovane uvoľňuje dopamín v jadre nucleus accumbens. Neurosci 134: 737 – 744. Nájsť tento článok online

77. Sizemore GM, Co C, Smith JE. (2000) Hladiny extracelulárnej tekutiny v dutine ústnej dopamínu, serotonínu, kyseliny gama-aminomaslovej a glutamátu počas vlastného podávania kokaínu u potkanov. Psychofarmakológia 150: 391 – 398. Nájsť tento článok online

78. Weiss F, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. (1993) Orálne podanie alkoholu stimuluje uvoľňovanie dopamínu v nucleus accumbens potkanov: genetické a motivačné determinanty. J Pharmacol Exp Therap 267: 250 – 258. Nájsť tento článok online

79. Wise RA, Newton P, Leeb K, Burnette B, Pocock D, Justice JB. (1995) Fluktuácie v nucleus accumbens koncentrácie dopamínu počas intravenózneho vlastného podávania kokaínu u potkanov. Psychofarmakológia 120: 10 – 20. Nájsť tento článok online

80. Norgren R, Hajnal A, Mungarndee SS. (2006) Gustatická odmena a nucleus accumbens. Physiol Behav 89: 531 – 5. Nájsť tento článok online