Obezita indukovaná nežiadúcim potravinovým stravovaním zvyšuje autoinhibíciu receptora D2 vo ventrálnej tegmentálnej oblasti a znižuje pitie etanolu (2017)

PLoS One. 2017 Aug 31; 12 (8): e0183685. dva: 10.1371 / journal.pone.0183685.

Kuchár JB^1,2, Hendrickson LM^1,3, Garwood GM³, Toungate KM³, Životopis Nania¹, Morikawa H.^1,3.

abstraktné

Podobne ako drogy zneužívania, hedonická hodnota potravy je sprostredkovaná, aspoň čiastočne, mesostriatálnym dopamínovým (DA) systémom. Dlhší príjem diét s vysokým obsahom kalórií alebo návykových látok vedie k otupeniu systému DA. Väčšina štúdií sa zamerala na DAergické zmeny v striate, ale málo je známe o účinkoch diéty s vysokým obsahom kalórií na neuróny ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA). Keďže diéty s vysokým obsahom kalórií produkujú návykové návyky typu DAergic, je možné, že tieto diéty môžu zvýšiť citlivosť na závislosť. Avšak, vysoko kalorické diéty trvalo znižujú psychostimulačný príjem a preferované miesto u hlodavcov. Naproti tomu diétne diéty s vysokým obsahom kalórií môžu zvýšiť alebo znížiť pitie etanolu, ale nie je známe, ako strava s nezdravými potravinami (stravovanie v jedálni) ovplyvňuje pitie etanolu. V tejto štúdii sme podávali stravu v jedálni pozostávajúcu zo slaniny, zemiakových lupienkov, tvarohového koláča, sušienok, raňajkových cereálií, marshmallowov a čokoládových cukroviniek potkanom mužského pohlavia Wistar pre 3-4 týždne, ktoré produkujú obézny fenotyp. Predchádzajúce stravovanie s jedálenskou stravou znížilo konzumáciu etanolu v domácom veku počas testovania 2 a prechodne znížilo príjem sacharózy a krmiva. Dôležité je, že diéta v jedálni nemá vplyv na rýchlosť metabolizmu etanolu alebo koncentráciu etanolu v krvi po podaní etanolu 2g / kg. jan výseky stredného mozgu, ukázali sme, že kŕmenie stravou v jedálni posilňuje autoinhibíciu DA D2 receptora (D2R) v neurónoch VTA DA. Tieto výsledky ukazujú, že obezita vyvolaná nezdravými potravinami znižuje konzumáciu etanolu a naznačuje, že zvýšená autoinhibícia D2R vo VTA môže prispievať k deficitom v DAergickej signalizácii a hypofunkcii pozorovanej pri obezite.

PMID: 28859110

DOI: 10.1371 / journal.pone.0183685

Obezita vyvolaná nezdravou stravou zvyšuje autoinhibíciu D2 receptora vo ventrálnej tegmentálnej oblasti a znižuje pitie etanolu.

PLoS One. 2017 Aug 31; 12 (8): e0183685. dva: 10.1371 / journal.pone.0183685. eCollection 2017.

Kuchár JB^1,2, Hendrickson LM^1,3, Garwood GM³, Toungate KM³, Životopis Nania¹, Morikawa H.^1,3.

abstraktné

Podobne ako drogy zneužívania, hedonická hodnota potravy je sprostredkovaná, aspoň čiastočne, mesostriatálnym dopamínovým (DA) systémom. Dlhší príjem diét s vysokým obsahom kalórií alebo návykových látok vedie k otupeniu systému DA. Väčšina štúdií sa zamerala na DAergické zmeny v striate, ale málo je známe o účinkoch diéty s vysokým obsahom kalórií na neuróny ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA). Keďže diéty s vysokým obsahom kalórií produkujú návykové návyky typu DAergic, je možné, že tieto diéty môžu zvýšiť citlivosť na závislosť. Avšak, vysoko kalorické diéty trvalo znižujú psychostimulačný príjem a preferované miesto u hlodavcov. Naproti tomu diétne diéty s vysokým obsahom kalórií môžu zvýšiť alebo znížiť pitie etanolu, ale nie je známe, ako strava s nezdravými potravinami (stravovanie v jedálni) ovplyvňuje pitie etanolu. V tejto štúdii sme podávali stravu v jedálni pozostávajúcu zo slaniny, zemiakových lupienkov, tvarohového koláča, sušienok, raňajkových cereálií, marshmallowov a čokoládových cukroviniek potkanom mužského pohlavia Wistar pre 3-4 týždne, ktoré produkujú obézny fenotyp. Predchádzajúce stravovanie s jedálenskou stravou znížilo konzumáciu etanolu v domácom veku počas testovania 2 a prechodne znížilo príjem sacharózy a krmiva. Dôležité je, že diéta v jedálni nemá vplyv na rýchlosť metabolizmu etanolu alebo koncentráciu etanolu v krvi po podaní etanolu 2g / kg. V rezoch stredného mozgu sme ukázali, že kŕmenie stravou v jedálni posilňuje autoinhibíciu DA D2 receptora (D2R) v neurónoch VTA DA. Tieto výsledky ukazujú, že obezita vyvolaná nezdravými potravinami znižuje konzumáciu etanolu a naznačuje, že zvýšená autoinhibícia D2R vo VTA môže prispievať k deficitom v DAergickej signalizácii a hypofunkcii pozorovanej pri obezite.

PMID: 28859110

DOI: 10.1371 / journal.pone.0183685

citácie: Cook JB, Hendrickson LM, Garwood GM, Toungate KM, Nania CV, Morikawa H (2017) Obezita vyvolaná nezdravou stravou zvyšuje autoinhibíciu D2 receptora vo ventrálnej tegmentálnej oblasti a znižuje pitie etanolu. PLoS ONE 12 (8): e0183685. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685

Editor: James Edgar McCutcheon, Univerzita v Leicesteri, SPOJENÉ KRÁĽOVSTVO

obdržal: Máj 24, 2017; Prijatý: August 9, 2017; Publikované: Augusta 31, 2017

Copyright: © 2017 Cook et al. Ide o otvorený prístupový článok distribuovaný podľa podmienok Creative Commons Attribution License, ktoré umožňujú neobmedzené používanie, distribúciu a reprodukciu v akomkoľvek médiu za predpokladu, že pôvodný autor a zdroj sú pripísané.

Dostupnosť údajov: Všetky relevantné údaje sa nachádzajú v dokumente a súboroch s podpornými informáciami.

financovania: Túto prácu podporili RO1 AA015521 (HM), F32AA021640 (LMH) a T32-AA007471 (Texaská univerzita v Austine, odbor farmakológie a toxikológie, Vysoká škola farmácie). Tieto granty boli alebo sú financované Národným inštitútom pre zneužívanie alkoholu a alkoholizmom. https://www.niaaa.nih.gov/, Finančníci nemali žiadnu úlohu v návrhu štúdia, zhromažďovaní a analýze údajov, rozhodovaní o publikovaní alebo príprave rukopisu.

Konkurenčné záujmy: Autori vyhlásili, že neexistujú konkurenčné záujmy.

úvod

Posilňujúce vlastnosti návykových látok a chutných potravín sú čiastočne sprostredkované mesostriatálnym dopamínovým (DA) systémom [1]. Rozšírená expozícia drogám, vrátane etanolu alebo energeticky hustých chutných potravín navyše spôsobuje podobné DAergické neuroadaptácie. Napríklad chronické vystavenie účinkom etanolu a iných návykových látok znižuje receptory D2 (D2R) a bazálne hladiny DA v striate [2-4], ktorý sa pozoruje aj pri energetickej spotrebe potravín [5-7]. Obézni ľudia majú tiež zníženú expresiu D2R v striate [8] a znížená aktivácia striatu v reakcii na chutnú potravu [9]. Pretože neuroadaptácie po energeticky hustej strave alebo chronickej expozícii liečivám sú podobné, nadmerná konzumácia energeticky náročných potravín môže zvýšiť citlivosť na drogovú závislosť. Zaujímavé je, že štúdie na hlodavcoch ukázali, že vysoká spotreba tuku alebo cukru znižuje psychostimulačný príjem a preferenciu preferovaného miesta [10-13]. Naproti tomu predchádzajúca vysoká spotreba tuku alebo cukru / sacharidov sa môže zvýšiť [14, 15] alebo znížiť [16, 17] pitie etanolu u hlodavcov. Nie je však známe, ako konzumácia konzumných potravín pravidelne konzumovaných ľuďmi ovplyvňuje pitie etanolu.

V USA je približne 35% dospelých a 17% detí a dospievajúcich obéznych [18]. Rastúci výskyt obezity súvisí so zvýšenou dostupnosťou „nezdravých potravín“ s vysokým obsahom tuku, cukru a iných sacharidov [19], a konzumácia týchto diét je obzvlášť výrazná počas dospievania [20-22]. V snahe modelovať tento typ energie hustá strava prispieva k obezite, vyšetrovatelia dali potkanom prístup k nezdravým potravinám položky, nazvaný kaviareň diéta [5, 6, 23]. Ukázalo sa, že stravovanie v jedálni Cafeteria znižuje D2R a bazálne hladiny DA v striate, znižuje citlivosť obvodov odmeňovania pomocou intrakraniálnej samostimulácie a produkuje nutkavú spotrebu potravín [5, 6]. Nie je však známe, či diétne stravovanie v kaviarni mení elektrofyziologické vlastnosti neurónov DA vo ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) alebo ovplyvňuje pitie etanolu.

Somatodendritické uvoľňovanie DA aktivuje D2R na somatách a dendritoch DA neurónov, čo vedie k autoinhibícii in vivo [24, 25] a in vitro [26, 27aktiváciou G proteínom riadených dovnútra rektifikujúcich draslíkových kanálov (GIRK) cez G_{vstup / výstup} signalizácia. Aktivácia GXK D2R teda vedie k hyperpolarizácii a zníženej excitabilite neurónov [28]. V neurónoch VTA DA opakované podávanie etanolu alebo akútneho podávania kokaínu zvyšuje D2R-sprostredkovanú autoinhibíciu [29, 30]. Okrem toho po opakovanom podávaní etanolu u myší bol nárast autoinhibície D2R spojený so zvýšeným pitím etanolu v domácom veku [29]. Hoci je jasné, že diéty s vysokým obsahom kalórií produkujú návykové DAergické adaptácie v striate, účinky vysokokalorických diét na autoinhibíciu D2R v neurónoch VTA DA neboli charakterizované.

V tejto štúdii sme skúmali účinky stravy v jedálni na pitie etanolu alebo sacharózy v domácom prostredí, frekvenciu bazálneho výpalu neurónov VTA DA a autoinhibíciu VX DA neurónov sprostredkovanú D2R. Kojenecké stravovanie počas dospievania malo za následok obézny fenotyp a dlhodobé znižovanie konzumácie etanolu použitím 2 hr pitia v tmavom (DID) etanolovom prípravku, ktorý spôsobuje mierny príjem etanolu. Dôležité je, že kŕmenie stravovacích zariadení v kaviarňach nemalo žiadny vplyv na koncentrácie etanolu v krvi (BEC) alebo rýchlosť metabolizmu etanolu po intraperitoneálnej injekcii 2 g / kg etanolu. Okrem toho, stravovanie v jedálni na stravovanie zvýšilo D2R-sprostredkovanú autoinhibíciu VTA DA neurónov.

Metódy a materiály

PredmetyMalí potkany Wistar boli získané z laboratórií Harlan (Indianapolis, IN) vo veku 3 týždňov. Potkany boli umiestnené jednotlivo v klietkach z plexiskla, ktoré na jednej strane klietky mali platformu z plexiskla, ktorá meria 7 ”x 4” x 1.25 ”pripevnenú k podlahe pre umiestnenie stravy v jedálni. Všetky potkany mali k dispozícii štandardné laboratórne krmivo podľa chuti a voda bola k dispozícii vždy, okrem prípadov, keď sa v priebehu etanolu alebo sacharózy sedeli. Vivárium sa udržiavalo na reverznom cykle 12 hr svetlo-tma (nástup svetla pri 0100 hod), konštantná teplota 22 ± 2 ° C a relatívna vlhkosť 65%. Postupy starostlivosti o zvieratá a zaobchádzania s nimi nasledovali Národné ústavy zdravotníckych usmernení na University of Texas na Austin Institutional Animal Care and Use Committee schválených protokoloch.

Kŕmenie stravy

Raz za deň (1 hodinu do tmy) sa podáva bufetová strava pozostávajúca z vysokokalorických nezdravých jedál vrátane tvarohového koláča (Atlanta Cheesecake Company, Kennesaw, GA), slaniny (HEB, San Antonio, TX), sušienok (Chips Ahoy / Oreo, Nabisco, East Hanover, NJ; oblátka na cukor, Vista, Sheare's Foods, Massillon, OH), zemiakové lupienky (Lays Classic / Ruffles, Frito Lay, Plano, TX), cereálie na raňajky s vysokým obsahom cukru (CoCo Puff, General Mills, Minneapolis, MN; Froot Loops, Kellog, Battle Creek, MI), marshmallows (Kraft, Northfield, IL) alebo čokoládové cukríky (M&M, MARS, McLean, VA) boli poskytnuté skupine s jedálňou v kaviarni. Štyri z jedálenských jedál v jedálni sa podávali denne a rozmanitosť stravy sa udržiavala striedaním jedál každý deň. Skupina, ktorá dostávala iba jedlo, dostávala iba laboratórne jedlo (LabDiet, Prolab RMH 1800, St. Louis, MO), ktoré malo k dispozícii aj diétna skupina v jedálni ad libitum. Obsah makronutrientov (na základe poskytnutých kalórií) v strave iba s jedlom pozostával zo 14% tuku, 65% uhľohydrátov a 21% bielkovín a v priemere bola jedáleň tvorená 42% tuku, 52% sacharidov a 6% bielkovín. Jedáleň bola podávaná po dobu 3 týždňov pre kalorický príjem a experimenty smerom von D2R smerom von (začínajúce vo veku približne 3–4 týždňov) a počas 4 týždňov pre všetky ostatné experimenty (začínajúce vo veku približne 5 týždňov). Pri meraniach kalorického príjmu sa denne vážila jedáleň s jedlom a iba jedlo a kalorický príjem sa počítal pomocou informácií o makronutrientoch poskytnutých výrobcom.

Pitie etanolu alebo sacharózy v domácom prostredí

Jeden týždeň po návyku sa potkanom podával 2 h / deň s obmedzeným prístupom k roztoku etanolu (10% obj./obj.) Alebo sacharózy (5% hmotn./obj.) Na stanovenie východiskového pitia. Počas všetkých sedení na pitie etanolu alebo sacharózy bola fľaša na vodu pre domácnosť nahradená fľašou obsahujúcou etanol alebo roztok sacharózy pri 1 hod. Do cyklu tmy. Po východiskovej konzumácii etanolu alebo sacharózy (7 dní) boli potkany náhodne rozdelené do jedálenskej jedálne alebo iba do skupiny. Potom boli potkany kŕmené stravou v kaviarni alebo žrádlom len po dobu 4 týždňov. Dvadsaťštyri hodín po poslednom podaní stravy v kaviarni začali potkany denné pitie etanolu alebo sacharózy.

Koncentrácia etanolu v krvi (BEC)

Po 4 týždňoch stravovania v jedálni alebo len kŕmení žrádlom sa potkanom podával etanol (2g / kg, 15% obj./obj. Vo fyziologickom roztoku, ip) 24 hod. Po poslednom podaní stravy v jedálni. Vzorky plnej krvi (10 μL) sa odobrali cez ostrih chvosta pri 30, 60 a 120 min po injekcii etanolu a pridali sa do liekoviek so sklenenou plynovou chromatografiou (GC) obsahujúcich 90 μL chloridu sodného 5M. Koncentrácie etanolu vo vzorke sa analyzovali v ten istý deň ako odber krvi s GC použitím zariadenia Bruker 430-GC (Bruker Corporation, Fremont, CA) vybaveného plameňovo-ionizačným detektorom a automatickým vzorkovačom Combi PAL. V stručnosti, každá vzorka sa zahriala na 65 ° C pre 3 min pred mikroextrakčným vláknom na pevnej fáze (SPME; 75 μm CAR / PDMS, tavený oxid kremičitý; Supelco) absorboval etanolové výpary pre 3 min. SPME vlákno potom desorbovalo vzorku do GC injekčného portu pre 1 min pri 220 ° C. Hélium (prietoková rýchlosť 8.5 ml / min) sa použilo ako nosný plyn a kapilárna kolóna HP Innowax (30 mx 0.53 mm x 1 μm hrúbka filmu; Agilent Technologies, Santa Clara, CA) sa použila na separáciu. Externé etanolové štandardy (25, 50, 100, 200, 400 a 600 mg / dL) sa analyzovali na výpočet štandardnej krivky. Chromatogramy sa analyzovali s použitím softvéru CompassCDS Workstation (Bruker Corporation, Fremont, CA) a výšky píkov pre etanol (2 min retenčný čas) sa použili na vytvorenie štandardnej krivky a interpolácie koncentrácií etanolu vo vzorke.

elektrofyziológie

Potkany boli anestetizované izofluránom a mozog bol odstránený a rozrezaný v studenom reznom roztoku obsahujúcom (v mM) sacharózu 205, 2.5 KCl, 1.25 NaH.₂PO₄, 7.5 MgCl₂, 0.5 CaCl₂, 10 glukóza a 25 NaHCO₃nasýtený 95% O₂a 5% CO₂ (~ 300mOsm / kg). Horizontálne rezy stredného mozgu (200 μm) sa rozdelili na vibrátor a nechali sa zotaviť pre 1h v umelej cerebrospinálnej tekutine (aCSF) pri 34 ° C. Nahrávky sa uskutočňovali v laterálnom VTA 50 – 150 μm od mediálneho okraja stredového koncového jadra doplnkového optického traktu. Počas nahrávania boli rezy perfundované okysličeným, ohriatým (34 ° C) aCSF (v mM) 126 NaCl, 2.5 KCl, 1.2 NaH.₂PO₄, 1.2 MgCl₂, 2.4 CaCl₂, 11 glukóza, 21.4 NaHCO₃, Záznamy s naviazanými bunkami (~ 20 MΩ tesnenie) sa uskutočnili pipetami obsahujúcimi 150mM NaCl. Záznamy v celých bunkách sa uskutočnili pipetami obsahujúcimi intracelulárny roztok pozostávajúci z (v mM) 115 K-metylsulfátu alebo K-glukonátu, 20 KCl, 1.5 MgCl₂, 10 HEPES, 0.025 EGTA, 2 Mg-ATP, 0.2 Na₂-GTP a 10 Na₂-fosfokreatín (pH 7.2-7.3, ~ 285 mOsm kg^-1). Predpokladané neuróny DA boli identifikované podľa ich spontánneho nízkofrekvenčného kardiostimulátora (1–5 Hz) a širokých akčných potenciálov (> 1.2 ms) v konfigurácii pripojenej k bunke a veľkého I_h (> 200 pA) v reakcii na 1.5 s krok napätia od -62 mV do -112 mV v celočlánkovom režime napätie-svorka. Záznamy napäťovej svorky sa uskutočňovali pri udržovacom potenciáli -62 mV, korigovanom na potenciál kvapalného spoja -7 mV. Záznamy z celých buniek boli vyradené, ak sa sériový odpor zvýšil nad 20 MΩ alebo vstupný odpor klesol pod 200 MΩ. Dáta boli filtrované pri 1–5 kHz a digitalizované pri 2–10 kHz.

Analýza dát

Údaje sú vyjadrené ako priemer ± SEM. Štatistická významnosť bola stanovená Studentovým t-testom alebo dvojcestným ANOVA nasledovaným Bonferroniho post hoc testom.

výsledky

Prístup k jedlu v jedálni má za následok vysoký kalorický príjem a fenotyp podobný obezite

Príjem kalórií pre stravovanie v jedálni a len pre skupiny s krmivom, ako aj zdroj kalórií pre stravovaciu skupinu pre stravovanie v kaviarňach bol hodnotený v priebehu 3 týždňov. Skupina stravovacích zariadení v kaviarni spotrebovala viac kalórií ako skupina s jedinou chow v priebehu 3 týždňov kŕmenia (interakcia: F_(2,62) = 22.43, p <0.0001; strava: F_(1,62) = 17.41, p <0.001; čas F_(2,62) = 254.7, p <0.0001; Obr. 1A). Skupina stravovacích zariadení v kaviarni spotrebovala podstatne viac kalórií zo stravovacích položiek v jedálňach v jedálňach ako v prípade peliet po dobu niekoľkých týždňov kŕmenia (interakcia: F)._(2,72) = 57.22, p <0.0001; strava: F_(1,72) = 117.2, p <0.0001; čas F_(2,72) = 110.5, p <0.0001; Obr. 1B). Kalórie odvodené z peliet kurčiat boli významne vyššie v skupine s jedinou chow v priebehu hodnotenia týždňa 3 (interakcia: F_(2,62) = 28.80, p <0.0001; strava: F_(1,62) = 196.3, p <0.0001; čas F_(2,62) = 150.0, p <0.0001; Obr. 1C). V konečnom dôsledku skupina stravovacích zariadení v kaviarňach vykazovala v priebehu 3 týždňov kŕmenia vyšší stupeň prírastku hmotnosti (interakcia: F.)_(2,62) = 8.188, p <0.001; strava: F_(1,62) = 10.62, p <0.005; čas F_(2,62) = 18.48, p <0.0001; Obr. 1D). Štyri týždne kŕmenia v jedálni viedli k obéznemu fenotypu s telesnou hmotnosťou výrazne ťažšou ako skupina s jedinou chow (interakcia: F)._(27,2376) = 44.48, p <0.0001; strava: F_(1,2376) = 14.89, p <0.001; čas F_(27,2376) = 2634, p <0.0001; Obr. 1E). Okrem toho sme v inej skupine zvierat ukázali, že stravovacia skupina v jedálni jedla v priebehu niekoľkých týždňov kŕmenia v jedálni stravovacích zariadení v kaviarňach v porovnaní s kontrolami veľmi málo potravy (interakcia: F)._(27,486) = 3.039, p <0.0001; strava: F_(1,486) = 601.7, p <0.0001; čas F_(27,486) = 8.097, p <0.0001; Obr. 1F). Tieto výsledky ukazujú, že prístup k stravovaniu v kaviarňach má za následok prejedanie vysoko chutných nezdravých potravín a následnú stratu energetickej rovnováhy homeostatickej energie.

Kalorický príjem a zdroj kalórií sa hodnotili počas 3 týždňov. (A) Potkany, ktoré mali denný prístup k jedálni v jedálni, spotrebovali počas 3 týždňov kŕmenia podstatne viac kalórií ako skupina iba s jedlom (n = 14 - 19 / skupina). (B) Skupina zameraná na stravovanie v kaviarni spotrebovala podstatne viac kalórií z jedál v jedálni v jedálni ako v podobe peliet z čau (n = 19). (C) Skupina iba s jedlom konzumovala viac kalórií z peliet s obsahom potravy ako skupina s diétou v bufete (n = 14-19 / skupinu). (D) Prístup k jedálenskej jedálni viedol k zvýšenému prírastku hmotnosti počas 3 týždňov kŕmenia (n = 14 - 19 / skupina). (E) Štyri týždne stravovania v jedálni formou bufetu významne zvýšili telesnú hmotnosť v porovnaní s kontrolnými jedincami, ktorí dostávali iba jedlo (hlavný účinok diéty, p <0.001, obojsmerná ANOVA, n = 44-46 / skupina). (F) Počas 4 týždňov prístupu k jedálni v jedálni konzumovala skupina s jedálňou v kaviarni podstatne menej jedla ako skupina, ktorá podávala iba jedlo (hlavný účinok diéty, p <0.0001, obojsmerná ANOVA, n = 10 - 11 / skupina). * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001, post hoc test Bonferroni.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g001

Predchádzajúce stravovanie s jedálenskou stravou znížilo konzumáciu etanolu v domácom prostredí bez vplyvu na rýchlosť metabolizmu etanolu alebo BEC

Na zistenie účinkov predchádzajúceho stravovania v jedálni pri konzumácii etanolu na pitie etanolu sme použili DID 2hr s obmedzeným prístupom k etanolu (jedna fľaša, 10% v / v) pitnej procedúry, ktorá vedie k miernej úrovni príjmu etanolu. Východiskové pitie etanolu (g / kg) spriemerované v priebehu 7 dní pred prístupom k jedlu v kaviarni bolo podobné medzi skupinami (t₍₁₁₎ = 0.3295, p = 0.7480; Obr. 2A). Avšak po 4 týždňoch kŕmenia stravou v kaviarni sa celkový objem spotrebovaného etanolu znížil počas 2 týždňov testovania (diéta: F)._(1,143) = 5.635, p <0.05; čas F_{(13, 143)} = 3.638, p <0.0001; Obr. 2B). Veľkosť redukcie pitia etanolu bola väčšia, keď bol zaznamenaný príjem etanolu vg / kg, pretože telesné hmotnosti pre stravovanie v jedálni a len skupiny s krmivom sú výrazne odlišné. Príjem etanolu vg / kg spriemerovaný v týždňoch 2 testovania bol 0.67 ± 0.11 g / kg pre skupinu s jedinou chow a 0.25 ± 0.06 g / kg pre dietetickú skupinu v kaviarni. Spotreba vody počas 2 týždňov testovania nebola rozdielna medzi skupinami (diéta: F_(1,143) = 0.1280, p = 0.7273; Obr. 2C).

(A) Priemerné východiskové pitie etanolu (g / kg) počas 7 dní pred kŕmením jedálňou v jedálni bolo medzi skupinami podobné (p = 0.7480, Studentov t-test, n = 6-7 / skupina). (B) Predchádzajúce stravovanie v jedálni (4 týždne) znížilo celkový objem etanolu (10%, v / v, 2 hodiny / deň) spotrebovaného počas 2 týždňov testovania (hlavný účinok diéty, p <0.05, obojsmerná ANOVA. , n = 6-7 / skupina), (C) bez vplyvu na celkovú spotrebu vody (n = 6-7 / skupina). (D) Medzi skupinami nebol rozdiel v sklonoch BEC (30 - 120 minút po podaní 2 g / kg, ip) (p = 0.6535, lineárna regresia, n = 4-5 / skupina). BEC boli podobné medzi skupinami 30, 60 a 120 minút po podaní etanolu. BEC, koncentrácia etanolu v krvi; ip, intraperitoneálne.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g002

Keďže kŕmenie jedál v jedálni môže zmeniť metabolické procesy, vrátane metabolizmu etanolu, podávali sme etanol (2g / kg, ip) a merali sme BEC v prípade 30, 60 a 120 min po injekcii po diéte v kaviarni alebo kŕmení iba v krmive. Pomocou lineárnej regresie na porovnanie BEC svalov (30 – 120 min. Po injekcii) medzi skupinami, kŕmenie stravovacích zariadení v kaviarňach nemalo žiadny vplyv na rýchlosť metabolizmu etanolu (p = 0.6535; Obr. 2D). Okrem toho nebol žiadny rozdiel v BEC medzi skupinami (diéta: F.)_(1,14) = 2.056). Preto zmeny v metabolizme etanolu alebo absorpcii etanolu do krvného obehu nedokážu vysvetliť zníženie konzumácie etanolu po kŕmení v jedálni.

Predtým kŕmenie jedál v jedálni prechodne zmenilo pitie sacharózy v domácnosti a príjem potravy

Aby sme zistili, či diéta v jedálni mení spotrebu iných posilňujúcich riešení, testovali sme účinky predchádzajúceho stravovania v jedálni na stravovanie v domácom prostredí. Použitie podobného sacharidu s obmedzenou dostupnosťou DID 2hr (jedna fľaša, 5% w / v) pitie, východiskové pitie sacharózy (ml / kg) bolo podobné medzi skupinami (₍₂₉₎ = 0.4600, p = 0.6489; Obr. 3A). Predchádzajúce stravovanie s jedálenskou stravou prechodne znížené pitie sacharózy (diéta x časová interakcia: F_(13,377) = 2.520, p <0.005; Obr. 3B). Hoci bola signifikantná diéta x časová interakcia, post hoc analýza nedosiahla význam v žiadnom časovom bode. Na základe údajov (Obr. 3B), interakciu medzi diétnou skupinou a časom možno vysvetliť prechodným znížením pitia sacharózy po kŕmení stravou v jedálni. V druhom týždni testovania však bolo pitie sacharózy podobné skupine, ktorej sa podávala len potrava. Spotreba vody počas 2 týždňov testovania nebola rozdielna medzi skupinami (diéta: F_(1,377) = 1.176, p = 0.2870; Obr. 3C). Podobne ako predchádzajúca štúdia [31], stravovanie s jedálenskou stravou prechodne znížilo príjem krmiva (interakcia: F. \ t_(6,110) = 12.46, p <0.0001; strava: F_(1,110) = 15.46, p <0.005; čas F_(6,110) = 10.97, p <0.0001; Obr. 3D) 2 dni po kŕmení jedálňou v jedálni (postferový test Bonferroni, p <0.001; Obr. 3D). Preto vystavenie kaviarní diétou spôsobuje dlhotrvajúce znižovanie konzumácie etanolu a prechodné znižovanie konzumácie sacharózy a konzumácie krmiva.

(A) Priemerná východisková spotreba sacharózy (ml / kg) počas 7 dní pred kŕmením diétou v bufete bola medzi skupinami podobná (p = 0.6489, Studentov t-test, n = 15-16 / skupina). (B) Predchádzajúca výživa v jedálni (4 týždne) prechodne zmenená spotreba sacharózy (5%, v / v, 2 hodiny / deň) (diéta x časová interakcia, p <0.005, obojsmerná ANOVA, n = 15-16 / skupina) . (C) Medzi skupinami nebol žiadny rozdiel v spotrebe vody (n = 15-16 / skupina). (D) Predchádzajúce stravovanie v jedálni prechodne znížilo príjem potravy (n = 10 / skupina). *** p <0.001, post hoc test Bonferroni.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g003

Stravovanie v kaviarni zvyšuje D2R autoinhibíciu v neurónoch VTA DA

Elektrofyziológia rezu mozgu sa použila na skúmanie účinkov stravy v jedálni na frekvenciu bazálneho vypaľovania a autoinhibíciu D2R sprostredkovanej autoinhibíciou VTA DA neurónov. Kŕmenie diétne jedálne nemalo žiadny vplyv na frekvenciu bazálneho tonického kardiostimulátora neurónov VTA DA (t₍₇₂₎ = 0.7294, p = 0.4681; Obr. 4A a 4B). Následne sme testovali účinky stravy v jedálni na D2R-sprostredkované vonkajšie prúdy pomocou D2R agonistu chinpirolu. Kŕmenie stravy v jedálni zvýšilo priemernú maximálnu amplitúdu inhibičných vonkajších prúdov sprostredkovaných chinpirolom (100nM) (t.j.₍₃₉₎ = 3.167, p <0.005; Obr. 5A) v porovnaní s kontrolami. Okrem toho stravovanie v kaviarni zvýšilo inhibičné účinky 10nM chinpirolu na frekvenciu vypaľovania neurónov VTA DA počas podávania 10 min chinpirolu (interakcia: F_(19,513) = 5.425, p <0.0001; strava: F_(1,513) = 16.40, p <0.0005; čas F_(19,513) = 39.24, p <0.0001; Obr. 5B) a percento inhibície frekvencie vypaľovania produkovaného chinpirolom (t₍₂₇₎ = 3.824, p <0.001; Obr. 5C). Pri vyššej koncentrácii chinpirolu (30nM) nebol žiadny rozdiel v inhibícii frekvencie pálenia počas podávania 10 min chinpirolu (diéta: F)._(1,304) = 0.1049, p = 0.7502; Obr. 5D) alebo percentuálna inhibícia streľby medzi skupinami (t₍₁₆₎ = 0.05265, p = 0.9587; Obr. 5E). Preto vystavenie kaviarní diétou zvýšilo prúd chinpirolu sprostredkovaný (100nM) smerom von a zvýšila citlivosť inhibície frekvencie prepaľovania sprostredkovanej chinpirolom.

(A) Bazálna frekvencia tonického spaľovania VTA DA neurónov bola podobná medzi skupinami (p = 0.4681, Studentov t-test, n = 36-38 / skupina). (B) Reprezentatívne stopy VTA DA neurónovej streľby po 4 týždňoch chow (iba modrá) alebo kaviareň (červená) kŕmenie. DA, dopamín; VTA; ventrálna tegmentálna oblasť.

(A) Stravovanie v kaviarni zvýšilo priemernú maximálnu amplitúdu inhibičných prúdov GIRK sprostredkovaných chinpirolom (100 nM) v porovnaní s kontrolami, ktoré sa použili len na chow. Chinpirol bol aplikovaný na kúpeľ 10 min a sulpirid (1 μM) rýchlo zvrátil prúd sprostredkovaný chinpirolom. Príklady vonkajších prúdov sprostredkovaných chinpirolom (V_h = -62 mV) iba pre potkany (modré) alebo potkany v jedálni (červené) potkany (n = 16-25 / skupina). (B) Jedlo v jedálni v kaviarni zvýšilo inhibičné účinky 10 nM chinpirolu na frekvenciu streľby neurónov VTA DA počas 10 minút aplikácie chinpirolového kúpeľa (hlavný účinok diéty, p <0.0005, obojsmerná ANOVA, n = 13-16 / skupina). a (C) chinpirolom sprostredkovaná percentuálna inhibícia frekvencie streľby (p <0.001, Studentov t-test). Reprezentatívne stopy frekvencie streľby DA neurónov počas základnej línie alebo pri aplikácii 10 nM chinpirolu po kŕmení iba chow (modrá) alebo stravou v jedálni (červená). (DE) Inhibícia frekvencie streľby DA neurónov 30 nM chinpirolom bola medzi skupinami podobná (n = 9 / skupina). Po 10 minútach aplikácie 30 nM chinpirolového kúpeľa sa do kúpeľa aplikoval sulpirid (1 μM), aby sa rýchlo zvrátila inhibícia frekvencie streľby sprostredkovaná chinpirolom. Reprezentatívne stopy frekvencie streľby DA neurónov počas základnej línie alebo pri aplikácii 30 nM chinpirolu po kŕmení iba chow (modrá) alebo stravou v jedálni (červená). *** p <0.001, Studentov t-test. DA, dopamín; D2R, dopamínový D2 receptor; GIRK, G proteínom riadené dovnútra usmerňujúce draslíkové kanály; VTA; ventrálna tegmentálna oblasť.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g005

Diskusia

Cieľom tejto štúdie bolo skúmať účinky kŕmenia stravovacích zariadení v jedálni na konzumáciu etanolu v domácnosti a fyziológiu neurónov VTA DA. Strava kŕmená staršou kaviarňou znížila konzumáciu etanolu počas týždňov testovania 2, ale nemala žiadny vplyv na rýchlosť metabolizmu etanolu alebo BEC po podaní etanolu 2g / kg (ip). Bolo dobre zdokumentované, že diéta s vysokým obsahom kalórií a obezita vyvolaná diétou vedú k otupenej DAergickej signalizácii v striate, o ktorej sa predpokladá, že prispieva k deficitu v odmeňovaní [32-34]. Avšak účinky obezity vyvolanej diétou na DA neuróny stredného mozgu neboli charakterizované. Tu uvádzame, že rozšírený prístup k diéte v kaviarňach zvyšuje D2R autoinhibíciu v neurónoch VTA DA, bez vplyvu na frekvenciu bazálneho tonického kardiostimulátora v reze. Nie je jasné, či zvýšená autoinhibícia D2R po stravovaní v jedálni prispieva k zníženiu pitia etanolu, avšak zvýšená autoinhibícia DA neurónov môže prispieť k odmeňovaniu hypofunkcie pozorovanej pri obezite.

Účinky stravy v jedálni na pitie etanolu

Predchádzajúce stravovanie v kaviarňach viedlo k dlhodobému zníženiu konzumácie etanolu v domácom prostredí. Celkový objem spotrebovaného etanolu sa znížil pre 2 týždne po vystavení kaviarni. Okrem toho kŕmenie stravovacích zariadení v kaviarni nemalo žiadny vplyv na BEC alebo rýchlosť metabolizmu etanolu po podaní etanolu 2g / kg. Znížené pitie etanolu preto nemožno vysvetliť diétou alebo zmenami v metabolizme etanolu alebo absorpciou etanolu do krvného obehu indukovanými telesnou hmotnosťou. Na rozdiel od pitia etanolu sa prechodne znížil príjem sacharózy a príjem potravy. Napokon predchádzajúce vystavenie kaviarní viedlo k dlhšiemu zníženiu príjmu etanolu v porovnaní s prirodzeným príjmom.

Zostáva nejasné, ako zloženie stravy ovplyvňuje pitie etanolu u hlodavcov. Preto v tejto štúdii boli potkany kŕmené stravou pozostávajúcou z položiek nezdravých potravín pravidelne konzumovaných ľuďmi. Súčasné výsledky sú v súlade s nedávnou štúdiou, ktorá ukazuje, že obezita s vysokým obsahom tukov alebo obézne myši s vysokým obsahom tukov s vysokým obsahom tuku vykazujú zníženú preferenciu etanolu [16]. Ukázalo sa tiež, že diéta s vysokým obsahom sacharidov s nízkym obsahom bielkovín znižuje konzumáciu etanolu u potkanov [17], ale príjem etanolu sa meral počas vystavenia diéte. Preto môže byť pitie etanolu znížené na základe kalorickej potreby namiesto zníženia zosilňujúcich vlastností etanolu. Naproti tomu sa preukázalo, že predchádzajúca spotreba prerušovanej sacharózy (21 dní) alebo diéta s vysokým obsahom tuku (7 dní) zvyšuje pitie etanolu v domácom ovzduší [14, 15]. V oboch týchto štúdiách sa použila 12 hr prezentácia 4 – 5 zvyšujúcich sa koncentrácií etanolu (1,2,4,7 alebo 9%) po 4 dňoch, čo je veľmi odlišné od 2 hr prístupu k 10% etanolu použitého v tejto štúdii. Rozdiely v účinkoch diét s vysokým obsahom kalórií na pitie etanolu by mohli byť spôsobené rozdielmi v obsahu živín v strave, trvaním a načasovaním vystavenia potravinám, použitým vzorom konzumácie etanolu alebo špecifickým účinkom na kmeň / druh.

Účinky stravy v jedálni na autoinhibíciu D2R

Kŕmne stravovanie zvyšuje D2R autoinhibíciu, ktorá sa tiež pozoruje po opakovanom podávaní etanolu. Naše laboratórium už predtým ukázalo, že opakované podávanie etanolu u myší zvyšuje účinnosť D2R-sprostredkovaných vonkajších prúdov vo VTA a znižuje Ca²⁺ závislá desenzibilizácia týchto prúdov [29]. V tejto štúdii opakovaná expozícia etanolu zvýšila inhibičné účinky chinpirolu na frekvenciu pálenia pri koncentráciách 10 nM aj 30 nM. Strava vystavená kaviarni však zvýšila inhibičný účinok chinpirolu na frekvenciu streľby len pri koncentrácii 10 nM (Obr. 5B a 5C). Hoci sme neurčili, či účinnosť / účinnosť chinpirolu bola zmenená stravou v jedálni, tieto výsledky naznačujú, že stravovanie v jedálni zvyšuje citlivosť chinpirolu na inhibíciu DA neurónov. Ukázalo sa tiež, že akútne podávanie kokaínu (20 mg / kg) zvyšuje vzostupné prúdy sprostredkované D2R v substantia nigra pars compacta myší [30]. Na rozdiel od toho sa ukázalo, že samopodávanie metamfetamínu znižuje D2R-sprostredkované prúdy vo VTA, ktorá bola tiež Ca²⁺ závislý [35]. Preto, na rozdiel od neuroadaptácií v striate, kde expozícia drogám zneužívania alebo diéty s vysokým obsahom kalórií vo všeobecnosti znižuje expresiu D2R, špecifické zneužívané lieky majú rozdielne účinky na prúdy sprostredkované D2R / GIRK. Treba poznamenať, že potravinové obmedzenia zvyšujú príjem liekov [36] vrátane etanolu [37] a znižuje automatickú inhibíciu D2R [38]. Keďže vystavenie kaviarní diétou zvyšuje D2R autoinhibíciu a znižuje príjem etanolu, bude dôležité určiť vzťah medzi príjmom potravy, zmenami autoinhibície D2R a pitím etanolu. Podľa našich vedomostí existuje iba jedna ďalšia štúdia, ktorá skúmala účinky obezity vyvolanej diétou na autoinhibíciu D2R. V tejto štúdii obezita vyvolaná diétou s vysokým obsahom tukov nemala vplyv na inhibičné účinky jednorazovej dávky chinpirolu (3 – 100 nM) na rýchlosť streľby neurónov VTA DA u myší [39]. Avšak postupná aplikácia chinpirolu (3, 10, 30 a 100 nM) viedla k zníženým inhibičným účinkom chinpirolu na pálenie, čo viedlo autorov k názoru, že obézne myši vykazovali zrýchlenú desenzibilizáciu D2R v porovnaní s kontrolnými chudými myšami. Nie je jasné, čo je základom týchto rozdielov v účinkoch stravy v jedálňach u potkanov v porovnaní s diétou s vysokým obsahom tuku u myší s inhibíciou D2R. Ďalšie štúdie sú potrebné na stanovenie účinkov energeticky hustej stravy a obezity vyvolanej diétou na VTA DA neuróny a D2R autoinhibíciu.

Nie je jasné, či znížené pitie etanolu alebo elektrofyziologické výsledky boli v súčasnej štúdii ovplyvnené zvýšenou telesnou hmotnosťou. Avšak vysokokalorická diéta môže tlmiť DA systém [13a znížiť konzumáciu etanolu [16] v neprítomnosti obezity. Zvýšená adipozita je spojená so zmenami leptínu, inzulínu a ghrelínu, z ktorých všetky môžu modulovať aktivitu systému DA [40-42]. Preto nemôžeme vylúčiť, že zmeny v mechanizmoch homeostatického kŕmenia mohli ovplyvniť výsledky. Taktiež nemôžeme vylúčiť možnosť, že kŕmenie stravovacích zariadení v kaviarňach môže zmeniť cirkadiánne vzorce ingestívneho správania, pretože pitie etanolu a sacharózy sa meralo len počas prístupového obdobia 2 hr.

Súčasná štúdia sa líši od predchádzajúcich štúdií [5, 6], ktoré skúmali účinky stravy v kaviarni na systém DA tým, že poskytovali stravovanie v jedálni počas dospievania namiesto dospelosti. Celkovo vzaté, údaje naznačujú, že adolescentné a dospelé stravovanie v jedálni produkujú neuroadaptácie, ktoré tlmia DA systém a prispievajú k odmeňovaniu hypofunkcie. Hoci nie je známe, ako kŕmenie stravovacích zariadení počas dospelosti ovplyvňuje autoinhibíciu D2R, podávanie návykových látok môže zvýšiť autoinhibíciu D2R, keď sa podáva počas dospievania [29] alebo počas dospelosti [30].

Význam zvýšenej autoinhibície D2R a hypodopaminergný stav po diéte v jedálni pri konzumácii etanolu a konzumnom správaní

In vivozvýšená autoinhibícia D2R môže znížiť bazálnu frekvenciu DA neurónov, čím tlmí DA systém a prispieva k hypodopaminergnému stavu. V súčasnej štúdii a predchádzajúcej štúdii z nášho laboratória [29], nezistili sme bazálny DAergický tón v reze, pretože sulpirid nezmení frekvenciu DA neurónu. Avšak, in vivo aktivita DA neurónov je priebežne ovplyvňovaná lokálnou DA a D2R autoinhibíciou. Zvýšená autoinhibícia D2R po stravovaní v jedálni by preto mala viesť k zníženiu bazálnej frekvencie vypaľovania DA neurónov u neporušeného zvieraťa a prispievať k myšlienke hypodopaminergného stavu, ktorá vedie k nadmernému príjmu potravy [19]. Podobne rozsiahle dôkazy z predklinických a humánnych štúdií viedli k hypotéze, že hypodopaminergný stav prispieva k kompulzívnemu príjmu etanolu a relapsu [43, 44]. Súčasné výsledky dopĺňajú rastúcu literatúru, ktorá naznačuje, že kŕmenie stravovacích zariadení v kaviarni produkuje návykové DAergické zmeny v súlade s hypodopaminergným stavom [5, 6]. Hoci sa predpokladá, že hypodopaminergný stav dlhodobo prispieva k nadmernému pitiu etanolu, hypodopaminergia vyvolaná stravou v kaviarni sa nepremieta do zvýšeného pitia etanolu. Predchádzajúca práca v našom laboratóriu ukázala, že opakované podávanie etanolu zvýšilo autoinhibíciu D2R, ktorá bola spojená so zvýšeným pitím etanolu v domácej klietke u myší [29]. V tejto štúdii sme dospeli k záveru, že zvýšená autoinhibícia D2R po opakovanom podávaní etanolu prispela k hypodopaminergnému stavu, ktorý sa bežne pozoroval pri chronickej expozícii etanolu. Celkovo vzaté, zdá sa pravdepodobné, že vyjadrenie hypodopaminergného stavu vyvolaného chronickou konzumáciou energeticky hustého nezdravého jedla vedie k nadmernému / nutkavému konzumačnému správaniu, ktoré je špecifické. Nadmerná spotreba energeticky náročných potravín sa zvyčajne nepremieta do nadmernej konzumácie drog, ale namiesto toho typicky znižuje príjem drog. Predchádzajúce dôkazy a súčasné výsledky to podporujú, pretože rozšírený prístup k diéte v kaviarňach produkuje nutkavý príjem chutných potravín.6], ale znižuje konzumáciu etanolu a sacharózy, ako to tu uvádzame. Okrem toho bol príjem potravy pre kŕmenie prechodne znížený po kŕmení stravou v jedálni. Okrem toho sa ukázalo, že diéta s vysokým obsahom tukov alebo podávanie cukru znižujú psychostimulačný príjem a preferované miesto u potkanov [10-13]. Niekoľko veľkých epidemiologických štúdií tiež ukazuje, že obezita u ľudí vo všeobecnosti nie je spojená s poruchami užívania alkoholu alebo užívania látok [45-48]. Na rozdiel od toho existujú obmedzené štúdie, ktoré dokazujú, že predchádzajúca diéta s vysokým obsahom tuku alebo podávanie sacharózy zvyšuje pitie etanolu u potkanov [14, 15] alebo že obezita je spojená s poruchami užívania alkoholu u ľudí [49]. Chronické podávanie etanolu môže tiež vyvolávať špecifické zosilňujúce účinky na spotrebu liekov. Napríklad predchádzajúca chronická expozícia etanolu zvyšuje autonómiu etanolu [50], ale nemá žiadny vplyv na samosprávu s kokaínom [51], aj keď chronické podávanie etanolu alebo kokaínu spôsobuje podobné úpravy v systéme DA. Okrem toho, pokiaľ ide o to, ako hypodopaminergný stav ovplyvňuje pitie etanolu a recidívu, nedávna štúdia skúmala zmeny v systéme DA v priebehu cyklu závislosti u potkanov a ľudí a ukázala, že abstinencia je charakterizovaná skorou hypodopaminergiou, po ktorej nasleduje hyperdopaminergia počas protrahovanej abstinencie, obe z ktorých môže prispieť k zraniteľnosti relapsu [52]. Preto sú odchýlky v DAergickej signalizácii spojené s konzumáciou etanolu a poruchami užívania alkoholu, ale presný vzťah medzi DA signalizáciou a pitím etanolu alebo relapsom zostáva nejasný.

Význam zvýšenej autoinhibície D2R pri obezite vyvolanej diétou

Zvýšená autoinhibícia D2R môže prispieť k deficitom v striatálnom transmisii DA a hypofunkcii odmeny pozorovanej pri obezite vyvolanej diétou. Obezita je spojená s deficitmi v odmeňovaní, ako aj s motivačnými a emocionálnymi poruchami, ktoré sa často pripisujú zníženej signalizácii DA v striate [32, 33, 53]. Ukázalo sa, že kŕmenie v jedálni Cafeteria znižuje bazálne hladiny DA, ako aj hladiny DA metabolitov kyseliny 3,4-dihydroxyfenyloctovej (DOPAC) a kyseliny homovanilovej (HVA) v NAc [5]. Ďalšia štúdia navyše ukázala, že potkany s náchylnosťou na obezitu vykazovali v NAc v porovnaní s kontrolami menej bazálnych DA v porovnaní s kontrolnými skupinami [50%].54]. Tieto dve štúdie poskytujú dôkaz, že potkany kŕmené stravou v jedálni a náchylnými na obezitu majú presynaptické deficity v DA uvoľňovaní s použitím preparátov s korónovými NAc rezmi. Napríklad potkany náchylné na obezitu mali redukciu DA biosyntetického enzýmu tyrozínhydroxylázy a transportéra vezikulárneho monoamínu 2 (VMAT2), ktorý môže redukovať syntézu DA a uvoľňovanie [54]. Avšak prehliadaný aspekt v tejto oblasti je zapojenie fyziologických procesov do VTA, kde vzniká mnoho z týchto DA neurónov. Súčasné výsledky naznačujú, že zvýšená autoinhibícia D2R môže prispieť k DAergickým deficitom pozorovaným pri obezite vyvolanej diétou. Preto štúdie skúmajúce presynaptické mezolimbické mechanizmy v NAc a VTA môžu poskytnúť pohľad na neurobiologické mechanizmy, ktoré prispievajú k obezite.

Závery

Znížený prenos DA v striate obéznych ľudí a potkanov bol dobre dokumentovaný [6, 8, 19]. Predkladaná štúdia naznačuje, že zvýšená autoinhibícia D2R vo VTA môže tiež prispieť k diétne indukovaným deficitom DA signalizácie a odmeniť hypofunkciu pozorovanú pri obezite. Hoci diéty s vysokým obsahom kalórií a návykové látky produkujú podobné zmeny v mesolimbickom DA systéme, dokazujeme, že kŕmenie stravou v jedálňach znižuje konzumáciu etanolu u potkanov. Celkovo sa zdá, že zmeny závislé na návykových látkach vyvolané stravou v systéme DA môžu špecificky viesť k spotrebe stravy v jedálni.6], zatiaľ čo stiahnutie stravy z kaviarne vedie k dlhodobému potlačeniu pitia etanolu a prechodne potláča spotrebu prirodzených odmien (tj sacharózy a peliet na kŕmenie). Tieto zistenia dopĺňajú rastúcu literatúru, ktorá ukazuje, že obezita vyvolaná diétou a drogová závislosť vytvárajú podobné neuroadaptácie v systéme odmeňovania. Ďalšie skúmanie stredného mozgu DAergické adaptácie po nadmernom energetickom príjme potravín alebo liekov môžu viesť k dôležitým poznatkom o mechanizmoch, ktoré prispievajú k týmto veľkým zdravotným problémom.

Podporujúce informácie

1 / 5

Surové dáta pre obr. 1.

(XLSX)

S1 Údaje. Surové údaje pre obr 1.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s001

(XLSX)

S2 Údaje. Surové údaje pre obr 2.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s002

(XLSX)

S3 Údaje. Surové údaje pre obr 3.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s003

(XLSX)

S4 Údaje. Surové údaje pre obr 4.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s004

(XLSX)

S5 Údaje. Surové údaje pre obr 5.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s005

(XLSX)

Poďakovanie

Radi by sme uznali Jorge Tovar Diaz, Reginu Mangieri, Nhi Le, Jeremiah Ling a Trevor Hadley za ich technickú pomoc. Chceli by sme tiež poďakovať Michele Marinelli za cenné vedecké diskusie a Christopher Mazzone za pomoc pri úprave rukopisu.

Referencie

1. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R. Odmena za potraviny a drogy: prekrývajúce sa okruhy v ľudskej obezite a závislosti. Curr Top Behav Neurosci. 2012, 11: 1-24. Epub 2011 / 10 / 22. PMID: 22016109.

2. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R, Ding YS a kol. Zníženie dopamínových receptorov, ale nie dopamínových transportérov v alkoholoch. Alcohol Clin Exp Res. 1996, 20 (9): 1594-8. Epub 1996 / 12 / 01. PMID: 8986209.

Zobraziť článok

3. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Vplyv vlastného podávania kokaínu na dopamínové receptory D2 u opíc rhesus. Synapsie. 1998, 30 (1): 88-96. Epub 1998 / 08 / 15. PMID: 9704885.

4. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Výrazná inhibícia uvoľňovania mezolimbického dopamínu: spoločným znakom abstinencie etanolu, morfínu, kokaínu a amfetamínu u potkanov. Eur J Pharmacol. 1992, 221 (2-3): 227-34. Epub 1992 / 10 / 20. PMID: 1426002.

5. Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel BG, Pothos EN. Deficity mesolimbickej dopamínovej neurotransmisie u potkanovej obezity. Neuroscience. 2009, 159 (4): 1193-9. Epub 2009 / 05 / 05. PMID: 19409204;

6. Johnson PM, Kenny PJ. Dopamínové receptory D2 v závislosti od závislosti a dyspulzívne stravovanie u obéznych potkanov. Nat Neurosci. 2010, 13 (5): 635-41. Epub 2010 / 03 / 30. PMID: 20348917;

7. Rada P, Bocarsly ME, Barson JR, Hoebel BG, Leibowitz SF. Redukovaná akumulácia dopamínu u potkanov Sprague-Dawley náchylných na prejedanie sa diétou bohatou na tuky. Physiol Behav. 2010, 101 (3): 394-400. Epub 2010 / 07 / 21. PMID: 20643155;

8. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W a kol. Mozog dopamín a obezita. Lancet. 2001, 357 (9253): 354-7. Epub 2001 / 02 / 24. PMID: 11210998.

9. Stice E, Spoor S, Bohon C, Malá DM. Vzťah medzi obezitou a otupenou striatálnou odpoveďou na potravu je moderovaný alelou TaqIA A1. Science. 2008, 322 (5900): 449-52. Epub 2008 / 10 / 18. PMID: 18927395;

10. Wellman PJ, Nation JR, Davis KW. Poškodenie získania samopodania kokaínu u potkanov udržiavaných na diéte s vysokým obsahom tuku. Pharmacol Biochem Behav. 2007, 88 (1): 89-93. Epub 2007 / 09 / 04. PMID: 17764729;

11. Kanarek RB, Mathes WF, Przypek J. Príjem diétnej sacharózy alebo tuku znižuje pitie amfetamínu u potkanov. Pharmacol Biochem Behav. 1996, 54 (4): 719-23. Epub 1996 / 08 / 01. PMID: 8853195.

12. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ a kol. Expozícia zvýšeným hladinám tuku v strave zmierňuje psychostimulačnú odmenu a mesolimbický obrat dopamínu u potkanov. Behav Neurosci. 2008, 122 (6): 1257-63. Epub 2008 / 12 / 03. PMID: 19045945;

13. Hryhorczuk C, Florea M, Rodaros D, Poirier I, Daneault C, Des Rosiers C a kol. Tlmená mezolimbická dopamínová funkcia a signalizácia nasýtenými, ale nie mononenasýtenými diétnymi lipidmi. Neuropsychofarmakologie. 2016, 41 (3): 811-21. Epub 2015 / 07 / 15. PMID: 26171719;

14. Avena NM, Carrillo CA, Needham L, Leibowitz SF, Hoebel BG. Potkany závislé od cukru vykazujú zvýšený príjem nesladeného etanolu. Alkohol. 2004, 34 (2-3): 203-9. Epub 2005 / 05 / 21. PMID: 15902914.

15. Carrillo CA, Leibowitz SF, Karatayev O, Hoebel BG. Jedlo s vysokým obsahom tuku alebo injekcia lipidov stimuluje príjem etanolu. Alkohol. 2004, 34 (2-3): 197-202. Epub 2005 / 05 / 21. PMID: 15902913.

16. Takase K, Tsuneoka Y, Oda S, Kuroda M, Funato H. Výživová strava s vysokým obsahom tuku mení správanie spojené s čuchovým, sociálnym a odmeňovaním myší nezávislých od obezity. Obezita (Silver Spring). 2016, 24 (4): 886-94. Epub 2016 / 02 / 19. PMID: 26890672.

17. Pekkanen L, Eriksson K, Sihvonen ML. Diétne vyvolané zmeny v dobrovoľnej konzumácii etanolu a metabolizme etanolu u potkanov. Br J Nutr. 1978, 40 (1): 103-13. Epub 1978 / 07 / 01. PMID: 666993.

18. Ogden CL, Carroll MD, súprava BK, Flegal KM. Prevalencia detskej a dospelej obezity v Spojených štátoch, 2011 – 2012. JAMA. 2014, 311 (8): 806-14. Epub 2014 / 02 / 27. PMID: 24570244.

19. Volkow ND, Wise RA. Ako nám môže drogová závislosť pomôcť pochopiť obezitu? Nat Neurosci. 2005, 8 (5): 555-60. Epub 2005 / 04 / 28. PMID: 15856062.

20. Wang YC, Bleich SN, Gortmaker SL. Zvýšenie kalorického podielu z nápojov sladených cukrom a ovocných štiav 100% medzi americkými deťmi a mladistvými, 1988 – 2004. Pediatrics. 2008, 121 (6): e1604-14. Epub 2008 / 06 / 04. PMID: 18519465.

21. Lustig RH, Schmidt LA, Brindis CD. Verejné zdravie: Toxická pravda o cukre. Nature. 2012, 482 (7383): 27-9. Epub 2012 / 02 / 03. PMID: 22297952.

22. Vikraman S, Fryar CD, Ogden CL. Kalorický príjem z rýchleho občerstvenia medzi deťmi a adolescentmi v Spojených štátoch, 2011 – 2012. NCHS Data Brief. 2015 (213): 1-8. PMID: 26375457.

23. Heyne A, Kiesselbach C, Sahun I, McDonald J, Gaiffi M, Dierssen M a kol. Zvierací model nutkavého správania pri prijímaní potravín. Addict Biol. 2009, 14 (4): 373-83. Epub 2009 / 09 / 11. PMID: 19740365.

24. Pucak ML, Grace AA. Dôkazy, že systémovo podávané antagonisty dopamínu aktivujú dopamínové neuróny, primárne blokujú somatodendritické autoreceptory. J. Pharmacol Exp Ther. 1994, 271 (3): 1181-92. Epub 1994 / 12 / 01. PMID: 7996424.

25. Biela FJ, Wang RY. A10 dopamínové neuróny: úloha autoreceptorov pri určovaní rýchlosti streľby a citlivosti na agonistov dopamínu. Život Sci. 1984, 34 (12): 1161-70. Epub 1984 / 03 / 19. PMID: 6708722.

26. Lacey MG, Mercuri NB, North RA. Dopamín pôsobí na receptory D2 na zvýšenie vodivosti draslíka v neurónoch krysy substantia nigra zona compacta. J Physiol. 1987, 392: 397-416. Epub 1987 / 11 / 01. PMID: 2451725;

27. Beckstead MJ, Grandy DK, Wickman K, Williams JT. Uvoľňovanie vezikulárneho dopamínu vyvoláva inhibičný postsynaptický prúd v dopamínových neurónoch stredného mozgu. Neurón. 2004, 42 (6): 939-46. Epub 2004 / 06 / 23. PMID: 15207238.

28. Luscher C, Slesinger PA. Rozvíjajúce sa úlohy pre G proteínom bránené vnútromorektívne kanály draslíka (GIRK) v zdraví a chorobe. Nat Rev Neurosci. 2010, 11 (5): 301-15. Epub 2010 / 04 / 15. PMID: 20389305;

29. Perra S, Clements MA, Bernier BE, Morikawa H. In vivo skúsenosti s etanolom zvyšujú D (2) autoinhibíciu vo ventrálnej tegmentálnej oblasti. Neuropsychofarmakologie. 2011, 36 (5): 993-1002. Epub 2011 / 01 / 21. PMID: 21248720;

30. Gantz SC, Robinson BG, Buck DC, Bunzow JR, Neve RL, Williams JT a kol. Výrazná regulácia dopamínovej D2S a D2L autoreceptorovej signalizácie vápnikom. Elif. 2015; 4. Epub 2015 / 08 / 27. PMID: 26308580;

31. Rolls BJ, Rowe EA, Turner RC. Pretrvávajúca obezita u potkanov po období konzumácie zmiešanej, vysokoenergetickej stravy. J Physiol. 1980, 298: 415-27. Epub 1980 / 01 / 01. PMID: 6987379;

32. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS. Úloha dopamínu v motivácii pre potraviny u ľudí: dôsledky pre obezitu. Expert Opin Ther Targets. 2002, 6 (5): 601-9. Epub 2002 / 10 / 22. PMID: 12387683.

33. Davis C, Strachan S, Berkson M. Citlivosť na odmenu: dôsledky pre prejedanie a nadváhu. Chuti do jedla. 2004, 42 (2): 131-8. Epub 2004 / 03 / 11. PMID: 15010176.

34. Blum K, Thanos PK, Gold MS. Dopamín a syndróm nedostatočnej glukózy, obezity a odmeňovania. Front Psychol. 2014, 5: 919. Epub 2014 / 10 / 04. PMID: 25278909;

35. Sharpe AL, Varela E, Bettinger L, Beckstead MJ. Samodávkovanie metamfetamínu u myší znižuje GIRK kanálom sprostredkované prúdy v dopamínových neurónoch stredného mozgu. Int J Neuropsychopharmacol. 2015, 18 (5). Epub 2014 / 12 / 19. PMID: 25522412;

36. Carroll ME, Francúzsko CP, Meisch RA. Potravinová deprivácia zvyšuje orálny a intravenózny príjem liečiva u potkanov. Science. 1979, 205 (4403): 319-21. Epub 1979 / 07 / 20. PMID: 36665

37. Middaugh LD, Kelley BM, Bandy AL, McGroarty KK. Spotreba etanolu u myší C57BL / 6: vplyv pohlavných a procesných premenných. Alkohol. 1999, 17 (3): 175-83. Epub 1999 / 05 / 07. PMID: 10231165.

38. Branch SY, Goertz RB, Sharpe AL, Pierce J, Roy S, Ko D a kol. Potravinové reštrikcie zvyšujú vypaľovanie dopamínových neurónov sprostredkované receptorom glutamátu. J Neurosci. 2013, 33 (34): 13861-72. Epub 2013 / 08 / 24. PMID: 23966705;

39. Koyama S, Mori M, Kanamaru S, Sazawa T, Miyazaki A, Terai H a kol. Obezita zoslabuje D2 autoreceptorom sprostredkovanú inhibíciu predpokladaných dopaminergných neurónov ventrálnej tegmentálnej oblasti. Physiol Rep. 2014, 2 (5): e12004. Epub 2014 / 05 / 06. PMID: 24793981;

40. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN a kol. Leptínová regulácia dopamínovej dráhy mezoaccumbens. Neurón. 2006, 51 (6): 811-22. Epub 2006 / 09 / 20. PMID: 16982425.

41. Labouebe G, Liu S, Dias C, Zou H, Wong JC, Karunakaran S a kol. Inzulín indukuje dlhodobú depresiu dopamínových neurónov ventrálnej tegmentálnej oblasti prostredníctvom endokanabinoidov. Nat Neurosci. 2013, 16 (3): 300-8. Epub 2013 / 01 / 29. PMID: 23354329;

42. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD a kol. Ghrelin moduluje aktivitu a synaptickú vstupnú organizáciu dopamínových neurónov stredného mozgu a zároveň podporuje chuť do jedla. J Clin Invest. 2006, 116 (12): 3229-39. Epub 2006 / 10 / 25. PMID: 17060947;

43. Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry závislosti. Neuropsychofarmakologie. 2010, 35 (1): 217-38. Epub 2009 / 08 / 28. PMID: 19710631;

44. Diana M. Hypotéza dopamínu drogovej závislosti a jej potenciálna terapeutická hodnota. Predná psychiatria. 2011, 2: 64. Epub 2011 / 12 / 07. PMID: 22144966;

45. Pickering RP, Grant BF, Chou SP, Compton WM. Sú nadváha, obezita a extrémna obezita spojené s psychopatológiou? Výsledky národného epidemiologického prieskumu alkoholu a súvisiacich stavov. J Clin Psychiatry. 2007, 68 (7): 998-1009. Epub 2007 / 08 / 10. PMID: 17685734.

46. Simon GE, Von Korff M., Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G a kol. Asociácia medzi obezitou a psychiatrickými poruchami v dospelej populácii v USA. Arch Gen Psychiatry. 2006, 63 (7): 824-30. Epub 2006 / 07 / 05. 63 / 7 / 824 pmid: 16818872;

47. Scott KM, McGee MA, Wells JE, Oakley Browne MA. Obezita a duševné poruchy u dospelej všeobecnej populácie. J Psychosom Res. 2008, 64 (1): 97-105. Epub 2007 / 12 / 26. PMID: 18158005.

48. Scott KM, Bruffaerts R., Simon GE, Alonso J., Angermeyer M, de Girolamo G, et al. Obezita a duševné poruchy vo všeobecnej populácii: výsledky svetových prieskumov duševného zdravia. Int J Obes (Lond). 2008, 32 (1): 192-200. Epub 2007 / 08 / 23. PMID: 17712309;

49. Barry D, Petry NM. Asociácie medzi indexom telesnej hmotnosti a poruchami užívania látok sa líšia podľa pohlavia: výsledky z Národného epidemiologického prieskumu o alkohole a súvisiacich podmienkach. Addict Behav. 2009, 34 (1): 51-60. Epub 2008 / 09 / 30. PMID: 18819756;

50. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Nadmerné pitie etanolu po anamnéze etanolovej závislosti: zvierací model allostázy. Neuropsychofarmakologie. 2000, 22: 581-94. PMID: 10788758

51. Fredriksson I, Adhikary S, Steensland P, Vendruscolo LF, Bonci A, Shaham Y a kol. Predchádzajúce vystavenie Alkoholu nemá žiadny vplyv na samopodávanie kokaínu a recidívu u potkanov: Dôkazy z krysieho modelu, ktorý nepodporuje hypotézu brány. Neuropsychofarmakologie. 2016. Epub 2016 / 09 / 22. PMID: 27649640.

52. Hirth N, Meinhardt MW, Noori HR, Salgado H, Torres-Ramirez O, Uhrig S. et al. Konvergentné dôkazy od ľudí závislých od alkoholu a potkanov pre hyperdopaminergný stav v predĺženej abstinencii. Proc Natl Acad Sci US A. 2016, 113 (11): 3024 – 9. Epub 2016 / 02 / 24. PMID: 26903621;

53. Blum K, Liu Y, Shriner R, Gold MS. Dopaminergná aktivácia odmeňovania obvodov reguluje chuť a chuť k jedlu. Curr Pharm Des. 2011, 17 (12): 1158-67. Epub 2011 / 04 / 16. PMID: 21492092.

54. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG, et al. Dôkazy o defektnej mezolimbickej exocytóze dopamínu u potkanov náchylných na obezitu. Faseb J. 2008, 22 (8): 2740 – 6. Epub 2008 / 05 / 15. PMID: 18477764;