Naloxón zoslabuje inkubovanú túžbu po sacharóze u potkanov (2007)

, Autorský rukopis; dostupné v PMC 2010 Jun 5.

Publikované v konečnom upravenom formulári ako:

PMCID: PMC2881196

NIHMSID: NIHMS205439

abstraktné

zdôvodnenie

Cue-indukovaná túžba predchádza relapsu drog a prispieva k poruchám príjmu potravy. Ukázalo sa, že antagonisty opiátov sú účinné pri znižovaní túžby po drogách a potravinách. Túžba, definovaná ako reakcia na podnet predtým spojený s odmenou, zvýšením alebo inkubáciou, nad nútenou abstinenciou na zvieracom modeli relapsu.

Ciele

Tento dokument sa zameriava na zistenie anticravačných účinkov antagonistu opiátov, naloxónu, na inkubáciu túžby po sacharóze.

Metódy

106 samec Long-Evans potkan páky stlačený pre 10% roztok sacharózy 2 h / deň po dobu 10 dní. V jeden deň 1 alebo 30 nútenej abstinencie potkany reagovali v extinkcii na 6 h a potom boli injikované (ip) buď fyziologickým roztokom alebo naloxónom (0.001, 0.01, 0.1, 1 alebo 10 mg / kg). Potkany potom reagovali na 1 h na prezentáciu tónového + svetelného tága, ktorý bol predtým prezentovaný s každým dodaním sacharózy počas tréningu samopodania.

výsledky

Potkany reagovali viac na extinkciu a po fyziologickom roztoku v deň 30 vs deň 1 (inkubácia túžby). S výnimkou trendu poklesu odpovede na liečbu 10 mg / kg v deň 1 bol naloxón primárne účinný v deň 30. V deň 30, naloxón významne znížil odpoveď vo všetkých dávkach okrem 0.1 mg / kg.

Závery

Časovo závislé zvýšenie citlivosti na antagonistu opiátov je konzistentné s časovo závislými zmenami v opiátovom systéme po nútenej abstinencii od sacharózy. Tieto zmeny môžu čiastočne byť základom pre inkubáciu sacharózy. Okrem toho, tieto zistenia by mohli byť použité na podporu použitia naloxónu ako anticravingového lieku pri predĺženej abstinencii.

Kľúčové slová: Závislosť, jedenie, naltrexón, obezita, opiát, posilňovanie, reps

úvod

Prevláda závislosť na drogách a návykových návykoch spojených s potravinami (; ; ). Obezita je v mnohých prípadoch dôsledkom prejedania sa mimoriadne závažnou krízou verejného zdravia, keďže sadzby v USA sa v posledných rokoch 20 zdvojnásobili (CDC). Na zmiernenie takýchto problémov súvisiacich so závislosťou je preto dôležité pochopiť procesy, ktoré prispievajú k nadmernému príjmu liekov a potravín.

Odmeny potravín a liekov sú sprostredkované podobnými nervovými obvodmi (). Kým dlhodobé následky zneužívania drog sa líšia od maladaptívnych stravovacích návykov z hľadiska ultraštrukturálnych zmien mozgu (), nervové adaptácie sprostredkujúce učenie sa o odmenách rôznych tried (napr. potraviny vs. drogy) sú pravdepodobne podobné (). Takéto úpravy a zmeny správania (učenie), ktoré zodpovedajú, sa často študujú na zvieracích modeloch správania závislostí ().

Cue indukovaná recidíva pri hľadaní odmeny je jeden model, ktorý poskytol pohľad na neurobiológiu hľadania liekov () a najnovšie informácie o hľadaní potravín (, ; ). V tomto zvieracom modeli potkany reagujú na prezentáciu stimulu (tón + svetlo), ktorý bol predtým spojený so samopodaním odmeny. Veľkosť odpovedí sa považuje za meradlo hľadania odmeny a slúži ako miera „túžby“. Pomocou tohto modelu sme spolu s inými identifikovali a charakterizovali časovo závislý nárast reakcie na drogy a podnety z potravy počas abstinencie od samopodania (; pre recenzie). Okrem zistenia, že „inkubácia“ túžby po sacharóze je odolná voči manipulácii určenej na jej zníženie (napr. Nasýtenie sacharózou; ), zistili sme, že potkany sú menej citlivé na účinky kokaínu, ktoré zosilňujú odpoveď, na mesiac 1 po nútenej abstinencii v porovnaní s 1 dňom (). Toto zistenie svedčí o časovo závislých zmenách v citlivosti systémov odmeňovania mozgov a viedlo nás k tomu, aby sme zvážili, ako by takéto systémy vysielačov mohli byť ovplyvnené alebo prispeli k inkubácii túžby po sacharóze.

Opiáty sú jedným kandidátskym systémom. Bolo zistené, že antagonisti opiátov (zvyčajne naloxón alebo naltrexón) znižujú chuť k jedlu a príjem potravy potravou pre blastov a / alebo obéznych jedincov (; ). Taktiež znižujú túžbu po cigaretách a alkohole (; ). V štúdiách na potkanoch znižuje naltrexon reakciu na kokaínové podnety (\ t), alkohol po vystavení alkoholu cue (\ t) a reagovanie v prítomnosti diskriminačného stimulu spárovaného s alkoholom (). Okrem toho u potkanov \ t zistili, že heroín mal neskôr v abstinencii väčšie účinky ako skoré obnovenie správania hľadajúceho kokaín - krížová citlivosť naznačujúca, že buď DA alebo opiátový systém (alebo oboje) sú zmenené počas inkubácie túžby. Uvoľňovanie DA v nucleus accumbens (NAcc) je zvýšené / znížené mikroinjekciou agonistu / antagonistu opiátov do ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA; ; ) a endogénne opiáty sprostredkovávajú príjem potravy u potkanov (\ t) vrátane motivácie konzumovať potraviny (\ t). Preto, ako sme pozorovali účinok nútenej abstinencie na senzitivitu DA súvisiacu s reakciou na cue s párovaním sacharózy (), predpokladali sme, že by sme tiež videli časovo závislý účinok manipulácie, ktorý by ovplyvnil opiátový systém pri reakcii na tágo spárované so sacharózou.

V tejto štúdii sme hodnotili účinky opiátového antagonistu naloxónu na inkubáciu túžby po sacharóze. Keďže účinky opiátového antagonizmu na podmienenú odmenu, nieto inkubacie túžby po odmene, ešte neboli extenzívne charakterizované, vybrali sme pre našu štúdiu široké rozmedzie dávok. Predchádzajúci výskumníci (; ; ; ; ; ; ; ) opísali behaviorálne účinky naloxónu a podobného naltrexonu v ultralowe (do 1 pg / kg), veľmi nízke (30 ng / kg) a stredné (1 – 5 mg / kg) na relatívne vysoké rozmedzie dávok (hore). až 20 mg / kg). Dávky v submoderáte do vysokého rozsahu sme zvolili, pretože dávky do veľmi nízkeho / ultra-nízkeho rozsahu môžu antagonizovať neklasickými (non-receptor blokujúcimi) mechanizmami ().

Materiály a metódy

zver

Subjektmi boli 106 samce potkanov Long-Evans (350-450 g) odchované na viváriu Univerzity v Západnom Washingtone. Potkany sa zvážili každý pondelok, streda a piatok počas trvania experimentu. Potkany sa udržiavali na Mazurových hlodavčích peletách a voda sa poskytovala ad libitum s výnimkou, ako je uvedené vo všeobecných postupoch. Pelety a voda boli tiež k dispozícii ad libitum v samo-administračných komorách, okrem prípadov uvedených vo všeobecných postupoch. Všetky potkany zostali jednotlivo umiestnené vo viváriu s výnimkou denného tréningu alebo testovania, keď boli privedené do samosprávnych komôr. Potkany boli udržiavané na reverznom cykle 12: 12 h svetlo-tma s vypnutými svetlami pri 7 AM Všetky postupy vykonané na potkanoch boli v súlade s pokynmi NIH pre starostlivosť o zvieratá a boli schválené Výborom pre starostlivosť o zvieratá a používanie na Západe Washington University.

Zariadenie

Samosprávne komory, kontrolované systémom Med Associates (Georgia, VT), mali dve páky, ale iba jedna páka (aktívna, zatiahnuteľná páka) aktivovala infúznu pumpu. Zaznamenali sa aj stlačenia druhej páky (neaktívna, stacionárna páka). Roztok 10% sacharózy bol dodaný do nádoby na kvapky kvapaliny na orálnu spotrebu (Med Associates). Komory mali štyri infračervené žiariče a detektory (Med Associates) zarovnané v tvare tic-tac-toe (predné nosníky, každý 10.5 cm od steny; bočné nosníky 6 cm od steny) naprieč komorou samočinného podávania, každá 4.5 cm nad ňou podlaha z nerezovej ocele. Zosilňovače / detektory boli pripevnené k plexisklu dverí alebo zadnej steny alebo k vložkám z plexiskla v bočných stenách. Lúče sa nastavili tak, aby sa počítal počet úplných prestávok. Systém lokomotorickej aktivity bol integrovaný do systému zberu údajov Med Associates.

Všeobecné postupy

Krysy boli zbavené vody v domácich klietkach 17 hodín pred prvým tréningom. Voda nebola pôvodne k dispozícii v komorách pre samopodávanie, ale bola vrátená do komôr pre samopodanie, keď sa potkany naučili spoľahlivo odpovedať na sacharózu (> 20 dodávok sacharózy / deň) alebo po 3 dňoch školenia pre samopodávanie potkanov, ktoré sa pomaly učili tlačiť na sacharózu. Voda bola vrátená do domácich klietok po 48 hodinách deprivácie. Experiment zahŕňal tri fázy: tréning, abstinenciu a testovanie. Ako je opísané v úvode, reakcia vo fáze testovania (podmienky obnovenia) sa berie ako index túžby. Pákové lisy počas testovania nikdy neboli zosilnené sacharózou. Školenie a testovanie sa začalo o 8:30

Fáza vzdelávania

Potkany boli vyškolené na to, aby si sami podávali sacharózu (0.2 ml) dodávanú do nádoby na kvapky tekutiny. Školenie sa uskutočňovalo v 10-ových denných 2-h sedeniach v rámci nepretržitého posilňovacieho plánu (každý pákový lis bol posilnený) s časovým limitom 40-u po každej získanej odmene. Pákové lisy boli počítané počas časového limitu, ale neboli bez následkov. Každé sedenie začalo vložením aktívnej páky a osvetlením červenej houselight, ktorá zostala počas celej relácie. Tón 5-u (2,900 Hz, 20 dB nad pozadím) + svetlo (7.5 W biele svetlo nad aktívnou pákou) diskrétne zložené tágo sprevádzalo každú dodávku odmeny. Na konci každej relácie bolo vypnuté stráženie domácnosti a aktívna páka zatiahnutá. Počet získaných odmien nebol obmedzený.

Fáza nútenej abstinencie

Na konci tréningovej fázy, potkany (n= Potkany / skupina 8 – 11 boli náhodne zaradené do jednej z období nútenej abstinencie (1 alebo 30 dní). Tréningové správanie (príjem sacharózy, aktívna a neaktívna reakcia na páku) sa porovnávali medzi skupinami, aby sa zabezpečilo, že sa skupiny počas tréningu významne nelíšili. Potkany žili vo viváriu počas nútenej abstinencie. Solný roztok bol podávaný v popoludňajších dňoch 2 dní pred testovaním, aby sa zvieratá naočkovali na injekcie.

Fáza testovania: Reakcia na zánik

V deň testovania boli všetkým potkanom podávané 6, 1-h extinkčné relácie, ktoré boli oddelené 5 min, až kým nedosiahli kritérium extinkcie menšie ako 15 odpovede / 1 h na predtým aktívnej páke. Tón + svetlo diskrétne tágo nebolo prítomné počas týchto sedení. Každé sedenie 1-h začalo zavedením aktívnej páky a osvetlením domácnosti. Na konci každej relácie bolo vypnuté stráženie domácnosti a aktívna páka zatiahnutá. Dvom potkanom bola poskytnutá ďalšia 1-h extinkčná relácia na dosiahnutie kritéria 15-odpovede / 1 h.

Testovacia fáza: Reakcia na cue

Táto relácia začala 5 min po poslednej relácii 1-h. Intraperitoneálna injekcia fyziologického roztoku alebo naloxónu (0.001, 0.01, 0.1, 1 alebo 10 mg / kg) sa vyskytla bezprostredne pred touto reláciou. Test na cravom indukovanú túžbu po sacharóze pozostával z 1-h relácie, kde reakcie na predtým aktívnej páke viedli k prezentácii tónu + svetelného tónu na kontinuálnom programe zosilnenia s časovým limitom 40-s.

Testovacia fáza: lokomotorická aktivita

Lokomotorická aktivita sa odoberala počas testovacej fázy.

Analýza údajov

Fáza vzdelávania

Denné prezentácie sacharózy (infúzie), aktívne pákové reakcie a neaktívne pákové reakcie boli analyzované pomocou separátnych opakovaných meraní ANOVA (RM ANOVAs) s použitím času (dni 1 – 10 tréningu) a ďalších faktorov medzi skupinami v deň (1 alebo 30) a dávka (fyziologický roztok, 0.001, 0.01, 0.1, 1 alebo 10 mg / kg naloxónu) na overenie, či potkany testované v rôznych časových bodoch as rôznymi dávkami naloxónu dostali ekvivalentný tréning.

Testovacia fáza

Údaje z extinkčných sedení (Extinction responding) a testov na hľadanie cue indukovanej sacharózy (Response for cue) boli analyzované oddelene pre celkové nevyzreté reakcie na predtým aktívnej páke a odozvy na inaktívnej páke. Tieto údaje boli analyzované s použitím ANOVA s faktormi medzi skupinami v deň (1 alebo 30) a dávkou (fyziologický roztok, 0.001, 0.01, 0.1, 1 alebo 10 mg / kg naloxónu). Následná RM ANOVA sa uskutočnila na aktívnej páske reagujúcej na extinkciu, čím sa potvrdilo, že skupiny, ktoré sa majú testovať fyziologickým roztokom alebo naloxónom, sa pred manipuláciou s liekom nelíšili. V tejto ANOVA, čas bol 6, 1 h extinction relácie. Celkové lokomotorické počty od Extinction responding a Response pre cue relácie boli tiež analyzované s oddelenými ANOVA s použitím faktorov Day a Dose. dvojíc vzoriek t testy sa uskutočnili medzi aktívnou pákou reagujúcou v šiestej hodine extinkcie a reakciou na reláciu cue pre skupiny liečené fyziologickým roztokom, aby sa overilo, že postup opätovného zavedenia vyvolal silnú indukovanú reakciu na cue v oboch časových bodoch nútenej abstinencie. Nezávislé vzorky t test sa uskutočnil s aktívnou pákou reagujúcou v relácii reakcie na cue medzi skupinou 1 ošetrovanou fyziologickým roztokom a skupinou 30 ošetrenou fyziologickým roztokom na overenie inkubácie chuti sacharózy.

Všetky štatistické porovnania boli uskutočnené s použitím SPSS verzie 12.0. Post hoc porovnanie po ANOVA sa uskutočnilo pomocou LSD testu. Skupinové údaje sú prezentované ako priemer ± SEM v texte a na obrázkoch.

výsledky

Fáza vzdelávania

Päť potkanov, ktorým sa nepodarilo preukázať konzistentné správanie pri samo-podávaní (priemerné infúzie počas tréningu boli väčšie ako štandardné odchýlky 2 pod priemerom), sa zo štúdie odstránilo. Z tých, ktorí nadobudli samosprávu (N= 106), počet dodávok sacharózy sa zvýšil počas desiatich denných tréningov [účinok času, F (9, 846) = 22.9, p<0.001]. Okrem toho sa reakcia na aktívnej páke v priebehu tréningu zvyšovala [efekt času, F (9, 846) = 8.4, p<0.001], zatiaľ čo reakcia na neaktívnu páčku poklesla [účinok času, F (9, 846) = 56.8, p<0.001], čo naznačuje silnú diskrimináciu medzi pákami. V posledný deň tréningu boli potkany v priemere 167 ± 11.4-krát stlačené na aktívnej páke a 3.4 ± 0.5-krát na neaktívnej páke. Pri žiadnom z opatrení neboli zistené žiadne významné hlavné účinky alebo interakcie Day alebo Dose, čo naznačuje, že všetky skupiny boli ekvivalentné pred skutočnými manipuláciami s Day and Dose na testovanie.

Fáza testovania: Reakcia na zánik

Potkany testované na extinkciu v deň 30 nútenej abstinencie reagovali viac na aktívnu páku ako potkany testované v deň 1 [účinok dňa, F (1, 94) = 47.1, p<0.001], čo demonštruje inkubáciu túžby po sacharóze. Aktívna reakcia páky v 1. deň bola v priemere 63.3 ± 5.2 odpovedí za 6 hodín v porovnaní s 135 ± 8.9 odpoveďami za 6 hodín 30. dňa. Ako je uvedené v materiáloch a metódach, následná RM ANOVA reakcie páky v priebehu 6 hodín reagovania na zánik ( 6, 1 h sedenia) potvrdili časovo závislé zvýšenie celkovej odpovede s hlavným účinkom dňa, F (1, 94) = 47.1, p<0.001 a významná interakcia každý deň, F (5, 470) = 10.1, p<0.001. Táto interakcia spolu s významným hlavným účinkom času, F (5, 470) = 157.6, p<0.001 potvrdilo signifikantný pokles odpovede počas 6 hodín odpovede Extinction. Nezistili sa žiadne významné účinky dávky ani žiadne významné interakcie iné ako interakcia deň za časom, čo naznačuje, že skupiny v deň 1 alebo 30, ktoré boli následne injikované soľným roztokom alebo naloxónom, boli štatisticky podobné pred manipuláciou s liekom. V obidvoch dňoch bol časovým priebehom 6-hodinovej reakcie na vyhynutie dramatický pokles v miere reakcie s odpoveďou v hodinu 1 (36.6 ± 3.5 oproti 64.6 ± 4.9 odpovedí, deň 1 oproti 30. dňu) oveľa väčší ako v hodine 6 ( 3.0 ± 0.4 vs 7.8 ± 1.1 odpovede, 1. deň vs. 30. deň).

Neaktívna reakcia na páku bola tiež o niečo vyššia v deň 30 s priemerom odpovedí 7.4 ± 1.8 vs 20.2 ± 1.7 počas 6 h, dní 1 a 30, resp. F (1, 94) = 26.6, p<0.001. Počas testovania reagujúcich na vyhynutie bolo tiež viac prestávok fotobuniek v deň 30 oproti dňu 1, s priemerom 3,154.4 113.1 ± 3,932.8 oproti 111.4 6 ± 1 zlomov fotobĺnov za 30 hodín, XNUMX. a XNUMX. deň, F (1, 94) = 24.1, p<0.001. Nezistili sa žiadne významné účinky DOSE a žiadne významné interakcie ani pri neaktívnej reakcii páky, ani pri lokomočnom správaní (p hodnoty od 0.2u po 0.8), čo ďalej demonštruje, že sa liečebné skupiny nelíšili pred injekciou fyziologického roztoku alebo naloxónu.

Testovacia fáza: Reakcia na cue

V skupine liečenej fyziologickým roztokom bola aktívna páková odpoveď vyššia v relácii Response for cue vs šiestu hodinu extinácie v oboch dňoch 1 a 30 nútenej abstinencie. t hodnoty boli t (10) = - 2.6, p<0.05 pre deň 1 a t (6) = −5.8, p<0.001 pre 30. deň (údaje sa nezobrazia). Preto potkany v soľnom stave spoľahlivo reagovali na tágo spojené so sacharózou. ANOVA aktívnej páky reagujúcej počas relácie odpovedania na signály odhalila významný účinok dňa, F (1, 94) = 86.1, p<0.001, dávka, F (5, 94) = 4.6, p<0.01 a interakcia každý deň podľa dávky, F (5, 94) = 3.8, p<0.01. Toto, spolu s identifikáciou významného rozdielu medzi odpoveďou na soľný deň 1 oproti fyziologickým dňom 30, t (16) = - 6.1, p<0.001 a kontrola údajov (Obr. 1) indikovala inkubáciu túžby po cue. Ako je uvedené v materiáloch a metódach, tento singel t test bol vykonaný ako kontrola manipulácie, ktorá overila, že inkubácia cravingu bola pozorovaná u potkanov ošetrených fyziologickým roztokom. Potom bolo potrebné odstrániť účinky inkubácie, aby sa preskúmali účinky naloxónu v každom časovom bode. Urobili sme to dvoma spôsobmi. Najprv sme jednoducho skúmali údaje v dňoch 1 a 30 nezávisle. ANOVA aktívnej páky reagujúcej na deň 1 neodhalila žiadny hlavný účinok naloxónu, \ t F (5, 46) = 1.6, p= 0.2. Porovnanie medzi skupinou s fyziologickým roztokom a skupinou 10 mg / kg však ukázalo trend smerom k reakcii na oslabenie naloxónu (p= 0.06). ANOVA aktívnej páky reagujúcej v deň 30 odhalila významný hlavný účinok naloxónu, \ t F (5, 48) = 4.7, p<0.01. Významné post hoc rozdiely sú uvedené na Obr. 1, Po druhé, aby sme sa pokúsili explicitne porovnať účinnosť naloxónu v deň 1 oproti dňu 30, odstránili sme účinky inkubácie transformáciou údajov na percentá priemerného fyziologického roztoku (deň 1 reagoval ako percento dňa fyziologického roztoku 1 a deň 30 reagoval ako % denného fyziologického roztoku 30). ANOVA sa potom uskutočnila s týmito transformovanými údajmi s použitím faktorov medzi skupinami skupiny Day (1 alebo 30) a dávky (0.001, 0.01, 0.1, 1 alebo 10 mg / kg naloxónu). ANOVA odhalila významný účinok dňa, F (1, 78) = 4.7, p<0.05, dávka, F (4, 78) = 2.6, p<0.05 a takmer významná interakcia podľa dňa, F (4, 78) = 2.4, p= 0.05. Keďže ide o návrh medzi subjektmi, tento prístup neposkytuje toľko štatistickej sily ako porovnanie správania subjektu ovplyvneného liečivom s jeho vlastnou základnou líniou (návrh v rámci subjektov); poskytuje však štatistickú metódu na porovnanie účinkov liekov v skupinách, ktoré sa už líšia v dôsledku účinkov inej premennej. Ako je uvedené v Obr. 2, naloxón bol účinnejší v deň 30 ako deň 1 pri testovaných najnižších dávkach 2 (0.001 a 0.01 mg / kg). Obrázok 2 predstavuje percento údajov o fyziologickom roztoku odpočítaných od spoločnosti 100, aby sa vyjadrila účinnosť naloxónu pri zoslabení reakcie na reakciu na aktívnu páku s aktívnym cue (100% by bolo úplné odstránenie odpovede).

Obr. 1 

Účinky naloxónu na reakciu na cue sacharózového párovania v deň 1 vs. deň 30. Prostriedky ± SEM sú indikované pre aktívnu reakciu páky. Hviezdička označuje významný rozdiel od dňa 1 (indikované len pre skupiny s fyziologickým roztokom, aby sa zvýraznila inkubácia ...
Obr. 2 

Účinnosť naloxónu pri reakcii na Cue v kombinácii s sacharózou v deň 1 vs. deň 30. Prostriedky ± SEM sú indikované pre 100 mínus percent odpovedajúceho fyziologického roztoku (percento salínu vypočítané pre každú skupinu ako odpoveď pre cue rozdelené odpovedajúcim fyziologickým roztokom ...

Neaktívna reakcia na páku bola vyššia v deň 30 oproti dňu 1, F (1, 94) = 8.8, p<0.01, ale nezistil sa žiadny účinok dávky a nedošlo k významnej interakcii. „Inkubácia“ neaktívnej reakcie páky bola v skutočnosti dosť malá, s priemerom 0.8 ± 0.4 odpovede v 1. deň a 2.4 ± 0.4 odpovede v 30. deň.

Lokomotorická aktivita počas reakcie na cue, ako pri neaktívnej reakcii na páku, bola vyššia v deň 30 oproti dňu 1, F (1, 94) = 4.4, p<0.05. Rovnako tak nedošlo k žiadnemu účinku DOSE a nedošlo k žiadnej významnej interakcii. Priemerná lokomotorická aktivita bola 516 ± 53.3 zlomov fotopapierov v 1. deň vs 672 ± 52.5 zlomov fotopapierov v 30. deň.

Diskusia

V tejto štúdii sa skúmala účinnosť antagonistu opiátov, naloxónu, na zmiernenie reakcie na podnety spárované so sacharózou na začiatku a neskôr v čase nútenej abstinencie. Zistilo sa, že naloxón zmierňuje reakciu takmer výlučne v mesiaci 1 vs. 1 deň nútenej abstinencie (Obr. 1). Okrem toho sa pozoroval vzťah dávka-účinok v deň 30, kde sa naloxón zmiernil pri pomerne nízkych dávkach (0.001 a 0.01 mg / kg) a vyšších dávkach (1 a 10 mg / kg), ale nie pri stredných dávkach (0.1 mg). / kg; Obr. 1). Tieto výsledky podporujú našu hypotézu, že naloxón by bol účinný pri znižovaní reakcie na potravinové párovanie. To nás ďalej vedie k úvahe, že existuje časovo závislá zmena v niektorých aspektoch opiátového systému počas niekoľkých týždňov nútenej abstinencie od samopodania sacharózy, ktorá je paralelná s inkubáciou túžby po sacharóze. Celkovo, keďže potkany boli citlivejšie na nízke dávky naloxónu v deň 30 (Obr. 2), dospeli sme k záveru, že niektoré aspekty systému opiátov sa stávajú čoraz citlivejšími počas 1 mesiaca nútenej abstinencie od samopodania sacharózy.

Zníženie túžby po naloxóne v tomto krysom modeli paralelného relapsu opisuje anticravingové účinky naloxónu po expozícii cigariet, alkoholu a potravinových podnetov u ľudí (; ; ; ). V skutočnosti sa zvierací model validuje. Nedávna štúdia o účinku jednorazovej dávky naltrexonu na reakciu v prítomnosti diskriminačného stimulu, predtým indikujúceho dostupnosť sacharózy, však nezistila žiadny účinok naltrexonu na podmienenú odpoveď (). Tento nesúlad je pravdepodobne spôsobený niekoľkými metodickými otázkami. Po prvé, študujeme recidívu v dôsledku podmienenej prezentácie diskrétneho tága predtým spárovaného so sacharózou, zatiaľ čo vyhodnotili účinky diskriminačného stimulu. Zdá sa, že spracovanie týchto rôznych typov narážok vyžaduje rôzne nervové substráty (; ). Po druhé sme pozorovali najspoľahlivejšie účinky naloxónu v deň 30 nútenej abstinencie počas testované po približne 15 dňoch zániku. Taktiež sa zvažujú rozdiely v účinnosti, aby sa vysvetlil rozdiel medzi naloxónom a naltrexonom; je to však nepravdepodobné, pretože dávka naltrexonu (2.5 mg / kg) bola podobná ako pri vyšších dávkach. Okrem dlhšieho polčasu naltrexonu sú dávky naloxónu a naltrexonu navzájom porovnateľné (\ t).

Nedomnievame sa, že účinky naloxónu v tejto štúdii boli spôsobené potlačením správania tým, že urýchlili somatické abstinenčné symptómy. Naše potkany nevykazovali žiadne zjavné somatické príznaky závislosti na opiátoch ani pred, ani po podaní naloxónu. Hoci neboli systematicky hodnotené, nepozorovali sme klasické abstinenčné opiáty (piloerekcia, hnačka, chvenie zubov alebo iné tremor / triaška) počas nútenej abstinencie alebo počas testovacích dní. Okrem toho, telesné hmotnosti zvýšené nad nútenou abstinenciou a lokomotorická aktivita nebola ovplyvnená naloxónom (údaje nie sú uvedené). Takéto somatické príznaky abstinenčného syndrómu vyvolaného naloxónom boli opísané po režime príjmu glukózy (\ t). Tento režim (12 h 25% glukózy v krmive striedavo s 12 h núteným pôstom denne počas 8 dní) sa však podstatne líšil od tejto štúdie z hľadiska množstva cukrov a podmienok nedostatku potravy (naše potkany mali menej cukru a nikdy neboli potravou). zbavený). Navyše, dávku naloxónu dvakrát väčšiu, 20 mg / kg, ako našu najvyššiu dávku.

Jedným z obmedzení tejto štúdie na interpretáciu časovo závislých účinkov naloxónu bolo relatívne nízke reagovanie na cue sacharózového párovania v deň 1. Aj keď to poukazuje na inkubáciu efektu túžby, keď sa porovnával s 30om, ponecháva otvorenú možnosť, že všeobecný nedostatok účinku na naloxón v deň reagujúci na 1 bol spôsobený závislosťou účinnosti naloxónu od rýchlosti reakcie a / alebo „podlahy“. Obidva tieto alternatívne hypotézy spôsobujú, že dávame pozor na našu interpretáciu účinnosti naloxónu v tejto štúdii; štúdie týkajúce sa závislosti od sadzieb však podporujú zovšeobecnenie, že nižšie miery reakcie by mali byť v skutočnosti náchylnejšie na narušenie (; ). Okrem toho, hoci nie je štatisticky významný, existuje tendencia k vysokej dávke naloxónu znížiť reakciu na cue v deň 1 (p0.06, 10 mg / kg vs fyziologický roztok, celkové ANOVA ns; vidieť Obr. 1). To poukazuje na nedostatok podlahy.

Krivka dávka-účinok pre naloxón pri reakcii na cue v deň 30 bola zvláštna. Skutočnosť, že liečivo bolo účinné vo veľmi nízkych dávkach a pri vyšších dávkach, ale nie v strednej dávke, by mohlo naznačovať viac mechanizmov na zmiernenie reakcie na sacharózovo párovanú cue.

Mechanizmom dvojfázového účinku môže byť regionálna účinnosť antagonistu oproti testovaným dávkam. Napríklad existuje viac opiátových receptorov v NAcc oproti VTA (; ) a mikroinjekčné štúdie zamerané na agonistov opiátov (\ t; ) do NAcc a VTA pozorovali miestne špecifický podtyp opiátového receptora a všeobecné rozdiely v účinnosti dávky. Mohlo by to byť nižšie dávky naloxónu sú účinnejšie v jednej z týchto oblastí, zatiaľ čo vo vyšších dávkach sú postihnuté obidve oblasti. Stredná dávka môže spôsobiť „nerovnováhu“ v celkovej inhibícii DA systému spájajúceho tieto mozgové oblasti. V skutočnosti by to mohlo viesť k zvýšeniu variability motivovanej reakcie. To bolo to, čo sme pozorovali po dávke 0.1 mg / kg. Kontrola údajov odozvy odhalila, z desiatich potkanov v skupine, tri potkany v skupine 0.1 mg / kg 70 alebo viac odpovedí (70, 70, 72), zatiaľ čo tri potkany urobili menej ako odpovede 25 (15, 18, 24) , Zostávajúce potkany v tejto skupine odpovedali 29-41 krát (29, 32, 38, 41), zatiaľ čo priemerný fyziologický roztok bol 46.4. Celkovo teda trend sledovania údajov od jednotlivých potkanov znamenal zníženie odpovedí oproti fyziologickému roztoku po podaní 0.1 mg / kg, zatiaľ čo niektoré potkany v skutočnosti preukázali zosilnenie reakcie.

Nakoniec, hoci naloxón pomerne selektívne oslabil reakciu vyvolanú cue v deň 30, nezmenšil deň 30, ktorý odpovedal na denné hladiny 1 (Obr. 1). Preto sme mohli pozorovať iba čiastočné zoslabenie všetkých celkových neuroadaptácií, ktoré sú základom inkubácie túžby po sacharóze. Iné systémy vysielačov ako modulátory inkubácie túžby sú kandidátmi na ďalšie štúdie. Glutamát je pravdepodobnou voľbou nedávno zistili, že inhibícia uvoľňovania glutamátu agonistom glutamátového autoreceptora LY379268 zmierňuje inkubáciu chuti na sacharózu, keď sa podáva buď systémovo alebo priamo do centrálneho jadra amygdaly (). GABA je ďalším možným cieľom, pretože neuróny VTA GABA pravdepodobne inhibujú mezolimbické DA neuróny (; ); receptory GABA by preto boli cieľom pre ovplyvnenie motivovaného správania. Nakoniec, samotný DA by bol dobrým kandidátom, najmä vzhľadom na naše predchádzajúce pozorovanie časovo závislého poklesu účinkov kokaínu potencovanej reakcie na cue s párovaním sacharózy ().

Závery

Keďže naloxón bol najúčinnejší neskôr pri nútenej abstinencii, môže byť žiaducou potenciálnou možnosťou liečby na zníženie chuti na jedlo. Napríklad viac ako 90% dieters zlyháva pri dosahovaní cieľov zníženia hmotnosti (). Súčasné výsledky tiež dopĺňajú klinické štúdie používajúce naloxón a naltrexón na zníženie relapsu po túžbe po jedle a bulímii, požívaní alkoholu a fajčení cigariet (; ; ; ). Tieto zistenia podporujú všeobecnú úlohu opiátového systému pri recidíve, vrátane správania v súvislosti s túžbou po jedle, ktorá súvisí s niekoľkými triedami odmien.

Poďakovanie

Tento výskum bol podporený grantom NIDA / NIH DA016285-01 a nedostatočne oceneným dodatkom pre menšinových študentov (DA016285-01-S2).

Referencie

  • Bossert JM, Ghitza UE, Lu L, Epstein DH, Shaham Y. Neurobiológia relapsu pri hľadaní heroínu a kokaínu: aktualizácia a klinické dôsledky. Eur J Pharmacol. 2005, 526: 36-50. [PubMed]
  • Burattini C, Burbassi S, Aicardi G, Cervo L. Účinky naltrexónu na správanie, pri ktorom dochádza ku kokaínu a sacharóze, ako odpoveď na súvisiace stimuly u potkanov. Int J Neuropsychopharmacol. 2007: 1-7. (v tlači) [PubMed]
  • Centrá pre kontrolu a prevenciu chorôb (CDC) Nadváha a obezita: trendy. 2007. Febrement, apríl 18, 2007, z Centier pre kontrolu a prevenciu chorôb: http://www.cdc.gov/nccdphp/dnpa/obesity/trend/index.htm.
  • Ciccocioppo R, Martin-Fardon R, Weiss F. Vplyv selektívnej blokády mu (1) alebo delta opioidných receptorov na opätovné navodenie správania, ktoré je vyvolané alkoholom, stimulovanými liekmi u potkanov. Neuropsychofarmakologie. 2002, 27: 391-399. [PubMed]
  • Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Nadmerný príjem cukru mení väzbu na dopamínové a mu-opioidné receptory v mozgu. Neuroreport. 2001, 12: 3549-3552. [PubMed]
  • Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Dôkaz, že prerušovaný, nadmerný príjem cukru spôsobuje endogénnu závislosť od opiátov. Obes Res. 2002, 10: 478-488. [PubMed]
  • Crombag HS, Gorny G, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Opačné účinky amfetamínovej samosprávy na dendritické chrbtice v mediálnom a orbitálnom prefrontálnom kortexe. Cereb Cortex. 2005, 15: 341-348. [PubMed]
  • D'Anci KE, Kanarek RB. Naltrexonový antagonizmus morfínovej antinocicepcie u potkanov kŕmených sacharózou a krmivom. Nutr Neurosci. 2004, 7: 57-61. [PubMed]
  • Devine DP, Leone P, Pocock D, Wise RA. Diferenciálne postihnutie ventrálnych tegmentálnych mu, delta a kappa opioidných receptorov pri modulácii bazálneho mezolimbického uvoľňovania dopamínu: in vivo mikrodialýzne štúdie. J. Pharmacol Exp Ther. 1993, 266: 1236-1246. [PubMed]
  • Drewnowski A, Krahn DD, Demitrack MA, Nairn K, Gosnell BA. Naloxón, blokátor opiátov, znižuje spotrebu sladkých potravín s vysokým obsahom tuku u obéznych a chudých samičiek. Am J Clin Nutr. 1995, 61: 1206-1212. [PubMed]
  • Epstein AM, King AC. Naltrexón zmierňuje akútne fajčenie cigariet. Pharmacol Biochem Behav. 2004, 77: 29-37. [PubMed]
  • Glass MJ, O'Hare E, Cleary JP, Billington CJ, Levine AS. Účinok naloxónu na potravne motivované správanie u obéznych potkanov Zucker. Psychofarmakológia (Berl) 1999, 141: 378 – 384. [PubMed]
  • Gonzalez FA, Goldberg SR. Účinky kokaínu a d-amfetamínu na správanie sa v rámci rôznych schém prezentácie potravín u opíc veveričiek. J. Pharmacol Exp Ther. 1977, 201: 33-43. [PubMed]
  • Grimm JW, Fyall AM, Osincup DP. Inkubácia túžby po sacharóze: účinky zníženého tréningu a predbežného zaťaženia sacharózou. Physiol Behav. 2005, 84: 73-79. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Grimm JW, Buse C, Manaois M., Osincup D, Fyall A, Wells B. Časovo závislá disociácia účinkov kokaínovej dávky na chuť a lokomóciu sacharózy. Behav Pharmacol. 2006, 17: 143-149. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Grodstein F, Levine R, Troy L, Spencer T, Colditz GA, Stampfer MJ. Trojročné sledovanie účastníkov komerčného programu na chudnutie. Dokážete ho vypnúť? Arch Intern Med. 1996, 156: 1302-1306. [PubMed]
  • Holland PC, Bouton ME. Hippokampus a kontext v klasickom kondicionovaní. Curr Opin Neurobiol. 1999, 9: 195-202. [PubMed]
  • Julien RM. Primer protidrogovej akcie: Stručný, netechnický návod na akcie, použitie a vedľajšie účinky psychoaktívnych liekov. 9. Worth Publishers; New York: 2001.
  • Leri F, Burns LH. Ultra-nízka dávka naltrexonu znižuje potencionálnu účinnosť oxykodónu a zraniteľnosť relapsov u potkanov. Pharmacol Biochem Behav. 2005, 82: 252-262. [PubMed]
  • Lu L, Dempsey J. Hľadanie kokaínu počas predĺžených ochranných období u potkanov: časovo závislé zvýšenie reakcie vyvolané primovaním heroínom počas prvých 3 mesiacov. Psychofarmakológia (Berl) 2004, 176: 109 – 114. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Inkubácia túžby po kokaíne po vysadení: prehľad predklinických údajov. Neuropharmacology. 2004, 47: 214-226. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Účinky opioidného antagonistu naltrexonu na kŕmenie indukované DAMGO vo ventrálnej tegmentálnej oblasti a v oblasti jadra accumbens u potkanov. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003, 285: R999-R1004. [PubMed]
  • Mansour A, Khachaturian H, Lewis ME, Akil H, Watson SJ. Autoradiografická diferenciácia mu, delta a kappa opioidných receptorov v prednom mozgu potkana a strednom mozgu. J Neurosci. 1987, 7: 2445-2464. [PubMed]
  • Marrazzi MA, Markham KM, Kinzie J, Luby ED. Porucha príjmu potravy: reakcia na naltrexón. Int J Obes Relat Metab Disord. 1995, 19: 143-145. [PubMed]
  • McBride WJ, Chernet E, McKinzie DL, Lumeng L, Li TK. Kvantitatívna autorádiografia mu-opioidných receptorov v CNS u potkanov P a-nepreferringových NP potkanov bez alkoholu. Alkohol. 1998, 16: 317-323. [PubMed]
  • O'Brien CP. Výskum pokroky v chápaní a liečbe závislosti. Am J Addict. 2003; 12 (Suppl 2): S36 – 47. [PubMed]
  • Olmstead MC, Burns LH. Ultra-nízka dávka naltrexonu potláča odmeňujúce účinky opiátov a averzívne účinky abstinenčného opiátu u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2005, 181: 576 – 581. [PubMed]
  • O'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek MJ. Naltrexon znižuje chuť do jedla a alkoholické podávanie u subjektov závislých od alkoholu a aktivuje hypotalamo-hypofyzárno-adrenokortikálnu os. Psychofarmakológia (Berl) 2002, 160: 19 – 29. [PubMed]
  • Phillips RG, LeDoux JE. Diferenciálny príspevok amygdaly a hipokampu ku podmieneným podmienkam. Behav Neurosci. 1992, 106: 274-285. [PubMed]
  • Phillips G, Willner P, Sampson D, Nunn J, Muscat R. Časovo závislé účinky pimozidu a amfetamínu závislé od zosilňovača. Psychofarmakológia (Berl) 1991, 104: 125 – 131. [PubMed]
  • Pickering C, Liljequist S. Cue-indukovaná aktivácia správania: nový model túžby po alkohole? Psychofarmakológia (Berl) 2003, 168: 307 – 313. [PubMed]
  • Powell KJ, Abul-Husn NS, Jhamandas A, Olmstead MC, Beninger RJ, Jhamandas K. Paradoxné účinky opioidného antagonistu naltrexónu na morfínovú analgéziu, toleranciu a odmenu u potkanov. J. Pharmacol Exp Ther. 2002, 300: 588-596. [PubMed]
  • Reid LD. Endogénne opioidné peptidy a regulácia pitia a kŕmenia. Am J Clin Nutr. 1985, 42: 1099-1132. [PubMed]
  • Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiológia relapsu po hľadaní heroínu a kokaínu: prehľad. 2002, 54: 1 – 42. [PubMed]
  • Sobik L, Hutchison K, Craighead L. Cue vyvolaná túžba po potravinách: nový prístup k štúdiu flámovania. Chuti do jedla. 2005, 44: 253-261. [PubMed]
  • Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Protichodné tonicky aktívne endogénne opioidné systémy modulujú mezolimbickú dopaminergnú dráhu. Proc Natl Acad Sci US A. 1992: 89: 2046 – 2050. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Uejima JL, Bossert JM, Poles GC, Lu L. Systémové a centrálne amygdala injekcie agonistu mGluR (2 / 3) LY379268 zoslabujú expresiu inkubácie sacharózovej túžby u potkanov. Behav Brain Res. 2007 (máj 1, Epub pred tlačou) [PubMed]
  • Volkow ND, Wise RA. Ako môže drogová závislosť pomôcť pochopiť obezitu? Nat Neurosci. 2005, 8: 555-560. [PubMed]
  • Zhang M, Kelley AE. Agonisty opiátov mikroinjikované do nucleus accumbens zvyšujú pitie sacharózy u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 1997, 132: 350 – 360. [PubMed]