Neggenetické a neuroimagingové dôkazy pre koncepčný model dopaminergných príspevkov k obezite (2015)

, Autorský rukopis; k dispozícii v PMC 2016 Jul 1.

Publikované v konečnom upravenom formulári ako:

PMCID: PMC4474751

NIHMSID: NIHMS671333

Ansley Grimes Stanfill, PhD, RN,1,2 Yvette Conley, PhD,3 Ann Cashion, PhD, RN, FAAN,4 Carol Thompson, PhD, DNP, ACNP, FNP, CCRN, FCCM, FAANP, FAAN,5 Ramin Homayouni, PhD,6 Patricia Cowanová, PhD, RN,2 a Donna Hathawayová, PhD, RN, FAAN2

abstraktné

Vzhľadom na to, že výskyt obezity naďalej stúpa, klinickí a výskumní pracovníci hľadajú vysvetlenie toho, prečo sa niektorí ľudia stávajú obéznymi, zatiaľ čo iní nie. Zatiaľ čo kalorický príjem a fyzická aktivita určite zohrávajú úlohu, niektorí jednotlivci naďalej získavajú váhu napriek dôkladnej pozornosti na tieto faktory. Zvyšujúce sa dôkazy naznačujú, že genetika môže hrať úlohu, pričom jedným z možných vysvetlení je genetická variabilita génov v dráhe neurotransmiterového dopamínu. Táto variabilita môže viesť k neuspokojivým skúsenostiam s obohacujúcimi vlastnosťami potravín. Tento prehľad literatúry skúma existujúce poznatky o vzťahu medzi obezitou a dopamínergickými dráhami odmeňovania v mozgu, pričom obzvlášť silné dôkazy vyplývajú z neuroimagingu a neurogenetických údajov. Publikované, Google Scholar a kumulatívny index pre ošetrovateľstvo a spojenecká zdravotná literatúra vyhľadávania boli vykonané s hľadanými výrazmi dopamín, obezita, prírastok hmotnosti, závislosť od potravy, oblasti mozgu relevantné pre mezokortikálne a mezolimbické (odmeňovacie) cesty a príslušné dopaminergné gény a receptory. Tieto výrazy sa vrátili v článkoch 200. Okrem niekoľkých sentinelových článkov boli publikované články medzi spoločnosťami 1993 a 2013. Tieto údaje naznačujú koncepčný model obezity, ktorý zdôrazňuje dopaminergné genetické prínosy, ako aj tradičné rizikové faktory pre obezitu, ako sú demografické údaje (vek, rasa a pohlavie), fyzická aktivita, strava a lieky. Pre účinnú klinickú liečbu je nevyhnutné lepšie pochopiť premenné, ktoré prispievajú k prírastku hmotnosti a obezite.

Kľúčové slová: dopamín, obezita, BMI, genetika

Vzhľadom na to, že výskyt obezity naďalej stúpa, klinickí a výskumní pracovníci hľadajú vysvetlenie toho, prečo sa niektorí ľudia stávajú obéznymi, zatiaľ čo iní nie. Hoci bol tento problém podrobený rozsiahlym štúdiám, je potrebné vysvetliť veľkú časť variácie. Zatiaľ čo kalorický príjem a fyzická aktivita určite zohrávajú úlohu, niektorí jednotlivci naďalej získavajú váhu napriek dôkladnej pozornosti na tieto faktory. Zvyšujúce sa dôkazy naznačujú, že genetika môže hrať úlohu, pričom jedným z možných vysvetlení je variabilita génov v dráhe neurotransmiterového dopamínu. V posledných rokoch došlo k výbuchu literatúry, ktorá skúmala vzťah dopamínu na obezitu. Tento vzťah bol potvrdený neurogenetickými a neuroimagingovými údajmi a demonštruje biologické podobnosti vzťahov pozorovaných pri niektorých typoch závislostí, ako je kokaín, alkohol a hazardné hry.

V tomto prehľade literatúry skúmame existujúce poznatky o vzťahu medzi obezitou a dopamínergickou cestou odmeňovania v mozgu, pričom obzvlášť silné dôkazy sú poskytnuté z neuroimagingových a neurogenetických údajov. Využili sme PubMed, kumulatívny index pre ošetrovateľskú a spojenú zdravotnú literatúru a databázové služby Google Scholar vyhľadávajú peer-reviewed správy o výskume u ľudí a zvierat publikované v angličtine za posledné roky 20, čo je približné časové obdobie, v ktorom neurogenetické a neuroimaging polia prišli na popredné miesto. Použili sme hľadané výrazy dopamín, obezita, prírastok hmotnosti, závislosť od potravy, mozgové oblasti relevantné pre mezokortikálne a mezolimbické (odmeňovacie) cesty (tj. frontálna kôra, nucleus accumbens, ventrálna tegmentálna oblasť a striatum) a príslušné dopaminergné gény a receptory, ktoré sú opísané neskôr. Tieto výrazy sa vrátili v článkoch 200. Okrem niekoľkých sentinelových článkov boli publikované články medzi spoločnosťami 1993 a 2013. Z týchto výsledkov navrhujeme koncepčný model obezity, ktorý zohľadňuje dopaminergické genetické a environmentálne faktory.

pozadia

Problém obezity

Podľa Centra pre kontrolu chorôb medzi 2007 a 2009 sa výskyt obezity v Amerike zvýšil o 1.1% (), pričom si započítava ďalších 2.4 miliónov Američanov, ktorí splnili kritérium obezity (index telesnej hmotnosti [BMI] väčší ako 30 kg / m2). Obezita je modifikovateľný rizikový faktor, ktorý má silnú koreláciu s rôznymi komorbiditami, vrátane kardiovaskulárnych ochorení a cukrovky. Okrem toho je obezita (spojená so zlou stravou a nedostatkom telesnej aktivity) jednou z hlavných príčin smrti v Spojených štátoch (). Kultúrne a sociálne faktory určite zohrávajú úlohu v rozvoji obezity, ale jednotlivé prvky určujú, kto sa v danej situácii stane alebo nebude obézny.

Všeobecne platí, že prírastok hmotnosti vedúci k obezite sa pripisuje príjmu kalórií nad rámec toho, čo sa používa v metabolizme a fyzickej aktivite. Tradičné plány na zníženie hmotnosti zahŕňajú zníženie príjmu potravy a zvýšenie množstva kalórií vynaložených v cvičení. Avšak tieto dietetické plány nie sú pre mnohých ľudí úspešné. V niektorých prípadoch sa ľudia stretávajú s účinkom "yo-yo", kde zostanú v pláne na určitý čas a strácajú váhu, ale potom ich rýchlo získajú späť, keď odchádzajú z plánu, iba aby znovu spustili cyklus. Niektorí výskumníci naznačili, že tí, ktorí majú extrémne ťažkosti s dlhodobou starostlivosťou o hmotnosť, môžu byť geneticky odlišní od ostatných jedincov. Zatiaľ čo obezita sa považuje za polygénnu poruchu, niektoré z týchto genetických rozdielov sa môžu otáčať okolo dopamínového neurotransmiéra.

Úloha dopamínu

Výskumníci už dávno považovali dopamín za relevantný pri štúdiu obezity (). Aj keď mnohé iné neurotransmitery (ako je kyselina gama-aminomaslová, glutamín, serotonín a norepinefrín) môžu zohrávať úlohu pri príjme potravín, experimentálne dôkazy naznačujú, že dopamín je najčastejšie priamo zapojený do odmeňovania potravy. najprv ukázali, že potkany obsedívne stlačia páčku, aby dostali stimuláciu do dopamínergických centier odmeňovania svojich mozgov. Tieto nálezy predstavujú prvý návrh, že uvoľňovanie dopamínu v mozgu je spojené s príjemnými pocitmi.

Príjemné pocity súvisiace s príjmom potravy sú tiež spojené s uvoľňovaním dopamínu (). U jedincov s normálnou funkciou ich dopamínergických systémov môže začať proces uvoľňovania dopamínu dokonca aj krátka tága, ako je vôňa alebo zrak známej potravy. Keď začne reagovať na tieto náznaky, dopamínergicky normálna osoba vníma celú skúsenosť s jedlom ako príjemnú. Najmä chutné potraviny, ako sú potraviny s vyšším obsahom cukru a tuku, stimulujú dopaminergné cesty viac ako menej chutné potraviny ().

Uvoľňovanie dopamínu tiež zvyčajne vedie k pocitu sýtosti po konzumácii potravy, ako to dokazuje že ak je uvolňovanie dopamínu chemicky blokované, jedinci hlásia zvýšenie chuti do jedla. Tento chemický blok sa objavuje klinicky, keď sú pacienti podávaní na antipsychotické lieky, ktoré sú často spojené s prírastkom telesnej hmotnosti (). Alternatívne, ak sa zvyšuje hladina synaptického dopamínu, chuť k jedlu klesá. Tento jav sa vyskytuje aj klinicky, keď sú pacienti umiestnení na určité lieky na poruchu hyperaktivity s deficitom pozornosti a predpokladá sa, že súvisia s blokovaním génu 1 aktívneho transportéra dopamínu (DAT1; ). Okrem toho výskum tiež odhalil tento vzťah medzi hladinami dopamínu a zmenami stravovacieho správania na zvieracích modeloch. "Dieting" potkany, modelované časovo citlivým obmedzením sacharózy, majú zmeny hladín dopamínových, dopamínových receptorov a transportných mechanizmov v porovnaní s tými, ktoré majú neobmedzený prístup k sacharóze (; ; ).

Tak v oboch predklinických a klinických modeloch môže akékoľvek narušenie rovnováhy dopaminergného systému viesť k poruchám stravovania. V dôsledku toho sa môžu jedinci s zmenami v dopamínergických systémoch prejedať, aby zvýšili svoje hladiny dopamínu v snahe získať príjemný pocit z jedla. Hoci sa to môže zdať nezmyselné, výskumníci predpokladali, že prejedanie je pokusom jednotlivca kompenzovať zníženú dopaminergnú odpoveď (). Dlhodobá nadmerná konzumácia vedie k prírastku hmotnosti a k ​​rozvoju obezity.

Dopaminergické cesty

Dopamín je prítomný v celom mozgu, ale je sústredený na štyroch hlavných cestách: nigrostriatálnej dráhe, tuberoinfundibular pathway, mezolimbickej dráhe a mezokorálnej dráhe (). Nigrostriatálna cesta prechádza od substantia nigra po striatum a je väčšinou zodpovedná za pohyb. Ak sú časti tejto dráhy nefunkčné, narušenie vedie k Parkinsonovej chorobe. Tuberoinfundibulárna dráha zahŕňa dopaminergné projekcie v hypotalame a hypofýze a je dôležitá pre vývoj a reguláciu hormónu prolaktínu. Výskum však nepreukázal, že by ktorákoľvek z týchto ciest bola silne spojená s obezitou. Naproti tomu mezolimbické a mezokorézne dráhy, známe ako "cesty odmeňovania", zahŕňajú dopaminergné oblasti súvisiace s impulzívnosťou, sebakontroly a príjemnými pocitmi spojenými s návykovým správaním a sú silne spojené s obezitou. Pre podrobnejší prehľad funkčnosti všetkých štyroch dopaminergných ciest a diagramu projekcií nájdete, prosím .

Dopamínová asociácia s obezitou sa pripisuje mezolimbickej dráhe, ktorá pochádza z ventrálnej tegmentálnej oblasti a prechádza do nucleus accumbens. Tieto oblasti sú v strednom mozgu a sú mimo naše vedomé ovládanie. V reakcii na hladové náznaky (čiastočne poháňané hormónmi, ako je ghrelín, leptín a inzulín), aktivita dopaminergných neurónov vo ventrálnej tegmentálnej oblasti sa zvyšuje (). Mezokortikálna dráha prechádza z ventrálnej tegmentálnej oblasti do vyšších mozgových centier mozgovej kôry, ktoré riadia odmeňovanie a motiváciu. Zvyčajne sa tieto dve cesty kombinujú a nazývajú sa ako mezolimbokortikálna cesta kvôli úzkej súhre medzi mechanizmami odmeňovania a príjemnými pocitmi. Výskum ukázal, že mezolimbokortikálna cesta sa spája s mnohými druhmi odmeňujúcich skúseností, ale najsilnejšie sa spája so základnými pôžitkami ako je pohlavie a jedlo a menej spojená s pôžitkami z vyššieho rádu, ako sú peňažné, altruistické a umelecké potešenie ().

Neuroimaging dôkazy o vzťahu medzi obezitou a dopaminergnými cestami odmeňovania

Neuroimaging poskytuje dôležitý nástroj na štúdium obezity, pretože je schopný lokalizovať oblasti mozgu zapojené do stravovacieho správania. Najmä funkčné zobrazovacie údaje s magnetickou rezonanciou sú cenné v tom, že zobrazujú oblasti zvýšeného prietoku krvi (tj oblasti, ktoré sú aktivované) počas konkrétnych úloh. Napríklad, ostrov a striatum sa bežne aktivujú počas prezentácie indikácií potravín (). Amygdala sa aktivuje počas stravovania, možno kvôli súvisiacim pozitívnym emóciám. Navyše sa vedci domnievajú, že spomienka na spomienky a skúsenosti s potravinami aktivuje hipokampus (). Neuroimaging tiež umožňuje porovnávať aktivačné vzorce medzi obéznymi a normálnymi jedincami počas prezentácie indikácií potravín. Z týchto porovnaní vieme, že obézni jedinci vykazujú väčšiu aktiváciu v mezolimbokortikálnej dráhe ako ľudia s normálnou hmotnosťou ().

Iný typ neuroimagingu využíva variáciu tradičnej pozitrónovej emisnej tomografie (PET) na identifikáciu dopaminergnej aktivity a dopamínových receptorov. Napríklad v jednej štúdii využívajúcej túto technológiu výskumníci ukázali, že uvoľňovanie dopamínu koreluje s hodnotami príjemnosti, ktoré sa vyskytovali počas konzumácie potravy (). Ďalšia štúdia zistila, že keď boli subjekty podávané s náznakami potravín, nárast dopamínu koreloval s hladinou hlásených hladných jedincov (). Štúdie tohto typu potvrdzujú, že v striatúch obéznych pacientov sú nižšie hladiny dopamínových receptorov, takže veľkosť redukcie je úmerná zvýšeniu BMI (; ). Toto pozorovanie môže naznačovať zníženie odmeňovania aspektov príjmu potravy, čo môže viesť k prejedaniu v kompenzácii. Zníženie dopamínových receptorov súvisí aj so zníženou aktivitou v prefrontálnej kôre, čo môže naznačovať zníženie sebakontrolu vo vzťahu k príjmu potravy pre obéznych jedincov ().

Neuroimaging tiež odhalil prekrývanie neurálnej aktivity medzi obezitou a závislosťou od látok, čo vyvolalo hypotézu, že závislosť od stravovania môže hrať úlohu pri rozvoji obezity. Toto prekrývanie nie je prekvapujúce, keďže mnohé bežne zneužívané látky pôsobia na dopaminergné dráhy podobne ako veľmi chutné potraviny. Ukázalo sa tiež prekrytie aktivačných schém dopaminergných ciest medzi vývojom obezity a závislosti od fajčenia (), kokaín, heroín, alkohol a metamfetamín. Všetky tieto látky zhoršujú funkčnosť dopamínových receptorov a znižujú množstvo dopamínu uvoľňovaného u závislých jedincov (; ; ). Zaujímavé je, že obézni jedinci sú menej pravdepodobné než ľudia s normálnou hmotnosťou používať nelegálne lieky (), a ak tak urobia, sú v budúcnosti vystavení menšiemu riziku poruchy užívania látok (). Tieto zistenia by mohli naznačovať, že obézni jedinci dosahujú prostredníctvom prejedania odmenu, ktorú mnohí užívatelia drog hľadajú.

Genetické dôkazy pre vzťah medzi obezitou a dopaminergnými cestami odmeňovania

Existuje zhromažďujúci dôkaz na podporu vzťahu medzi génov obezity a receptorov dopamínu, génov pre prenos dopamínu a génov, ktoré sa podieľajú na degradácii dopamínu. Zmeny v ľubovoľnom z týchto génov môžu zmeniť hladiny dopaminergnej stimulácie v mozgu (Tabuľka 1).

Tabuľka 1  

Neurogenetické dôkazy pre vzťah medzi obezitou a dopamínom.

Gény pre receptor dopamínu

Gény dopamínového receptora, ktoré sa najčastejšie podieľajú na obezite, sú dopamínový receptor D2 (DRD2), dopamínový receptor D3 (DRD3) a dopamínový receptor D4 (DRD4). Všetky tieto receptory majú sedem transmembránových domén a sú G-proteínom viazané receptory. Tieto tri receptory sú tiež klasifikované ako receptory podobné D2, čo znamená, že inhibujú intracelulárny cyklický adenozínmonofosfát (cAMP) na potlačenie tejto signálnej dráhy ().

DRD2

Receptory D2 sú najpočetnejším typom dopamínového receptora v mozgu (). A1 vedľajšia alela pre funkčný polymorfizmus (rs1800497, Taq1A) DRD2 koreluje s celkovým znížením počtu receptorov D2 v mozgu (). Tento polymorfizmus sa spája s celkovým "syndrómom nedostatku odmien", ktorý sa prejavuje ako zneužívanie viacerých látok alebo viacnásobne rizikovej aktivity u tých, ktorým chýba riadna funkcia dopamínu (). Neuroimagingové údaje potvrdili zníženie odmeňovania ľudí s týmto genotypom () a ako už bolo spomenuté, veľkosť redukcie receptorov D2 je úmerná zvýšeniu BMI u obéznych jedincov s alelou A1 (). Navyše, menšia alela je spojená so zvýšeným percentom telesného tuku ().

Posunutím nadol DRD2 génu približne 17 kilobázami, ďalšie polymorfné miesto nazývané C957 T (rs6277) tiež ovplyvňuje funkciu dopamínového receptora. Alela T (vs. C) je spojená so zníženými hladinami DRD2 mRNA celkovo a tiež so znížením translácie tejto mRNA na receptorový proteín (). PET skeny potvrdili, že toto zníženie vedie k nižším hladinám receptorov D2 v striatúch jedincov s touto alelou a prítomné receptory vykazujú nižšiu väzbovú afinitu k dopamínu (). Keď je táto alela kombinovaná s vplyvom alely a veku Taq1A, vysvetľuje 40% rozdielov v počtoch receptorov D2 v celom mozgu.

Ďalšia 63 kilobuje nadol v géne, rs12364283 je v konzervatívnej supresorovej oblasti (). Nie je prekvapujúce, že keď je táto oblasť narušená zmenou na minoritnú alelu T, výsledkom je zvýšená transkripcia a hustota receptorov. Toto pozorovanie je obzvlášť zaujímavé, pretože podporuje výsledky. Na zhrnutie tejto štúdie sa zmenili expresie RNA v piatich génoch súvisiacich s sekréciou dopamínu (p = .0004) s prírastkom hmotnosti v 6 mesiacoch po transplantácii obličky. Na základe týchto dvoch dôkazov je logické usudzovať, že výrazné zmeny pozorované v RNA by mohli byť vytvorené zmenami v regulačných oblastiach v DNA pre tieto gény.

DRD3

Funkčný polymorfizmus Ser9Gly (rs6280), ktorý sa nachádza v géne DRD3 na dlhom ramene chromozómu 3, bol spojený so zvýšenou afinitou dopamínu. Konkrétne glycínová alela spôsobuje, že dopamínový receptor má afinitu k dopamínu, ktorý je zvýšený 5-fold v porovnaní so sérovou alelou (). Heterozygozita pre tento polymorfizmus je spojená s vyšším skóre impulzívnosti (). Klinicky bola glycínová alela spojená s fajčením (), zneužívanie kokaínu () a schizofrénie ().

DRD4

Gén dopamínového receptora typu 4 je relatívne krátky gén (okolo párov báz 3,400) a veľa variability v tomto géne môže byť zachytené pomocou jednej tandemovej repetitivity s variabilným číslom 48-base pair (VNTR) v Exon 3. Tento VNTR môže mať medzi opakovaniami 2 a 11 tohto segmentu 48-base pair. Alely sa označujú počtom opakujúcich sa segmentov. Alele 7-repeat je zvyčajne zavedená ako alela rizika pre mnoho rôznych porúch, vrátane poruchy pozornosti / hyperaktivity a schizofrénie. U detí v predškolskom veku nosiči alely 7-repeat konzumovali viac tuku a proteínu ako tí, ktorí majú rôzne opakujúce sa dĺžky (), čo naznačuje, že výhodný druh potravy môže závisieť od dopaminergného genotypu.

Štúdie in vitro ukázali, že alel 7-repeat sa viaže menej tesne na dopamín v dôsledku zmien aktivity cAMP). Alela 7-repeat výrazne znižuje hladiny cAMP; ale ďalšia alela, alela 2-repeat, je takmer rovnako účinná pri tejto redukcii. naznačili, že vzhľadom na evolučné a biochemické podobnosti by mali byť alely opakovania 2 a 7 zoskupené ako rizikové alely. Títo autori zistili významný rozdiel v stupni chovania pri hľadaní novej látky, keď boli alely zoradené týmto spôsobom namiesto bežnejšieho porovnania krátkej a dlhej alely.

Dopamine Transporter Gene

Dopravcovia neurotransmiterov sú portály bunkových membrán, ktoré odstraňujú neurotransmitery zo synapsie a regulujú silu a trvanie neurotransmisie. V prípade dopamínu existuje iba jeden transportér, dopamínový aktívny transportér, rodina nosičov rozpustenej látky 6 (neurotransmiterový transportér), člen 3 (SLC6A3). Tento istý gén sa tiež nazýva DAT1.

V nepreloženom regióne 3 SLC6A3 / DAT1, existuje VNTR, ktorý výrazne ovplyvňuje odstraňovanie dopamínu zo synapsie. naznačujú, že tento VNTR menil premenu mRNA na proteín. Dôkazy týkajúce sa dôsledkov každého variantu sú však trochu zmiešané. Ukázalo sa, že devítka opakujúca sa alela zvyšuje transkripciu SLC6A3 / DAT1, čo vedie k väčšiemu počtu dopravcov. V dôsledku toho dochádza k opätovnému vychytávaniu dopamínu presynaptickými neurónmi a je k dispozícii menej dopamínu na väzbu na postsynaptické neuróny (). Iné vedci však ukázali, že subjekty s alelou 9-repeat majú nižší počet transportérov dopamínu v porovnaní s pacientmi s alelou 10-repeat ().

Gény degradácie dopamínu

Ďalšie dôležité dopaminergné gény súvisiace s odmenou zahŕňajú katechol-o-metyltransferázu (COMT) a izoméry A a B monoaminooxidázy (MAOAM a MAOB). Tieto gény kódujú enzýmy, ktoré rozkladajú dopamín a spolu s opätovným vychytávaním neurotransmiteru znižujú množstvo dopamínu dostupné v synaptickej štrbine. Keď sa tieto degradačné mechanizmy zmenia, hladiny dostupného dopamínu sa môžu buď zvýšiť alebo znížiť.

COMT

Katechol-o-metyltransferáza je spojená s odmenou prostredníctvom svojho vplyvu na dostupnosť dopamínu v kôre. Je to jediný enzým, ktorý môže pôsobiť na metyláciu synaptického dopamínu a začne proces rozkladu. Znázornená alela spoločného polymorfného miesta (Val108 / 158Met, rs4680) v géne COMT spôsobuje, že tento enzým má zníženú aktivitu (). Výsledkom je, že jedinci s touto alelou môžu vyhľadávať skúsenosti, ktoré by priniesli odmenu "vysokú". Tento polymorfizmus bol navrhnutý ako marker a potenciálny cieľ lieku pre závislosť (). Okrem toho alela metódou rs4680 bola spojená so zvýšenou abdominálnou obezitou u mužov (). Avšak, zistilo zvýšenie spotreby potravín s vysokým obsahom tuku a vysokého obsahu cukru pre tých, ktorí majú alelu val.

Približne 64 kilobasov od rs4680 je synonymom variantu G / C, rs4818 (Leu136Leu). Aj keď neexistuje žiadna funkčná zmena v proteíne produkovanom z tohto génu, alela C tohto polymorfizmu bola spojená so zvýšeným BMI (). Zdá sa pravdepodobné, že tento polymorfizmus pôsobí ako marker v nerovnováhe spojenia s iným kauzálnym variantom, napríklad rs4818.

MAOAM

Monoaminooxidáza A je enzým, ktorý deaminuje dopamín, čo mení celkovú biologickú dostupnosť neurotransmitera. To a jeho partner MAOB sa nachádzajú v mitochondriách neurónov a rozkladajú dopamín, ktorý už bol odstránený zo synaptickej štrbiny. 30-base pair VNTR z MAOAM izoformy tohto génu je v promótorovej oblasti (). Promótorová oblasť génu je miestom, kde prebieha počiatočná väzba transkripčných proteínov, takže polymorfizmy v tejto oblasti majú obzvlášť vplyv na dostupnosť génového produktu. V prípade tohto VNTR sa zaznamenali opakované alely z 2 na 5. Najčastejšie alely sú alely 3-, 3.5- a 4-repeat, hoci v určitých rasových a etnických skupinách existujú rozdiely v frekvenciách (). Jedinci s alelmi opakovania 3.5 a 4 vykazujú väčšiu produkciu mRNA ako s inými alelami () a chlapci s dlhšími opakovaniami majú väčšiu výhodu pre potraviny s vysokým obsahom tuku a cukru ako tie s kratšími opakovaniami (). Okrem toho sú kratšie alely v preťaženom nerovnováhe v obéznych rodinách ().

MAOB

A alela jediného nukleotidového polymorfizmu (SNP) v MAOB izoforme tohto génu (B-SNP13, rs1799836) koreluje s vyššími hladinami dopamínu v mozgu (). Hoci je dôležité poznamenať, že MAOA a MAOB majú rozdielne rozdelenie v tkanivách, majú identickú aktivitu pri degradácii dopamínu. Zvýšená aktivita v jednej izoforme by mohla potenciálne kompenzovať zníženú aktivitu v inej izoforme (). Musí sa brať do úvahy aktivita obidvoch enzýmov. Avšak tukové tkanivo získané od obéznych subjektov má nižšie hladiny expresie pre oba typy monoaminooxidáz než tkanivo odobrané z neobéznych subjektov (), takže "dvojitý zásah" v MAOA aj MAOB by mohol potenciálne mať veľký vplyv na hmotnosť aditívnym spôsobom. zistili signifikantne vyšší počet genotypov s nízkou aktivitou u obéznych pacientov v porovnaní s neobéznymi subjektmi, hoci polymorfizmus s nízkou aktivitou MAOB nebol významne spojený s hmotnosťou alebo s BMI samotným.

Koncepčný model

V súhrne existujú silné experimentálne dôkazy pre asociáciu medzi génmi súvisiacimi s dopamínom a zmenami hmotnosti. Tento dôkaz naznačuje, že asociácia sa vyskytuje na viacerých miestach v dráhach produkcie dopamínu a naznačuje, že zmeny hmotnosti by mohli byť geneticky riadené v ktoromkoľvek z týchto bodov. Okrem toho táto informácia zapadá do väčšieho množstva poznatkov o prírastku hmotnosti vedúcemu k obezite, a to, že faktory ako vek, rasa, pohlavie, fyzická aktivita, príjem potravy a lieky môžu tiež prispieť k zvýšeniu hmotnosti. Kombinovali sme genetické faktory s demografickými a behaviorálnymi / environmentálnymi faktormi, aby sme vytvorili koncepčný model pre rozvoj obezity, ako to ilustruje Obrázok 1.

Obrázok 1  

Koncepčný model prírastku hmotnosti vedúceho k obezite. Spektre rozdeľujúce faktory vedúce k obezite sú tvorené prerušovanými čiarami na označenie interakcie medzi nimi, podobne ako model navrhnutý . My ...

Na pravej strane kolesa sú zobrazené environmentálne faktory fyzickej aktivity, stravy a liekov. Samozrejme, zvýšenie fyzickej aktivity a zdravá výživa znižujú váhu a riziko komorbidít bežne súvisiacich s obezitou u väčšiny jedincov (pre vynikajúci prehľad, pozri ). Aj keď tento model nie je explicitne ilustrovaný, genotyp (a vyjadrenie tohto genotypu) môže ovplyvniť jedinečnú reakciu jednotlivca na zmeny fyzickej aktivity a stravy. Napríklad expresia receptora melanokortínu 4 (MC4R) bola spojená s zmenou hmotnosti () a tiež má variantný genotyp spojený s fyzickou aktivitou (). Zatiaľ čo výskum odhalil niektoré sľubné genetické asociácie týkajúce sa reakcií jednotlivcov na zmeny vo fyzickej aktivite a výžive, väčšina mal malý efekt veľkosti, a vlastný hluk tohto typu údajov tiež zmierňuje ich sľub v tomto čase. Navyše, výskumníci len začínajú chápať biochemické cesty ovplyvňované niektorými z týchto génových asociácií. Bez ohľadu na to, fyzická aktivita a strava zostávajú dôležitými faktormi, ktoré treba zvážiť pri prírastku hmotnosti vedúcemu k obezite.

Niektoré lieky môžu mať vedľajšie účinky súvisiace so zmenami hmotnosti. Napríklad niektoré lieky na poruchu pozornosti s hyperaktivitou sú spojené so zmenou hmotnosti (). Interakcie medzi liekmi môžu tiež zosilňovať vedľajšie účinky súvisiace s hmotnosťou. Opäť, aj keď to model nevie ilustrovať, genetika hrá úlohu v reakcii jednotlivca na lieky. Oblasť farmakogenómie ukazuje veľký prísľub na odhalenie a znižovanie vplyvu niektorých z týchto asociácií, ale zatiaľ lieky zostávajú dôležitým faktorom vo vývoji prírastku hmotnosti vedúceho k obezite.

Rasa, pohlavie a vek môžu ovplyvniť prírastok hmotnosti. Kultúrne vnímanie krásy môže ovplyvniť rasové rozdiely v riziku vzniku obezity, ale genetické rozdiely medzi rasami sú tiež dôležité. Napríklad, pokiaľ ide o SNP, rôzne rasy majú skreslené menšie-alelové frekvencie pre rôzne gény súvisiace s obezitou. Toto skreslenie by mohlo spôsobiť, že niektoré preteky budú viac alebo menej pravdepodobne získať váhu. Pohlavie zohráva úlohu pri distribúcii získanej hmotnosti (tj rozloženie hmotnosti androidu v porovnaní s gynoidom), čo potom môže ovplyvniť riziko pridružených komorbidít. A nakoniec, veľké epidemiologické štúdie ukázali, že ľudia majú tendenciu k zvyšovaniu hmotnosti, pretože majú vysokú hmotnosť v neskorom strednom veku (). Takže faktory rasy, pohlavia a veku nemožno ignorovať pri zvažovaní obezity.

Krabica na ľavej strane modelu ilustruje dopaminergické genetické prínosy pre osobnosť a odmeňovanie mozgových oblastí, ktoré potom ovplyvňujú prírastok na váhe a obezitu, ako sme diskutovali v tomto článku. Vybrali sme tieto konkrétne gény v dôsledku asociácií s prírastkom hmotnosti alebo obezitou, ktoré boli predtým publikované v literatúre, ako už bolo uvedené. Rozdiely v genotype týchto génov môžu čiastočne vysvetliť individuálne zmeny v náchylnosti k nárastu hmotnosti. Každý znázornený gén má polymorfizmy, ktoré ovplyvňujú hladiny dopamínu v mozgu tým, že ovplyvňujú celkovú biologickú dostupnosť neurotransmitera, menia transport dopamínu alebo regulujú dopamínové receptory. Ako už bolo spomenuté vyššie, väzba dopamínu na jeho receptorové miesta vyvoláva príjemný pocit a táto väzba je zodpovedná za niektoré z obohacujúcej skúsenosti, ktorá nastane, keď človek jedie veľmi chutné jedlo (). Navyše zmeny v transportnom systéme môžu spôsobiť zmeny v rýchlosti viazania na základe toho, či je pravdepodobnejšie, že dopamín bude prenesený do postsynaptického neurónu alebo podstupovaný spätným vychytávaním do presynaptického neurónu.

Koncepčný model má hodnotu pre pochopenie obezity a čo je najdôležitejšie pre liečbu obezity. Konkrétne, dopaminergné dráhy sa stali farmaceutickými cieľmi pre vývoj liekov proti obezite. Ale ako ukazuje model, budúci výskum liečby obezity by sa mal zaoberať environmentálnymi aj genetickými faktormi s cieľom poskytnúť najväčšiu šancu na dlhodobý úspech liečby stratou hmotnosti.

Poďakovanie

Financovanie

Autor (y) odhalil získanie nasledujúcej finančnej podpory pre výskum, autorstvo a / alebo publikáciu tohto článku: Táto práca bola podporovaná NIH / NINR grant 1F31NR013812 (PI: Stanfill, cosponsors: Hathaway a Conley, NIH / NINR grant T32 NR009759 (PI: Conley) a Južnej Nursing Research Society Dissertation Award (PI: Stanfill).

poznámky pod čiarou

Príspevky od autorov

AGS prispelo k koncepcii a dizajnu, ktoré prispeli k získaniu, analýze a interpretácii; vypracovaný rukopis; kriticky revidoval rukopis; konečné schválenie; a súhlasí so zodpovednosťou za všetky aspekty práce, ktoré zabezpečujú integritu a presnosť. YC prispelo k koncepcii a dizajnu, ktoré prispeli k získaniu, analýze a interpretácii; kriticky revidoval rukopis; konečné schválenie; a súhlasí so zodpovednosťou za všetky aspekty práce, ktoré zabezpečujú integritu a presnosť. AC prispela k koncepcii a dizajnu; prispelo k získaniu, analýze a interpretácii; kriticky revidoval rukopis; konečné schválenie; a súhlasí so zodpovednosťou za všetky aspekty práce, ktoré zabezpečujú integritu a presnosť. CT prispela k koncepcii a dizajnu; prispelo k získaniu, analýze a interpretácii; kriticky revidoval rukopis; konečné schválenie; a súhlasí so zodpovednosťou za všetky aspekty práce, ktoré zabezpečujú integritu a presnosť. RH prispelo k koncepcii a dizajnu, ktoré prispeli k získaniu, analýze a interpretácii; kriticky revidoval rukopis; konečné schválenie; a súhlasí so zodpovednosťou za všetky aspekty práce, ktoré zabezpečujú integritu a presnosť. PC prispela ku koncepcii a dizajnu; prispelo k získaniu, analýze a interpretácii; kriticky revidoval rukopis; konečné schválenie; a súhlasí so zodpovednosťou za všetky aspekty práce, ktoré zabezpečujú integritu a presnosť. DH prispeli k koncepcii a dizajnu; prispelo k získaniu, analýze a interpretácii; kriticky revidovaný článok; konečné schválenie; a súhlasí so zodpovednosťou za všetky aspekty práce, ktoré zabezpečujú integritu a presnosť.

 

Vyhlásenie o konfliktných záujmoch

Autor (y) neuviedol žiadne potenciálne konflikty záujmov vo vzťahu k výskumu, autorstvu a / alebo publikácii tohto článku.

 

Referencie

  • Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC, Weiden PJ. Antipsychotické zvýšenie telesnej hmotnosti: komplexná výskumná syntéza. American Journal of Psychiatry. 1999, 156: 1686-1696. [PubMed]
  • Annerbrink K, Westberg L, Nilsson S, Rosmond R, Holm G, Eriksson E. Polymorfizmus O-metyltransferázy val158-metadiazol Catechol O-metyltransferáza je spojená s abdominálnou obezitou a krvným tlakom u mužov. Metabolizmus: Klinický a experimentálny. 2008, 57: 708-711. [PubMed]
  • Asghari V, Sanyal S, Buchwaldt S, Paterson A, Jovanovic V, Van Tol HH. Modulácia intracelulárnych hladín cyklických AMP rôznymi variantmi ľudského dopamínového D4 receptora. Journal of Neurochemistry. 1995, 65: 1157-1165. [PubMed]
  • Baik JH. Signál dopamínu v potravinovej závislosti: Úloha receptorov dopamínu D2. BMB správy. 2013, 46: 519-526. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Balciuniene J, Emilsson L, Oreland L, Pettersson U, Jazz E. Vyšetrovanie funkčného účinku polymorfizmov monoaminooxidázy v ľudskom mozgu. Human Genetics. 2002, 110: 1-7. [PubMed]
  • Barry D, Clarke M., Petry NM. Obezita a jej vzťah k závislosom: Prejedáva sa formou návykového správania? American Journal on Addictions. 2009, 18: 439-451. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Bello NT, Lucas LR, Hajnal A. Opakovaná prístupnosť sacharózy ovplyvňuje hustotu receptora dopamínu D2 v striate. Neuroreport. 2002, 13: 1575-1578. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Bello NT, Sweigart KL, Lakoski JM, Norgren R, Hajnal A. Omezené kŕmenie s plánovaným prístupom k sacharóze má za následok zvýšenie regulácie dopamínového transportéra potkanov. American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. 2003, 284: R1260-R1268. [PubMed]
  • Blum K, Chen AL, Oscar-Berman M, Chen TJ, Lubar J, White N, Bailey JA. Štúdie generovania asociácie dopamínergných génov v subjektoch syndrómu nedostatku odmien (RDS): Výber vhodných fenotypov na správanie závislosti od odmien. Medzinárodný vestník environmentálneho výskumu a verejného zdravia. 2011, 8: 4425-4459. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Blum K, Gold MS. Neurochemická aktivácia meso-limbických obvodov odmeňovania mozgu je spojená s prevenciou relapsov a hladom drog: hypotéza. Zdravotné hypotézy. 2011, 76: 576-584. [PubMed]
  • Blum K, Liu Y, Shriner R, Gold MS. Dopaminergická aktivácia obvodového odberu reguluje chovanie potravín a chutí. Súčasný farmaceutický dizajn. 2011, 17: 1158-1167. [PubMed]
  • Bluml V, Kapusta N, Vyssoki B, Kogoj D, Walter H, Lesch OM. Vzťah medzi užívaním látky a indexom telesnej hmotnosti u mladých mužov. American Journal on Addictions. 2012, 21: 72-77. [PubMed]
  • Caldu X, Vendrell P, Bartres-Faz D, Clemente I, Bargallo N, Jurado MA, Junque C. Vplyv genotypov COMT Val108 / 158 Met a DAT na prefrontalové funkcie u zdravých jedincov. Neuroimage. 2007, 37: 1437-1444. [PubMed]
  • Camarena B, Santiago H, Aguilar A, Ruvinskis E, Gonzalez-Barranco J, Nicolini H. Rodinná asociácia medzi génom monoaminooxidázy A a obezitou: Dôsledky pre psychofarmakogenetické štúdie. Neuropsychobiologie. 2004, 49: 126-129. [PubMed]
  • Capp PK, Pearl PL, Conlon C. Metylfenidát HCl: Liečba poruchy pozornosti s hyperaktivitou. Expertná revízia neuroleptiky. 2005, 5: 325-331. [PubMed]
  • Carnell S, Gibson C, Benson L, Ochner CN, Geliebter A. Neuroimaging a obezita: Súčasné vedomosti a budúce smerovanie. Hodnotenie obezity. 2012, 13: 43-56. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Cashion A, Stanfill A, Thomas F, Xu L, Sutter T, Eason J, Homayouni R. Expresné hladiny génov súvisiacich s obezitou súvisia so zmenou hmotnosti u príjemcov transplantovaných obličiek. PLoS One. 2013, 8: e59962. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Chen AL, Blum K, Chen TJ, Giordano J, Downs BW, Han D, Braverman ER. Korelácia génu pre dopamínový D1 receptor Taq2 a percenta telesného tuku u obéznych a skrínovaných kontrolných subjektov: Predbežná správa. Jedlo a funkcie. 2012; 3: 40–48. [PubMed]
  • Chinta SJ, Andersen JK. Dopaminergné neuróny. Medzinárodný žurnál biochémie a bunkovej biológie. 2005, 37: 942-946. [PubMed]
  • Comings DE, Gonzalez N, Wu S, Saucier G, Johnson P, Verde R, MacMurray JP. Homozygóza na géne receptora dopamínu DRD3 v závislosti od kokaínu. Molekulárna psychiatria. 1999, 4: 484-487. [PubMed]
  • Cornoni-Huntley JC, Harris TB, Everett DF, Albanes D, Micozzi MS, Miles TP, Feldman JJ. Prehľad telesnej hmotnosti starších osôb vrátane vplyvu na úmrtnosť. Štúdia národnej zdravotnej a výživovej štúdie I-epidemiologickej následnej štúdie. Journal of Clinical Epidemiology. 1991, 44: 743-753. [PubMed]
  • de Vilhena e Santos DM, Katzmarzyk PT, Seabra AF, Maia JA. Genetika fyzickej aktivity a fyzickej nečinnosti u ľudí. Behavior Genetics. 2012, 42: 559-578. [PubMed]
  • Duan J, Wainwright MS, Comeron JM, Saitou N, Sanders AR, Gelernter J, Gejman PV. Synonymné mutácie v ľudskom dopamínovom receptore D2 (DRD2) ovplyvňujú stabilitu mRNA a syntézu receptora. Ľudská molekulárna genetika. 2003, 12: 205-216. [PubMed]
  • Galvao AC, Kruger RC, Campagnolo PD, Mattevi VS, Vitolo MR, Almeida S. Asociácia polymorfizmov génu MAOA a COMT s chutným príjmom potravy u detí. Journal of Nutritional Biochemistry. 2012, 23: 272-277. [PubMed]
  • Hajnal A, Norgren R. Opakovaný prístup k sacharóze zvyšuje obrat dopamínu v nucleus accumbens. Neuroreport. 2002, 13: 2213-2216. [PubMed]
  • Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Kaasinen V. Účinky intravenóznej glukózy na dopaminergnú funkciu v ľudskom mozgu in vivo. Synapsie. 2007, 61: 748-756. [PubMed]
  • Heinz A, Goldman D, Jones DW, Palmour R, Hommer D, Gorey JG, Weinberger DR. Genotyp ovplyvňuje dostupnosť dopamínového transportéra in vivo v ľudskom striári. Neuropsychofarmakologie. 2000, 22: 133-139. [PubMed]
  • Hirvonen M, Laakso A, Nagren K, Rinne JO, Pohjalainen T, Hietala J. C957T polymorfizmus génu dopamínového D2 receptora (DRD2) ovplyvňuje dostupnosť striatálnej DRD2 in vivo. Molekulárna psychiatria. 2004, 9: 1060-1061. [PubMed]
  • Hoebel BG. Neurotransmitery mozgu v odmeňovaní potravín a drog. American Journal of Clinical Nutrition. 1985, 42: 1133-1150. [PubMed]
  • Huang W, Payne TJ, Ma JZ, Li MD. Funkčný polymorfizmus rs6280 v DRD3 je významne spojený s závislosťou od nikotínu u európskych-amerických fajčiarov. American Journal of Medical Genetics Časť B: Neuropsychiatrická genetika. 2008; 147B: 1109-1115. [PubMed]
  • Jeanneau F, Funalot B, Jankovič J, Deng H, Lagarde JP, Lucotte G, Sokoloff P. Funkčný variant dopamínového D3 receptora je spojený s rizikom a vekom pri nástupe esenciálneho tremoru. Zborník Národnej akadémie vied Spojených štátov amerických. 2006, 103: 10753-10758. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Killgore WD, Yurgelun-Todd DA. Telesná hmotnosť predpovedá orbitofrontálnu aktivitu počas vizuálnej prezentácie vysokokalorických potravín. Neuroreport. 2005, 16: 859-863. [PubMed]
  • Kringelbach ML, Berridge KC. Funkčná neuroanatómia radosti a šťastia. Discovery Medicine. 2010, 9: 579-587. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Limosin F, Romo L, Batel P, Ades J, Boni C, Gorwood P. Asociačné vzťahy medzi polymorfizmom BalI polymorfizmu D3 génu dopamínového receptora a kognitívnou impulzívnosťou u mužov závislých na alkohole. Európska psychiatria. 2005, 20: 304-306. [PubMed]
  • Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A, Abi-Dargham A. Závislosť od alkoholu je spojená s tupým dopamínovým prenosom vo ventrálnom striate. Biologická psychiatria. 2005, 58: 779-786. [PubMed]
  • Mokdad AH, Marks JS, Stroup DF, Gerberding JL. Skutočné príčiny smrti v Spojených štátoch, 2000. Vestník Americkej lekárskej asociácie. 2004, 291: 1238-1245. [PubMed]
  • Národné centrum pre štatistiku v oblasti zdravia. Zdravie, Spojené štáty, 2009: So špeciálnym prvkom na zdravotníckej technológii. Hyattsville, MD: Autor; 2010, Získané z http://www.cdc.gov/nchs/data/hus/hus09.pdf. [PubMed]
  • Potrebujete AC, Ahmadi KR, Spector TD, Goldstein DB. Obezita súvisí s genetickými variantmi, ktoré menia dostupnosť dopamínu. Annals of Human Genetics. 2006, 70: 293-303. [PubMed]
  • Olds J, Milner P. Pozitívne zosilnenie produkované elektrickou stimuláciou septálnej oblasti a ďalších oblastí mozgu potkanov. Časopis komparatívnej a fyziologickej psychológie. 1954, 47: 419-427. [PubMed]
  • Opland DM, Leinninger GM, Myers MG., Jr Modulácia mezolimbického dopamínového systému leptínom. Brain Research. 2010, 1350: 65-70. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Pecina M, Mickey BJ, Láska T, Wang H, Langenecker SA, Hodgkinson C, Zubieta JK. Polymorfizmy DRD2 modulujú odmeňovanie a spracovanie emócií, dopamínovú neurotransmisiu a otvorenosť k skúsenostiam. Cortex. 2012, 49: 877-890. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Pohlavín T, Rinne JO, Nagren K, Lehikoinen P, Anttila K, Syvalahti EK, Hietala J. Alela A1 ľudského génu dopamínového receptora D2 predpovedá nízku dostupnosť D2 receptorov u zdravých dobrovoľníkov. Molekulárna psychiatria. 1998, 3: 256-260. [PubMed]
  • Reist C, Ozdemir V, Wang E, Hashemzadeh M, Mee S, Moyzis R. Hľadanie novotvarov a gén receptora D4 dopamínu (DRD4) opätovne preskúmaný u asiatov: charakterizácia haplotypu a relevancia alel 2-repeat. American Journal of Medical Genetics Časť B: Neuropsychiatrická genetika. 2007; 144B: 453-457. [PubMed]
  • Sabol SZ, Hu S, Hamer D. Funkčný polymorfizmus v promotore génu monoaminooxidázy A. Human Genetics. 1998, 103: 273-279. [PubMed]
  • Silveira PP, Portella AK, Kennedy JL, Gaudreau H, Davis C, Steiner M, Levitan RD. Spojenie medzi siedmimi opakujúcou sa alelou génu pre receptor dopamín-4 (DRD4) a spontánnym príjmom potravy u detí predškolského veku. Chuti do jedla. 2013; 73C: 15-22. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G, Kessler RC. Spojenie medzi obezitou a psychickými poruchami v dospelých populáciách v USA. Archívy všeobecnej psychiatrie. 2006, 63: 824-830. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Malé DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Uvoľňovanie dopamínu vyvolané kŕmením v chrbticovom striate koreluje s hodnotením príjemnosti jedla u zdravých dobrovoľníkov. Neuroimage. 2003, 19: 1709-1715. [PubMed]
  • Swinburn BA, Caterson I, Seidell JC, James WP. Diéta, výživa a prevencia nadmerného prírastku hmotnosti a obezity. Výživa verejného zdravia. 2004, 7: 123-146. [PubMed]
  • Tang DW, Fellows LK, Small DM, Dagher A. Potraviny a drogy aktivujú podobné oblasti mozgu: metaanalýza funkčných MRI štúdií. Fyziológia a správanie. 2012, 106: 317-324. [PubMed]
  • Visentin V, Prevot D, De Saint Front VD, Morin-Cussac N, Thalamas C, Galitzky J, Carpene C. Zmena aktivity aminooxidázy v tukovom tkanive obéznych subjektov. Výskum obezity. 2004, 12: 547-555. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopamín pri zneužívaní a závislosti drog: výsledky z imagingových štúdií a dôsledky liečby. Molekulárna psychiatria. 2004, 9: 557-569. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Pappas N. Znížená striatálna dopaminergná reakcia u detoxikovaných subjektov závislých od kokaínu. Nature. 1997, 386: 830-833. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Jayne M., Franceschi D, Pappas N. "Nonhedonická" motivácia potravy u ľudí zahŕňa dopamín v dorzálnom striate a metylfenidát zosilňuje tento účinok. Synapsie. 2002, 44: 175-180. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F. Prekrývajúce sa neurónové obvody pri závislosti a obezite: Dôkaz patológie systémov. Filozofické transakcie Kráľovskej spoločnosti v Londýne. Séria B: Biologické vedy. 2008, 363: 3191-3200. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD. Návyková dimenzionalita obezity. Biologická psychiatria. 2013, 73: 811-818. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Fowler JS. Mozog dopamín a obezita. Lancet. 2001, 357: 354-357. [PubMed]
  • Wang SS, Morton LM, Bergen AW, Lan EZ, Chatterjee N, Kvale P, Caporaso NE. Genetické zmeny v katechol-O-metyltransferáze (COMT) a obezita v štúdii skríningu rakoviny prostaty, pľúc, kolorekta a vaječníkov (PLCO). Human Genetics. 2007, 122: 41-49. [PubMed]
  • Zhang F, Fan H, Xu Y, Zhang K, Huang X, Zhu Y, Liu P. Zlučovacie dôkazy ovplyvňujú gén receptora dopamínu D3 v citlivosti na schizofréniu. American Journal of Medical Genetics Časť B: Neuropsychiatrická genetika. 2011; 156B: 613-619. [PubMed]
  • Zhang Y, Bertolino A, Fazio L, Blasi G, Rampino A, Romano R, Sadee W. Polymorfizmy v géne ľudského dopamínu D2 receptora ovplyvňujú génovú expresiu, zostrih a neuronálnu aktivitu počas pracovnej pamäte. Zborník Národnej akadémie vied Spojených štátov amerických. 2007, 104: 20552-20557. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Obezita a mozog: Ako presvedčivý je model závislostí? Príroda Recenzie Neuroscience. 2012, 13: 279-286. [PubMed]