Neurofarmakológia kompulzívneho stravovania (2018)

a) Dopamínový systém

Mezokortikolimbická dopaminergná dráha hrá hlavnú úlohu v motivovanom správaní a jej dysfunkcia sa predpokladá, že prispieva ku všetkým trom prvkom nutkavého jedenia: zvyčajnému prejedaniu, prejedaniu sa, aby sa zmiernil negatívny emocionálny stav a prejedanie sa napriek nepriaznivým následkom. Pri posilňovacom vzdelávaní si tvorba návykov vyžaduje dopaminergnú signalizáciu v prednom DLS [27]. Neuróny receptora dopamínového typu-1 (D1R), ktoré tvoria priamu striatonigrálnu dráhu, zvyšujú dendritickú excitabilitu [28] a jeho relatívna dominancia v porovnaní so signalizáciou dopamínového typu-2 receptora (D2R) je jedným z hypotetických mechanizmov zrýchleného vytvárania návykov drogami zneužívania a chutnými potravinami [29,30]. Zvieratá s anamnézou prerušovaného prístupu k chutnému jedlu vykazujú zvyčajné stravovacie návyky, zatiaľ čo kontroly kŕmené krmivom si zachovávajú cieľovo orientované potraviny po devalvácii [29]. V DLS, zvieratá, ktoré sa zvyčajne prejedajú, zvýšili aktiváciu c-fos v neurónoch obsahujúcich D2R, čo naznačuje, že neuróny D1R sú aktivované v obvyklom jedení [29]. Injekcie SCH-23390, antagonistu D1R, do DLS navyše blokujú získané zvyčajné stravovanie [29] a obnoviť citlivosť na devalváciu u zvierat s anamnézou chutného prístupu k potravinám.

V priebehu času sa predpokladá, že nadmerná stimulácia mezokortikolimbického dopaminergného systému z chronického vystavenia vysoko hodnotnému, chutnému jedlu vedie k desenzibilizácii / downregulácii, čo prispieva k vzniku anhedónie a motivačných deficitov [16,21]. Kompulzívne jedenie by sa preto objavilo ako forma paradoxnej samoliečby na zmiernenie týchto príznakov. Existujú určité dôkazy o downregulovanej dopamínovej signalizácii u obéznych jedincov ako o dostupnosti striatálnych D2R [31-33] a otupené striatálne reakcie na chutné jedlo [34] sa zistilo, že sú nepriamo korelované s BMI. Podobne, potkany, ktoré boli chované, aby boli vystavené náchylnosti na obezitu, fungovali pred [35] a po rozvoji obezity [36]. Po dlhodobom prístupe k diéte s vysokým obsahom tukov vykazovali obézne potkany aj nutkavé stravovacie správanie a znížené striatálne D2R [36]. Vírusové znižovanie D2Rs v striatum potkanov pred prístupom k strave s vysokým obsahom tuku zhoršilo deficity odmien a urýchlilo vznik nutkavého stravovacieho správania [36], demonštrujúc funkčnú úlohu striatálnych D2R pri kompulzívnom jedení. Zhoršená signalizácia dopamínu môže teda spôsobiť prejedanie, aby sa kompenzoval takýto deficit. Lisdexamfetamín (LDX), proliečivo d-Amfetamín je jediným farmaceutickým liečivom, ktoré je v súčasnosti schválené na liečbu BED a funguje prostredníctvom modulácie prenosu monoamínu, vrátane dopamínu. Ukázalo sa, že LDX priamo znižuje kompulzívnu stravu u potkanov [37], ako aj ľudí, ako sa meria pomocou Yale – Brownovej obsedantno-kompulzívnej škály upravenej pre prejedanie (Y – BOCS – BE) [38]. Podávanie LDX spôsobuje trvalé zvýšenie striatálneho dopamínu u potkanov [39], ktoré by mohli obnoviť nízke dopaminergné stavy charakteristické pre nutkavé prejedanie, aby sa zmiernil negatívny emocionálny stav.

Predpokladá sa, že zraniteľnosť alebo neuroadaptácie prefronto-kortikálnej dopaminergnej signalizácie sú základom straty kontroly, ktorá vedie k pokračujúcemu príjmu napriek negatívnym dôsledkom [4,40]. V rámci PFC, konkrétne v OFC a ACC, je znížená aktivita dopamínu pozorovaná v závislosti a obezite spojená so zníženou inhibičnou kontrolou [41]. Nižšie striatálne D2Rs, dôsledok obezity, sú tiež spojené so zodpovedajúcimi deficitmi prefrontálnej aktivity [32,42]. Okrem toho pravdepodobne zvýšením extracelulárnych koncentrácií dopamínu v PFC [39,43], LDX zlepšila dysfunkciu inhibičnej kontroly u ľudí s BED [38], ktoré sú spojené s prejedaním napriek dôsledkom. Zvýšením extracelulárnych hladín dopamínu v bazálnych gangliách, ako aj prefrontálnych oblastiach, môže LDX účinne obnoviť dopaminergné dysfunkcie spojené s druhým aj tretím prvkom nutkavého jedenia.

(b) Opioidný systém

Podtypy mu- a kappa-opioidného receptora sa podieľajú na nutkavom stravovacom správaní v rôznych stupňoch. Mu-opioidný systém je tradične známy pre svoju úlohu v hedonickom podávaní, hoci v poslednej dobe získal pozornosť ako regulátor motivačnej motivácie pre potravinové odmeny a súvisiace podnety [44-46], kľúčoví prispievatelia k zmenám vo zvyku - výsledok versus stimulovaný, zvyčajný prejedanie sa [47]. U ľudí so syndrómom BED selektívny antagonista mu-opioidného receptora GSK1521498 znížil spotrebu chutných potravín, ako aj zaujatosť pozornosti voči chutným potravinovým podnetom [48,49]. Naltrexón, zmesový antagonista opioidných receptorov, znížil nervové reakcie na potravinové podnety u zdravých jedincov, čo dokazuje znížená aktivácia ACC a dorzálneho striatum [50]. Randomizované kontrolované štúdie hodnotiace naltrexon ukázali zmiešané účinky na prejedanie sa po jedle [51]. Kombinácia naltrexónu a bupropiónu, inhibítora spätného vychytávania norepinefrínu a dopamínu, je jedným z najúspešnejších prístupov [52,53], čo naznačuje možné prínosy kombinovanej farmakoterapie zameranej na viaceré dráhy neurotransmiterov v porovnaní s tradičným jednorazovým liekom.

Zmeny v systémoch mu-opioidných receptorov sa tiež vyskytujú počas vysadenia z chutných potravín a môžu hrať úlohu pri vzniku negatívneho emocionálneho stavu, ktorý poháňa nutkavé stravovacie správanie. Potkany, ktoré dostávali prerušovaný prístup k sacharóze, vykazujú zvýšenú väzbu mu-opioidného receptora a downregulovanú enkefalínovú mRNA v NAc, ktorá je interpretovaná tak, aby odrážala kompenzačný mechanizmus na predĺžené uvoľňovanie endogénneho opioidu po chutnej nadmernej spotrebe potravy [54]. V dôsledku toho môže byť u týchto potkanov vyzrážaný stav, keď sa podáva mu-opioidný antagonista, naloxón, čo má za následok somatické príznaky a správanie podobné úzkosti [55]. Tiež sa ukázalo, že liečba naloxónom spôsobuje pokles extracelulárneho dopamínu (−18 na 27%) a zvýšenie uvoľňovania acetylcholínu (+ 15 na 34%) u potkanov vysadených sacharózou v porovnaní s kontrolami kŕmenými krmivom [55].

Existujú aj dôkazy o dysfunkcii mu- a kappa-opioidného systému v PFC pri kompulzívnom jedení, hypotéza, že je základom deficitu v inhibičných kontrolných procesoch spôsobujúcich prejedanie napriek negatívnym dôsledkom. Ukázalo sa, že stimulácia mu-opioidného receptora vo vmPFC podporuje výživu [56a indukovať deficity v inhibičnej kontrole [57], ktorý je výsledkom zvýšenej motivačnej hodnoty potravín a \ t58]. Okrem toho, v rámci mediálneho PFC (mPFC), podávanie naltrexonu v závislosti od dávky a selektívne zníženej konzumácie a motivácie k chutnému jedlu na zvieracom modeli nutkavého jedenia [59,60]. Naproti tomu naltrexonová mikroinfúzia do NAc neselektívne potláčala príjem potravy a chuť k jedlu a motiváciu pre potravu [60], demonštrujúc selektivitu manipulácie s prefrontálnou opioidnou signalizáciou (verzus striatal) pri nadmernom jedení chutných potravín. Okrem toho zvieratá s prerušovaným prístupom k chutnej strave vykazovali zvýšenú expresiu génu kódujúceho opioidný peptid pro-dynorfín (PDyn) a zníženú expresiu génu pro-enkefalínu (PEnk) v mPFC. Tieto výsledky naznačujú, že neuroadaptácie na prefrontálny opioidný systém prispievajú k maladaptívnemu príjmu potravy, pravdepodobne prostredníctvom dysfunkcie inhibičných kontrolných procesov [56].

(c) Systém receptora uvoľňujúceho faktor kortikotropínu (CRF) -CRF1

Existujú presvedčivé dôkazy o tom, že extra-hypotalamický faktor uvoľňujúci kortikotropín (CRF) –CRF1 je hnacím faktorom kompulzívneho prejedania, aby sa zmiernil negatívny emocionálny stav [20,61]. Chronické intermitentné cykly chutnej potravy a abstinencie sú predpokladané na postupné získavanie CRF-CRF1 receptorového systému [20] pozorované ako zvýšenie CRF v centrálnom jadre amygdaly (CeA) zvierat počas vysadenia z chutných potravín [20,62]. Predpokladá sa, že upregulácia systému CRF – CRF1 nakoniec spôsobí negatívny emocionálny stav pozorovaný pri abstinencii, ktorý sa označuje ako „temná stránka“ závislosti [17,20,61]. Potkany s anamnézou prerušovaného chutného jedla vykazovali správanie podobné úzkosti a depresii, keď chutné jedlo už nebolo k dispozícii (tj vysadenie) [20,21,63,64]. Obnovený prístup potom vyústil do nadmernej spotreby chutných potravín a úplného zmiernenia negatívneho emocionálneho stavu [21]. Podávanie selektívneho antagonistu CRF1 receptora R121919 do CeA teda blokovalo ako abstinenčné správanie vyvolané abstinenčným stavom, tak nutkavé stravovanie chutného jedla, keď bol obnovený prístup k chutnej strave [20,61].

Systém CRF – CRF1 v jadre lôžka terminálov stria (BNST) môže tiež podchytiť prejedanie sa potravou, ktoré je vyvolané stresom v modeli záchvatov s históriou obmedzenia potravy [65]. BNST je zapojený do reakcie na stres a je aktivovaný prerušovaným prístupom k chutnému jedlu na zvieracom modeli, ktorý využíva aj cykly stresu [65]. Infúzia R121919 do BNST bola schopná blokovať stravovanie vyvolané stresom; prostredníctvom obmedzenia potravinového obmedzenia [65]. V inom zvieracom modeli genetickej náchylnosti k stresom vyvolanému záchvatovému prejedaniu sa zvýšená mozgová expresia CRF mRNA u BNST u potkanov náchylných na prenocovanie, ale nie u potkanov rezistentných na záchvaty.66]. CRF v BNST môže teda modulovať nutkavé jedenie poháňané stresujúcimi stavmi a môže spolupracovať s CeA, aby spôsobovalo negatívne emocionálne stavy.

Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, vedená sľubnými dôkazmi na zvieracích modeloch, v roku 2016 analyzovala účinky antagonistu CRF1 pexacerfont na stresom vyvolané stravovanie u zdravých dospelých „zdržanlivých jedákov“. Aj keď bola táto štúdia predčasne ukončená z dôvodov, ktoré nesúvisia s nepriaznivými účinkami pexacerfontu, vedci zistili sľubné výsledky v znížení hodnotení potravinových problémov / starostí s použitím YFAS, ako aj v znížení chuti a stravovania po jedle, aj keď nezávisle od stresových podmienok [67]. Aj pri zníženej veľkosti vzorky táto klinická štúdia preukázala silný pozitívny potenciál antagonistov CRF1 pri znižovaní chuti na jedlo u chronických diéterov, čo si vyžaduje budúce, plne poháňané štúdie [67]. Predpokladá sa, že antagonisty CRF1 sú najúčinnejšie pri určitých psychiatrických poruchách, ktoré špecificky demonštrujú nadmernú aktiváciu CRF; preto sa budú vyžadovať budúce klinické štúdie hodnotiace účinnosť antagonistov CRF1 špecifických pre určité poruchy, okolnosti alebo podskupiny pacientov.68,69].

(d) Systém kanabinoidného receptora 1

Systém receptorov kanabinoidného receptora-1 (CB1) v amygdale moduluje negatívny emocionálny stav spojený s nutkavým jedením. V prípade drogovej závislosti majú opakované cykly intoxikácie a odvykania za následok nábor endokanabinoidného systému do amygdalarových obvodov, o ktorom sa predpokladá, že bude pôsobiť ako „tlmivý systém“ pre nadmernú aktiváciu receptorového systému CRF – CRF1 [70,71]. Podobne sa počas vysadenia z chutného jedla zistilo, že endo-kanabinoid 2-arachidonoylglycerol (2-AG) a expresia kanabinoidného typu 1 (CB1) sa zvýšili v CeA [72]. Systémová a CeA špecifická lokálna infúzia inverzného agonistu receptora CB1 rimonabant urýchlila správanie podobné úzkosti a anorexiu štandardnej diétnej stravy počas vysadenia z chutných potravín [72,73]. Dôležité je, že rimonabant nezvyšoval správanie podobné úzkosti u kontrolných zvierat kŕmených krmivom [72,73]. Predpokladá sa teda, že endokanabinoidný systém amygdaly je prijatý počas vysadenia z chutných potravín ako kompenzačného mechanizmu na tlmenie úzkosti. Endokanabinoidy teda môžu pomôcť vyrovnať sa s negatívnym emocionálnym stavom spojeným s vysadením potravy a rimonabant môže vyvolať syndróm podobný abstinenčnému syndrómu v subpopulácii obéznych jedincov, ktorí sa zdržiavajú chutných potravín, pretože sa pokúšajú schudnúť (napr. Diétou). Tento mechanizmus preto môže vysvetliť vznik závažných psychiatrických vedľajších účinkov po liečbe rimonabantom u obéznych pacientov [74].

Systém CB1 prispieva k prejedaniu aj napriek negatívnym dôsledkom. U potkanov s anamnézou prerušovaného prístupu k chutnému jedlu rimonabant znížil chutný príjem potravy vo väčšej miere ako u kontrol kŕmených krmivom a tiež zabraňoval kompulzívnemu jedeniu chutných potravín v teste konfliktu svetlo / tma [75]. Hoci nie je známe presné miesto účinku sprostredkujúce tento účinok, zistilo sa, že rimonabant selektívne zvyšuje katecholamíny ako dopamín v PFC [76], teda hypoteticky obnovujúce dysfunkcie v inhibičných kontrolných procesoch spojených s nižšou prefrontálnou dopamínovou signalizáciou.

e) glutamátergický systém

Dve hlavné triedy glutamátergických receptorov (a-amino-3-hyrdoxy-5-metyl-4isoxazolepropiónová kyselina (AMPA), a NReceptory -metyl-d-aspartátu (NMDA) sa podieľajú na nutkavom stravovacom správaní, konkrétne na zvyčajnom prejedaní, ako aj na prejedaní sa napriek averzívnym následkom. Obvyklý príjem chutných potravín závisí od AMPAR v DLS, jednej z hlavných oblastí mozgu, ktoré sa podieľajú na tvorbe návykov. Infúzia antagonistu receptora AMPA / kainátu, CNQX (6-kyano-7-nitrochinoxalín-2,3-dión) do obvyklého príjmu blokovaného DLS, čím sa obnovila citlivosť na devalváciu chutného jedla [29].

Predpokladá sa, že NMDAR sú spojené s prvkom prejedania sa aj napriek nepriaznivým následkom prostredníctvom interakcie s inhibičnými kontrolnými procesmi. Memantín, nekompetitívny antagonista NMDAR, znížil nadmerné stravovanie a „dezinhibíciu“ stravovacích návykov v otvorenej prospektívnej štúdii s ľuďmi [77]. Ukázalo sa tiež, že memantín znižuje impulzivitu a zlepšenú kognitívnu kontrolu v nutkavých nakupujúcich [78], navrhovaná behaviorálna závislosť s podobnosťou nutkavého jedenia. Pri kompulzívnom jedení zvierat vystavených dennému prerušovanému prístupu k chutnej strave mikroinfúzia memantínu do NAc škrupiny redukovala stravu podobnú flámu [23], čo ukazuje, že NMDAR systém v NAc škrupine je získavaný v nutkavých stravovacích potkanoch. Aktivita v NAc je modulovaná glutamátergickými projekciami pochádzajúcimi z PFC [79-81]. Memantín tiež zablokoval stravovanie a nutkavé stravovanie chutných potravín [23].

V rámci jadra NAc vyvolala obezita vyvolaná vysokotučnou diétou zmeny v glutamátergickej synaptickej plasticite, vrátane zvýšenej potencie pri glutamátergických synapsiách, straty schopnosti týchto potencovaných synapsií podstúpiť dlhodobú depresiu a pomalšie prúdy sprostredkované NMDA [82]. Synaptické poruchy boli spojené so správaním závislým od potravy, vrátane zvýšenej motivácie, nadmerného príjmu a zvýšeného hľadania potravy, keď potrava nebola dostupná.82]. Dysregulovaná signalizácia na synapsiách kortiko-akumulovaných pacientov je hypoteticky ovplyvnená normálnym akumulačným spracovaním informácií o motivácii a inhibíciou reakcie [83], čo pravdepodobne vedie k strate kontroly nad príjmom a prejedaniu napriek dôsledkom.

(f) Sigma-1 receptorový systém

Receptory Sigma-1 (Sig-1Rs) sa podieľajú na patofyziológii návykových porúch zahŕňajúcich viacnásobné návykové látky.84-90], a tiež sa ukázalo, že modulujú kompulzívne prejedanie napriek nepriaznivým následkom [59]. U zvierat s denným prerušovaným prístupom k chutnému jedlu, systémová liečba antagonistom Sig-1R BD-1063 selektívne znížila prijateľný príjem potravy spôsobom závislým od dávky [59]. Okrem toho, v tej istej štúdii BD-1063 blokoval nutkavé stravovacie správanie pri nepriaznivých podmienkach [59]. Bingeing, kompulzívna konzumácia potkanov ukázala dvojnásobné zvýšenie hladiny proteínov Sig-1R v ACC [59]. Prefrontálny systém Sig-1R teda môže hrať úlohu pri nutkavom jedení [59], možno kvôli neuromodulácii dopamínovej a glutamátovej signalizácie [91,92].

g) Cholinergný systém

Nerovnováha v acetylcholínovej (ACh) signalizácii v NAc je charakteristická pre abstinenčné príznaky [93] a bol tiež pozorovaný počas vysadenia z chutných potravín [55], implikujúc tento systém ako kľúčového hráča v pridruženom negatívnom emocionálnom stave. Podobne u potkanov so striedavým prístupom k sacharózovému roztoku a krmivu pre krmivo, za ktorým nasledoval liek 12 h bez prístupu k potravinám na vyvolanie záchvatov, spontánne aj naloxón-precipitované vysadenie spôsobilo zvýšenie extracelulárneho ACh v NAc [55,94]. Tento zvýšený ACh bol tiež sprevádzaný zníženou dopaminergnou signalizáciou, ako aj somatickými abstinenčnými príznakmi a úzkostným správaním [55]. V rámci NAc má funkčná interakcia medzi dopaminergnými a cholinergnými systémami kritický vplyv na motiváciu k jedlu [95,96], v tom, že hladné potkany prestali kŕmiť, ak sa rovnováha medzi týmito dvoma skupinami posunula smerom k cholinergnému tónu [97]. Zvýšené hladiny ACh v NAc tiež vedú k averzii počas nízkych hladín dopamínu [96], a preto môže prispieť k averzívnemu stavu stiahnutia.

(h) Systém 1 spojený s receptorom aminoskupiny

Nedávne dôkazy naznačujú, že systém 1 (TAAR1) spojený s receptorom stopového amínu sa zúčastňuje na kompulzívnom prejedaní napriek nepriaznivým následkom, pravdepodobne prostredníctvom zapojenia obvodov PFC. TAAR1 je receptor spojený s G-proteínom aktivovaný stopovými amínmi, ako aj inými neurotransmitermi, ako je dopamín a serotonín [98]. Systém TAAR1 sa nedávno dostal do pozornosti na dôkaz svojej úlohy pri regulácii behaviorálnych účinkov psychostimulancií [99] ale aj impulzívne správanie [100]. Nedávna štúdia [101] preskúmali úlohu systému TAAR1 pri záchvate a nutkavom jedle u potkanov po dennom prerušovanom prístupe k chutnému jedlu. Systémové injekcie selektívneho agonistu TAAR1 RO5256390 úplne a selektívne blokujú záchvaty jedla chutného jedla, vyjadrenie preferencie podmieneného miesta pre chutné jedlo, ako aj nutkavé stravovanie v teste konfliktu svetla / tmy [101]. Okrem toho, zvieratá s falošnou stravou znížili expresiu proteínov receptorov TAAR1 v PFC [101]. Injekcie miesta RO5256390 špecificky do infralimbického, ale nie prelimbického kortexu rekapitulovali blokádu záchvatov u nutkavých potkaních potkanov [101]. Tieto výsledky naznačujú, že TAAR1 môže mať inhibičnú úlohu pri správaní potravy a že strata tejto funkcie môže byť zodpovedná za nutkavé prejedanie. Zaujímavé je, že TAAR1s sú tiež aktivované amfetamínom [98], aktívny metabolit v BED terapeutickom LDX [102]. LDX a TAAR1 agonizmus preto môžu pracovať podobnými mechanizmami na obnovenie zhoršenej prefrontálnej kontroly nad inhibičným správaním.

i) Serotonínový systém

Serotonín (5-hydroxytrptamín, 5-HT) neurotransmisia sa rozsiahle študoval pri poruchách kŕmenia a príjmu potravy, vrátane BED [103], a bol spojený s nutkavým správaním pri OCD a bulímii nervosa [104,105]. Pacienti s BED vykazujú znížené uvoľňovanie 5-HT v hypotalame, nižšiu väzbu 5-HT transportéra v strednom mozgu a vyššiu väzbu 5-HT2a a 5-HT5 v NAc shell [106-108]. Serotonergné liečivá, ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu, boli študované ako potenciálne terapeutiká pre BED [109,110]. Je známa úloha serotonínového systému pri úzkostných a depresívnych poruchách; a nižšia aktivita 5-HT predpovedala negatívnu náladu pred prejedaním jedla [111]. Zistilo sa, že jedným z potenciálnych mechanizmov pre lieky 5-HT na zníženie prejedania jedla je aktivácia dopamínových neurónov receptorom 5-HT2c vo ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) [VTA].112]. Lieky proti obezite lorcaserin (selektívny agonista 5HT-2c) preukázali, že znižujú tak homeostatickú výživu, ako aj stimulačnú hodnotu potravy prostredníctvom aktivácie VTA 5-HT2c [113]. d-Amfetamín, ktorý inhibuje spätné vychytávanie monoamínu, vrátane serotonínu, zvyšuje koncentrácie 5-HT v striate [114]. LDX teda môže tiež obnoviť serotonergickú aktivitu, ktorá prispieva k jej schopnosti znížiť nutkavé stravovacie správanie.

j) Orexín

Úloha orexínu (hypokretín) má hypotetickú úlohu v návykovom správaní [115], vrátane záchvatov a nutkavého jedenia, pravdepodobne prostredníctvom modulácie chutného posilnenia potravín a chutného správania pri hľadaní potravín [116]. Receptor orexínu-1 (OX₁R) sa ukázalo, že selektívne redukuje prejedanie sa chutných potravín [117,118]. Okrem toho sú orexínové neuróny v laterálnom hypotalame aktivované podnetmi potravy [119,120], a sprostredkujú tak zosilnenie kŕmenia vyvolané cue [119] a navodenie obnoveného správania sa pri hľadaní potravín [120]. Signalizácia orexínu teda priamo moduluje reakciu na potravinové návyky, ktorá je spojená s tvorbou zvykov, a môže hrať úlohu pri kompulzívnom, zvyčajnom prejedaní.

Sú známe účinky systému orexínu na depresiu a správanie podobné úzkosti [121]; aj keď to nebolo extenzívne študované v kontexte chutného vysadenia potravy. Avšak na zvieracích modeloch prejedania sa, ktoré zahŕňajú anamnézu kalorického obmedzenia a / alebo stresu, sa zistilo zvýšenie expresie orexínu v laterálnom hypotalame [117,122]. Predpokladá sa, že kalorické obmedzenie a stres ovplyvňujú preprogramovanie orexigénnych dráh a podporujú prelínanie. Infúzie OX₁R antagonista blokuje prejedanie jedla v tomto modeli reštrikčného stresu vyvolaného reštrikčným stresom [117]; demonštrujúc hypotetickú úlohu v nutkavom jedení na zmiernenie úzkosti. Treba však poznamenať, že samotné obmedzenie môže spôsobiť neuroadaptácie, ktoré podporujú nutkavé jedenie [123,124] oddeliť sa od histórie vystavenia chutnému jedlu a odskakovania na ňom [23,59,64].