Norepinefrín v mediálnom pre-frontálnom kortexe podporuje akumuláciu odpovedí Shell na novú chutnú potravu iba v myšiach s obmedzením jedla (2018)

, 2018; 12: 7.

Publikované online 2018 Jan 26. doi:  10.3389 / fnbeh.2018.00007

PMCID: PMC5790961

abstraktné

Predchádzajúce zistenia z tohto laboratória ukazujú: (1), že rôzne triedy návykových liekov vyžadujú intaktný prenos norepinefrínu (NE) v mediálnom prednom frontálnom kortexe (mpFC) na podporu preferencie podmieneného miesta a na zvýšenie dopamínového (DA) tónu v jadre nucleus accumbens (NAc Shell); (2), že iba myši s obmedzeným príjmom potravy vyžadujú intaktnú transmisiu NE v mpFC, aby sa vyvinula podmienená preferencia pre kontext spojený s mliečnou čokoládou; a (3), že myši s obmedzeným príjmom potravín vykazujú významne väčší nárast odtoku mpFC NE, ako sú myši, ktoré boli kŕmené potravou po prvýkrát, keď sa prvýkrát konzumovali chutné potraviny. V tejto štúdii sme testovali hypotézu, že iba vysoké hladiny frontálnej kortikálnej NE vyvolanej prirodzenou odmenou u myší s obmedzeným príjmom potravy stimulujú mesoaccumbens DA prenos. Na tento účel sme skúmali schopnosť prvej skúsenosti s mliečnou čokoládou zvýšiť odtok DA v akumulátoroch Shell a expresiu c-fos v striatálnych a limbických oblastiach potravinovo obmedzených a podľa chuti kŕmených myší. Okrem toho sme testovali účinky selektívnej deplécie frontálnej kortikálnej NE na obe reakcie u oboch skupín. Iba u myší s obmedzenou konzumáciou potravín mliečna čokoláda indukovala zvýšenie odtoku DA nad základnú líniu v Shell Shell Shell a expresia c-fos väčšia ako expresia podporovaná novým nejedlým objektom v nucleus accumbens. Okrem toho, deplécia frontálnej kortikálnej NE selektívne zabránila tak vzostupu DA odtoku, ako aj veľkej expresii c-fos podporovanej mliečnou čokoládou v NAc Shell myší s obmedzeným jedlom. Tieto zistenia podporujú záver, že u myší s obmedzeným príjmom potravy nové chutné jedlo aktivuje motivačný okruh, ktorý je závislý na návykových látkach a podporuje rozvoj noradrenergnej farmakológie motivačných porúch.

Kľúčové slová: závislosť, motivačná motivácia, novátorská reakcia, motivačné okruhy, výrazné podnety, stres

úvod

Dysfunkčné spracovanie motivačne významných stimulov bolo navrhnuté ako trans-diagnostický fenotyp porúch správania (Robinson a Berridge, ; Kapur a kol., ; Sinha a Jastreboff, ; Winton-Brown a kol., ; Nusslock a zliatina, ). Odhalenie neurobiologických mechanizmov dysfunkčnej motivácie teda predstavuje hlavnú výzvu pre základný výskum.

Hoci prenos dopamínu (DA) v Nucleus Accumbens Shell (NAc Shell) hrá rozhodujúcu úlohu v motivácii (Di Chiara a Bassareo, ; Cabib a Puglisi-Allegra, ; Berridge a Kringelbach, ), vážne poškodenie prenosu NAc DA nie vždy bráni rozvoju alebo expresii motivovaných reakcií (Nader et al., ). Okrem toho farmakologická blokáda DA receptorov v NAc Shell narušuje expresiu chutných / vyhýbavých reakcií na prirodzené stimuly podporované lokálnym antagonizmom glutamátových receptorov, ale nie tých, ktoré sú podporované stimuláciou GABAergného prenosu (Faure et al., ; Richard a kol., ). Nakoniec, DA a opioidy sa nezávisle od stavu organizmu podieľajú na potravinovej motivácii (Bechara a van der Kooy, ; Baldo a kol., ; Fields a Margolis, ). Tieto zistenia podporujú zapojenie rôznych mozgových okruhov do motivácie a naznačujú hypotézu, že dysfunkčná motivácia môže byť spojená so zapojením špecifického mozgového okruhu.

Angažovanosť NAc v motivačných procesoch je riadená mediálnym predným frontálnym kortexom (mpFC; Richard a Berridge, ; Fiore a kol., ; Pujara a kol., ; Quiroz a kol., ) a frontálneho kortikálneho norepinefrínu (NE) a DA prenosu modulujú uvoľňovanie DA v NAc Shell opačným spôsobom. Takto zvýšený DA prenos v mpFC obmedzeniach mezoaccumbens DA uvoľnenia vyvolanom stresom a novými chutnými potravinami (Deutch et al., ; Doherty a Gratton, ; Pascucci a kol., ; Bimpisidis a kol., ), zatiaľ čo zosilnený prenos NE je zodpovedný za zvýšenie DA v NAc Shell podporované rôznymi triedami návykových látok a akútnym stresovým problémom (Darracq et al., ; Ventura a kol., , , ; Nicniocaill a Gratton, ; Pascucci a kol., ). Pozorovanie, že mpFC NE-dependentná aktivácia mesoaccumbens DA charakterizuje mozgovú reakciu na dva známe patogény, tj stres a návykové lieky, naznačuje, že zapojenie tohto okruhu by mohlo zvýšiť riziko dysfunkčnej motivácie. V súlade s týmto názorom selektívna deplécia mpFC NE zabraňuje tak zvýšeniu odtoku DA v NAc, ako aj rozvoju preferencie podmieneného miesta indukovanej návykovými látkami (Ventura et al., , , ).

Vylepšené uvoľňovanie mesoaccumbens DA podporované buď akútnou stresovou výzvou (Nicniocaill a Gratton, ) alebo podávaním amfetamínu (Darracq et al., ) je selektívne zabránené blokádou adrenergných receptorov alfa1 s nízkou afinitou, ktoré sú aktivované vysokými koncentráciami frontálnej kortikálnej NE (Ramos a Arnsten, ). Tieto zistenia podporujú názor, že tak návykové lieky, ako aj stres aktivujú uvoľňovanie mesoaccumbens DA podporovaním veľkého zvýšenia NE v mpFC. Nedávne dôkazy poukazujú na to, že myši s obmedzeným príjmom potravín reagujú na prvú skúsenosť s chutnou potravou (mliečnou čokoládou) s výrazne väčším zvýšením mpFC NE potom podľa chuti kŕmených myší. Okrem toho, aj keď sa u myší s obmedzeným príjmom potravy aj u myší s voľnou výživou vyvinula podmienená preferencia pre kontext spárovaný s mliečnou čokoládou, vyžaduje táto odpoveď len intaktnú prednú transmisiu kortikálnej NE (Ventura et al., ). Tieto zistenia poukazujú na hypotézu, že u myší s obmedzeným príjmom potravy sa skúsenosti s novou chutnou potravou stretávajú s motivačnými okruhmi, ktoré sa typicky pozorujú u zvierat napadnutých návykovými látkami. Na testovanie tejto hypotézy boli vyhodnotené nasledujúce experimenty: (1) či mliečna čokoláda vyvoláva uvoľňovanie DA závislé od mpFC NE v NAc Shell u myší s obmedzeným príjmom potravín; a (2), či prvá skúsenosť s mliečnou čokoládou podporuje odlišný model expresie c-fos v limbických a striatálnych oblastiach mozgu podľa chuti kŕmené a potravou obmedzené myši.

Materiály a metódy

Zvieratá a bývanie

Samce myší inbredného kmeňa C57BL / 6JIco (Charles River, Como, Taliansko), 8-9 týždne staré v čase experimentov, boli chované tak, ako bolo opísané vyššie a udržiavané v cykle 12 h / 12 h svetlo / tma (svetlo medzi 07.00 am a 07.00 pm). Každá experimentálna skupina pozostávala zo zvierat 5 – 8. Všetky zvieratá boli ošetrené v súlade so zásadami vyjadrenými v Helsinskej deklarácii. Všetky experimenty sa uskutočnili v súlade s talianskym národným právom (DL 116 / 92 a DL 26 / 2014) o používaní zvierat na výskum na základe smerníc Rady Európskych spoločenstiev (86 / 609 / EEC a 2010 / 63 / UE), a schválený etickou komisiou Ministerstva zdravotníctva Talianska (ID licencie / schválenia #: 10 / 2011-B a 42 / 2015-PR).

Myši boli jednotlivo umiestnené a priradené k rôznym režimom kŕmenia, a to buď k príjmu potravy podľa chuti (FF) alebo podrobený režimu obmedzenia potravín (FR). FR myši dostávali potravu raz denne (07.00 pm) v množstve upravenom na indukciu straty 15% pôvodnej telesnej hmotnosti. Vo FF stave sa potrava podávala jedenkrát denne (07.00 pm) v množstve upravenom na prekročenie dennej spotreby (17 g; Ventura a Puglisi-Allegra, ; Ventura a kol., ). Diferenciálny režim kŕmenia začal 4 dní pred pokusmi.

Drogy

Zoletil 100, Virbac, Milano, Taliansko (tiletamín HCl 50 mg / ml + zolazepam HCl 50 mg / ml) a Rompun 20, Bayer SpA Milano, Taliansko (xylazín 20 mg / ml), komerčne dostupné, boli použité ako anestetiká, 6- hydroxydopamín (6-OHDA) a GBR 12909 (GBR) boli zakúpené od Sigma (Sigma Aldrich, Miláno, Taliansko). Zoletil (30 mg / kg), Rompun (12 mg / kg) a GBR (15 mg / kg) sa rozpustili vo fyziologickom roztoku (0.9% NaCl) a intraperitoneálne sa injikovali (ip) v objeme 10 ml / kg. 6-OHDA bol rozpustený vo fyziologickom roztoku obsahujúcom Na-metabisulfit (0.1 M).

podnety

Kus mliečnej čokolády (1 g, Milka ©: Fat = 29.5%; sacharidy 58.5%; proteíny 6.6%) sa použili ako chutné jedlo vo všetkých experimentoch (MC). Kus Lego © rovnakej veľkosti sa použil na kontrolu novosti stimulu v fos experimentoch a v podmienke preferovaného miesta (CPP; OBJ). Myši FF konzumovali 0.1 ± 0.05 g myší MC a FR 0.7 ± 0.1 (p <0.01, t-test) v 40 min expozície bez ohľadu na experimentálne podmienky.

NE Deplécia v mpFC

Zvieratá sa anestetizovali Zoletilom a Rompunom, potom sa umiestnili do stereotaxického rámu (David Kopf Instruments, Tujunga, CA, USA) vybaveného adaptérom pre myš. Myšiam sa injikovala GBR (15 mg / kg, ip) 30 min pred mikroinjekciou 6-OHDA, aby sa chránili dopaminergné neuróny. Bilaterálna injekcia 6-OHDA (1.5 μg / 0.1 ml / 2 min. Pre každú stranu) bola urobená do mpFC (súradnice: + 2.52 AP; ± 0.6 L; −2.0 V vzhľadom na bregma (Franklin a Paxinos, ), pomocou kanyly z nehrdzavejúcej ocele (vonkajší priemer 0.15 mm, UNIMED, Švajčiarsko), pripojenej k injekčnej striekačke 1 μl polyetylénovou trubicou a poháňanej pumpou CMA / 100 (skupina s depléciou NE). Kanyla bola ponechaná na mieste pre ďalší 2 min po ukončení infúzie. Falošné zvieratá boli podrobené rovnakému ošetreniu, ale dostali intracerebrálny nosič. Všimnite si, že v predchádzajúcich experimentoch sme nepozorovali signifikantný rozdiel medzi falošne liečenými a naivnými zvieratami v bazálnom alebo farmakologickom / prirodzenom stimulačne indukovanom prefrontálnom NE alebo DA odtoke alebo v teste CPP alebo podmienenej avízii (CPA) (Ventura et al., , ; Pascucci a kol., ), čím sa vylučuje pôsobenie GBR na pozorované účinky v súčasných experimentoch.

Vo všetkých pokusoch boli zvieratá po operácii použité 7 dni.

Hodnoty NE a DA tkaniva v mpFC boli hodnotené, ako bolo opísané vyššie (Ventura et al., , , ), zhodnotiť rozsah vyčerpania. V experimentoch s mikrodialýzou boli myši usmrtené dekapitáciou, aby sa odobrali vzorky tkaniva z mpFC, keď sa hladiny DA v NAc Shell vrátili na základnú líniu (120 min po prvom odbere vzoriek). V prípade c-fos experimentov sa frontálny pól vyrezal bezprostredne pred ponorením do mozgu vo formalíne (pozri časť „Imunitne farbenie a analýza obrazu“). Nakoniec, dve skupiny (falošne vyčerpané a NE-vyčerpané) neošetrených myší boli usmrtené 10 dní po operácii, aby sa vyhodnotili hladiny NE a DA tkaniva v mpFC aj NAc Shell. Druhá skupina myší sa pridala na vylúčenie subkortikálneho rozliatia neurotoxínu.

Microdialysis

Anestézia a chirurgický set sú rovnaké, ako je opísané pre depléciu NE. Myši boli implantované jednostranne vodiacou kanylou (nerezová oceľ, hriadeľ OD 0.38 mm, Metalant AB, Stockholm, Švédsko) v NAc Shell (Ventura et al., , , ). Vodiaca kanyla 4.5 mm bola upevnená epoxidovým lepidlom; pre väčšiu stabilitu bol pridaný dentálny cement. Súradnice od bregma (merané podľa Franklina a Paxinosa, ) boli: + 1.60 anteroposterior a 0.6 laterálne. Sonda (dĺžka dialyzačnej membrány 1 mm, od 0.24 mm, mikrodialyzačná sonda MAB 4 cuprophane, Metalant AB) sa zaviedla 24 h pred mikrodialýznymi experimentmi. Zvieratá sa mierne anestetizovali, aby sa uľahčilo manuálne vloženie mikrodialyzačnej sondy do vodiacej kanyly a potom sa vrátili do svojich domácich klietok. Vývod a hadička vstupnej sondy boli chránené lokálne aplikovaným parafilmom. Membrány sa testovali na in vitro výťažok DA (relatívna výťažnosť (%): 10.7 ± 0.82%) v deň pred použitím na overenie zotavenia.

Mikrodialyzačná sonda bola pripojená k čerpadlu CMA / 100 (Carnegie Medicine Stockholm, Švédsko) cez hadičku PE-20 a ultra-nízkotlaký dvojkanálový otočný otočný ventil (model 375 / D / 22QM, Instech Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA, USA), aby sa umožnil voľný pohyb. Umelý CSF (147 mM NaCl, 1 mM MgCl, 1.2 mM CaCl2 a 4mM KCl) sa prečerpáva cez dialyzačnú sondu pri konštantnom prietoku 2 μl / min. Po umiestnení sondy sa uskutočnili pokusy 22 – 24 h. Každé zviera sa umiestnilo do kruhovej klietky vybavenej mikrodialýznym zariadením (Instech Laboratories, Inc.) a podstielkou domácej klietky na podlahe. Dialyzačná perfúzia sa začala 1 h neskôr, potom sa myši nechali nerušene počas približne 2 h predtým, ako sa odobrali východiskové vzorky. Stredná koncentrácia troch vzoriek odobratých bezprostredne pred testovaním (menšia ako 10% variácia) bola braná ako bazálna koncentrácia.

Bezprostredne po odobratí troch základných vzoriek sa do klietky vložil kúsok čokolády (MC). Dialyzát sa zbieral dvakrát počas testu 40 min, aby sa zachoval zážitok v rámci časového limitu tréningu CPP. Uvádzajú sa iba údaje od myší so správne umiestnenou kanylou. Umiestnenia sa posudzovali farbením metylénovou modrou. Dvadsať mikrolitrov dialyzačných vzoriek sa analyzovalo vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC). Zvyšná 20 μl sa uchovávala pre možnú následnú analýzu. Koncentrácie (pg / 20 μl) neboli korigované na obnovu sondy. HPLC systém pozostával zo systému Alliance (Waters Corporation, Milford, MA, USA) a coulometrického detektora (model ESA 5200A Coulochem II), ktorý bol vybavený kondicionujúcou bunkou (M 5021) a analytickou bunkou (M 5011). Kondicionačná bunka bola nastavená na 400 mV, elektródu 1 pri 200 mV a elektróde 2 pri -150 mV. Použila sa kolóna Nova-Pack C18 (3.9 × 150 mm, Waters) udržiavaná na 30 ° C. Prietoková rýchlosť bola 1.1 ml / min. Mobilná fáza bola opísaná vyššie (Ventura et al., , ). Detekčný limit testu bol 0.1 pg.

Imunofarbenie a obrazové analýzy

Myši FF a FR, buď Sham alebo NE-depletované, boli jednotlivo vystavené prázdnej klietke, podobnej domácej klietke, ale bez potravy alebo vody, 1 h denne počas štyroch po sebe nasledujúcich dní, aby sa znížila aktivácia c-fos podporovaná novým prostredím. V deň 5th sa pred testovaním umiestnil do testovacej klietky nový stimul (MC alebo OBJ, pozri časť „Stimulácie“). Myši boli ponechané s podnetom pre 40 min, aby zodpovedali dobe trvania tréningov v CPP a odberu dialyzátu, potom boli odstránené a ponechané v ich domácich klietkach pre nasledujúci 20 min pred zabitím dekapitáciou. Tento postup bol prijatý kvôli predchádzajúcim a predbežným údajom, ktoré naznačujú, že u myší 60 min sú potrebné na indukovanú akumuláciu c-fos proteínov (Conversi et al., ; Colelli a kol., , ).

Po odstránení frontálneho pólu, ktorý sa má použiť na vyhodnotenie deplécie NE, sa mozgy ponorili do chladeného formaldehydu s neutrálnym tlmivým roztokom 10% a skladovali sa cez noc a potom sa kryogénne chránili v roztoku 30% sacharózy pri 4 ° C pre 48 h (Conversi et al., ; Paolone a kol., ; Colelli a kol., , ). Zmrazené koronálne rezy (hrúbka 40 μm) boli rozrezané celým mozgom pomocou klzného mikrotómu a potom imunoznačené imunoperoxidázovou metódou, ako bolo opísané vyššie (Conversi et al., ; Colelli a kol., , ). Králičí anti-c-fos (1 / 20,000; Oncogene Sciences) sa použil ako primárna protilátka a sekundárna imunodetekcia sa uskutočnila s biotinylovanou protilátkou (1: 1000 kozí anti-králik, Vector Laboratories Inc., Burlingame, CA, USA). Peroxidázové značenie sa získalo štandardným postupom avidín-biotín (súprava Vectastain ABC elite, Vector Laboratories, zriedený 1: 500) a chromogénna reakcia sa vytvorila inkubáciou rezov s DAB so zvýšeným kovom (Vector Laboratories). Imunohistochemické analýzy tkanivových vzoriek získaných z FF a FR myší sa uskutočnili v rôznych dávkach.

Rezy sa analyzovali použitím mikroskopu Nikon Eclipse 80i vybaveného CCD kamerou Nikon DS-5M, ako bolo opísané vyššie (Conversi et al., ; Colelli a kol., , ). Vzorky sa podrobili kvantitatívnej analýze obrazu s použitím softvéru na analýzu obrazu s verejnou doménou IMAGEJ 1.38 g pre Linux (Abramoff et al., ). Merala sa hustota imunoreaktívnych jadier a vyjadrila sa ako počet jadier / 0.1 mm2.

Umiestnite kondicionovanie

Behaviorálne experimenty sa uskutočňovali s použitím zariadenia na úpravu miesta (Cabib et al., ; Ventura a kol., , ). Prístroj sa skladal z dvoch sivých plexisklových komôr (15.6 x 15.6 x 20 cm) a centrálnej uličky (15.6 × 5.6 × 20 cm). Dve posuvné dvere (4.6 × 20 cm) spojili uličku s komorami. V každej komore boli ako podmienené stimuly použité dva trojuholníkové hranoly (5.6 × 5.6 × 20 cm) vyrobené z čierneho plexiskla a usporiadané v rôznych vzoroch (vždy pokrývajúce povrch komory). Tréningový postup pre kondicionovanie miesta bol opísaný skôr (Cabib et al., ; Ventura a kol., , ). V stručnosti, v deň 1 (pretest), myši mali možnosť preskúmať celý prístroj pre 20 min. V priebehu nasledujúcich 8 dní (fáza kondicionovania) boli myši v priebehu jednej minúty v 40 min uzavreté striedavo v jednej z dvoch komôr. Pre polovicu zvierat (zo skupín FR a FF) bol jeden vzor konzistentne spárovaný s MC (1 g) a druhý so štandardnou potravou (štandardná strava 1 g); pre druhú polovicu jeden vzor bol konzistentne spárovaný s MC (1 g) a druhý s OBJ.

štatistika

Štyri skupiny myší sa použili na mikrodialyzačný experiment: FF simulovaná, n = 7; FF vyčerpané, n = 5; Falošná, n = 6; FR vyčerpalo, n = 6. Údaje (DA výstup: pg / 20 μl) sa analyzovali obojsmernými ANOVA s faktorom (minútové bloky po expozícii MC) a nezávislým faktorom: liečba (deplécia 6-OHDA alebo Sham deplécia). V každej skupine sa tiež vyhodnotil jednoduchý účinok opakovaného merania (časovo závislá zmena hladín DA).

Šesť skupín myší sa použilo na fos experimenty (n = 5 každý). Dáta (hustota c-fos imunoznačených jadier) sa analyzovali dvojcestnými ANOVA s dvoma nezávislými premennými: nový stimul (MC alebo OBJ) a liečba (deplécia 6-OHDA alebo Sham deplécia). Post hoc analýzy (Tukeyho korekcia) sa vykonali vždy, keď sa zistila významná interakcia medzi faktormi.

Štyri skupiny myší sa použili na experimenty CPP: skupina 1 FF a skupina 1 FR myší (n = 8 každý) bol vycvičený na rozlíšenie kompartmentu spárovaného s MC a jedného, ​​ktorý bol spárovaný so štandardným krmivom a inou skupinou FF (n = 8) a FR (n = 7) myši boli trénované na rozlíšenie kompartmentu spárovaného s MC a jedného párovaného s nejedlým objektom. Údaje o správaní (sekundy strávené v kompartmente) sa analyzovali dvojcestnými ANOVA s faktorom (kompartmentom) a nezávislým faktorom (stav kŕmenia: FF, FR). Jednoduchý účinok kompartmentu v rámci skupiny sa vyhodnotil v každej skupine, keď sa zistila významná interakcia medzi faktormi.

výsledky

Účinky infúzie 6-OHDA v mpFC na obsah katecholaminov v tkanivách

Hladiny tkanív DA a NE u myší so simulovanou a NE-depléciou z rôznych experimentov sú uvedené v tabuľke Table1.1, Vo všetkých prípadoch lokálna infúzia 6-OHDA pod ochranou GBR významne znížila NE, ale neovplyvnila hladiny DA mpFC. Hladiny NE a DA v NAc Shell boli tiež hodnotené v oddelených skupinách myší (neošetrené) na testovanie difúzie neurotoxínu v tejto oblasti mozgu. Výsledky naznačujú, že mpFC NE nemá žiadny vplyv na DA alebo NE v NAc Shell.

Tabuľka 1  

Hladiny tkanív norepinefrínu (NE) a dopamínu (DA) v myšiach liečených Sham a 6OHDA.

Experiment 1: DA Outflow v NAc Shell Mice prvýkrát vystavený MC

Účinky 40 min skúseností s MC na odtok DA v NAc Shell sú uvedené na obrázku Figure1.1, Štatistická analýza údajov zozbieraných na myšiach FF neodhalila žiadny hlavný účinok alebo významnú interakciu medzi faktormi; v skutočnosti ani vystavenie účinkom MC ani mpFC NE neovplyvnilo odtok DA v NAc Shell (obrázok č (Figure1,1, vľavo). Namiesto toho sa zistila významná interakcia medzi faktormi pre údaje zozbierané u myší FR (F(2,20) = 11.19; p <0.001), v dôsledku progresívneho nárastu odtoku DA v porovnaní s východiskovou hodnotou (0) u zvierat s fingovanou operáciou, ktoré boli odstránené vyčerpaním mpFC NE (obrázok (Figure1,1, správny).

Obrázok 1  

Účinky selektívnej mediálnej prednej deplécie frontálneho kortexu (mpFC) norepinefrínu (NE) na odtok dopamínu (DA) (priemerná hodnota pg / 20 μl ± SEM) v jadre nucleus accumbens (NAc Shell) Free fed (FF) a Food-limited (FF) a Food-limited ( FR) myši. * Výrazne ...

Experiment 2: C-fos imunofarbenie v myšiach vystavených MC alebo po prvý raz použitému objektu

Účinky 40 min expozície MC alebo OBJ na expresiu c-fos sú znázornené na obr Figure2.2, Reprezentatívne obrazy expresie NAc c-fos v rôznych experimentálnych skupinách sú znázornené na obr Figure3.3, Je potrebné zdôrazniť, že v dôsledku vysokého počtu vzoriek tkanív použitých v týchto experimentoch boli vzorky odobraté v myšiach FF a FR spracované v rôznych dávkach, preto priame porovnanie výsledkov získaných v týchto dvoch skupinách nie je zmysluplné.

Obrázok 2  

Expresia C-fos (priemerná hustota ± SEM) indukovaná prvým prieskumom malého kusu plastu (OBJ) alebo kusom mliečnej čokolády (MC) v rôznych experimentálnych podmienkach. #Hlavný účinok nového stimulu (OBJ vs. MC; podrobnosti pozri v texte). ...
Obrázok 3  

Reprezentatívne obrazy imunozafarbených vzoriek z NAc Core a Shell voľne kŕmených myší (FF, top) a potravín (FR, bottom) myší. () Myši s falošnou depléciou vystavené MC, (B) falošne depletovaných myší vystavených OBJ, (C) NE-deplécia vystavená MC, (D) NE-ochudobneného ...

Štatistické analýzy uskutočňované na dátach zozbieraných na myšiach FF ukázali významný hlavný účinok faktorového stimulu (MC vs. OBJ) v centrálnej Amygdale (CeA; F(1,28) = 7.35; p <0.05), kvôli vyššej expresii c-fos u myší vystavených MC bez ohľadu na liečbu (obrázok (Figure2,2, vľavo dole) av Dorsomedial Striatum (DMS; F(1,28) = 14.44; p <0.001) v dôsledku vyššej expresie c-fos u myší vystavených OBJ bez ohľadu na liečbu (obrázok (Figure2,2, hore v ľavo). Žiadny účinok deplécie NE ani signifikantná interakcia medzi stimulmi faktorov a liečbou sa neodhalili štatistickými analýzami údajov zozbieraných u myší FF, čo ukazuje, že deplécia mpFC NE bola u myší FF úplne neúčinná.

Ako v prípade údajov zozbieraných v FR myšiach (obrázok č. \ T (Figure2,2štatistické analýzy odhalili významné interakcie medzi stimulačnými faktormi (OBJ vs. MC) a liečbou (Sham vs. NE-depleted) v DMS (F(1,24) = 11.5; p <0.005), NAc jadro (F(1,24) = 12.28; p <0.005) a NAc Shell (F(1,24) = 16.28; p <0.001). U fingovaných myší MC podporoval väčšie zvýšenie imunofarbených jadier c-fos potom OBJ v NAc Core a Shell (obrázok (Figure2,2, správny). Tento účinok nebol pozorovaný u zvierat s depléciou NE v dôsledku zníženia expresie c-fos indukovanej MC v NAc Shell a zvýšenia expresie c-fos indukovanej OBJ v NAc Core. V DMS falošne operovaných FR myší nebol OBJ schopný podporovať expresiu c-fos vyššiu, ako je expresia podporovaná MC (obrázok č (Figure2,2, hore vpravo). Deplécia čelnej kortikálnej NE významne zvýšila expresiu c-fos podporovanú OBJ v DMS, čím sa získal model aktivácie c-fos pozorovaný u myší FF.

V CeA FR myší štatistické analýzy odhalili len hlavný účinok faktorového stimulu (MC vs. OBJ; F(1,24) = 24.93; p <0.0001) v dôsledku vyššej expresie c-fos u myší vystavených MC bez ohľadu na liečbu (obrázok (Figure2,2, vpravo dole).

Experiment 3: Podmienené preferencie pre MC-spárovaný kontext

Na obrázku Figure44 sú uvedené údaje z experimentov CPP. Myši FR alebo FF vykazovali významnú preferenciu pre kompartment spárovaný s MC, keď bol druhý pár spárovaný s obvyklým krmivom (hlavný účinok párovania bez ohľadu na stav kŕmenia). F(1,13) = 12.36; p <0.005; Obrázok Figure4A) .4A). Namiesto toho, keď druhé oddelenie bolo spárované s OBJ (obrázok č (Figure4B), 4B), iba FR myši vykazovali významnú preferenciu pre MC-párovanú (významná interakcia medzi párovaním a stavom kŕmenia: F(1,13) = 5.382; p <0.05).

Obrázok 4  

Účinky obmedzeného kŕmenia (FR) na podmienenú preferenciu (sekundy strávené v kompartmente ± SEM) pre kontext spárovaný s mliečnou čokoládou (MC) v rôznych experimentálnych podmienkach. (A) Prednosť pre MC-spárované oddelenie oproti kompartmentu ...

Diskusia

Hlavnými zisteniami tejto štúdie sú: (1) iba falošne ošetrené FR myši vykazovali zvýšený odtok DA v NAc Shell počas prvej skúsenosti s MC; (2) len falošne ošetrené FR myši vykazovali MC-indukovanú expresiu c-fos v NAc Shell väčšom ako expresia vyvolaná novým nepožiteľným objektom; (3) v DMS FF myšiach a v mpFC NE-depletovaných FR myšiach nový nový nejedlý objekt podporoval expresiu c-fos väčšiu ako tá, ktorá je podporovaná chutným jedlom; a (4) aj keď sa u myší FF aj FR vyvinula podmienená preferencia pre MC-párovaný kontext, keď druhý bol spojený s obvyklým jedlom, iba FR myši vyvinuli preferenciu pre kompartment spárovaný s chutným jedlom, keď druhý bol spojený s objektovou novinkou.

Jedlo obmedzené, ale nie podľa chuti Fed Myši majú vylepšený DA tok v NAc Shell, keď prvýkrát zažívajú mliečnu čokoládu a táto reakcia je zabránená vyčerpaním čelnej kortikálnej NE

Prvá séria experimentov ukázala, že počiatočná skúsenosť s MC podporuje zvýšenie odtoku DA v NAc Shell FR, ale nie FF myší. Stojí za to poukázať na rozdiel medzi súčasnými a predchádzajúcimi výsledkami získanými u potkanov (Bassareo a Di Chiara, ), čo sa dá ľahko vysvetliť rozdielom medzi druhmi, ako aj rozdielmi v type použitej mliečnej čokolády (biela čokoláda v predchádzajúcej štúdii: pozri Ventura et al., Podrobnosti).

Naše údaje tiež demonštrujú, že mesoaccumbens DA odpoveď na nové chutné jedlo FR myšami vyžaduje intaktný frontálny kortikálny noradrenergný prenos, pretože bol zrušený selektívnou depléciou frontálnej kortikálnej NE. Noradrenergná deplécia neovplyvnila odtok DA v NAc myší FF, hoci sa ukázalo, že bráni miernemu zvýšeniu odtoku mpFC NE vyvolaného MC u týchto myší (Ventura et al., ). Toto zistenie poskytuje silnú podporu názoru, že odtok DA v NAc Shell je kontrolovaný len veľkými koncentráciami NE v mpFC.

Nedošlo k žiadnemu účinku deplécie mpFC NE na množstvo spotrebovanej čokolády, hoci FR myši konzumovali významne viac MC ako myši FF (pozri časť „Materiály a metódy“), tieto údaje sú v súlade s údajmi získanými u myší vystavených chutnému jedlu. oveľa dlhšie (Ventura et al., ) a so všeobecným pozorovaním, že stravovacie správanie nevyžaduje zvýšený mesoaccumbens DA prenos (Nicola, ; Boekhoudt a kol., ).

Prvá skúsenosť s MC podporuje odlišný vzor expresie c-fos na striatum podľa chuti Myši s obmedzeným príjmom potravy a potravou s obmedzeným príjmom potravy a frontálna kortikálna NE len ovplyvňujú expresiu c-fos vyvolanú stimulačnými stimulmi v potravinách obmedzených potravou

Druhá séria experimentov hodnotila, či prvá skúsenosť s MC zapája rôzne mozgové okruhy v závislosti od stavu kŕmenia organizmu. Na tento účel sme hodnotili model aktivácie mozgovej c-fos vyvolanej chutným jedlom, pretože rastúci dôkaz podporuje použitie tejto stratégie mapovania mozgu u hlodavcov (Knapska et al., ; Ago a kol., ; Jiménez-Sánchez a kol., ). Na kontrolu účinku stimulačnej novosti, o ktorej je známe, že aktivuje expresiu c-fos v mozgu (Jenkins et al., ; Struthers a kol., ; Knapska a kol., ; Rinaldi a kol., ), použili sme expozíciu novému nepožívateľnému objektu (OBJ).

Získané výsledky ponúkajú silnú podporu testovanej hypotéze. Takže iba u FR myší NAc c-fos expresia podporovaná MC bola väčšia ako expresia podporovaná OBJ; navyše u týchto myší, ale nie v podľa chuti kŕmené myši, deplécia mpFC NE selektívne redukovala expresiu c-fos vyvolanú MC v NAc Shell, čo indikuje požiadavku intaktného prenosu mpFC NE. Tieto zistenia súbežne s výsledkami získanými s mikrodialýzou a podporujú kauzálny vzťah medzi týmito dvomi z dôvodu silného dôkazu o hlavnej úlohe stimulácie DA receptorov v expresii striatálneho c-fos (Badiani et al., ; Barrot a kol., ; Carr a kol., ; Bertran-Gonzalez a kol., ; Colelli a kol., ; Ago a kol., ). Na rozdiel od toho sa pozoroval väčší nárast expresie c-fos v myšiach vystavených OBJ- verzus MC v myšiach DMS s Sham-depletovanými myšami. Silná aktivácia vyvolaná novým nepožívateľným predmetom v DMS je v súlade s predchádzajúcimi nálezmi u myší a potkanov (Struthers et al., ; Rinaldi a kol., ) as hlavnou úlohou DMS fungovania pri skúmaní nových objektov (Durieux et al., ). Obmedzené kŕmenie znížilo expresiu c-fos indukovanú OBJ v DMS a deplécia mpFC NE zrušila účinok potravinového obmedzenia, čo svedčí o inhibičnej kontrole frontálnej kortikálnej NE pri indukcii expresie c-fos v DMS u FR myší. Okrem toho, hoci prvá skúsenosť MC vyvolala väčšiu expresiu c-fos ako OBJ v NAc Core FR myší, deplécia mpFC-NE eliminovala tento rozdiel zvýšením expresie c-fos u myší vystavených OBJ skôr ako redukciou expresie c-fos u myší vystavených MC. Tieto zistenia spoločne podporujú hypotézu, že u FR myší zvýšený prenos frontálnej kortikálnej NE zvyšuje expresiu c-fos podporovanú skúmaním MC v NAc Shell a inhibuje expresiu c-fos indukovanú skúmaním nového nepožívateľného objektu v DMS aj NAc Core.

Na druhej strane, FF aj FR myši vykazovali väčšie zvýšenie c-fos expresie v CeA, keď boli vystavené MC, ako keď boli vystavené OBJ, a v oboch skupinách bola reakcia stále evidentná po deplécii mpFC NE. Toto zistenie je v súlade s názorom, že indukcia expresie c-fos v CeA novými chutnými chuťou je sprostredkovaná informáciou o chuťových aferentných reakciách z parabrachiálnych jadier pons (Koh et al., ; Knapska a kol., ). Hoci bola navrhnutá aktivácia CeA novými chuťou na sprostredkovanie potravinovej neofóbie: averzívna odpoveď, táto interpretácia bola spochybnená výsledkami štúdií lézií (Reilly a Bornovalova, ) a pozorovaním, že stimulácia CeA μ-opioidných receptorov zvyšuje stimulačný význam rôznych stimulov vrátane chutných potravín (Mahler a Berridge, ). Okrem toho existujú konzistentné dôkazy o úlohe CeA v Pavlovovskej priaznivej kondícii a najmä o kondicionovaní na mieste (Knapska et al., ; Rezayof a kol., ). Aktivácia CeA by teda mohla prispievať k MC-indukovanému CPP u myší FF (Ventura et al. ).

Iba FR Myši rozvíjajú podmienené preferencie pre kontext spárovaný s novinkami, ktoré sa dajú piť, keď je iný spojený s nepožiteľným románskym objektom

U FF myší nebol žiadny rozdiel v expresii NAc c-fos vyvolanej MC alebo OBJ. Najkonzervatívnejšou interpretáciou tohto zistenia je, že tieto dva podnety boli rovnako výrazné z dôvodu ich novosti. Nové objekty sú silným stimulom pre hlodavce (Reichel a Bevins, ). Táto interpretácia by tiež mohla vysvetliť, prečo sa u myší FF aj FR vyvinula podmienená preferencia pre MC-párovaný kontext, keď druhý je spojený s obvyklým laboratórnym krmivom, aj keď iba u myší FR sa tomuto kondicionovaniu zabráni depléciou mpFC NE (Ventura et al. ). Inými slovami, motivačná závažnosť MC by mohla závisieť od novosti u FF, ale nie u FR myší. Na overenie tejto hypotézy sme vycvičili myši FF a FR v prístroji, ktorý kontrastoval s kompartmentom spojeným s novým chutným jedlom s jedlom spojeným s novými objektmi. Sme si mysleli, že ak novosť motivuje podmienené preferencie MC párového kontextu u FF myší, žiadna preferencia by nemala byť pozorovateľná, keď je iný nový stimul spojený s iným kompartmentom.

Získané výsledky túto hypotézu výrazne podporili. V skutočnosti sa u myší FF nevyvinula podmienená preferencia pre kompartment súvisiaci s MC, keď druhý bol spojený s objektovou novinkou, aj keď, ako bolo uvedené vyššie (Ventura et al., ), ukázali podmienené preferencie pre MC-párované oddelenie, keď druhý bol spojený s dobre známou chuťou. Na rozdiel od toho, FR myši uprednostňovali komplement viazaný na MC v obidvoch experimentálnych prostrediach, čo podporuje záver, že stimulačný význam stimulov MC a MC pre tieto myši nesúvisí s novinkou. Tento záver podporuje úlohu CeA v CPP indukovanom MC u FF, ale nie u FR myší. Z tohto dôvodu sa zistenia správania a c-fos z týchto experimentov zbiehajú, čo naznačuje, že rôzne mozgové okruhy spracúvajú motivačnú dôležitosť nových chutných potravín v dvoch podmienkach kŕmenia.

Na záver, pozorovanie, že OBJ súťaží s MC pre kondicionovanie miesta u FF, ale nie u FR myší, ukazuje, že motivačná závažnosť novej chutnej potravy je vyššia v druhej skupine. Skutočne, predchádzajúca štúdia uviedla, že nové objekty súťažia s nízkymi, ale nie s vysokými dávkami kokaínu na úpravu miesta (Reichel a Bevins, ). Navyše, pretože prvá skúsenosť s MC vyvoláva zvýšenie prednej kortikálnej NE väčšej vo FR potom u FF myší (Ventura et al., ) tieto zistenia podporujú hypotézu, že rozsah uvoľňovania frontálneho kortikálneho NE vyvolaného stimulačným stimulom závisí od sily jeho motivačnej sily (Puglisi-Allegra a Ventura, ).

Všeobecný záver a dôsledky

Výsledky tejto štúdie podporujú všeobecný záver, že špecifický mozgový okruh zahŕňajúci NAc Shell prostredníctvom vysokých hladín NE v mpFC sa podieľa na návykových látkach, strese a chutných potravinách u myší s obmedzeným príjmom potravín. Tak, ako bolo uvedené, iba blokáda receptorov alfa1, citlivých na vysoké, ale nie mierne frontálne koncentrácie kortikálneho NE (Ramos a Arnsten, ), zabraňuje stresu (Nicniocaill a Gratton, ) a uvoľňovanie mesoaccumbens DA vyvolané amfetamínom (Darracq et al., ). Zdá sa, že len u FR myší, charakterizovaných významne väčším MC mpFC NE odozvou ako FF myší (Ventura et al., ), chutné jedlo zvyšuje expresiu DA a expresiu c-fos v NAc Shell a tomuto účinku je zabránené selektívnou depléciou mpFC NE.

Zistenie, že u myší FR nové chutné jedlo zapríčiňuje mozgový okruh, ktorý je závislý od návykových látok a stresu, nie je prekvapujúce. Myši a potkany s obmedzeným príjmom potravy vykazujú v laboratóriu behaviorálne a nervové fenotypy závislé od závislosti (Cabib et al., ; Carr ; Campus a kol., ) a údaje u ľudí poukazujú na to, že obmedzená konzumácia potravy je spojená so stratou kontroly, záchvatmi a kontraproduktívnym prírastkom hmotnosti, zatiaľ čo závažná diéta je rizikovým faktorom pre patovú patológiu a zneužívanie látok (Carr, ). Preto zistenia tejto štúdie podporujú hypotézu, že vysoká frontálna kortikálna koncentrácia NE môže byť zodpovedná za dysfunkčnú motiváciu prostredníctvom zapojenia špecifického mozgového okruhu.

Dysfunkčné spracovanie motivačne významných stimulov bolo navrhnuté ako trans-diagnostický fenotyp veľmi odlišných porúch (Robinson a Berridge, ; Sinha a Jastreboff, ; Winton-Brown a kol., ; Nusslock a zliatina, ), vrátane schizofrénie (Kapur et al., ; Velligan a kol., ; Reckless a kol., ). Účasť transmisie NE v psychopatológii je už dlho známa a podporuje rozvoj farmakologickej liečby zameranej na adrenergné receptory (Ramos a Arnsten, ; Borodovitsyna a kol., ; Maletic a kol., ). Hlavným cieľom týchto intervencií je kognitívne fungovanie (Arnsten, ), hoci existuje aj dôkaz, že manipulácia s NE môže ovplyvniť pozitívne symptómy spojené so schizofréniou (Borodovitsyna et al., ; Maletic a kol., ). K týmto cieľom pridávajú súčasné zistenia dysfunkčnú motiváciu podporovaním zasiahnutia vysokého prenosu čelnej kortikálnej NE v tomto trans-diagnostickom fenotype (Robinson a Berridge, ; Kapur a kol., ; Sinha a Jastreboff, ; Winton-Brown a kol., ; Nusslock a zliatina, ).

Príspevky od autorov

SC, ECL a SP-A naplánovali experimenty a spracovali údaje; SC, ECL, SP-A a RV pracovali na rukopise; ECL a RV uskutočňovali experimenty; SC napísal rukopis.

Vyhlásenie o konflikte záujmov

Autori vyhlasujú, že výskum sa uskutočnil bez obchodných alebo finančných vzťahov, ktoré by sa mohli chápať ako potenciálny konflikt záujmov. Recenzent LP a redakčný editor deklarovali svoju spoločnú príslušnosť.

poznámky pod čiarou

 

Financovanie. Tento výskum bol financovaný z výskumných projektov Sapienza University of Rome grant č. ATENEO AA 2016.

 

Referencie

  • Abramoff MD, Magelhaes PJ, Ram SJ (2004). Spracovanie obrazu pomocou ImageJ. Biophotonics Int. 11, 36 – 42.
  • Ago Y., Hasebe S., Nishiyama S., Oka S., Onaka Y., Hashimoto H. a kol. , (2015). Test na stretnutí žien: nová metóda hodnotenia správania alebo motivácie u myší. Int. J. Neuropsychopharmacol. 18: pyv062. 10.1093 / ijnp / pyv062 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Arnsten AFT (2015). Stres oslabuje prefrontálne siete: molekulárne urážky k vyššiemu poznaniu. Nat. Neurosci. 18, 1376 – 1385. 10.1038 / nn.4087 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Badiani A., Oates MM, deň HE, Watson SJ, Akil H., Robinson TE (1998). Chovanie indukované amfetamínom, uvoľňovanie dopamínu a expresia mRNA c-fos: modulácia environmentálnou novinkou. J. Neurosci. 18, 10579 – 10593. [PubMed]
  • Baldo BA, Pratt WE, Will MJ, Hanlon EC, Bakshi VP, Cador M. (2013). Princípy motivácie odhalené rôznymi funkciami neurofarmakologických a neuroanatomických substrátov, ktoré sú základom kŕmenia. Neurosci. Biobehav. 37, 1985 – 1998. 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.017 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Barrot M., Marinelli M., Abrous DN, Rougé-Pont F., Le Moal M., Piazza PV (2000). Dopaminergná hyper-citlivosť škrupiny jadra accumbens je závislá od hormónov. Eur. J. Neurosci. 12, 973 – 979. 10.1046 / j.1460-9568.2000.00996.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Bassareo V., Di Chiara G. (1999). Modulácia aktivácie mesolimbického dopamínu indukovanej kŕmením apetitívnymi stimulmi a ich vzťah k motivačnému stavu. Eur. J. Neurosci. 11, 4389 – 4397. 10.1046 / j.1460-9568.1999.00843.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Bechara A., van der Kooy D. (1992). Jediný mozgový kmeňový substrát sprostredkováva motivačné účinky ako opiátov, tak potravy u potkanov, ktoré nie sú zbavené života, ale nie u deprivovaných potkanov. Behave. Neurosci. 106, 351 – 363. 10.1037 / 0735-7044.106.2.351 [PubMed] [Cross Ref]
  • Berridge KC, Kringelbach ML (2015). Pleasure systémy v mozgu. Neuron 86, 646 – 664. 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bertran-Gonzalez J., Bosch C., Maroteaux M., Matamales M., Hervé D., Valjent E., et al. , (2008). Protichodné vzorce aktivácie signalizácie v dopamínových D1 a D2 receptoroch exprimujúcich striatálne neuróny ako odozva na kokaín a haloperidol. J. Neurosci. 28, 5671 – 5685. 10.1523 / JNEUROSCI.1039-08.2008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Bimpisidis Z., De Luca MA, Pisanu A., Di Chiara G. (2013). Lézia stredných prefrontálnych terminálov dopamínu ruší návyky na citlivosť akumulovaného prostredia na chuťové podnety. Eur. J. Neurosci. 37, 613 – 622. 10.1111 / ejn.12068 [PubMed] [Cross Ref]
  • Boekhoudt L., Roelofs TJM, de Jong JW, de Leeuw AE, Luijendijk MCM, Wolterink-Donselaar IG a kol. , (2017). Podporuje aktivácia neurónov dopamínu stredného mozgu kŕmenie? Int. J. Obes. 41, 1131 – 1140. 10.1038 / ijo.2017.74 [PubMed] [Cross Ref]
  • Borodovitsyna O., Flamini M., Chandler D. (2017). Noradrenergná modulácia kognície v zdraví a chorobách. Neural Plast. 2017: 6031478. 10.1155 / 2017 / 6031478 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cabib S., Orsini C., Le Moal M., Piazza PV (2000). Zrušenie a zvrátenie rozdielov medzi kmeňmi v reakciách na správanie na návykových látkach po krátkej skúsenosti. Veda 289, 463 – 465. 10.1126 / science.289.5478.463 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2012). Mesoaccumbens dopamín pri zvládaní stresu. Neurosci. Biobehav. 36, 79 – 89. 10.1016 / j.neubiorev.2011.04.012 [PubMed] [Cross Ref]
  • Campus P., Canterini S., Orsini C., Fiorenza MT, Puglisi-Allegra S., Cabib S. (2017). Stresom indukovaná redukcia dorzálnych striatálnych dopamínových receptorov D2 zabraňuje retencii novo získanej adaptívnej stratégie zvládania. Predná. Pharmacol. 8: 621. 10.3389 / fphar.2017.00621 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Carr KD (2011). Nedostatok potravín, neuroadaptácie a patogénny potenciál diéty v neprirodzenej ekológii: nadmerné jedenie a zneužívanie drog. Physiol. Behave. 104, 162 – 167. 10.1016 / j.physbeh.2011.04.023 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Carr KD, Tsimberg Y., Berman Y., Yamamoto N. (2003). Dôkaz zvýšenej signalizácie dopamínových receptorov u potkanov s obmedzeným príjmom potravín. Neuroscience 119, 1157 – 1167. 10.1016 / s0306-4522 (03) 00227-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Colelli V., Campus P., Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2014). Buď dorzálny hipokampus alebo dorsolaterálne striatum sa selektívne podieľa na konsolidácii imobility vyvolanej núteným plávaním v závislosti od genetického pozadia. Neurobiol. Učiť. Mem. 111, 49 – 55. 10.1016 / j.nlm.2014.03.004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Colelli V., Fiorenza MT, Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2010). Strahovo špecifický podiel dvoch izoforiem dopamínového D2 receptora v myšom striatum: asociované neurálne a behaviorálne fenotypy. Gény Brain Behav. 9, 703 – 711. 10.1111 / j.1601-183X.2010.00604.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Conversi D., Bonito-Oliva A., Orsini C., Cabib S. (2006). Návyk na testovanú klietku ovplyvňuje amfetamínom indukovanú lokomóciu a expresiu Fos a zvyšuje imunoreaktivitu podobnú FosB / os FosB u myší. Neuroscience 141, 597 – 605. 10.1016 / j.neuroscience.2006.04.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2004). Rozdielne vzory expresie Fos indukované systémovým amfetamínom v striatálnom komplexe inbredných kmeňov myší C57BL / 6JICo a DBA / 2JICo. Brain Res. 1025, 59 – 66. 10.1016 / j.brainres.2004.07.072 [PubMed] [Cross Ref]
  • Darracq L., Blanc G., Glowinski J., Tassin JP (1998). Význam väzby noradrenalín-dopamín v lokomotoricky aktivačných účinkoch D-amfetamínu. J. Neurosci. 18, 2729 – 2739. [PubMed]
  • Deutch AY, Clark WA, Roth RH (1990). Prefrontálna deportácia kortikálneho dopamínu zvyšuje citlivosť mezolimbických dopamínových neurónov na stres. Brain Res. 521, 311 – 315. 10.1016 / 0006-8993 (90) 91557-w [PubMed] [Cross Ref]
  • Di Chiara G., Bassareo V. (2007). Systém odmeňovania a závislosť: čo dopamín robí a nerobí. Akt. Opin. Pharmacol. 7, 69 – 76. 10.1016 / j.coph.2006.11.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • Doherty MD, Gratton A. (1996). Mediálna prefrontálna kortikálna D1 receptorová modulácia mezo-akumulátorovej dopamínovej odpovede na stres: elektrochemická štúdia u voľne sa chovajúcich potkanov. Brain Res. 715, 86 – 97. 10.1016 / 0006-8993 (95) 01557-4 [PubMed] [Cross Ref]
  • Durieux PF, Schiffmann SN, de Kerchove d'Exaerde A. (2012). Diferenciálna regulácia motorickej regulácie a odozva na dopaminergné liečivá pomocou neurónov D1R a D2R v rôznych subregiónoch chrbtovej striatum. EMBO J. 31, 640 – 653. 10.1038 / emboj.2011.400 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Faure A., Reynolds SM, Richard JM, Berridge KC (2008). Mesolimbický dopamín v túžbe a hneve: umožňuje, aby bola motivácia generovaná lokalizovanými poruchami glutamátu v nucleus accumbens. J. Neurosci. 28, 7184 – 7192. 10.1523 / JNEUROSCI.4961-07.2008 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fields HL, Margolis EB (2015). Pochopenie odmien za opiáty. Trends Neurosci. 38, 217 – 225. 10.1016 / j.tins.2015.01.002 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fiore VG, Mannella F., Mirolli M., Latagliata EC, Valzania A., Cabib S. a kol. , (2015). Kortikolimbické katecholamíny v strese: výpočtový model hodnotenia kontrolovateľnosti. Štruktúra mozgu. Funct. 220, 1339 – 1353. 10.1007 / s00429-014-0727-7 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Franklin KBJ, Paxinos G. (2001). Myší mozog v stereotaxických súradniciach. San Diego, CA: Academic Press.
  • Jenkins TA, Amin E., Pearce JM, Brown MW, Aggleton JP (2004). Nové priestorové usporiadania známych vizuálnych podnetov podporujú aktivitu v tvorbe hipokampu potkanov, ale nie parahippokampálnych kortik: štúdia expresie c-fos. Neuroscience 124, 43 – 52. 10.1016 / j.neuroscience.2003.11.024 [PubMed] [Cross Ref]
  • Jiménez-Sánchez L., Castañé A., Pérez-Caballero L., Grifoll-Escoda M., Löpez-Gil X., Campa L. a kol. , (2016). Aktivácia AMPA receptorov sprostredkováva antidepresívny účinok hlbokej mozgovej stimulácie infralimbického prefrontálneho kortexu. Cereb. Cortex 26, 2778 – 2789. 10.1093 / cercor / bhv133 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kapur S., Mizrahi R., Li M. (2005). Od dopamínu až po psychózu - spájanie biológie, farmakológie a fenomenológie psychózy. Schizophr. Res. 79, 59 – 68. 10.1016 / j.schres.2005.01.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • Knapska E., Radwanska K., Werka T., Kaczmarek L. (2007). Funkčná vnútorná zložitosť amygdaly: zameranie na mapovanie génovej aktivity po tréningu správania a návykových látkach. Physiol. 87, 1113 – 1173. 10.1152 / physrev.00037.2006 [PubMed] [Cross Ref]
  • Koh MT, Wilkins EE, Bernstein IL (2003). Nové chute zvyšujú expresiu c-fos v centrálnej amygdale a insulóznom kortexe: implikácie pre učenie averzie k chuti. Behave. Neurosci. 117, 1416 – 1422. 10.1037 / 0735-7044.117.6.1416 [PubMed] [Cross Ref]
  • Mahler SV, Berridge KC (2012). Čo a kedy „chcieť“? Amygdala-založené zameranie stimulačné význam na cukor a sex. Psychofarmakológia 221, 407 – 426. 10.1007 / s00213-011-2588-6 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Maletic V., Eramo A., Gwin K., Offord SJ, Duffy RA (2017). Úloha norepinefrínu a jeho a-adrenergných receptorov v patofyziológii a liečbe veľkej depresívnej poruchy a schizofrénie: systematický prehľad. Predná. Psychiatria 8: 42. 10.3389 / fpsyt.2017.00042 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nader K., Bechara A., van der Kooy D. (1997). Neurobiologické obmedzenia na modely motivácie správania. Annu. Psychol. 48, 85 – 114. 10.1146 / annurev.psych.48.1.85 [PubMed] [Cross Ref]
  • Nicniocaill B., Gratton A. (2007). Mediálne prefrontálna kortikálna a1 adrenoreceptorová modulácia jadra accumbens dopamínovej odpovede na stres u Long-Evans potkanov. Psychofarmakológia 191, 835 – 842. 10.1007 / s00213-007-0723-1 [PubMed] [Cross Ref]
  • Nicola SM (2016). Prehodnotenie chcieť a sympatie v štúdii mesolimbického vplyvu na príjem potravy. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 311, R811 – R840. 10.1152 / ajpregu.00234.2016 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nusslock R., zliatina LB (2017). Spracovanie odmien a symptómy súvisiace s náladou: perspektíva RDoC a translačné neurovedy. J. Affect. Disord. 216, 3 – 16. 10.1016 / j.jad.2017.02.001 [PubMed] [Cross Ref]
  • Paolone G., Conversi D., Caprioli D., Bianco PD, Nencini P., Cabib S. a kol. , (2007). Modulačný účinok environmentálneho kontextu a histórie liekov na psychomotorickú aktivitu vyvolanú heroínom a expresiu fos proteínov v mozgu potkana. Neuropsychofarmakológia 32, 2611 – 2623. 10.1038 / sj.npp.1301388 [PubMed] [Cross Ref]
  • Pascucci T., Ventura R., Latagliata EC, Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2007). Stredný prefrontálny kortex určuje akumu- láciu dopamínovej odpovede na stres prostredníctvom protichodných vplyvov norepinefrínu a dopamínu. Cereb. Cortex 17, 2796 – 2804. 10.1093 / cercor / bhm008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Puglisi-Allegra S., Ventura R. (2012). Prefrontálny / akumulačný katecholamínový systém spracováva vysokú motivačnú dôležitosť. Predná. Behave. Neurosci. 6: 31. 10.3389 / fnbeh.2012.00031 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Pujara MS, Philippi CL, Motzkin JC, Baskaya MK, Koenigs M. (2016). Ventromediálne poškodenie prefrontálneho kortexu je spojené so zníženým objemom ventrálneho striata a odozvou na odmenu. J. Neurosci. 36, 5047 – 5054. 10.1523 / JNEUROSCI.4236-15.2016 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Quiroz C., Orrú M., Rea W., Ciudad-Roberts A., Yepes G., Britt JP a kol. , (2016). Lokálna regulácia extracelulárnych hladín dopamínu v mediálnom jadre sa akumuluje glutamátergickou projekciou z infralimbického kortexu. J. Neurosci. 36, 851 – 859. 10.1523 / JNEUROSCI.2850-15.2016 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ramos BP, Arnsten AF (2007). Adrenergná farmakológia a kognícia: zameranie na prefrontálny kortex. Pharmacol. Ther. 113, 523 – 536. 10.1016 / j.pharmthera.2006.11.006 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Reckless GE, Andreassen OA, Server A., ​​Østefjells T., Jensen J. (2015). Negatívne symptómy pri schizofrénii sú spojené s aberantnou striato-kortikálnou konektivitou v odmenenej percepčnej rozhodovacej úlohe. Neuroimage Clin. 8, 290 – 297. 10.1016 / j.nicl.2015.04.025 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Reichel CM, Bevins RA (2008). Hospodárska súťaž medzi podmienenými odmeňujúcimi účinkami kokaínu a novosti. Behave. Neurosci. 122, 140 – 150. 10.1037 / 0735-7044.122.1.140 [PubMed] [Cross Ref]
  • Reichel CM, Bevins RA (2010). Konkurencia medzi novinkou a podmienenou odmenou kokaínu je citlivá na dávku lieku a retenčný interval. Behave. Neurosci. 124, 141 – 151. 10.1037 / a0018226 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Reilly S., Bornovalova MA (2005). Kondicionovaná chuťová averzia a lézie amygdaly u potkanov: kritický prehľad. Neurosci. Biobehav. 29, 1067 – 1088. 10.1016 / j.neubiorev.2005.03.025 [PubMed] [Cross Ref]
  • Rezayof A., Golhasani-Keshtan F., Haeri-Rohani A., Zarrindast MR (2007). Morfínom indukované miesto preferencie: zapojenie centrálnych amygdala NMDA receptorov. Brain Res. 1133, 34 – 41. 10.1016 / j.brainres.2006.11.049 [PubMed] [Cross Ref]
  • Richard JM, Berridge KC (2013). Prefrontálny kortex moduluje túžbu a strach generovaný nukleus accumbens narušením glutamátu. Biol. Psychiatria 73, 360 – 370. 10.1016 / j.biopsych.2012.08.009 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Richard JM, Plawecki AM, Berridge KC (2013). Nucleus accumbens GABAergická inhibícia vytvára intenzívne jedenie a strach, ktorý odoláva environmentálnemu preladeniu a nepotrebuje žiadny lokálny dopamín. Eur. J. Neurosci. 37, 1789 – 1802. 10.1111 / ejn.12194 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Rinaldi A., Romeo S., Agustín-Pavón C., Oliverio A., Mele A. (2010). Odlišné vzory imunoreaktivity Fos v striate a hippocampus indukované rôznymi druhmi novosti u myší. Neurobiol. Učiť. Mem. 94, 373 – 381. 10.1016 / j.nlm.2010.08.004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Berridge KC (2001). Stimulačná senzibilizácia a závislosť. Závislosť 96, 103 – 114. 10.1046 / j.1360-0443.2001.9611038.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Sinha R., Jastreboff AM (2013). Stres ako spoločný rizikový faktor obezity a závislosti. Biol. Psychiatria 73, 827 – 835. 10.1016 / j.biopsych.2013.01.032 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Struthers WM, DuPriest A., Runyan J. (2005). Habituácia znižuje expresiu FOS vyvolanú novinkami v striate a cingulárnom kortexe. Exp. Brain Res. 167, 136 – 140. 10.1007 / s00221-005-0061-7 [PubMed] [Cross Ref]
  • Velligan DI, Kern RS, Gold JM (2006). Kognitívna rehabilitácia pre schizofréniu a predpokladaná úloha motivácie a očakávania. Schizophr. Bull. 32, 474 – 485. 10.1093 / schbul / sbj071 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Alcaro A., Puglisi-Allegra S. (2005). Prefrontálne uvoľňovanie kortikálneho norepinefrínu je rozhodujúce pre morfínom indukovanú odmenu, opätovné zavedenie a uvoľňovanie dopamínu v nucleus accumbens. Cereb. Cortex 15, 1877 – 1886. 10.1093 / cercor / bhi066 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Cabib S., Alcaro A., Orsini C., Puglisi-Allegra S. (2003). Norepinefrín v prefrontálnom kortexe je kritický pre amfetamínom indukovanú odmenu a uvoľňovanie mezoaccumbens dopamínu. J. Neurosci. 23, 1879 – 1885. [PubMed]
  • Ventura R., Latagliata EC, Morrone C., La Mela I., Puglisi-Allegra S. (2008). Prefrontálny norepinefrín určuje priradenie „vysokej“ motivačnej závažnosti. PLoS One 3: e3044. 10.1371 / journal.pone.0003044 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Morrone C., Puglisi-Allegra S. (2007). Prefrontálny / akumulačný katecholamínový systém určuje motivačnú priraďovaciu schopnosť k stimulom, ktoré súvisia s odmenou aj s averziou. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104, 5181 – 5186. 10.1073 / pnas.0610178104 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Puglisi-Allegra S. (2005). Životné prostredie spôsobuje, že uvoľňovanie dopamínu indukované amfetamínom v jadre nucleus accumbens je úplne závislé od impulzu. Synapse 58, 211 – 214. 10.1002 / syn.20197 [PubMed] [Cross Ref]
  • Winton-Brown TT, Fusar-Poli P., Ungless MA, Howes OD (2014). Dopaminergný základ poruchy regulácie pri psychóze. Trends Neurosci. 37, 85 – 94. 10.1016 / j.tins.2013.11.003 [PubMed] [Cross Ref]