Obes Rev. 2012 Sep 27. doi: 10.1111 / j.1467-789X.2012.01031.x.
Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Lis RD.
Kľúčové slová:
- závislosť;
- dopamínu;
- obezita;
- prefrontálnych kôra
zhrnutie
Zdá sa, že drogová závislosť a obezita majú niekoľko vlastností. Obidve možno definovať ako poruchy, pri ktorých sa význam konkrétneho druhu odmeny (jedlo alebo droga) v porovnaní s inými a na úkor ostatných odmeňuje. Lieky aj jedlo majú silné posilňujúce účinky, ktoré sú čiastočne sprostredkované náhlym zvýšením dopamínu v mozgových centrách odmien. Náhle zvýšenie dopamínu u zraniteľných jedincov môže prekonať homeostatické kontrolné mechanizmy mozgu. Tieto paralely vyvolali záujem o porozumenie zdieľaných zraniteľností medzi závislosťou a obezitou.
Predpovedateľne tiež podnietili rozhorčenú diskusiu. Štúdie zobrazovania mozgu začínajú odhaľovať spoločné črty týchto dvoch podmienok a vymedzujú niektoré prekrývajúce sa mozgové okruhy, ktorých dysfunkcie môžu byť základom pozorovaných deficitov.
Kombinované výsledky naznačujú, že obézni aj drogovo závislí jedinci trpia poruchami dopaminergných ciest, ktoré regulujú neuronálne systémy spojené nielen s citlivosťou na odmenu a motivačnou motiváciou, ale aj s podmienkou, sebakontrolou, stresovou reaktivitou a vzájomným vnímaním.
Súbežne s tým štúdie tiež naznačujú rozdiely medzi nimi, ktoré sa sústreďujú na kľúčovú úlohu, ktorú periférne signály súvisia s kontrolou homeostatickej kontroly na príjem potravy. Tu sa zameriavame na spoločné neurobiologické substráty obezity a závislosti.
- D2R
- dopamínový receptor 2
- DA
- dopamín
- NAC
- nucleus accumbens
pozadia
Drogy zneužívania využívajú neuronálne mechanizmy, ktoré modulujú motiváciu konzumovať potraviny, a preto nie je prekvapujúce, že dochádza k prekrývaniu v neuronálnych mechanizmoch, ktoré sa podieľajú na strate kontroly a nadmernej konzumácii potravy pozorovanej pri obezite a pri kompulzívnom príjme. drog pozorovaných v závislosti.
Centrom týchto dvoch patológií je narušenie mozgových dopamínových (DA) dráh, ktoré modulujú behaviorálne reakcie na environmentálne stimuly.i. Dopamínové neuróny sa nachádzajú v jadrách stredného mozgu (ventrálna tegmentálna oblasť alebo VTA a substantia nigra pars compacta alebo SN), ktoré sa premietajú do striatálneho (nucleus accumbens alebo NAc a dorzálneho striata), limbického (amygdala a hipokampu) a kortikálnych oblastí (prefrontálny kortex, cingulate gyrus, temporal pól) a modulovať motiváciu a udržateľnosť úsilia potrebného na dosiahnutie správania potrebného na prežitie. TDosiahnuť svoje funkcie, DA neuróny dostávajú projekcie z oblastí mozgu, ktoré sú spojené s autonómnymi odpoveďami (napr. hypotalamus, mozgový kmeň), pamäť (hipokampus), emocionálna reaktivita (amygdala), vzrušenie (talamus) a kognitívna kontrola (prefrontálny kortex a cingulát) prostredníctvom rozsiahleho rad neurotransmiterov a peptidov.
Nie je teda prekvapujúce, že neurotransmitery, ktoré sa podieľajú na správaní zameranom na drogy, sú tiež zapojené do príjmu potravy a naopak, že peptidy, ktoré regulujú príjem potravy, ovplyvňujú aj posilňujúce účinky liekov. (Tabuľky 1 a 2). Avšak v nápadnom kontraste s liekmi, ktorých pôsobenie je vyvolané ich priamymi farmakologickými účinkami na dráhu DA s odmenou v mozgu (NAc a ventral pallidum), je regulácia stravovacieho správania, a teda aj reakcie na jedlo, modulovaná viacerými periférnymi a centrálnymi mechanizmami, priamo alebo nepriamo sprostredkovať informácie do dráhy odmenenia DA v mozgu so zvláštnou prominentnou úlohou hypotalamu (obr. 1).
Endokrinné hormóny | Pôvod | Non-hypotalamický mechanizmus | Spojenie s drogami / odmenou |
---|---|---|---|
Orexigenic | |||
ghrelin | Žalúdok | Amygdala, OFC, anterior insula, striatum [161], Prostredníctvom GHS-receptora 1a ghrelín ovplyvňuje aj pamäť, učenie a neuroprotekciu [162]. | Centrálny ghrelín je potrebný na odmenenie alkoholu [163] |
orexin | Bočný hypotalamus | Uľahčuje dlhodobú potenciaciu závislú od glutamátu v neurónoch VTA DA [164] | Úloha pri opätovnom uvedení na trh s kokaínom [165] a v preferencii miesta s morfínom [166] |
melanokortinu | hypotalamus | MC4R je koexprimovaný s dopamínovým receptorom 1 (D1R) vo ventrálnom striate [167]. | Varianty typu 2 receptora melanokortínu boli spojené s ochranným účinkom závislosti od heroínu v Hispanics [168] |
Neuropeptid Y (NPY) | hypotalamus | Receptory NPY (Y1, Y2, Y4 a Y5) sa našli v rôznych limbických štruktúrach, čo je v súlade s jeho účasťou na obezite a regulácii emocionálnych stavov. [169, 170]. | Hrá úlohu pri pití alkoholu, abstinencii a závislosti NPY moduluje závislosť od alkoholu [163, 171]. |
anorexigenních | |||
leptín | Tuk | Hypothalamické projekcie do VTA. | Alkohol [175] |
Inzulín | pankreas | Hypothalamické projekcie do VTA. Kognitívna regulácia v hipokampuse [178]. | Stimulanty zvyšovali hladiny inzulínu v modeli schizofrénie indukovanom PCP [179] |
Peptid podobný glukagónu-1 (GLP-1) [180] | Tenké črevo Orálne chuťové poháriky | Zdá sa, že niektoré anorexické účinky sa vyvíjajú na úrovni mezolimbického systému odmeňovania [181] | Exendín, agonista receptora GLP-1 moduluje behaviorálnu aktiváciu amfetamínom [182] |
Cholecystokinin (CCK) | Tenké črevo (duodenálne a ileálne bunky). | Zdá sa, že distribúcia CCK receptora sa výrazne prekrýva s distribúciou opioidu [183] a dopamín [184] v limbickom systéme. | Interakcie DA-CCK v Nucleus accumbens prispievajú k psychostimulačnému správaniu súvisiacemu s odmenou [185, 186] [184], Dospelé potkany OLETF (CCK-1 KO) vykazujú zmenenú signalizáciu D2R (NAc shell) podobnú senzibilizácii vyvolanej liečivom, čo naznačuje spojitosť s ich aviditou pre sacharózu a abnormálnu odozvu na chuť do jedla [187]. |
Peptid YY (PYY) | Endokrinné bunky ilea a hrubého čreva | Kaudolaterálny OFC, ACC a ventrálny striatum. Vysoká hladina PYY v plazme napodobňuje stav kŕmenia: zmeny v nervovej aktivite v rámci kaudolaterálneho OFC predpovedajú stravovacie správanie nezávisle od senzorických skúseností súvisiacich s jedlom. Pri nízkom PYY, hypotalamická aktivácia predpovedá príjem potravy. Po jedle PPY prepne reguláciu príjmu potravy z homeostatického na hedonický [188], | (Nenašli sa žiadne) |
Galanin (GAL) | CNS | Silný modulátor serotonínovej neurotransmisie v mozgu [191]. | Alkohol, nikotín [192], GAL zvyšuje spotrebu tuku alebo alkoholu, čo stimuluje expresiu GAL, čo vedie k nadmernej spotrebe [193]. |
Transkript regulovaný kokaínom a amfetamínom (CART) [194] | Široko exprimovaný v centrálnom nervovom systéme | NAc škrupina. akumulátorové projekcie laterálneho hypotalamu [195] | Modulácia obvodov opioid-mesolimbic-dopamín a odpovede na kokaín a amfetamín [196] |
Kortikotropín uvoľňujúci hormón (CRH) | Paraventrikulárne jadro (PVN) | Amygdalarna expresia CRH u potkanov je modulovaná akútnym stresom [197] závislosť od kanabisu [198]. | CRF receptory a stresom indukovaný relaps kokaínu [199] a alkohol [200]. |
oxytocín | Paraventrikulárne jadro (PVN) | Oxytocín môže modulovať amygdalar vývoj a objem [201] | Oxytocín moduluje metamfetamínom indukovanú CPP: nadol (počas extinácie) alebo hore (počas reinštitúcie) [202]. |
neurotransmitery | Pôvod | Mechanizmus | Drogy a potraviny |
---|---|---|---|
dopamín | VTA, SN, hypotalamus | Zvyšuje motiváciu, podmienečnosť | Všetky lieky Zvýšená prevalencia DRD2 Taq1A A1 alela u obéznych pacientov s inými drogovými závislosťami v porovnaní s pacientmi, ktorí nie sú zneužívaní obézni pacienti [203] |
opioidy | V celom mozgu | Hedonické reakcie, modulácia bolesti. Interakcia s ghrelinom a NPY1 modulovať potravinovú odmenu [204] | Všetky lieky najvýznamnejšie heroínové a opiátové analgetiká |
Kanabinoidy | V celom mozgu | Odmeňovanie a homeostatická regulácia, krátkodobá a dlhodobá synaptická plasticita v celom mozgu [207] | Všetky lieky najvýznamnejšie marihuana Endokanabinoidy interagujú s periférnymi signálmi, ako sú leptín, inzulín, ghrelín a hormóny sýtosti ovplyvňujúce energetickú rovnováhu a adipozitu [208] |
serotonín | Jadrá Raphe | Kontrola behaviorálnych, percepčných (napr. Olfakcia) a regulačných systémov, vrátane nálady, hladu, telesnej teploty. Sexuálne správanie, svalová kontrola a zmyslové vnímanie. Hypotalamická kontrola príjmu potravy [209] | Extáza, halucinogény (LSD, meskalín, psilocybín) Lieky 5-HT znižujú príjem potravy u hlodavcov spôsobom, ktorý je v súlade so zvýšením sýtosti [210]. |
histamín | Tuberomamilárne jadro (TMN) zadného hypotalamu | Regulácia cyklu spánku, bdenia, apetítu, endokrinnej homeostázy, telesnej teploty, vnímania bolesti, učenia, pamäti a emócií [211]. | Alkohol a nikotín [212, 213] [214]. Trvalá histaminergná blokáda u potkanov je spojená so zníženou telesnou hmotnosťou [215]. |
cholinergný [216] | Nikotínové receptory vo VTA a hypotalame | Reguluje aktivitu DA neurónov a neurónov MCH. Podávanie nikotínu do laterálneho hypotalamu významne znižuje príjem potravy [217] | Nikotín. Hyperfágia: hlavný odstrašujúci prostriedok na odvykanie od fajčenia [218] |
glutamát | V celom mozgu | Vnímanie bolesti, reakcie na životné prostredie a pamäť. Injekcia glutamátu do laterálneho hypotalamu vyvoláva intenzívne kŕmenie u nasýtených potkanov [219] | Všetky lieky najvýznamnejšie PCP a ketamín Selektívna stimulácia AMPAR v LH je dostatočná na vyvolanie kŕmenia [220]. |
GABA | V celom mozgu | Moduluje striatálnu signalizáciu z neurónov D1R a D2R a moduluje reaktivitu DA neurónov v strednom mozgu | Alkohol, opiáty, inhalačné látky, benzodiazepíny [171]. Keď sa uvoľňuje z neurónov inhibovaných leptínom, GABA môže podporovať zvýšenie hmotnosti [221]. |
noradrenalín | Locus coeruleus | NE (ako NPY a AGRP) udáva, že moduluje obvody konzumačných reakcií pri konzumácii prostredníctvom svojho pôsobenia v miestach hypotalamu a na zadnej strane mozgu [222]. | Pamäť na lieky [223] Spomienky na vlastnosti potravín [224] |
Periférne signály zahŕňajú peptidy a hormóny (napr. Leptín, inzulín, cholecystokinín alebo CCK, faktor nekrotizujúci nádory-α), ale aj živiny (napr. Cukry a lipidy), ktoré sa transportujú. via aferenty nervu vagus k jadru solitárneho traktu a priamo cez receptory umiestnené v hypotalame a iných oblastiach mozgu autonómnych a limbických. Tieto viacnásobné signálne dráhy zabezpečujú, že potrava sa v prípade potreby spotrebuje, aj keď ktorýkoľvek z týchto redundantných mechanizmov zlyhá. Avšak pri opakovanom prístupe k vysoko chutným potravinám môžu niektorí jedinci (ľudia aj laboratórne zvieratá) nakoniec potlačiť inhibičné procesy, ktoré signalizujú sýtosť a začnú nutkavým spôsobom konzumovať veľké množstvo potravy napriek preťaženiu výživy a dokonca aj odpudeniu pri tomto správaní v prostredí. prípade ľudí. Táto strata kontroly a nutkavého charakteru príjmu potravy pripomína vzorce užívania drog v závislosti a viedla k opisu obezity ako formy „závislosti na potravinách“. [1].
Obvody odmeňovania mozgu, ktoré modulujú reakcie na životné prostredie, zvyšujú pravdepodobnosť, že správanie, ktoré ho aktivuje (spotreba potravy alebo príjem liečiva) sa bude opakovať pri stretnutí s rovnakou posilňovacou látkou (špecifickou potravou alebo liečivom). Narušenie obvodu odmeňovania DA sa podieľa na strate kontroly pozorovanej pri závislosti aj obezite [2], hoci fyziologické mechanizmy, ktoré narúšajú funkciu DA striatálnych obvodov, vrátane tých, ktoré sú zapojené do odmeňovania (ventrálna striatum) a do tvorby návykov (dorzálne striatum), predstavujú jasné rozdiely [3], Okrem toho, sebakontrola a nutkavý príjem (či už potravy alebo liekov) sa vyskytuje v rozmernom kontinuu, silne ovplyvnenom kontextom, ktorý môže ísť od úplnej kontroly k žiadnej kontrole. Skutočnosť, že ten istý jednotlivec môže za určitých okolností vyvinúť lepšiu kontrolu ako v iných, naznačuje, že ide o dynamické a flexibilné procesy v mozgu. Práve vtedy, keď sa tieto vzorce (strata kontroly a nutkavého príjmu) stávajú rigidnými a diktujú správanie a voľby jednotlivca, napriek ich nepriaznivým dôsledkom, je možné uplatniť patologický stav podobný konceptu závislosti. Avšak, rovnako ako väčšina ľudí, ktorí konzumujú drogy, nie sú závislí, väčšina ľudí, ktorí jedia nadmerne, si v niektorých prípadoch udržiava kontrolu nad príjmom potravy, ale nie v iných.
Avšak diskusia o tom, či obezita odráža „závislosť od potravín“, neberie do úvahy dimenzionálny charakter týchto dvoch porúch.
Navrhli sa aj návrhy na modelovanie drogovej závislosti ako infekčnej choroby [4, 5], ktoré sú užitočné na analýzu jeho sociálnych, epidemiologických a ekonomických zložiek [4, 6] ale vedú k názoru, že drogy sú podobné infekčným agensom a že závislosť sa dá vyriešiť eradikáciou liekov. Dôsledkom je presvedčenie, že zbavenie sa chutných potravín by vyriešilo „závislosť od potravín“. Koncepčný rámec, ktorý sa zameriava na agenta, sa však stretáva s naším súčasným chápaním liekov (a iných vzorcov správania, vrátane neusporiadaného jedenia) ako súčasti rozsiahlej a heterogénnej rodiny „spúšťačov“, s možnosťou vystavenia v rámci vhodných ( životné prostredie), základná (biologická) zraniteľnosť.
Na záver, táto diskusia je ďalej brzdená samotným slovom „závislosť“, ktoré vyvoláva stigmu spojenú so znakovou chybou, a preto je ťažké prekonať jej negatívne konotácie. Tu navrhujeme pozíciu, ktorá uznáva skutočnosť, že tieto dve choroby zdieľajú neurobiologické procesy, ktoré keď sú narušené, môžu mať za následok kompulzívnu konzumáciu a stratu kontroly v dimenzionálnom kontinuu a zároveň zahŕňajú jedinečné neurobiologické procesy (obr. 2). Uvádzame kľúčové dôkazy, na rôznych fenomenologických úrovniach, zdieľaných neurobiologických substrátov.
Drvivá túžba hľadať a konzumovať drogu je jedným z charakteristík závislosti. Multidisciplinárny výskum spájal takú silnú túžbu s adaptáciami v mozgových obvodoch, ktoré sú zodpovedné za predvídanie a hodnotenie podmienených asociácií, ktoré riadia návyky a automatické správanie. [7], Súbežne s tým dochádza k poruchám v obvodoch, ktoré súvisia so sebakontrolou a rozhodovaním, interoception a reguláciou nálady a stresu [8]. Tento funkčný model závislosti môže byť tiež použitý na pochopenie prečo niektorí obézni jedinci považujú za také ťažké správne regulovať svoj kalorický príjem a udržať energetickú homeostázu. Je dôležité spomenúť, že používame „obezitu“ kvôli jednoduchosti, pretože táto rozmerová analýza zahŕňa aj obéznych jedincov trpiacich inými poruchami príjmu potravy (napr. Porucha príjmu potravy [BED]). a mentálna anorexia) [9, 10], ktoré tiež pravdepodobne zahŕňajú nerovnováhu v odmeňovacích a samokontrolných okruhoch.
Vývoj stravovacích návykov bol poháňaný potrebou dosiahnuť energetickú homeostázu potrebnú na prežitie a tvarovanú komplexnými regulačnými mechanizmami, ktoré zahŕňajú centrálne (napr. Hypotalamus) a periférne (napr. Žalúdok, gastrointestinálny trakt, tukové tkanivo) štruktúry. Väčšina rozdielov medzi patofyziológiou závislosti a obezity vyplýva z dysfunkcií na tejto úrovni regulácie, menovite energetickej homeostázy. Chovanie pri kŕmení je však ovplyvnené aj ďalšou vrstvou regulácie, ktorá zahŕňa spracovanie odmien prostredníctvom signalizácie DA a jej schopnosť podmieniť podnety spojené s potravinami, ktoré potom spustia túžbu po pridruženom jedle. Výskum odhalil vysokú úroveň komunikácie medzi týmito dvomi regulačnými procesmi, takže línia medzi homeostatickým a hedonickým riadením správania sa pri kŕmení sa stáva čoraz nejasnejšou. (Tabuľky 1 a 2). Dobrým príkladom sú nové genetické, farmakologické a neuroimagingové dôkazy, ktoré dokazujú priame vplyvy určitých peptidových hormónov (napr. Peptid YY [PYY], ghrelín a leptín) na DA modulované oblasti vrátane tých, ktoré sa podieľajú na odmeňovaní (VTA, NAc a ventral pallidum), sebakontrolu (prefrontálna kortika), interoception (cingulate, insula), emócie (amygdala), zvyky a rutiny (dorzálne striatum) a učiacu pamäť (hippocampus) [11].
Dopamín v centre mozgových sietí sprostredkujúcich reaktivitu k environmentálnym stimulom
Prakticky každý komplexný systém sa opiera o vysoko organizovanú sieť, ktorá sprostredkúva účinné kompromisy medzi účinnosťou, robustnosťou a schopnosťou vývoja. Bolo zistené, že štúdium predvídateľných krehkosti takýchto sietí ponúka niektoré z najlepších ciest na pochopenie patogenézy chorôb [12]. Vo väčšine prípadov sú tieto siete usporiadané vo vrstvenej architektúre, ktorá sa často označuje ako „motýlik“ [12], pričom zužujúci sa lievik mnohých potenciálnych vstupov konverguje na relatívne malý počet procesov predtým, než sa znova rozprestrie do rôznorodosti výstupov. Stravovacie návyky sú skvelým príkladom tejto architektúry, kde hypotalamus zasluhuje „uzol“ metabolického motýle (obr. XNUMX). 3a) a cesty DA si zasluhujú „uzol“ pre reaktivitu na hlavné vonkajšie podnety (vrátane liekov a potravín) a vnútorné signály (vrátane hypotalamickej signalizácie a hormónov, ako sú leptín a inzulín); obr. 3b). Keďže neuróny stredného mozgu (ako VTA, tak SN) organizujú vhodné behaviorálne reakcie na nespočetné množstvo vonkajších a vnútorných stimulov, predstavujú kritický „uzol“, ktorého krehkosť je podriadená nefunkčným reakciám na širokú škálu vstupov, vrátane liekov a liekov. odmena za jedlo.
Úloha dopamínu v akútnej odmene za drogy a potraviny
Drogy zneužívania pôsobia na odmeňovanie a pomocné obvody prostredníctvom rôznych mechanizmov; všetky však vedú k prudkému zvýšeniu DA v NAc. Je zaujímavé, že sa hromadia dôkazy, že porovnateľné dopaminergné reakcie sú spojené s odmenou za jedlo a že tieto mechanizmy pravdepodobne hrajú úlohu pri nadmernej konzumácii potravín a obezite. Je dobre známe, že niektoré potraviny, najmä tie, ktoré sú bohaté na cukry a tuky, sú silne odmeňované [13] au laboratórnych zvierat môže spúšťať návykové správanie [14, 15]. Reakcia na potraviny u ľudí je však oveľa zložitejšia a nie je ovplyvnená len jej chutnosťou, ale aj jej dostupnosťou.Typy obmedzení a prejedania, označované ako topografia jedenia [16]), jeho vizuálna príťažlivosť, ekonomika a stimuly (tj „ponuky super dimenzovania“, sódy sódy), sociálne postupy pre stravovanie, alternatívne posilňovanie a reklamy [17].
Potraviny s vysokým obsahom kalórií môžu podporovať nadmerné jedenie (tj stravovanie, ktoré je oddelené od energetických potrieb) a spúšťať naučené asociácie medzi stimulom a odmenou (kondicionovaním). In evolučne, táto vlastnosť chutných potravín je výhodná v prostrediach, kde boli zdroje potravy vzácne a / alebo nespoľahlivé, pretože zabezpečilo, že potrava bola konzumovaná, keď je k dispozícii, čo umožňuje, aby sa energia skladovala v tele (ako tuk) na budúce použitie., Avšak v spoločnostiach ako je tá naša, kde je jedlo bohaté a všadeprítomné, sa táto adaptácia stala nebezpečnou zodpovednosťou.
Niekoľko neurotransmiterov, vrátane DA, kanabinoidy, opioidy, kyselina gama-aminomaslová (GABA) a serotonín, ako aj hormóny a neuropeptidy zapojené do homeostatickej regulácie príjmu potravy, ako je inzulín, orexín, leptín, ghrelín, PYY, peptid podobný glukagónu -1 (GLP-1) sa podieľajú na prospešných účinkoch potravín a drog (tabuľky 1 a 2) [18-21], Z nich bol DA najdôkladnejšie preskúmaný a je najlepšie charakterizovaný. Experimenty na hlodavcoch ukázali, že pri prvom vystavení potravinovej odmene vznietenie DA neurónov vo VTA sa zvyšuje s výsledným zvýšením uvoľňovania DA v NAc [22]. Ttu sú tiež rozsiahle dôkazy o tom, že periférne signály, ktoré modulujú príjem potravy, vyvíjajú svoje pôsobenie čiastočne hypotalamickou signalizáciou na VTA, ale aj ich priamymi účinkami na VTA DA meso-akumulátory a mezo-limbické cesty, Orexigénne peptidy / hormóny zvyšujú aktivitu VTA DA buniek a zvyšujú uvoľňovanie DA v NAc (hlavný cieľ neurónov VTA DA), keď sú vystavené potravinovým stimulom, zatiaľ čo anorexigénne inhibujú DA vypaľovanie a znižujú uvoľňovanie DA [23], Okrem toho neuróny vo VTA a / alebo NAc exprimujú GLP-1 [24, 25], ghrelín [26, 27]leptín [28, 29]inzulín [30]orexín [31] a receptory melanokortínu [32]. Nie je preto prekvapením, že čoraz viac štúdií uvádza, že tieto hormóny / peptidy môžu modulovať odmeňujúce účinky zneužívaných drog (tabuľka 1), čo je tiež v súlade so zisteniami zmiernených reakcií na odmeňovanie liekov v zvieracích modeloch obezity [33, 34]. JaU ľudí boli hlásené inverzné vzťahy medzi indexom telesnej hmotnosti (BMI) a nedávnym užívaním nelegálnych drog [35] a asociácie medzi obezitou a nižším rizikom porúch užívania látok [36], Obézni jedinci vykazujú nižšiu mieru nikotínu [37] a zneužívania marihuany [38] než obéznych jedincov. Okrem toho vzájomné intervencie, ktoré znižujú BMI a znižujú plazmatické hladiny inzulínu a leptínu, zvyšujú citlivosť na psychostimulačné lieky. [39], To je v súlade s predklinickým [40] a klinické [41] štúdie ukazujúce dynamické asociácie medzi zmenami v neuroendokrinných hormónoch (napr. inzulín, leptín, ghrelín) vyvolané potravinovou reštrikciou a signalizáciou DA v mozgu a nedávnymi správami o vzťahu medzi návykovou osobnosťou a maladaptívnym stravovacím správaním po bariatrickej chirurgii [42, 43]. Celkovo vzaté, tieto výsledky silne naznačujú možnosť, že potraviny a lieky môžu súťažiť o prekrývajúce sa mechanizmy odmeňovania.
Štúdie zobrazovania mozgu začínajú poskytovať dôležité informácie o takýchto prekrývajúcich sa funkčných obvodoch. Napríklad u zdravých ľudí s normálnou hmotnosťou sa požitie chutných potravín uvoľní DA v striate v pomere k hodnotám príjemnosti jedla [44], zatiaľ čo potravinové stimuly aktivujú oblasti mozgu, ktoré sú súčasťou systému odmeňovania mozgu [45], Nedávno sa tiež uvádza, že zdraví dobrovoľníci vykazujú silnú striatálnu aktiváciu po prijatí mliečneho kokteilu, a že častá spotreba zmrzliny otupuje striatálne reakcie [46], Iné zobrazovacie štúdie tiež ukázali, že v súlade so zisteniami na laboratórnych zvieratách anorexigénne peptidy (napr. Inzulín, leptín, PYY) znižujú citlivosť systému odmeňovania mozgu na potravinovú odmenu, zatiaľ čo orexigénne (napr. Ghrelín) ho zvyšujú (pozri prehľad [47]).
Avšak, ako je to v prípade drog a závislosti, samotné zvýšenie striatálneho DA vyvolané jedlom nedokáže vysvetliť rozdiel medzi normálnym príjmom potravy a nadmernou nutkavou konzumáciou potravy, pretože tieto reakcie sú prítomné u zdravých jedincov, ktorí nadmerne nejedia nadmerne., Je preto pravdepodobné, že následná adaptácia sa podieľa na strate kontroly nad príjmom potravy, ako je to v prípade príjmu liekov.
Prechod na nutkavú spotrebu
Úloha dopamínu v posilňovaní je zložitejšia ako len kódovanie hedonického potešenia. Konkrétne stimuly, ktoré spôsobujú rýchle a veľké zvýšenie DA, vyvolávajú podmienené reakcie a vyvolávajú motivačnú motiváciu na ich získanie [48]. To je dôležité, pretože vďaka podmienkam, neutrálne stimuly, ktoré sú spojené s posilňovačom (či už prírodným alebo posilňovačom liečiv), získavajú schopnosť samo o sebe zvýšiť DA v striate (vrátane NAc) v očakávaní odmeny, čím sa vytvára silná motivácia vykonávať a udržiavať správanie potrebné na hľadanie lieku alebo na hľadanie potravy [48]. Akonáhle nastane klimatizácia, DA signály pôsobia ako prediktor odmeny [49]stimulovanie zvieraťa k vykonávaniu správania, ktoré bude mať za následok spotrebu očakávanej odmeny (drogy alebo potraviny). Z predklinických štúdií je tiež dôkaz postupného posunu v DA vzostupoch z NAc na chrbtové striatum, ktoré sa vyskytuje pri potravinách a liekoch. Konkrétne, zatiaľ čo inherentne odmeňovanie nových podnetov zapája ventrálne oblasti striatum (NAc), s opakovanou expozíciou, podnety spojené s odmenou potom spúšťajú zvýšenie DA v dorzálnych oblastiach striatum [50], Tento prechod je v súlade s počiatočným zapojením VTA a zvyšujúcim sa zapojením SN a jeho pridruženej dorso-striatal-kortikálnej siete, s konsolidovanými odpoveďami a rutinami.
Rozsiahle glutamátergické aferenty na DA neuróny z oblastí, ktoré sa podieľajú na spracovaní zmyslov (izolačná alebo primárna chuťová kôra), homeostatická (hypotalamus), odmena (NAc a ventral pallidum), emocionálna (amygdala a hippocampus) a multimodálna (orbitofrontálna kôra [OFC]) pre priradenie významnosti) informácie, modulujú ich činnosť v reakcii na odmeny a na podmienené podnety [51], Podobne, glutamátergické projekcie do hypotalamu sa podieľajú na neuroplastických zmenách, ktoré nasledujú nalačno a ktoré uľahčujú kŕmenie. [52], Pre sieť odmien sú projekcie z amygdaly a OFC do neurónov DA a do NAc zapojené do podmienených reakcií na potraviny [53] a drog [54, 55]. JaŠtúdie zobrazovania ukázali, že keď boli obézni mužskí pacienti požiadaní, aby inhibovali svoju túžbu po jedle, zatiaľ čo boli vystavení potravinovým podnetom, vykazovali zníženú metabolickú aktivitu v amygdale a OFC (rovnako ako v hipokampe), v izolátoch a striatu, a že poklesy v OFC boli spojené so znížením túžby po jedle [56], Podobná inhibícia metabolickej aktivity v OFC (a tiež v NAc) bola pozorovaná u užívateľov užívajúcich kokaín, keď boli požiadaní, aby inhibovali chuť k jedlu po expozícii kokaínovým podnetom. [57].
V tejto súvislosti treba spomenúť, že v porovnaní s podnetmi na potraviny sú podnety na drogy silnejším spúšťačom správania, ktoré sa zameriava na posilňovanie po období abstinencie, prinajmenšom v prípade zvierat, ktoré neboli zbavené potravín. [58]. Akonáhle zanikne, správanie zosilnené liečivom je omnoho citlivejšie na obnovenie vyvolané stresom ako správanie posilnené potravou [58].
Zdá sa však, že rozdiel je skôr stupňom než zásadou, V skutočnosti stres nie je len spojený so zvýšenou konzumáciou chutných potravín a prírastkom hmotnosti, ale akútny stres tiež odhaľuje silnú koreláciu medzi BMI a potencovanou aktiváciou v reakcii na spotrebu mliečneho kokteilu v OFC. [59]oblasť mozgu, ktorá prispieva k kódovaniu sálencie a motivácie. Závislosť reakcií na potravinové návyky na stave výživy [60, 61] zdôrazňuje úlohu homeostatickej siete v riadení siete odmien, ktorá je tiež ovplyvnená neuronálnymi cestami, ktoré spôsobujú stres.
Vplyv dysfunkcie na sebaovládanie
Vznik cue podmienených chutí by nebol taký škodlivý, keby neboli spojené s rastúcimi deficitmi v schopnosti mozgu inhibovať maladaptívne správanie. Schopnosť inhibovať potentné reakcie a vykonávať sebakontrolu skutočne prispieva k schopnosti jednotlivca vyhnúť sa nadmernému správaniu, ako je napríklad užívanie drog alebo jedenie, ktoré presahuje hranicu sýtosti, a tým zvyšuje jeho zraniteľnosť voči závislosti ( alebo obezita) [62, 63].
Štúdie pozitrónovej emisnej tomografie (PET) neodhalili významné zníženie dostupnosti dopamínového receptora 2 (D2R) v striatu závislých subjektov, ktoré pretrvávajú niekoľko mesiacov po dlhšej detoxikácii. (preskúmané v [64]). Podobne predklinické štúdie u primátov a hlodavcov ukázali, že opakované vystavenie liečivám je spojené so znížením hladín striatálnych D2R a signalizáciou D2R. [65-67], V striatu sprostredkovávajú D2R signalizáciu v striatálnej nepriamej dráhe, ktorá moduluje frontálne kortikálne oblasti; a ich down-regulácia zvyšuje senzibilizáciu na účinky liekov na zvieracích modeloch [68]keďže ich up-regulácia narúša spotrebu drog [69, 70]. Okrem toho, inhibícia striatálneho D2R alebo aktivácia striatálnych neurónov exprimujúcich D1R (ktoré sprostredkovávajú signalizáciu v striatálnej priamej dráhe) zvyšujú citlivosť na odmeňujúce účinky liekov. [71-73], Je však potrebné preskúmať rozsah, v akom existujú podobné opačné regulačné procesy pre priame a nepriame cesty v stravovacích návykoch.
In ľudia závislí od drog, redukcia striatálneho D2R je spojená so zníženou aktivitou prefrontálnych oblastí, OFC, predným cingulárnym gyrusom (ACC) a dorsolaterálnym prefrontálnym kortexom (DLPFC) [67, 74, 75], Pokiaľ sa OFC, ACC a DLPFC podieľajú na priradení významnosti, inhibičnej kontrole / regulácii emócií a rozhodovaní, resp. predpokladá sa, že ich nesprávna regulácia pomocou D2R-sprostredkovanej DA signalizácie u závislých subjektov by mohla byť základom zvýšenej motivačnej hodnoty liekov v ich správaní a straty kontroly nad príjmom drog [62]. Okrem toho, pretože poruchy v OFC a ACC súvisia s kompulzívnym správaním a impulzivitou, je pravdepodobné, že narušená modulácia týchto oblastí DA prispeje k kompulzívnemu a impulzívnemu príjmu liekov pozorovanému v závislosti. [76].
Opačný scenár by závisel od už existujúcej zraniteľnosti pre užívanie drog v prefrontálnych oblastiach, pravdepodobne by sa zhoršil ďalším poklesom striatálneho D2R vyvolaného opakovaným užívaním drog. Štúdia vykonaná na subjektoch, ktoré napriek vysokému riziku alkoholizmu (pozitívna rodinná anamnéza alkoholizmu) neboli alkoholikmi, odhalila vyššiu ako normálnu dostupnosť striatálneho D2R, ktorá bola spojená s normálnym metabolizmom v OFC, ACC a DLPFC [77]. To naznačuje, že u týchto jedincov s rizikom alkoholizmu bola normálna prefrontálna funkcia spojená so zvýšenou signalizáciou striatálneho D2R, ktorá ich mohla chrániť pred zneužívaním alkoholu, Zaujímavé je, že nedávna štúdia súrodencov nesúhlasí s ich závislosťou od stimulantov [78] preukázali rozdiely v mozgovej morfológii OFC, ktoré boli signifikantne menšie u závislých súrodencov ako u kontrol, zatiaľ čo u narkomanov, ktorí nie sú závislí, sa OFC nelíšila od kontrol u kontrolných skupín; [79].
Dôkazy o dysregulovanej striatálnej signalizácii D2R sa zistili aj u obéznych jedincov. Predklinické aj klinické štúdie preukázali pokles striatálneho D2R, ktorý je prostredníctvom NAc spojený s odmenou a cez chrbtové striatum so zavedením návykov a rutín v obezite. [80-82], Jedna štúdia, ktorá nedokázala odhaliť štatisticky významné zníženie striatálneho D2R medzi obéznymi jedincami a neobéznymi kontrolami [83]môže byť obmedzená nízkou štatistickou silou (n = 5 / skupina). Je dôležité zdôrazniť, že hoci tieto štúdie nemôžu riešiť otázku, či vznikajúca súvislosť medzi nízkym D2R a vysokým BMI poukazuje na príčinnú súvislosť, znížená striatálna dostupnosť D2R bola spojená s nutkavým príjmom potravy u obéznych hlodavcov. [84] a so zníženou metabolickou aktivitou v OFC a ACC u obéznych ľudí [63], Vzhľadom na to, že dysfunkcia v OFC a ACC vedie k kompulzívnosti (pozri prehľad [85]), toto môže byť súčasťou mechanizmu, ktorým signalizácia s nízkou striatálnou D2R uľahčuje hyperfágiu [86, 87], Okrem toho, pretože znížená signalizácia súvisiaca so striatálnym D2R môže tiež znížiť citlivosť na iné prirodzené odmeny, tento deficit u obéznych jedincov môže tiež prispieť k kompenzačnému prejedaniu. [88], Je vhodné spomenúť, že relatívna nerovnováha medzi odmenou mozgu a inhibičnými obvodmi sa líši medzi pacientmi trpiacimi Praderovým-Williho syndrómom (charakterizovaným hyperfágiou a hyperghrelinémiou) a jednoducho obéznymi pacientmi. [87], ktorá zdôrazňuje komplexnú dimenziu týchto porúch a ich rôznorodosť.
Hypotéza kompenzačného prejedania je v súlade s predklinickými dôkazmi, ktoré ukazujú, že znížená aktivita DA vo VTA má za následok dramatický nárast spotreby potravín s vysokým obsahom tuku. [89], Podobne, v porovnaní s jedincami s normálnou hmotnosťou, obézni jedinci, ktorí dostali snímky s vysokým obsahom kalórií (stimuly, ktorým sú podmienené), vykazovali zvýšenú neurálnu aktiváciu v oblastiach, ktoré sú súčasťou odmeňovacích a motivačných okruhov (NAc, dorzálne striatum, OFC). , ACC, amygdala, hippocampus a insula) [90], Naproti tomu pri kontrolách s normálnou hmotnosťou sa zistilo, že aktivácia ACC a OFC (regióny, ktoré sa podieľajú na priradení významnosti, ktoré sa premietajú do NAc) počas prezentácie vysokokalorickej potravy, bola negatívne korelovaná s ich BMI [91], To naznačuje dynamickú interakciu medzi množstvom jedených potravín (čo sa čiastočne prejavuje v BMI) a reaktivitou regiónov odmeňovania na potraviny s vysokým obsahom kalórií (odráža sa v aktivácii OFC a ACC) u jedincov s normálnou hmotnosťou, ktoré však neboli pozorované. u obéznych jedincov.
Prekvapivo, obézni jedinci prejavili menšiu aktiváciu odmeňovacích okruhov zo skutočnej spotreby potravín (consummatory potravinovej odmeny) než chudí jednotlivci, zatiaľ čo vykazovali väčšiu aktiváciu somatosenzorických kortikálnych oblastí, ktoré spracúvajú chutnosť, keď predpokladali spotrebu [91], Toto pozorovanie zodpovedá oblastiam, kde predchádzajúca štúdia odhalila zvýšenú aktivitu u obéznych subjektov testovaných bez akejkoľvek stimulácie [92], Zvýšená aktivita v oblastiach mozgu, ktorá by mohla spôsobiť, že chuťové vlastnosti môžu spôsobiť obéznym jedincom, uprednostňujú potraviny pred inými prírodnými zosilňovačmi, zatiaľ čo znížená aktivácia dopaminergných cieľov skutočnou spotrebou potravín môže viesť k nadmernej spotrebe ako prostriedku na kompenzáciu slabej signalizácie sprostredkovanej D2R [93], Táto otupená reakcia na spotrebu potravy v odmeňovaní obéznych jedincov je pripomienkou zníženého zvýšenia DA vyvolaného konzumáciou drog u závislých jedincov v porovnaní s narkomanmi. [94], Ako je vidieť v závislosti, je tiež možné, že niektoré poruchy príjmu potravy môžu v skutočnosti vyplynúť z precitlivenosti na podmienené podnety z jedla. Skutočne, u neobéznych jedincov s BED sme dokumentovali vyššie ako normálne uvoľňovanie DA v dorzálnom striate (caudate), keď boli vystavené podnetom na jedlo a toto zvýšenie predpovedalo závažnosť správania pri prejedaní jedla [95].
Prefrontálny kortex (PFC) hrá kľúčovú úlohu vo výkonnej funkcii, vrátane sebaovládania. Tieto procesy sú modulované pomocou D1R a D2R (pravdepodobne aj D4R), a teda znížená aktivita v PFC, ako v závislosti, tak aj v obezite, pravdepodobne prispieva k zlej vlastnej kontrole, impulzivite a vysokej kompulzivite. Nižšia ako normálna dostupnosť D2R u striatum obéznych jedincov, ktorá bola spojená so zníženou aktivitou v PFC a ACC [63] pravdepodobne prispieva k ich nedostatočnej kontrole príjmu potravy. Negatívna korelácia medzi BMI a striatálnym D2R bola hlásená u obéznych [81] a s nadváhou [96] ako aj korelácia medzi BMI a zníženým prietokom krvi v prefrontálnych oblastiach u zdravých jedincov [97, 98] a znížený prefrontálny metabolizmus u obéznych jedincov [63] podporovať. Lepšie pochopenie mechanizmov, ktoré vedú k zhoršenej funkcii PFC pri obezite (alebo závislosti), by mohlo uľahčiť rozvoj stratégií na zmiernenie alebo dokonca zvrátenie špecifických porúch v kľúčových kognitívnych doménach. Napríklad diskontovanie oneskorenia, čo je tendencia devalvovať odmenu v závislosti od časového oneskorenia jej dodania, je jednou z najviac skúmaných kognitívnych operácií vo vzťahu k poruchám spojeným s impulzivitou a kompulzívnosťou. Diskontovanie oneskorenia bolo najvýstižnejšie skúmané u užívateľov drog, ktorí prejavujú prehnané preferencie malých, ale bezprostredných odmien, ktoré sa odohrávajú pred veľkým oneskorením. [99], Štúdie vykonané s obéznymi jedincami však začali odhaľovať dôkazy o preferencii vysokých okamžitých odmien, a to napriek zvýšenej pravdepodobnosti, že utrpia vyššie budúce straty. [100, 101], Nedávna štúdia funkčnej magnetickej rezonancie (fMRI) výkonnej funkcie u obéznych žien, napríklad, identifikovala regionálne rozdiely v aktivácii mozgu počas oneskorených diskontných úloh, ktoré predpovedali budúci prírastok hmotnosti. [102], Ďalšia štúdia však zistila pozitívnu koreláciu medzi BMI a hyperbolický diskontovanie, pričom budúcnosť negatívna výplaty sú diskontované menej ako budúce pozitívne výplaty [103], Je zaujímavé, že oneskorené diskontovanie závisí od funkcie ventrálneho striata [104] a PFC, vrátane OFC [105] a jeho spojenie s NAc [106]a je citlivá na manipulácie s DA [107].
Prekrývajúca sa dysfunkcia v motivačných okruhoch
Dopaminergná signalizácia tiež moduluje motiváciu. Behaviorálne črty, ako je energia, vytrvalosť a investovanie nepretržitého úsilia o dosiahnutie cieľa, sú všetky predmetom modulácie pomocou DA, ktorá pôsobí prostredníctvom niekoľkých cieľových oblastí, vrátane NAc, ACC, OFC, DLPFC, amygdaly, dorzálneho striata a ventrálnej pallidum. [108], Dysregulovaná DA signalizácia je spojená so zvýšenou motiváciou získavať drogy, charakteristickým znakom závislosti, čo je dôvod, prečo sa jednotlivci závislí od drog často angažujú v extrémnom správaní, aby získali drogy, aj keď znamenajú závažné a nepriaznivé následky a môžu vyžadovať trvalé a komplexné správanie. získať [109], Pretože užívanie drog sa stáva hlavnou motivačnou hnacou silou drogovej závislosti [110]závislí jedinci sú vzbudení a motivovaní procesom získavania drogy, ale majú tendenciu byť stiahnutí a apatickí, keď sú vystavení aktivitám nesúvisiacim s drogami. Táto zmena bola študovaná porovnaním vzorcov aktivácie mozgu, ktoré sa vyskytujú pri vystavení podmieneným podnetom s tými, ktoré sa vyskytujú v neprítomnosti takýchto podnetov. Na rozdiel od poklesu prefrontálnej aktivity hlásenej u detoxikovaných pacientov užívajúcich kokaín, keď nie sú stimulované liekmi alebo liekmi (pozri prehľad [64]), tieto prefrontálne oblasti sa aktivujú, keď sú užívatelia kokaínu vystavení stimulom vyvolávajúcim túžbu (drogy alebo podnety) [111-113], Okrem toho, keď sa odpovede na iv metylfenidát porovnávajú medzi jedincami závislými od kokaínu a narkomani, títo pacienti reagovali so zvýšeným metabolizmom vo ventrálnom ACC a mediálnom OFC (účinok súvisiaci s túžbou), zatiaľ čo druhý z nich vykazoval znížený metabolizmus v týchto oblastiach. [114], To naznačuje, že aktivácia týchto prefrontálnych oblastí s expozíciou lieku môže byť špecifická pre závislosť a spojená so zvýšenou túžbou po lieku. Okrem toho štúdia, ktorá podnietila subjekty závislé od kokaínu, aby zámerne inhibovali túžbu, keď boli vystavené podnetom na drogy, ukázalo, že tí, ktorí boli úspešní pri inhibícii túžby, prejavili znížený metabolizmus v mediálnom OFC (ktorý spracováva motivačnú hodnotu zosilňovača) a NAc (čo predpovedá odmenu) [57], Tieto zistenia ďalej potvrdzujú zapojenie OFC, ACC a striatum do zvýšenej motivácie získavať liek pozorovaný v závislosti.
OFC sa tiež podieľa na pripisovaní významnej hodnoty potravinám [115, 116]pomáha pri hodnotení jeho očakávanej príjemnosti a chutnosti ako funkcie jej kontextu. Štúdie PET s FDG na meranie metabolizmu glukózy v mozgu u jedincov s normálnou hmotnosťou uviedli, že expozícia potravinovým táborom zvyšuje metabolickú aktivitu v OFC, čo je spojené s túžbou po potravinách. [117]. Zvýšená aktivácia OFC stimuláciou potravy pravdepodobne odráža dopaminergné účinky po prúde a podieľa sa na účasti DA na snahe o konzumáciu potravy. OFC hrá úlohu pri učení asociácií a stimulovania stimulov [118, 119], podporuje podmienené kŕmenie vyvolané cue [120] a pravdepodobne prispieva k prejedaniu sa bez ohľadu na hladové signály [121], Poškodenie OFC môže viesť k hyperfágii [122, 123].
Je zrejmé, že niektoré z individuálnych rozdielov vo výkonnej funkcii môžu u niektorých jedincov predstavovať prodromálne riziko neskoršej obezity, ako to ukázala nedávna analýza latentnej triedy štvrtého ročníka 997 v školskom programe prevencie obezity. [124]. Je zaujímavé, že aj keď sa dá predvídať, prierezové skúmanie schopnosti detí samoregulácie, riešenia problémov a zapojenia sa do správania zameraného na zdravie odhaľuje, že zdatnosť výkonných funkcií súvisí nielen s užívaním návykových látok, ale aj s konzumáciou vysokokalorických ľahké jedlá a so sedavým správaním [125].
Napriek určitým nezrovnalostiam medzi štúdiami údaje zo zobrazovania mozgu tiež podporujú názor, že štrukturálne a funkčné zmeny v oblastiach mozgu zapríčinených výkonnou funkciou (vrátane inhibičnej kontroly) môžu byť spojené s vysokým BMI u inak zdravých jedincov. Napríklad štúdia MRI vykonaná u starších žien s použitím morfometrie založenej na voxeloch zistila negatívnu koreláciu medzi objemom BMI a sivými látkami (vrátane frontálnych oblastí), ktorá bola v OFC spojená so zhoršenou výkonnou funkciou. [126]. Použitím PET na meranie metabolizmu glukózy v mozgu u zdravých kontrol sme zaznamenali negatívnu koreláciu medzi BMI a metabolickou aktivitou v DLPFC, OFC a ACC. V tejto štúdii predpovedala metabolická aktivita v prefrontálnych oblastiach výkon subjektov v testoch výkonnej funkcie [98], Podobne, spektroskopická štúdia nukleárnej magnetickej rezonancie v zdravých stredných a starších kontrolách ukázala, že BMI bol negatívne spojený s hladinami N-acetyl-aspartátu (marker neuronálnej integrity) v frontálnom kortexe a ACC. [98, 127].
Štúdie zobrazovania mozgu porovnávajúce obéznych a chudobných jedincov tiež hlásili nižšiu hustotu šedej hmoty v frontálnych oblastiach (frontálny operkulum a stredný frontálny gyrus) av post-centrálnom gyruse a putamene. [128], V inej štúdii sa nezistili žiadne rozdiely v objeme sivej hmoty medzi obéznymi a chudými jedincami; zaznamenal však pozitívnu koreláciu medzi objemom bielej hmoty v bazálnych štruktúrach mozgu a pomerom pásu k bedrám, čo je trend, ktorý bol čiastočne zvrátený diétou [129], Zaujímavé je, že kortikálne oblasti, ako napríklad DPFC a OFC, ktoré sa podieľajú na inhibičnej kontrole, boli tiež aktivované v úspešných diéteroch v reakcii na spotrebu jedla [130], čo naznačuje potenciálny cieľ pre rekvalifikáciu správania pri liečbe obezity (a tiež závislosti).
Zapojenie interoceptívnych obvodov
Neuroimagingové štúdie ukázali, že stredný ostrovček hrá rozhodujúcu úlohu v chuti na jedlo, kokaín a cigarety [131-133], Dôležitosť izolácie bola zdôraznená štúdiou, v ktorej sa uvádza, že fajčiari s poškodením v tejto oblasti (ale nie fajčiari, ktorí utrpeli mimoriadne insulárne lézie) boli schopní prestať fajčiť ľahko a bez toho, aby zažili chuť alebo recidívu. [134], Izola, najmä jej predné regióny, je recipročne spojená s niekoľkými limbickými oblasťami (napr. Ventromediálna prefrontálna kôra, amygdala a ventrálna striatum) a zdá sa, že má interoceptívnu funkciu, integruje autonómne a viscerálne informácie s emóciami a motiváciou, čím poskytuje vedomé povedomia o týchto nutkaniach [135], Štúdie mozgových lézií totiž naznačujú, že ventromediálne PFC a insula sú nevyhnutnými zložkami distribuovaných obvodov, ktoré podporujú emocionálne rozhodovanie. [136], V súlade s touto hypotézou mnohé zobrazovacie štúdie ukazujú rozdielnu aktiváciu izolácie počas túžby [135], Preto sa predpokladá, že reaktivita tejto oblasti mozgu slúži ako biomarker, ktorý pomáha predpovedať relaps [137].
Izola je tiež primárnou oblasťou chuti, ktorá sa podieľa na mnohých aspektoch stravovacích návykov, ako je chuť. Okrem toho, rostrálna izolácia (spojená s primárnou chuťovou kôrou) poskytuje OFC informácie, ktoré ovplyvňujú jej multimodálnu reprezentáciu príjemnosti alebo hodnoty odmeny prichádzajúcich potravín. [138]. Z dôvodu účasti izolácie v interoceptívnom zmysle tela, v emočnom vedomí [139] a motivácie a emócií [138]Príspevok insulózneho poškodenia obezity by nemal byť prekvapujúci. A skutočne, gastrická distenzia vedie k aktivácii zadného laloku, čo je v súlade s jeho úlohou pri uvedomovaní si telesných stavov (v tomto prípade plnosti). [140], Okrem toho u chudých jedincov, ale nie u obéznych jedincov, viedla distenzia žalúdka k aktivácii amygdaly a deaktivácii prednej izolácie. [141], Nedostatok amygdalarnej odozvy u obéznych jedincov by mohol odrážať tupé interceptívne vnímanie telesných stavov spojených so sýtosťou (plný žalúdok). Napriek tomu, že modulácia ostrovnej aktivity DA bola nedostatočne preskúmaná, uznáva sa, že DA sa podieľa na odpovediach na ochutnávku chutných potravín, ktoré sú sprostredkované cez ostrovček. [142], Štúdie zobrazovania na ľuďoch ukázali, že ochutnávka chutných potravín aktivovala oblasti ostrovčekov a stredného mozgu [143, 144], Signalizácia DA môže byť tiež potrebná na snímanie obsahu kalórií v potravinách. Keď napríklad ženy s normálnou hmotnosťou ochutnali sladidlo s kalórmi (sacharózou), aktivovali sa obidve oblasti insula a dopaminergné stredného mozgu, zatiaľ čo ochutnávka sladidla bez obsahu kalórií (sukralóza) aktivovala len ostrovček. [144], Obézni pacienti vykazujú väčšiu ochutnávku ako normálne kontroly pri ochutnávaní tekutého jedla, ktoré sa skladá z cukru a tuku [143], Na rozdiel od toho, pri ochutnávaní sacharózy, subjekty, ktoré sa zotavili z mentálnej anorexie, vykazujú menšiu insulárnu aktiváciu a žiadnu asociáciu s pocitmi príjemnosti, ako bolo pozorované u kontrol [145], Okrem toho, nedávna štúdia fMRI, ktorá porovnávala odpovede mozgu na opakované prezentácie chutných a nezmyselných obrázkov jedla u morbídne obéznych jedincov a obéznych jedincov [146] zistili funkčné zmeny v odozve a prepojenosti medzi kľúčovými regiónmi okruhu odmeňovania, ktoré by mohli pomôcť vysvetliť nadmernú citlivosť na potravinové podnety u obéznych jedincov. Pozorované zmeny poukazujú na nadmerný vstup z amygdaly a insula; tieto by zase mohli vyvolať prehnané učenie stimulačnej odozvy a motivačnú motiváciu k potravinovým podnetom v jadre dorzálneho kaudátu, čo by mohlo byť ohromujúce vo svetle slabej inhibičnej kontroly fronto-kortikálnymi oblasťami.
Obvody averzie a stresovej reaktivity
Ako už bolo spomenuté, tréning (kondicionovanie) na podnet, ktorý predpovedá odmenu, vedie k dopaminergným bunkám, ktoré strieľajú ako odozvu na predikciu odmeny, a nie na samotnú odmenu. Na druhej strane, a v súlade s touto logikou, bolo pozorované, že dopaminergné bunky budú oheň menej ako normálne ak sa očakávaná odmena neuskutoční [147], Kumulatívne dôkazy [148-151] poukazuje na habenula ako na jeden z regiónov, ktoré kontrolujú pokles vypaľovania dopaminergných buniek vo VTA, ktoré môžu nasledovať po zlyhaní pri získaní očakávanej odmeny [152], Zvýšená citlivosť habenula, ako výsledok chronických expozícií liečivom, by teda mohla byť základom väčšej reaktivity na podnety k liekom, keď nie je nasledovaná konzumáciou lieku alebo keď účinky lieku nespĺňajú očakávané výsledky odmeňovania. Aktivácia habenula, na zvieracích modeloch závislosti od kokaínu, bola skutočne spojená s relapsom užívania drog pri expozícii cue. [153, 154], V prípade nikotínu sa zdá, že a5 nikotínové receptory v habenula modulujú averzívne reakcie na veľké dávky nikotínu. [155]a a5 a a2 receptory na moduláciu abstinencie nikotínu [156]. Kvôli opačnej reakcii habenule na odpoveď neurónov DA s expozíciou odmeny (deaktivácia vs. aktivácia) a jej aktivácii s expozíciou averzívnym stimulom, tu hovoríme o signalizácii z habenule ako o sprostredkovaní vstupu „proti smeru“.
Zdá sa, že habenula hrá podobnú úlohu, pokiaľ ide o odmenu za jedlo. Vysoko chutná potravinová diéta môže indukovať obezitu u potkanov, pričom zvýšenie hmotnosti koreluje so zvýšením väzby μ-opioidného peptidu v bazolaterálnej a bazocediálnej amygdale. Zaujímavé je, že mediálny habenula vykazoval signifikantne vyššiu väzbu μ-opioidného peptidu (približne o 40%) po expozícii chutnému jedlu u potkanov, ktoré sa zvýšili (tí, ktorí konzumovali viac potravy), ale nie v tých, ktorí neboli konzumovaní. [157], To naznačuje, že habenula sa môže podieľať na nadmernom jedení, keď je k dispozícii chutné jedlo. Okrem toho neuróny v rastromediálnom tegmentálnom jadre, ktoré dostávajú hlavný vstup z laterálneho habenula, projektujú neuróny VTA DA a sú aktivované po deprivácii jedla [158], Tieto zistenia sú v súlade s úlohou habenula (mediálnej aj laterálnej) pri sprostredkovaní odpovedí na averzívne podnety alebo stavy deprivácie, ako napríklad pri diéte alebo pri odňatí drog.
Zapojenie habenula ako antirewardového centra v rámci emocionálnych sietí je v súlade s predchádzajúcimi teoretickými modelmi závislosti, ktoré postulovali, že senzibilizovaná reaktivita stresu a negatívna nálada (sprostredkovaná zvýšenou citlivosťou amygdaly a zvýšenou signalizáciou, hoci faktor uvoľňujúci kortikotropín) riadi príjem liekov. v závislosti [159], Podobné antirewardové reakcie (vrátane zvýšenej reaktivity stresu, negatívnej nálady a nepohodlia) môžu tiež prispievať k nadmernej konzumácii potravy pri obezite ak vysokému sklonu k relapsu pri diéte po vystavení stresujúcej alebo frustrujúcej udalosti.
Na záver
Schopnosť odolávať nutkaniu používať liek alebo jesť za bodom sýtosti vyžaduje správne fungovanie neuronálnych obvodov zapojených do kontroly zhora nadol, aby sa zabránilo podmieneným reakciám, ktoré spúšťajú túžbu požití potravy / lieku. Či by sa určité typy obezity mali definovať ako závislosti od správania [160], existuje niekoľko identifikovateľných okruhov v mozgu [2], ktorých dysfunkcie odhaľujú skutočné a klinicky významné paralely medzi týmito dvoma poruchami. Vzniká obraz, že obezita, podobná drogovej závislosti [226]Zdá sa, že je to dôsledok nevyváženého spracovania v mnohých regiónoch, ktoré sa podieľajú na odmeňovaní / výkyvoch, motivácii / pohone, reaktivite emócií / stresu, pamäti / kondicionovaní, výkonnej funkcii / samokontrole a interoception, okrem možnej nerovnováhy v homeostatickej regulácii. príjem potravy.
Doteraz nazhromaždené údaje naznačujú, že je to nesúlad medzi očakávaním účinkov lieku / potravín (podmienené reakcie) a skúsenosťami s otupenými odmenami, ktoré udržujú správanie pri užívaní drog / nadmernej spotrebe potravín v snahe dosiahnuť očakávanú odmenu. Okrem toho, bez ohľadu na to, či boli testovaní počas skorých alebo predĺžených období abstinencie / diéty, závislí / obézni jedinci vykazujú nižšie D2R v striate (vrátane NAc), ktoré sú spojené so znížením základnej aktivity v oblastiach frontálneho mozgu, ktoré sa podieľajú na priradení saliencie (OFC) a inhibičnej kontrole. (ACC a DLPFC), ktorých narušenie má za následok kompulzívnosť a impulzívnosť. Nakoniec sa objavili aj dôkazy o úlohe interoceptívnych a averzívnych obvodov v systémovej nerovnováhe, ktoré majú za následok nutkavý príjem liekov alebo potravín. V dôsledku následných porúch v týchto okruhoch môžu jednotlivci pociťovať (i) zvýšenú motivačnú hodnotu lieku / potravy (sekundárne k učeným asociáciám prostredníctvom kondicionovania a návykov) na úkor iných zosilňovačov (sekundárne k zníženej citlivosti okruhu odmien). (ii) zhoršená schopnosť inhibovať úmyselné (cielené) akcie vyvolané silnou túžbou po užití lieku / potraviny (sekundárne k zhoršenej výkonnej funkcii), ktoré majú za následok nutkavé užívanie drog a potravín a (iii) zvýšený stres a „antirewardová reaktivita“, ktorá vedie k impulzívnemu užívaniu liekov na únik z averzívneho stavu.
Mnohé mechanické a behaviorálne paralely identifikované medzi závislosťou a obezitou poukazujú na hodnotu viacnásobných paralelných terapeutických prístupov pre obe tieto poruchy. Takéto prístupy by sa mali pokúsiť znížiť zosilňujúce vlastnosti lieku / potravy, obnoviť / posilniť odmeňujúce vlastnosti alternatívnych posilňovačov, inhibovať podmienené naučené asociácie, zvýšiť motiváciu pre aktivity, ktoré nie sú závislé od liekov / potravín, znížiť reaktivitu stresu, zlepšiť náladu a zlepšiť posilniť všeobecnú sebakontrolu.
Vyhlásenie o konflikte záujmov
Žiadne vyhlásenie o konflikte záujmov.
Referencie
- 1Volkow ND, O'Brien CP. Problémy pre DSM-V: Mala by sa obezita zahrnúť ako porucha mozgu? Am J Psychiatry 2007; 164: 708–710.
- 2Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R. Odmena za potraviny a drogy: prekrývajúce sa okruhy v ľudskej obezite a závislosti. Curr Top Behav Neurosci 2011; 11: 1 – 24.
- 3Ziauddeen H, Fletcher P. Je potravinová závislosť platným a užitočným konceptom? Obes Rev 2012; v tlači.
- 4Spear HB. Nárast závislosti na heroíne v Spojenom kráľovstve. Br J Addict Alkohol Iné lieky 1969; 64: 245 – 255.
- 5Goldstein A. Závislosť: Od biológie k protidrogovej politike, 2nd edn. Oxford University Press: New York, 2001.
- 6Alamar B, Glantz SA. Modelovanie návykovej spotreby ako infekčného ochorenia. Zásady analýzy príspevku Econ 2006; 5: 1 – 22.
- 7Koob GF, Le Moal M. Zneužívanie drog: hedonická homeostatická dysregulácia. Science 1997; 278: 52 – 58.
- 8Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F, Baler R. Závislosť: znížená citlivosť na odmenu a zvýšená očakávaná citlivosť sprisahajú, aby premohli riadiaci obvod mozgu. BioEssay 2010; 32: 748–755.
- 9Umberg EN, Shader RI, Hsu LK, Greenblatt DJ. Od neusporiadaného jedenia až po závislosť: „potravinová droga“ v bulímii nervosa. J Clin Psychopharmacol 2012; 32: 376 – 389.
- 10Speranza M, Revah-Levy A, Giquel L et al. Vyšetrovanie kritérií Goodmanovej návykovej poruchy pri poruchách stravovania. Eur Eat Disord Rev 2011; 20: 182–189.
- 11Schloegl H, Percik R, Horstmann A, Villringer A, Stumvoll M. Peptidové hormóny regulujúce chuť k jedlu - zameranie na neuroimagingové štúdie u ľudí. Diabetes Metab Res Rev 2011; 27: 104 – 112.
- 12Csete M, Doyle J. Motýliky, metabolizmus a choroba. Trends Biotechnol 2004; 22: 446 – 450.
- 13Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. Intenzívna sladkosť prevyšuje odmenu kokaínu. Plos ONE 2007; 2: e698.
- 14Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Dôkaz závislosti od cukru: behaviorálne a neurochemické účinky prerušovaného nadmerného príjmu cukru. Neurosci Biobehav Rev 2008; 32: 20 – 39.
- 15Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Zosilňovanie cukru a tuku má výrazné rozdiely v návykovom správaní. J Nutr 2009; 139: 623 – 628.
- 16Korzika JA, Pelchat ML. Potravinová závislosť: pravda alebo nepravda? Curr Opin Gastroenterol 2010; 26: 165 – 169.
- 17
- 18Atkinson TJ. Centrálne a periférne neuroendokrinné peptidy a signalizácia v regulácii chuti do jedla: úvahy o farmakoterapii obezity. Obes Rev 2008; 9: 108 – 120.
- 19Cota D, Tschop MH, Horvath TL, Levine AS. Kanabinoidy, opioidy a stravovacie návyky: molekulárna tvár hedonizmu? Brain Res Rev 2006; 51: 85 – 107.
- 20Cason AM, Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. Úloha orexínu / hypokretínu pri hľadaní odmeny a závislosti: dôsledky pre obezitu. Physiol Behav 2010; 100: 419 – 428.
- 21Dickson S, Shirazi RH, Hansson C, Bergquist F, Nissbrandt H, Skibicka KP. Analóg glukagónu podobného peptidu 1 (GLP-1), Exendin-4, znižuje odmeňovanú hodnotu potravy: novú úlohu mezolimbických receptorov GLP-1. J Neurosci 2012; 32: 4812 – 4820.
- 22Norgren R, Hajnal A, Mungarndee SS. Gustatická odmena a nucleus accumbens. Physiol Behav 2006; 89: 531 – 535.
- 23Opland DM, Leinninger GM, Myers MG Jr. Modulácia mezolimbického dopamínového systému leptínom. Brain Res 2011; 1350: 65 – 70.
- 24Alhadeff AL, Rupprecht LE, Hayes MR. GLP-1 neuróny v jadre solitárneho traktu vychádzajú priamo do ventrálnej tegmentálnej oblasti a nucleus accumbens na kontrolu príjmu potravy. Endokrinológia 2012; 153: 647 – 658.
- 25Rinaman L. Vzostupné projekcie z kaudálneho viscerálneho jadra solitárneho traktu do oblastí mozgu zapojených do príjmu potravy a výdaja energie. Brain Res 2010; 1350: 18 – 34.
- 26Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB et al, Ghrelin moduluje aktivitu a synaptickú vstupnú organizáciu dopamínových neurónov stredného mozgu a zároveň podporuje chuť do jedla. J Clin Invest 2006; 116: 3229 – 3239.
- 27Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Douhan A, Svensson L, Engel JA. Podávanie grelínu do tegmentálnych oblastí stimuluje lokomotorickú aktivitu a zvyšuje extracelulárnu koncentráciu dopamínu v nucleus accumbens. Addict Biol 2007; 12: 6 – 16.
- 28Figlewicz D, Evans SB, Murphy J, Hoen M, Myers M, Baskin DG. Expresia receptorov pre inzulín a leptín vo ventrálnej tegmentálnej oblasti / substantia nigra (VTA / SN) potkana. Brain Res 2003; 964: 107 – 115.
- 29Leshan R, Opland DM, Louis GW et al, Neuróny receptora leptínu v oblasti ventrálnej tegmentálnej oblasti špecificky projektujú a regulujú transkripčné neuróny regulované kokaínom a amfetamínom rozšírenej centrálnej amygdaly. J Neurosci 2010; 30: 5713 – 5723.
- 30Figlewicz D, Bennett JL, Aliakbari S, Zavosh A, Sipols AJ. Inzulín účinkuje na rôznych miestach CNS, aby sa znížil príjem akútnej sacharózy a samopodanie sacharózy u potkanov. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2008; 295: R388 – 394.
- 31Fadel J, Deutch AY. Anatomické substráty interakcií orexín-dopamín: laterálne hypotalamické projekcie do ventrálnej tegmentálnej oblasti. Neuroscience 2002; 111: 379 – 387.
- 32Davis JF, Choi DL, Shurdak JD et al, Centrálne melanokortíny modulujú mezokortikolimickú aktivitu a správanie potravy pri potkanoch. Physiol Behav 2011; 102: 491 – 495.
- 33Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD et al, Expozícia zvýšeným hladinám tuku v strave zmierňuje psychostimulačnú odmenu a mesolimbický obrat dopamínu u potkanov. Behav Neurosci 2008; 122: 1257 – 1263.
- 34Wellman PJ, Nation JR, Davis KW. Poškodenie získania samopodania kokaínu u potkanov udržiavaných na diéte s vysokým obsahom tuku. Pharmacol Biochem Behav 2007; 88: 89 – 93.
- 35Bluml V, Kapusta N, Vyssoki B, Kogoj D, Walter H, Lesch OM. Vzťah medzi užívaním látky a indexom telesnej hmotnosti u mladých mužov. Am J Addict 2012; 21: 72 – 77.
- 36Simon G, Von Korff M., Saunders K et al, Spojenie medzi obezitou a psychiatrickými poruchami v dospelej populácii v USA. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 824 – 830.
- 37Blendy JA, Strasser A, Walters CL et al, Znížená odmena nikotínu pri obezite: krížové porovnanie u ľudí a myší. Psychofarmakológia (Berl) 2005; 180: 306 – 315.
- 38Warren M, Frost-Pineda K, Gold M. Body mass index a použitie marihuany. J Addict Dis 2005; 24: 95 – 100.
- 39Davis JF, Choi DL, Benoit SC. Inzulín, leptín a odmena. Trendy Endocrinol Metab 2010; 21: 68 – 74.
- 40Thanos PK, Michaelides M, Piyis YK, Wang GJ, Volkow ND. Potravinové obmedzenia výrazne zvyšujú dopamínový receptor D2 (D2R) na potkaních modeloch obezity, ako sa hodnotí in-vivo zobrazovaním muPET ([11C] racloprid) a in vitro ([3H] spiperón) autorádiografiou. Synapse 2008; 62: 50 – 61.
- 41Dunn JP, Kessler RM, Feurer ID et al, Vzťah väzbového potenciálu receptora dopamínového typu 2 s neuroendokrinnými hormónmi nalačno a citlivosťou inzulínu na ľudskú obezitu. Diabetes Care 2012; 35: 1105 – 1111.
- 42Pôstna MR, Swencionis C. Návyková osobnosť a maladaptívne stravovacie návyky u dospelých, ktorí hľadajú bariatrickú operáciu. Jedzte Behav 2012; 13: 67 – 70.
- 43King WC, Chen JY, Mitchell JE et al, Prevalencia porúch užívania alkoholu pred a po bariatrickej chirurgii. JAMA 2012; 307: 2516 – 2525.
- 44Malé DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Uvoľňovanie dopamínu vyvolané kŕmením v dorzálnom striatu koreluje s hodnotami príjemnosti jedla u zdravých dobrovoľníkov. Neuroimage 2003; 19: 1709 – 1715.
- 45Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F. Prekrývajúce sa neurónové obvody v závislosti a obezite: dôkazy o patológii systémov. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2008; 363: 3191 – 3200.
- 46Burger KS, Stice E. Častá spotreba zmrzliny je spojená so zníženou striatálnou odozvou na príjem mliečneho koktailu na báze zmrzliny. Am J Clin Nutr 2012; 95: 810 – 817.
- 47Volkow ND, Wang GJ, Baler RD. Odmena, dopamín a kontrola príjmu potravy: dôsledky pre obezitu. Trendy Cogn Sci 2011; 15: 37 – 46.
- 48Owesson-White CA, Ariansen J, Stuber GD et al, Neurálne kódovanie správania, ktoré hľadá kokaín, je zhodné s fázovým uvoľňovaním dopamínu v jadre a shelde accumbens. Eur J Neurosci 2009; 30: 1117 – 1127.
- 49Schultz W. Dopamín signalizuje hodnotu odmeny a riziko: základné a nedávne údaje. Behav Brain Funct 2010; 6: 24.
- 50Robbins TW, Cador M, Taylor JR, Everitt BJ. Limbicko-striatálne interakcie v procesoch súvisiacich s odmenou. Neurosci Biobehav Rev 1989; 13: 155 – 162.
- 51Geisler S, Wise RA. Funkčné dôsledky glutamátergických projekcií do ventrálnej tegmentálnej oblasti. Rev Neurosci 2008; 19: 227 – 244.
- 52Liu T, Kong D, Shah BP et al, Aktivácia neurónov AgRP nalačno vyžaduje receptory NMDA a zahŕňa spinogenézu a zvýšený excitačný tón. Neuron 2012; 73: 511 – 522.
- 53Petrovič GD. Okruhy predného mozgu a riadenie kŕmenia naučenými podnetmi. Neurobiol Learn Mem 2010; 95: 152 – 158.
- 54Lasseter HC, Wells AM, Xie X, Fuchs RA. Interakcia bazolaterálnej amygdaly a orbitofrontálneho kortexu je rozhodujúca pre opätovné navodenie kokaínového správania u potkanov vyvolaného drogami. Neuropsychofarmakológia 2011; 36: 711 – 720.
- 55Pozri RE. Neurálne substráty kokaín-cue asociácií, ktoré spúšťajú relaps. Eur J Pharmacol 2005; 526: 140 – 146.
- 56Wang GJ, Volkow ND, Telang F et al, Dôkaz rodových rozdielov v schopnosti inhibovať aktiváciu mozgu vyvolanú stimuláciou potravín. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106: 1249 – 1254.
- 57Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ et al, Kognitívna kontrola túžby po drogách inhibuje regióny odmeňujúce mozog u užívateľov zneužívajúcich kokaín. Neuroimage 2009; 49: 2536 – 2543.
- 58
- 59Rudenga KJ, Sinha R, Malá DM. Akútny stres potencuje mozgovú reakciu na kokteil ako funkciu telesnej hmotnosti a chronického stresu. Int J Obes (Lond) 2012; doi: 10.1038 / ijo.2012.39, [Epub pred tlačou].
- 60Bragulat V, Dzemidzic M, Bruno C et al, Potravinové príbuzné zápachové sondy obvodov odmeňovania mozgov počas hladu: pilotná štúdia FMRI. Obezita (Silver Spring) 2012; 18: 1566 – 1571.
- 61Stockburger J, Schmalzle R, Flaisch T, Bublatzky F, Schupp HT. Vplyv hladu na spracovanie návykov na potraviny: štúdia potenciálneho mozgového potenciálu. Neuroimage 2009; 47: 1819 – 1829.
- 62Volkow ND, Fowler JS. Závislosť, nutkanie a nutkanie: zapojenie orbitofrontálneho kortexu. Cereb Cortex 2000; 10: 318 – 325.
- 63Volkow ND, Wang GJ, Telang F et al, Nízke dopamínové striatálne receptory D2 sú spojené s prefrontálnym metabolizmom u obéznych jedincov: možnými faktormi. Neuroimage 2008; 42: 1537 – 1543.
- 64Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Zobrazovanie úlohy dopamínu pri zneužívaní drog a závislosti. Neuropharmacology 2009; 56 (dodatok 1): 3–8.
- 65Thanos PK, Michaelides M, Benveniste H, Wang GJ, Volkow ND. Účinky chronického perorálneho metylfenidátu na kokaínové podávanie a striatálne dopamínové receptory D2 u hlodavcov. Pharmacol Biochem Behav 2007; 87: 426 – 433.
- 66Nader MA, Morgan D, Gage HD et al, PET zobrazovanie dopamínových D2 receptorov pri chronickej kokaínovej aplikácii u opíc. Nat Neurosci 2006; 9: 1050 – 1056.
- 67Volkow ND, Chang L, Wang GJ et al, Nízka hladina receptorov dopamínu D2 v mozgu u užívateľov metamfetamínu: asociácia s metabolizmom v orbitofrontálnom kortexe. Am J Psychiatry 2001; 158: 2015 – 2021.
- 68Ferguson SM, Eskenazi D, Ishikawa M et al, Prechodná neuronálna inhibícia odhaľuje protichodné úlohy nepriamych a priamych ciest pri senzibilizácii. Nat Neurosci 2011; 14: 22 – 24.
- 69Thanos PK, Michaelides M, Umegaki H, Volkow ND. Prenos D2R DNA do nucleus accumbens zoslabuje kokaínové podávanie u potkanov. Synapse 2008; 62: 481 – 486.
- 70Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P et al, Nadmerná expresia dopamínových receptorov D2 znižuje self-podanie alkoholu. J Neurochem 2001; 78: 1094 – 1103.
- 71Ferguson SM, Eskenazi D, Ishikawa M et al, Prechodná neuronálna inhibícia odhaľuje protichodné úlohy nepriamych a priamych ciest pri senzibilizácii. Nat Neurosci 2010; 14: 22 – 24.
- 72Hikida T, Kimura K, Wada N, Funabiki K, Nakanishi S. Výrazné úlohy synaptického prenosu v priamych a nepriamych striatálnych dráhach na odmeňovanie a averzívne správanie. Neuron 2010; 66: 896 – 907.
- 73Lobo MK, Covington HE 3rd, Chaudhury D et al, Strata BDNF špecifickej pre bunkový typ napodobňuje optogenetickú kontrolu odmeňovania kokaínu. Science 2010; 330: 385 – 390.
- 74Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ et al, Znížená dostupnosť dopamínového receptora D2 je spojená so zníženým frontálnym metabolizmom u užívateľov užívajúcich kokaín. Synapse 1993; 14: 169 – 177.
- 75Volkow ND, Wang GJ, Telang F et al, Výrazné zníženie uvoľňovania dopamínu v striatu u detoxikovaných alkoholikov: možné orbitofrontálne postihnutie. J Neurosci 2007; 27: 12700 – 12706.
- 76Goldstein RZ, Volkow ND. Drogová závislosť a jej základný neurobiologický základ: dôkaz neuroimagingu pre zapojenie frontálneho kortexu. Am J Psychiatry 2002; 159: 1642 – 1652.
- 77Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H et al, Vysoká hladina receptorov dopamínu D2 u neovplyvnených členov alkoholických rodín: možné ochranné faktory. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 999 – 1008.
- 78Ersche KD, Jones PS, Williams GB, Turton AJ, Robbins TW, Bullmore ET. Abnormálna štruktúra mozgu spôsobená závislosťou od stimulantov. Science 2012; 335: 601 – 604.
- 79Parvaz MA, Maloney T, Moeller SJ et al, Citlivosť na peňažnú odmenu je najzávažnejšie ohrozená v nedávnej abstinencii osôb závislých od kokaínu: prierezová štúdia ERP. Psychiatria Res 2012; 203: 75 – 82.
- 80Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel BG, Pothos EN. Deficity mesolimbickej dopamínovej neurotransmisie u potkanovej obezity. Neuroscience 2009; 159: 1193 – 1199.
- 81Wang GJ, Volkow ND, Logan J et al, Mozog dopamín a obezita. Lancet 2001; 357: 354 – 357.
- 82
- 83Steele KE, Prokopowicz GP, Schweitzer MA et al, Zmeny centrálnych dopamínových receptorov pred a po operácii bypassu žalúdka. Obes Surg 2010; 20: 369 – 374.
- 84Johnson PM, Kenny PJ. Dopamínové receptory D2 v závislosti od závislosti a dyspulzívne stravovanie u obéznych potkanov. Nat Neurosci 2010; 13: 635 – 641.
- 85Fineberg NA, Potenza MN, Chamberlain SR et al, Skúmanie kompulzívneho a impulzívneho správania, od zvieracích modelov až po endofenotypy: naratívna prehliadka. Neuropsychofarmakológia 2009; 35: 591 – 604.
- 86Davis LM, Michaelides M, Cheskin LJ et al, Podávanie bromokriptínu znižuje hyperfágiu a adipozitu a diferenciálne ovplyvňuje receptor dopamínu D2 a väzbu transportéra u potkanov Zucker s nedostatkom leptínového receptora a potkanov s obezitou vyvolanou diétou. Neuroendokrinológia 2009; 89: 152 – 162.
- 87Holsen LM, Savage CR, Martin LE et al, Význam odmeňovania a prefrontálnych obvodov v hlade a sýtosti: Praderov-Williho syndróm vs. jednoduchá obezita. Int J Obes (Lond) 2012; 36: 638 – 647.
- 88Geiger BM, Behr GG, Frank LE et al, Dôkazy o defektnej mezolimbickej exocytóze dopamínu u potkanov náchylných na obezitu. FASEB J 2008; 22: 2740 – 2746.
- 89Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Rozšírená aktivácia systému odmeňovania u obéznych žien v reakcii na snímky s vysokým obsahom kalórií. Neuroimage 2008; 41: 636 – 647.
- 90Killgore WD, Yurgelun-Todd DA. Telesná hmotnosť predpovedá orbitofrontálnu aktivitu počas vizuálnych prezentácií vysokokalorických potravín. Neuroreport 2005; 16: 859 – 863.
- 91Stice E, Spoor S, Bohon C, Veldhuizen MG, Malá DM. Vzťah odmeňovania od príjmu potravy a predpokladaného príjmu potravy k obezite: funkčná štúdia magnetickej rezonancie. J Abnorm Psychol 2008; 117: 924 – 935.
- 92Wang GJ, Volkow ND, Felder C et al, Zvýšená pokojová aktivita orálneho somatosenzorického kortexu u obéznych jedincov. Neuroreport 2002; 13: 1151 – 1155.
- 93Stice E, Spoor S, Bohon C, Malá DM. Vzťah medzi obezitou a otupenou striatálnou odpoveďou na potravu je moderovaný alelou TaqIA A1. Science 2008; 322: 449 – 452.
- 94Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS et al, Znížená striatálna dopaminergná citlivosť u detoxikovaných subjektov závislých od kokaínu. Nature 1997; 386: 830 – 833.
- 95Wang GJ, Geliebter A, Volkow ND et al, Zvýšené uvoľňovanie striatálneho dopamínu počas potravinovej stimulácie pri poruche príjmu potravy. Obezita 2011; 19: 1601 – 1608.
- 96Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H et al, Účinky intravenóznej glukózy na dopaminergnú funkciu v ľudskom mozgu in vivo, Synapse 2007; 61: 748 – 756.
- 97Willeumier KC, Taylor DV, Amen DG. Zvýšený BMI je spojený so zníženým prietokom krvi v prefrontálnom kortexe pomocou zobrazenia SPECT u zdravých dospelých jedincov. Obezita (Silver Spring) 2011; 19: 1095 – 1097.
- 98Volkow ND, Wang GJ, Telang F et al, Inverzná súvislosť medzi BMI a prefrontálnou metabolickou aktivitou u zdravých dospelých. Obezita 2009; 17: 60 – 65.
- 99Bickel WK, Miller ML, Yi R, Kowal BP, Lindquist DM, Pitcock JA. Behaviorálna a neuroekonómia drogovej závislosti: konkurenčné neurónové systémy a časové diskontné procesy. Drug Alkohol Depend 2007; 90 (Suppl. 1): S85 – S91.
- 100Brogan A, Hevey D, Pignatti R. Anorexia, bulímia a obezita: spoločné rozhodovacie deficity v Iowa Gambling Task (IGT). J Int Neuropsychol Soc 2010; 16: 711 – 715.
- 101Weller RE, Cook EW 3rd, Avsar KB, Cox JE. Obézne ženy vykazujú väčšie oneskorenie v porovnaní so zdravými ženami. Appetite 2008; 51: 563 – 569.
- 102Kishinevsky FI, Cox JE, Murdaugh DL, Stoeckel LE, Cook EW 3rd, Weller RE. reaktivita fMRI pri oneskorenej diskontnej úlohe predpovedá prírastok hmotnosti u obéznych žien. Appetite 2012; 58: 582 – 592.
- 103Ikeda S, Kang MI, Ohtake F. Hyperbolické diskontovanie, signálny efekt a index telesnej hmotnosti. J Health Econ 2010; 29: 268 – 284.
- 104Gregorios-Pippas L, Tobler PN, Schultz W. Krátkodobá časová diskontácia hodnoty odmeny v ľudskom ventriálnom striate. J Neurophysiol 2009; 101: 1507 – 1523.
- 105Bjork JM, Momenan R, Hommer DW. Diskontovanie oneskorenia koreluje s proporcionálnymi laterálnymi objemami frontálneho kortexu. Biol Psychiatry 2009; 65: 710 – 713.
- 106Bezzina G, Body S, Cheung TH et al, Vplyv odpojenia orbitálneho prefrontálneho kortexu od jadra nucleus accumbens na inter-temporálne výberové správanie: kvantitatívna analýza. Behav Brain Res 2008; 191: 272 – 279.
- 107Borovica A, Shiner T, Seymour B, Dolan RJ. Dopamín, čas a impulzivita u ľudí. J Neurosci 2010; 30: 8888 – 8896.
- 108Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM. Funkcie nukleusu accumbens súvisiace s intenzitou dopamínu as tým spojenými obvodmi predného mozgu. Psychofarmakológia (Berl) 2007; 191: 461 – 482.
- 109Volkow N, Li TK. Neuroveda závislosti. Nat Neurosci 2005; 8: 1429 – 1430.
- 110Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Závislý ľudský mozog: postrehy zo zobrazovacích štúdií. J Clin Invest 2003; 111: 1444 – 1451.
- 111Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS et al, Asociácia túžby vyvolanej metylfenidátom so zmenami správneho metabolizmu striato-orbitofrontal u užívateľov zneužívajúcich kokaín: dôsledky v závislosti. Am J Psychiatry 1999; 156: 19 – 26.
- 112Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS et al, Regionálna aktivácia metabolizmu mozgu počas túžby vyvolaná spomínaním na predchádzajúce skúsenosti s liekom. Life Sci 1999; 64: 775 – 784.
- 113Grant S, Londýn ED, Newlin DB et al, Aktivácia pamäťových obvodov pri cue-elic vyvolanej túžbe po kokaíne. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 12040 – 12045.
- 114Volkow ND, Wang GJ, Ma Y et al, Aktivácia orbitálneho a mediálneho prefrontálneho kortexu metylfenidátom u subjektov závislých od kokaínu, ale nie u kontrol: význam pre závislosť. J Neurosci 2005; 25: 3932 – 3939.
- 115Rolls ET, McCabe C. Vylepšená afektívna mozgová reprezentácia čokolády v cravers verzus non-cravers. Eur J Neurosci 2007; 26: 1067 – 1076.
- 116Grabenhorst F, Rolls ET, Bilderbeck A. Ako kognícia moduluje afektívne odozvy na chuť a chuť: vplyvy zhora nadol na orbitofrontálne a pregenuálne kortikálne kortikuly. Cereb Cortex 2008; 18: 1549 – 1559.
- 117Wang GJ, Volkow ND, Telang F et al, Vystavenie sa chutným potravinovým stimulom výrazne aktivuje ľudský mozog. Neuroimage 2004; 21: 1790 – 1797.
- 118Cox SM, Andrade A, Johnsrude IS. Naučiť sa ako: úloha ľudskej orbitofrontálnej kôry v podmienenej odmene. J Neurosci 2005; 25: 2733 – 2740.
- 119Gallagher M, McMahan RW, Schoenbaum G. Orbitofrontálna kôra a reprezentácia motivačnej hodnoty v asociatívnom učení. J Neurosci 1999; 19: 6610 – 6614.
- 120Weingarten HP. Kondicionované podnety vyvolávajú kŕmenie u potkanov v sére: úloha pri učení sa pri začatí jedla. Science 1983; 220: 431 – 433.
- 121Ogden J, Wardle J. Kognitívne obmedzenia a citlivosť na narážky na hlad a sýtosť. Physiol Behav 1990; 47: 477 – 481.
- 122Machado CJ, Bachevalier J. Účinky selektívnych amygdala, orbitálnych frontálnych kortexov alebo hipokampových lézií pri hodnotení odmeňovania u nehumánnych primátov. Eur J Neurosci 2007; 25: 2885 – 2904.
- 123Maayan L, Hoogendoorn C, Sweat V, Convit A. Disinhibované jedenie u obéznych adolescentov je spojené s orbitofrontálnym znížením objemu a dysfunkciou exekutívy. Obezita (Silver Spring) 2011; 19: 1382 – 1387.
- 124Riggs NR, Huh J, Chou CP, Spruijt-Metz D, Pentz MA. Výkonná funkcia a latentné triedy rizika detskej obezity. J Behav Med 2012; v tlači.
- 125Riggs NR, Spruijt-Metz D, Chou CP, Pentz MA. Vzťahy medzi výkonnou kognitívnou funkciou a celoživotným užívaním látok a správaním súvisiacim s obezitou vo štvrtej triede mládeže. Dieťa Neuropsychol 2012; 18: 1 – 11.
- 126Walther K, Birdsill AC, Glisky EL, Ryan L. Štrukturálne rozdiely mozgu a kognitívne funkcie súvisiace s indexom telesnej hmotnosti u starších žien. Hum Brain Mapp 2010; 31: 1052 – 1064.
- 127Gazdzinski S, Kornak J, Weiner MW, Meyerhoff DJ. Body mass index a markery magnetickej rezonancie integrity mozgu u dospelých. Ann Neurol 2008; 63: 652 – 657.
- 128Pannacciulli N, Del Parigi A, Chen K, Le DS, Reiman EM, Tataranni PA. Abnormality mozgu v ľudskej obezite: morfometrická štúdia založená na voxeli. Neuroimage 2006; 31: 1419 – 1425.
- 129Haltia LT, Viljanen A, Parkkola R et al, Expanzia bielej hmoty mozgu v obezite človeka a zotavujúci sa účinok diéty. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 3278 – 3284.
- 130DelParigi A, Chen K, Salbe AD et al, Úspešní dietetici majú zvýšenú nervovú aktivitu v kortikálnych oblastiach zapojených do kontroly správania. Int J Obes (Lond) 2007; 31: 440 – 448.
- 131Bonson KR, Grant SJ, Contoreggi CS et al, Neurónové systémy a túžba vyvolaná cue. Neuropsychofarmakológia 2002; 26: 376 – 386.
- 132Pelchat ML, Johnson A, Chan R, Valdez J, Ragland JD. Obrazy túžby: aktivácia potravnej túžby počas fMRI. Neuroimage 2004; 23: 1486 – 1493.
- 133Wang Z, Faith M, Patterson F et al, Neurálne substráty abstinencie vyvolanej chute cigariet u chronických fajčiarov. J Neurosci 2007; 27: 14035 – 14040.
- 134Naqvi NH, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. Poškodenie izolácie narušuje závislosť na fajčení cigariet. Science 2007; 315: 531 – 534.
- 135Naqvi NH, Bechara A. Skrytý ostrov závislosti: ostrov. Trendy Neurosci 2009; 32: 56 – 67.
- 136Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW. Diferenciálne účinky ostrovných a ventromediálnych prefrontálnych kortexových lézií na rizikové rozhodovanie. Brain 2008; 131: 1311 – 1322.
- 137Janes AC, Pizzagalli DA, Richardt S et al, Reaktivita mozgu na fajčenie pred fajčením predpovedá schopnosť udržať abstinenciu tabaku. Biol Psychiatry 2010; 67: 722 – 729.
- 138Rolls ET. Funkcie orbitofrontal a pregenual cingulate kortex v chuti, čuch, chuť k jedlu a emócie. Acta Physiol Hung 2008; 95: 131 – 164.
- 139Craig AD. Interoception: zmysel pre fyziologický stav tela. Curr Opin Neurobiol 2003; 13: 500 – 505.
- 140Wang GJ, Tomasi D, Backus W et al, Gastrická distenzia aktivuje obvody sýtosti v ľudskom mozgu. Neuroimage 2008; 39: 1824 – 1831.
- 141Tomasi D, Wang GJ, Wang R et al, Asociácia aktivácie telesnej hmotnosti a mozgu počas žalúdočnej distenzie: dôsledky pre obezitu. Plos ONE 2009; 4: e6847.
- 142Hajnal A, Norgren R. Chuťové dráhy, ktoré sprostredkúvajú akumuláciu dopamínu dopamínom sapidovou sacharózou. Physiol Behav 2005; 84: 363 – 369.
- 143DelParigi A, Chen K, Salbe AD, Reiman EM, Tataranni PA. Senzorická skúsenosť s jedlom a obezitou: pozitrónová emisná tomografia v mozgových oblastiach postihnutých ochutnávkou tekutého jedla po dlhšom čase. Neuroimage 2005; 24: 436 – 443.
- 144Frank GK, Oberndorfer TA, Simmons AN et al, Sacharóza aktivuje ľudské chuťové cesty odlišne od umelého sladidla. Neuroimage 2008; 39: 1559 – 1569.
- 145Wagner A, Aizenstein H, Mazurkewicz L et al, Zmenená odozva izolátu na chuťové podnety u jedincov získaných z obmedzenej mentálnej anorexie. Neuropsychofarmakológia 2008; 33: 513 – 523.
- 146Nummenmaa L, Hirvonen J, Hannukainen JC et al, Dorzálne striatum a jeho limbická konektivita sprostredkúvajú abnormálne spracovanie predvídateľnej odmeny pri obezite. Plos ONE 2012; 7: e31089.
- 147Schultz W, Dayan P, Montague PR. Nervový substrát predpovede a odmeny. Science 1997; 275: 1593 – 1599.
- 148Matsumoto M, Hikosaka O. Laterálny habenula ako zdroj negatívnych signálov odmien v neurónoch dopamínu. Nature 2007; 447: 1111 – 1115.
- 149Christoph GR, Leonzio RJ, Wilcox KS. Stimulácia laterálneho habenula inhibuje neuróny obsahujúce dopamín v substantia nigra a ventrálnej tegmentálnej oblasti potkana. J Neurosci 1986; 6: 613 – 619.
- 150Lisoprawski A, Herve D, Blanc G, Glowinski J, Tassin JP. Selektívna aktivácia mezokortiko-frontálnych dopaminergných neurónov indukovaná léziou habenula u potkanov. Brain Res 1980; 183: 229 – 234.
- 151Nishikawa T, Fage D, Scatton B. Dôkaz a charakter tonického inhibičného vplyvu habenulointerpedunulárnych ciest na cerebrálny dopaminergný prenos u potkanov. Brain Res 1986; 373: 324 – 336.
- 152Kimura M, Satoh T, Matsumoto N. Čo hovorí habenula dopamínovým neurónom? Nat Neurosci 2007; 10: 677 – 678.
- 153Zhang F, Zhou W, Liu H et al, Zvýšená expresia c-Fos v mediálnej časti laterálneho habenula počas sledovania heroínu vyvolaného cue u potkanov. Neurosci Lett 2005; 386: 133 – 137.
- 154Brown RM, Short JL, Lawrence AJ. Identifikácia jadier mozgu zapojených do opätovného nastolenia podmieneného miesta s preferenciou kokaínu: správanie oddeliteľné od senzibilizácie. Plos ONE 2011; 5: e15889.
- 155Fowler CD, Lu Q, Johnson PM, Marks MJ, Kenny PJ. Habenulárna signalizácia podjednotky alfa5 nikotínového receptora reguluje príjem nikotínu. Nature 2011; 471: 597 – 601.
- 156Salas R, Sturm R, Boulter J, De Biasi M. Na nikotínový odber u myší sú potrebné nikotínové receptory v habenulo-interpedunkulárnom systéme. J Neurosci 2009; 29: 3014 – 3018.
- 157Smith SL, Harrold JA, Williams G. Obezita vyvolaná diétou zvyšuje väzbu mu opioidného receptora v špecifických oblastiach mozgu potkana. Brain Res 2002; 953: 215 – 222.
- 158Jhou TC, Fields HL, Baxter MG, Saper CB, Holandsko PC. Rastromediálne tegmentálne jadro (RMTg), GABAergný aferentný k dopamínovým neurónom stredného mozgu, kóduje averzívne stimuly a inhibuje motorické reakcie. Neuron 2009; 61: 786 – 800.
- 159Koob GF, Le Moal M. Závislosť a mozgový antireward systém. Annu Rev Psychol 2008; 59: 29 – 53.
- 160Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Obezita a mozog: ako presvedčivý je model závislosti? Nat Rev Neurosci 2012; 13: 279 – 286.
- 161Malik S, McGlone F, Bedrossian D, Dagher A. Ghrelin moduluje aktivitu mozgu v oblastiach, ktoré riadia chuťové správanie. Cell Metab 2008; 7: 400 – 409.
- 162Albarran-Zeckler RG, Sun Y, Smith RG. Fyziologické úlohy odhalené u myší s nedostatkom ghrelínu a receptora ghrelínu. Peptidy 2011; 32: 2229 – 2235.
- 163Leggio L, Addolorato G, Cippitelli A, Jerlhag E, Kampov-Polevoy AB, Swift RM. Úloha ciest súvisiacich s výživou v závislosti od alkoholu: zameranie na sladké preferencie, NPY a ghrelín. Alkohol Clin Exp Res 2011; 35: 194 – 202.
- 164Aston-Jones G, Smith RJ, Sartor GC et al, Bočné hypotalamické orexín / hypokretínové neuróny: úloha pri hľadaní odmien a závislosti. Brain Res 2010; 1314: 74 – 90.
- 165James MH, Charnley JL, Levi EM et al, Signalizácia receptora orexín-1 vo ventrálnej tegmentálnej oblasti, ale nie paraventrikulárny talamus, je rozhodujúca pre reguláciu opätovného začatia vyhľadávania kokaínu vyvolaného cue. Int J Neuropsychopharmacol 2011; 14: 684 – 690.
- 166Harris GC, Wimmer M, Randall-Thompson JF, Aston-Jones G. Bočné hypotalamické orexínové neuróny sú kriticky zapojené do učenia sa spojiť prostredie s morfínovou odmenou. Behav Brain Res 2007; 183: 43 – 51.
- 167Cui H, Mason BL, Lee C, Nishi A, Elmquist JK, Lutter M. Melanokortínová signalizácia receptora 4 v dopamínových receptoroch Neuróny receptora 1 sú potrebné pre procesné učenie pamäti. Physiol Behav 2012; 106: 201 – 210.
- 168Proudnikov D, Hamon S, Ott J, Kreek MJ. Asociácia polymorfizmov v géne melanokortínového typu 2 (MC2R, ACTH receptor) so závislosťou od heroínu. Neurosci Lett 2008; 435: 234 – 239.
- 169Sajdyk TJ, Shekhar A, Gehlert DR. Interakcie medzi NPY a CRF v amygdale regulovať emocionalitu. Neuropeptidy 2004; 38: 225 – 234.
- 170Wu G, Feder A, Wegener G et al, Centrálne funkcie neuropeptidu Y pri poruchách nálady a úzkosti. Expert Opin Ther Targets 2011; 15: 1317 – 1331.
- 171Gilpin NW, Roberto M. Neuropeptidová modulácia centrálnej neuroplasticity amygdaly je kľúčovým mediátorom závislosti od alkoholu. Neurosci Biobehav Rev 2012; 36: 873 – 888.
- 172Baicy K, Londýn ED, Monterosso J et al, Leptínová náhrada mení mozgovú reakciu na potravinové podnety u dospelých s nedostatkom geneticky leptínu. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 18276 – 18279.
- 173Farooqi IS, Bullmore E, Keogh J, Gillard J, O'Rahilly S, Fletcher PC. Leptín reguluje striatálne oblasti a stravovacie správanie človeka. Science 2007; 317: 1355.
- 174Scott MM, Lachey JL, Sternson SM et al, Leptínové ciele v myšom mozgu. J Comp Neurol 2009; 514: 518 – 532.
- 175Pravdova E, Macho L, Fickova M. Príjem alkoholu modifikuje hladiny leptínu, adiponektínu a rezistínu v sére a ich mRNA expresie v tukovom tkanive potkanov. Endocr Regul 2009; 43: 117 – 125.
- 176Fulton S, Pissios P, Manchon RP et al, Leptínová regulácia dopamínovej dráhy mezoaccumbens. Neuron 2006; 51: 811 – 822.
- 177Carr KD. Chronické obmedzenie potravín: zvýšenie účinkov na odmeňovanie liekov a signalizáciu striatálnych buniek. Physiol Behav 2007; 91: 459 – 472.
- 178Costello DA, Claret M, Al-Qassab H et al, Delécia mozgu substrátu inzulínového receptora 2 narúša hippokampálnu synaptickú plasticitu a metaplasticitu. Plos ONE 2012; 7: e31124.
- 179Ernst A, Ma D, Garcia-Perez I et al, Molekulárna validácia akútneho modelu fencyklidínového potkana pre schizofréniu: identifikácia translačných zmien v energetickom metabolizme a neurotransmisii. J Proteome Res 2012; 11: 3704 – 3714.
- 180Dube PE, Brubaker PL. Nutričná, nervová a endokrinná regulácia sekrécie peptidu podobného glukagónu. Horm Metab Res 2004; 36: 755 – 760.
- 181Dickson SL, Shirazi RH, Hansson C, Bergquist F, Nissbrandt H, Skibicka KP. Analóg glukagónu podobného peptidu 1 (GLP-1), Exendin-4, znižuje odmeňovanú hodnotu potravy: novú úlohu mezolimbických receptorov GLP-1. J Neurosci 2012; 32: 4812 – 4820.
- 182Erreger K, Davis AR, Poe AM, Greig NH, Stanwood GD, Galli A. Exendin-4 znižuje pohybovú aktivitu vyvolanú amfetamínom. Physiol Behav 2012; 106: 574 – 578.
- 183Hebb AL, Poulin JF, Roach SP, Zacharko RM, Drolet G. Cholecystokinín a endogénne opioidné peptidy: interaktívny vplyv na bolesť, kogníciu a emócie. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2005; 29: 1225 – 1238.
- 184Beinfeld MC. Čo vieme a čo potrebujeme vedieť o úlohe endogénneho CCK pri psychostimulačnej senzibilizácii. Life Sci 2003; 73: 643 – 654.
- 185Vaccarino FJ. Nucleus accumbens interakcie dopamín-CCK pri psychostimulačnej odmene a súvisiacom správaní. Neurosci Biobehav Rev 1994; 18: 207 – 214.
- 186Crawley JN. Cholecystokinín potencuje dopamínom sprostredkované správanie v nucleus accumbens, mieste koexistencie CCK-DA. Psychopharmacol Bull 1985; 21: 523 – 527.
- 187Marco A, Schroeder M, Weller A. Kŕmenie a odmena: ontogenetické zmeny na zvieracom modeli obezity. Neurofarmakológia 2012; 62: 2447 – 2454.
- 188Batterham RL, Ffytche DH, Rosenthal JM et al, PYY modulácia kortikálnych a hypotalamických oblastí mozgu predpovedá stravovacie správanie u ľudí. Nature 2007; 450: 106 – 109.
- 189Xu SL, Li J, Zhang JJ, Yu LC. Antinociceptívne účinky galanínu v jadre accumbens potkanov. Neurosci Lett 2012; 520: 43 – 46.
- 190Jin WY, Liu Z, Liu D, Yu LC. Antinociceptívne účinky galanínu v centrálnom jadre amygdaly potkanov, zapojenie opioidných receptorov. Brain Res 2010; 1320: 16 – 21.
- 191Ogren SO, Razani H, Elvander-Tottie E, Kehr J. Neuropeptid galanínu ako in vivo modulátor mozgových receptorov 5-HT1A: možný význam pre afektívne poruchy. Physiol Behav 2007; 92: 172 – 179.
- 192
- 193Barson JR, Morganstern I, Leibowitz SF. Galanin a konzumné správanie: špeciálny vzťah s diétnym tukom, alkoholom a cirkulujúcimi lipidmi. EXS 2011; 102: 87 – 111.
- 194Fekete C, Lechan RM. Neuroendokrinné dôsledky pre asociáciu medzi transkriptom regulovaným kokaínom a amfetamínom (CART) a hormónom hypofyziotropného tyreotropínu (TRH). Peptidy 2006; 27: 2012 – 2018.
- 195Millan EZ, Furlong TM, McNally GP. Interakcie Accumbens shell-hypothalamus sprostredkovávajú zánik hľadania alkoholu. J Neurosci 2010; 30: 4626 – 4635.
- 196Upadhya MA, Nakhate KT, Kokare DM, Singh U, Singru PS, Subhedar NK. Peptid CART v jadre nucleus accumbens pôsobí po dopamíne a sprostredkováva odmenu a zosilňovacie účinky morfínu. Neurofarmakológia 2012; 62: 1823 – 1833.
- 197Zambello E, Jimenez-Vasquez PA, El Khoury A, Mathe AA, Caberlotto L. Akútny stres odlišne ovplyvňuje expresiu mRNA hormónu uvoľňujúceho kortikotropín v centrálnej amygdale „depresívnej“ flinders citlivej línie a kontrolných flind rezistentných línií potkanov. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008; 32: 651 – 661.
- 198Caberlotto L, Rimondini R, Hansson A, Eriksson S, Heilig M. Expresia mRNA hormónu uvoľňujúceho kortikotropín (CRH) v centrálnej amygdale potkanov v tolerancii a abstinenčnom stave kanabinoidov: dôkaz pre alostatický posun? Neuropsychofarmakológia 2004; 29: 15 – 22.
- 199Cippitelli A, Damadzic R, Singley E et al, Farmakologická blokáda receptora hormónu uvoľňujúceho kortikotropín 1 (CRH1R) znižuje dobrovoľnú konzumáciu vysokých koncentrácií alkoholu u potkanov, ktoré nie sú závislé od Wistar. Pharmacol Biochem Behav 2012; 100: 522 – 529.
- 200Le Strat Y, Dubertret C. [Úloha genetických faktorov na väzbe medzi stresom a požívaním alkoholu: príklad CRH-R1]. Presse Med 2012; 41: 32 – 36.
- 201Inoue H, Yamasue H, Tochigi M et al, Asociácia medzi génom receptora oxytocínu a objemom amygdalar u zdravých dospelých jedincov. Biol Psychiatry 2010; 68: 1066 – 1072.
- 202Subiah CO, Mabandla MV, Phulukdaree A, Chuturgoon AA, Daniels WM. Účinky vazopresínu a oxytocínu na metamfetamínom indukované správanie u potkanov. Metab Brain Dis 2012; 27: 341 – 350.
- 203Blum K, Braverman ER, drevo RC et al, Zvýšená prevalencia alely Taq I A1 génu dopamínového receptora (DRD2) pri obezite s poruchou užívania komorbidných látok: predbežná správa. Farmakogenetika 1996; 6: 297 – 305.
- 204Skibicka KP, Shirazi RH, Hansson C, Dickson SL. Ghrelín interaguje s neuropeptidom Y Y1 a opioidnými receptormi na zvýšenie potravinovej odmeny. Endokrinológia 2012; 153: 1194 – 1205.
- 205Olszewski PK, Alsio J, Schioth HB, Levine AS. Opioidy ako sprostredkovatelia kŕmenia: môžu byť nejaké potraviny odmeňované? Physiol Behav 2011; 104: 105 – 110.
- 206Davis CA, Levitan RD, Reid C et al, Dopamín pre „chcieť“ a opioidy na „sympatie“: porovnanie obéznych dospelých s prejedaním a bez nej. Obezita (Silver Spring) 2009; 17: 1220 – 1225.
- 207Katona I, Freund TF. Viacnásobné funkcie endokanabinoidnej signalizácie v mozgu. Annu Rev Neurosci 2012; 35: 529 – 558.
- 208Bermudez-Silva FJ, kardinál P, Cota D. Úloha endokanabinoidného systému pri neuroendokrinnej regulácii energetickej bilancie. J Psychopharmacol 2011; 26: 114 – 124.
- 209Leibowitz SF, Alexander JT. Hypotalamický serotonín na kontrolu stravovacích návykov, veľkosti jedla a telesnej hmotnosti. Biol Psychiatry 1998; 44: 851 – 864.
- 210
- 211Blandina P, Munari L, Provensi G, Passani MB. Histamínové neuróny v tuberomamilárnom jadre: celé centrum alebo odlišné subpopulácie? Front Syst Neurosci 2012; 6: 33.
- 212Nuutinen S, Lintunen M, Vanhanen J, Ojala T, Rozov S, Panula P. Dôkazy o úlohe receptora histamínu H3 pri konzumácii alkoholu a odmeňovaní alkoholu u myší. Neuropsychofarmakológia 2011; 36: 2030 – 2040.
- 213Galici R, Rezvani AH, Aluisio L et al, JNJ-39220675, nový selektívny antagonista histamínového H3 receptora, redukuje účinky alkoholu spojené so zneužívaním u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2011; 214: 829 – 841.
- 214Miszkiel J, Kruk M, McCreary AC, Przegalinski E, Biala G, Filip M. Účinky antagonistu receptora histamínu (H) 3 ABT-239 na akútne a opakované lokomotorické odpovede nikotínu u potkanov. Pharmacol Rep 2011; 63: 1553 – 1559.
- 215Malmlof K, Zaragoza F, Golozoubova V et al, Vplyv selektívneho antagonistu receptora histamínu H3 na hypotalamickú neurálnu aktivitu, príjem potravy a telesnú hmotnosť. Int J Obes (Lond) 2005; 29: 1402 – 1412.
- 216Jo Y, Talmage D, Role L. Účinky sprostredkované nikotínovým receptorom na chuť do jedla a príjem potravy. J Neurobiol 2002; 53: 618 – 632.
- 217Miyata G, Meguid MM, Fetissov SO, Torelli GF, Kim HJ. Účinok nikotínu na hypotalamické neurotransmitery a regulácia chuti do jedla. Surgery 1999; 126: 255–263.
- 218White MA, Masheb RM, Grilo CM. Vlastný prírastok hmotnosti po odvykaní od fajčenia: funkcia záchvatového prejedania. Int J Eat Disord 2009; 43: 572 – 575.
- 219Stanley BG, Willett VL 3rd, Donias HW, Ha LH, Spears LC. Bočný hypotalamus: primárne miesto sprostredkujúce stravovanie vyvolané excitačnými aminokyselinami. Brain Res 1993; 630: 41 – 49.
- 220Hettes SR, Gonzaga WJ, Heyming TW, Nguyen JK, Perez S, Stanley BG. Stimulácia laterálnych hypotalamických AMPA receptorov môže indukovať kŕmenie potkanov. Brain Res 2010; 1346: 112 – 120.
- 221Xu Y, O'Brien WG 3rd, Lee CC, Myers MG Jr, Tong Q. Úloha uvoľňovania GABA z neurónov exprimujúcich leptínový receptor v regulácii telesnej hmotnosti. Endocrinology 2012; 153: 2223–2233.
- 222Taylor K, Lester E, Hudson B, Ritter S. Hypothalamic a zadný mozog NPY, AGRP a NE zvyšujú konzumačné odpovede. Physiol Behav 2007; 90: 744 – 750.
- 223Otis JM, Mueller D. Inhibícia beta-adrenergných receptorov indukuje pretrvávajúci deficit pri získavaní pamäte spojenej s kokaínom, ktorá poskytuje ochranu proti opätovnému uvedeniu do pôvodného stavu. Neuropsychofarmakológia 2011; 9: 1912 – 1920.
- 224Miranda MI, LaLumiere RT, Buen TV, Bermudez-Rattoni F, McGaugh JL. Blokáda noradrenergných receptorov v bazolaterálnej amygdale zhoršuje chuťovú pamäť. Eur J Neurosci 2003; 18: 2605 – 2610.
- 225Gutierrez R, Lobo MK, Zhang F, de Lecea L. Neurálna integrácia odmeny, vzrušenia a kŕmenia: nábor VTA, laterálny hypotalamus a ventrálne striatálne neuróny. Život IUBMB. 2011; 63: 824 – 830.
- 226Carnell S, Gibson C, Benson L, Ochner CN, Geliebter A. Neuroimaging a obezita: súčasné znalosti a budúce smery. Obes Rev 2011; 13: 43 – 56.