Obezita a závislosť: Neurobiologické prekrývanie. (2012) Nora Volkow

Obes Rev. 2012 Sep 27. doi: 10.1111 / j.1467-789X.2012.01031.x.

Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Lis RD.

Kľúčové slová:

  • závislosť;
  • dopamínu;
  • obezita;
  • prefrontálnych kôra

zhrnutie

Zdá sa, že drogová závislosť a obezita majú niekoľko vlastností. Obidve možno definovať ako poruchy, pri ktorých sa význam konkrétneho druhu odmeny (jedlo alebo droga) v porovnaní s inými a na úkor ostatných odmeňuje. Lieky aj jedlo majú silné posilňujúce účinky, ktoré sú čiastočne sprostredkované náhlym zvýšením dopamínu v mozgových centrách odmien. Náhle zvýšenie dopamínu u zraniteľných jedincov môže prekonať homeostatické kontrolné mechanizmy mozgu. Tieto paralely vyvolali záujem o porozumenie zdieľaných zraniteľností medzi závislosťou a obezitou.

Predpovedateľne tiež podnietili rozhorčenú diskusiu. Štúdie zobrazovania mozgu začínajú odhaľovať spoločné črty týchto dvoch podmienok a vymedzujú niektoré prekrývajúce sa mozgové okruhy, ktorých dysfunkcie môžu byť základom pozorovaných deficitov.

Kombinované výsledky naznačujú, že obézni aj drogovo závislí jedinci trpia poruchami dopaminergných ciest, ktoré regulujú neuronálne systémy spojené nielen s citlivosťou na odmenu a motivačnou motiváciou, ale aj s podmienkou, sebakontrolou, stresovou reaktivitou a vzájomným vnímaním.

Súbežne s tým štúdie tiež naznačujú rozdiely medzi nimi, ktoré sa sústreďujú na kľúčovú úlohu, ktorú periférne signály súvisia s kontrolou homeostatickej kontroly na príjem potravy. Tu sa zameriavame na spoločné neurobiologické substráty obezity a závislosti.

Skratky 

  • D2R
  • dopamínový receptor 2
  • DA
  • dopamín
  • NAC
  • nucleus accumbens

pozadia

Drogy zneužívania využívajú neuronálne mechanizmy, ktoré modulujú motiváciu konzumovať potraviny, a preto nie je prekvapujúce, že dochádza k prekrývaniu v neuronálnych mechanizmoch, ktoré sa podieľajú na strate kontroly a nadmernej konzumácii potravy pozorovanej pri obezite a pri kompulzívnom príjme. drog pozorovaných v závislosti.

Centrom týchto dvoch patológií je narušenie mozgových dopamínových (DA) dráh, ktoré modulujú behaviorálne reakcie na environmentálne stimuly.i. Dopamínové neuróny sa nachádzajú v jadrách stredného mozgu (ventrálna tegmentálna oblasť alebo VTA a substantia nigra pars compacta alebo SN), ktoré sa premietajú do striatálneho (nucleus accumbens alebo NAc a dorzálneho striata), limbického (amygdala a hipokampu) a kortikálnych oblastí (prefrontálny kortex, cingulate gyrus, temporal pól) a modulovať motiváciu a udržateľnosť úsilia potrebného na dosiahnutie správania potrebného na prežitie. TDosiahnuť svoje funkcie, DA neuróny dostávajú projekcie z oblastí mozgu, ktoré sú spojené s autonómnymi odpoveďami (napr. hypotalamus, mozgový kmeň), pamäť (hipokampus), emocionálna reaktivita (amygdala), vzrušenie (talamus) a kognitívna kontrola (prefrontálny kortex a cingulát) prostredníctvom rozsiahleho rad neurotransmiterov a peptidov.

Nie je teda prekvapujúce, že neurotransmitery, ktoré sa podieľajú na správaní zameranom na drogy, sú tiež zapojené do príjmu potravy a naopak, že peptidy, ktoré regulujú príjem potravy, ovplyvňujú aj posilňujúce účinky liekov. (Tabuľky 1 a 2). Avšak v nápadnom kontraste s liekmi, ktorých pôsobenie je vyvolané ich priamymi farmakologickými účinkami na dráhu DA s odmenou v mozgu (NAc a ventral pallidum), je regulácia stravovacieho správania, a teda aj reakcie na jedlo, modulovaná viacerými periférnymi a centrálnymi mechanizmami, priamo alebo nepriamo sprostredkovať informácie do dráhy odmenenia DA v mozgu so zvláštnou prominentnou úlohou hypotalamu (obr. 1).

prísť    

Obrázok 1. Schematické znázornenie vysoko prepojeného systému, ktorý ovplyvňuje príjem potravy a drog. Zahŕňa peptidy a hormóny reagujúce na potraviny, homeostatické štruktúry energie v hypotalame, jadro dopamínového reaktívneho systému vo ventrálnej tegmentálnej oblasti a striate a rôzne kortikálne oblasti zodpovedné za spracovanie afektových, motorických a kognitívnych informácií. Na rozdiel od liekov, ktorých účinky sa prejavujú priamo na úrovni dopamínovej dráhy mozgu s odmenou, ovplyvňuje jedlo najskôr niekoľko periférnych a centrálnych mechanizmov, ktoré priamo a nepriamo sprostredkujú informácie do dráhy odmeňovania DA v mozgu. V tomto ohľade hrá hypotalamus obzvlášť významnú úlohu, aj keď je tiež významne zapojený do odmeny za drogy [225].

Tabuľka 1. Peptidy, ktoré regulujú príjem potravy, môžu tiež ovplyvniť zosilňujúce účinky zneužívaných drog
Endokrinné hormónyPôvodNon-hypotalamický mechanizmusSpojenie s drogami / odmenou
Orexigenic
ghrelinŽalúdokAmygdala, OFC, anterior insula, striatum [161], Prostredníctvom GHS-receptora 1a ghrelín ovplyvňuje aj pamäť, učenie a neuroprotekciu [162].Centrálny ghrelín je potrebný na odmenenie alkoholu [163]
orexinBočný hypotalamusUľahčuje dlhodobú potenciaciu závislú od glutamátu v neurónoch VTA DA [164]Úloha pri opätovnom uvedení na trh s kokaínom [165] a v preferencii miesta s morfínom [166]
melanokortinuhypotalamusMC4R je koexprimovaný s dopamínovým receptorom 1 (D1R) vo ventrálnom striate [167].Varianty typu 2 receptora melanokortínu boli spojené s ochranným účinkom závislosti od heroínu v Hispanics [168]
Neuropeptid Y (NPY)hypotalamusReceptory NPY (Y1, Y2, Y4 a Y5) sa našli v rôznych limbických štruktúrach, čo je v súlade s jeho účasťou na obezite a regulácii emocionálnych stavov. [169, 170].Hrá úlohu pri pití alkoholu, abstinencii a závislosti NPY moduluje závislosť od alkoholu [163, 171].
anorexigenních
leptínTuk

Hypothalamické projekcie do VTA.

Tiež v ostrovnej kôre [172], NAc [173]laterálne septálne jadro, mediálna pre-optická oblasť a rostrálne lineárne jadro [38, 174].

Alkohol [175]

Zdá sa, že leptín hrá rozhodujúcu úlohu v mesoaccumbens DA signalizácii, čo prispieva aj k integrácii nenávratného motivovaného správania. [176], Chronická infúzia ICV leptínu. \ T podľa chuti kŕmené potkany reverzibilne potencujú odmeňujúce účinky d-AMP [177].

InzulínpankreasHypothalamické projekcie do VTA. Kognitívna regulácia v hipokampuse [178].Stimulanty zvyšovali hladiny inzulínu v modeli schizofrénie indukovanom PCP [179]
Peptid podobný glukagónu-1 (GLP-1) [180]

Tenké črevo

Orálne chuťové poháriky

Zdá sa, že niektoré anorexické účinky sa vyvíjajú na úrovni mezolimbického systému odmeňovania [181]Exendín, agonista receptora GLP-1 moduluje behaviorálnu aktiváciu amfetamínom [182]
Cholecystokinin (CCK)Tenké črevo (duodenálne a ileálne bunky).Zdá sa, že distribúcia CCK receptora sa výrazne prekrýva s distribúciou opioidu [183] a dopamín [184] v limbickom systéme.Interakcie DA-CCK v Nucleus accumbens prispievajú k psychostimulačnému správaniu súvisiacemu s odmenou [185, 186] [184], Dospelé potkany OLETF (CCK-1 KO) vykazujú zmenenú signalizáciu D2R (NAc shell) podobnú senzibilizácii vyvolanej liečivom, čo naznačuje spojitosť s ich aviditou pre sacharózu a abnormálnu odozvu na chuť do jedla [187].
Peptid YY (PYY)Endokrinné bunky ilea a hrubého črevaKaudolaterálny OFC, ACC a ventrálny striatum. Vysoká hladina PYY v plazme napodobňuje stav kŕmenia: zmeny v nervovej aktivite v rámci kaudolaterálneho OFC predpovedajú stravovacie správanie nezávisle od senzorických skúseností súvisiacich s jedlom. Pri nízkom PYY, hypotalamická aktivácia predpovedá príjem potravy. Po jedle PPY prepne reguláciu príjmu potravy z homeostatického na hedonický [188],(Nenašli sa žiadne)
Galanin (GAL)CNS

Antinociceptívne účinky galanínu v nucleus accumbens [189] Amygdala [190].

Silný modulátor serotonínovej neurotransmisie v mozgu [191].

Alkohol, nikotín [192], GAL zvyšuje spotrebu tuku alebo alkoholu, čo stimuluje expresiu GAL, čo vedie k nadmernej spotrebe [193].
Transkript regulovaný kokaínom a amfetamínom (CART) [194]Široko exprimovaný v centrálnom nervovom systémeNAc škrupina. akumulátorové projekcie laterálneho hypotalamu [195]Modulácia obvodov opioid-mesolimbic-dopamín a odpovede na kokaín a amfetamín [196]
Kortikotropín uvoľňujúci hormón (CRH)Paraventrikulárne jadro (PVN)Amygdalarna expresia CRH u potkanov je modulovaná akútnym stresom [197] závislosť od kanabisu [198].CRF receptory a stresom indukovaný relaps kokaínu [199] a alkohol [200].
oxytocínParaventrikulárne jadro (PVN)Oxytocín môže modulovať amygdalar vývoj a objem [201]Oxytocín moduluje metamfetamínom indukovanú CPP: nadol (počas extinácie) alebo hore (počas reinštitúcie) [202].
 
Tabuľka 2. Neurotransmitery zapojené do správania pri hľadaní drog, o ktorých sa tiež zistilo, že ovplyvňujú príjem potravy
neurotransmiteryPôvodMechanizmusDrogy a potraviny
dopamínVTA, SN, hypotalamusZvyšuje motiváciu, podmienečnosť

Všetky lieky

Zvýšená prevalencia DRD2 Taq1A A1 alela u obéznych pacientov s inými drogovými závislosťami v porovnaní s pacientmi, ktorí nie sú zneužívaní obézni pacienti [203]

opioidyV celom mozgu

Hedonické reakcie, modulácia bolesti.

Interakcia s ghrelinom a NPY1 modulovať potravinovú odmenu [204]

Všetky lieky najvýznamnejšie heroínové a opiátové analgetiká

Endogénne opioidy uľahčujú príjem sladkostí a tukov [205], V cielenej štúdii závislosti na potravinách bol funkčný polymorfizmus A118G génu mu-opioidného receptora spojený s poruchami príjmu potravy [206]

KanabinoidyV celom mozguOdmeňovanie a homeostatická regulácia, krátkodobá a dlhodobá synaptická plasticita v celom mozgu [207]

Všetky lieky najvýznamnejšie marihuana

Endokanabinoidy interagujú s periférnymi signálmi, ako sú leptín, inzulín, ghrelín a hormóny sýtosti ovplyvňujúce energetickú rovnováhu a adipozitu [208]

serotonínJadrá RapheKontrola behaviorálnych, percepčných (napr. Olfakcia) a regulačných systémov, vrátane nálady, hladu, telesnej teploty. Sexuálne správanie, svalová kontrola a zmyslové vnímanie. Hypotalamická kontrola príjmu potravy [209]

Extáza, halucinogény (LSD, meskalín, psilocybín)

Lieky 5-HT znižujú príjem potravy u hlodavcov spôsobom, ktorý je v súlade so zvýšením sýtosti [210].

histamínTuberomamilárne jadro (TMN) zadného hypotalamuRegulácia cyklu spánku, bdenia, apetítu, endokrinnej homeostázy, telesnej teploty, vnímania bolesti, učenia, pamäti a emócií [211].

Alkohol a nikotín [212, 213] [214].

Trvalá histaminergná blokáda u potkanov je spojená so zníženou telesnou hmotnosťou [215].

cholinergný [216]Nikotínové receptory vo VTA a hypotalame

Reguluje aktivitu DA neurónov a neurónov MCH.

Podávanie nikotínu do laterálneho hypotalamu významne znižuje príjem potravy [217]

Nikotín.

Hyperfágia: hlavný odstrašujúci prostriedok na odvykanie od fajčenia [218]

glutamátV celom mozguVnímanie bolesti, reakcie na životné prostredie a pamäť. Injekcia glutamátu do laterálneho hypotalamu vyvoláva intenzívne kŕmenie u nasýtených potkanov [219]

Všetky lieky najvýznamnejšie PCP a ketamín

Selektívna stimulácia AMPAR v LH je dostatočná na vyvolanie kŕmenia [220].

GABAV celom mozguModuluje striatálnu signalizáciu z neurónov D1R a D2R a moduluje reaktivitu DA neurónov v strednom mozgu

Alkohol, opiáty, inhalačné látky, benzodiazepíny [171].

Keď sa uvoľňuje z neurónov inhibovaných leptínom, GABA môže podporovať zvýšenie hmotnosti [221].

noradrenalínLocus coeruleusNE (ako NPY a AGRP) udáva, že moduluje obvody konzumačných reakcií pri konzumácii prostredníctvom svojho pôsobenia v miestach hypotalamu a na zadnej strane mozgu [222].

Pamäť na lieky [223]

Spomienky na vlastnosti potravín [224]

 

Periférne signály zahŕňajú peptidy a hormóny (napr. Leptín, inzulín, cholecystokinín alebo CCK, faktor nekrotizujúci nádory-α), ale aj živiny (napr. Cukry a lipidy), ktoré sa transportujú. via aferenty nervu vagus k jadru solitárneho traktu a priamo cez receptory umiestnené v hypotalame a iných oblastiach mozgu autonómnych a limbických. Tieto viacnásobné signálne dráhy zabezpečujú, že potrava sa v prípade potreby spotrebuje, aj keď ktorýkoľvek z týchto redundantných mechanizmov zlyhá. Avšak pri opakovanom prístupe k vysoko chutným potravinám môžu niektorí jedinci (ľudia aj laboratórne zvieratá) nakoniec potlačiť inhibičné procesy, ktoré signalizujú sýtosť a začnú nutkavým spôsobom konzumovať veľké množstvo potravy napriek preťaženiu výživy a dokonca aj odpudeniu pri tomto správaní v prostredí. prípade ľudí. Táto strata kontroly a nutkavého charakteru príjmu potravy pripomína vzorce užívania drog v závislosti a viedla k opisu obezity ako formy „závislosti na potravinách“. [1].

Obvody odmeňovania mozgu, ktoré modulujú reakcie na životné prostredie, zvyšujú pravdepodobnosť, že správanie, ktoré ho aktivuje (spotreba potravy alebo príjem liečiva) sa bude opakovať pri stretnutí s rovnakou posilňovacou látkou (špecifickou potravou alebo liečivom). Narušenie obvodu odmeňovania DA sa podieľa na strate kontroly pozorovanej pri závislosti aj obezite [2], hoci fyziologické mechanizmy, ktoré narúšajú funkciu DA striatálnych obvodov, vrátane tých, ktoré sú zapojené do odmeňovania (ventrálna striatum) a do tvorby návykov (dorzálne striatum), predstavujú jasné rozdiely [3], Okrem toho, sebakontrola a nutkavý príjem (či už potravy alebo liekov) sa vyskytuje v rozmernom kontinuu, silne ovplyvnenom kontextom, ktorý môže ísť od úplnej kontroly k žiadnej kontrole. Skutočnosť, že ten istý jednotlivec môže za určitých okolností vyvinúť lepšiu kontrolu ako v iných, naznačuje, že ide o dynamické a flexibilné procesy v mozgu. Práve vtedy, keď sa tieto vzorce (strata kontroly a nutkavého príjmu) stávajú rigidnými a diktujú správanie a voľby jednotlivca, napriek ich nepriaznivým dôsledkom, je možné uplatniť patologický stav podobný konceptu závislosti. Avšak, rovnako ako väčšina ľudí, ktorí konzumujú drogy, nie sú závislí, väčšina ľudí, ktorí jedia nadmerne, si v niektorých prípadoch udržiava kontrolu nad príjmom potravy, ale nie v iných.

Avšak diskusia o tom, či obezita odráža „závislosť od potravín“, neberie do úvahy dimenzionálny charakter týchto dvoch porúch.

Navrhli sa aj návrhy na modelovanie drogovej závislosti ako infekčnej choroby [4, 5], ktoré sú užitočné na analýzu jeho sociálnych, epidemiologických a ekonomických zložiek [4, 6] ale vedú k názoru, že drogy sú podobné infekčným agensom a že závislosť sa dá vyriešiť eradikáciou liekov. Dôsledkom je presvedčenie, že zbavenie sa chutných potravín by vyriešilo „závislosť od potravín“. Koncepčný rámec, ktorý sa zameriava na agenta, sa však stretáva s naším súčasným chápaním liekov (a iných vzorcov správania, vrátane neusporiadaného jedenia) ako súčasti rozsiahlej a heterogénnej rodiny „spúšťačov“, s možnosťou vystavenia v rámci vhodných ( životné prostredie), základná (biologická) zraniteľnosť.

Na záver, táto diskusia je ďalej brzdená samotným slovom „závislosť“, ktoré vyvoláva stigmu spojenú so znakovou chybou, a preto je ťažké prekonať jej negatívne konotácie. Tu navrhujeme pozíciu, ktorá uznáva skutočnosť, že tieto dve choroby zdieľajú neurobiologické procesy, ktoré keď sú narušené, môžu mať za následok kompulzívnu konzumáciu a stratu kontroly v dimenzionálnom kontinuu a zároveň zahŕňajú jedinečné neurobiologické procesy (obr. 2). Uvádzame kľúčové dôkazy, na rôznych fenomenologických úrovniach, zdieľaných neurobiologických substrátov.  

 

Postava 2. Obezita a závislosť sú komplexnými poruchami biologického správania, ktoré existujú v rámci rôznych etiologických, patologických a fyziologických dimenzií, z ktorých všetky pravdepodobne vykazujú určité podobnosti, ako aj rozdiely.

Drvivá túžba hľadať a konzumovať drogu je jedným z charakteristík závislosti. Multidisciplinárny výskum spájal takú silnú túžbu s adaptáciami v mozgových obvodoch, ktoré sú zodpovedné za predvídanie a hodnotenie podmienených asociácií, ktoré riadia návyky a automatické správanie. [7], Súbežne s tým dochádza k poruchám v obvodoch, ktoré súvisia so sebakontrolou a rozhodovaním, interoception a reguláciou nálady a stresu [8]. Tento funkčný model závislosti môže byť tiež použitý na pochopenie prečo niektorí obézni jedinci považujú za také ťažké správne regulovať svoj kalorický príjem a udržať energetickú homeostázu. Je dôležité spomenúť, že používame „obezitu“ kvôli jednoduchosti, pretože táto rozmerová analýza zahŕňa aj obéznych jedincov trpiacich inými poruchami príjmu potravy (napr. Porucha príjmu potravy [BED]). a mentálna anorexia) [9, 10], ktoré tiež pravdepodobne zahŕňajú nerovnováhu v odmeňovacích a samokontrolných okruhoch.

Vývoj stravovacích návykov bol poháňaný potrebou dosiahnuť energetickú homeostázu potrebnú na prežitie a tvarovanú komplexnými regulačnými mechanizmami, ktoré zahŕňajú centrálne (napr. Hypotalamus) a periférne (napr. Žalúdok, gastrointestinálny trakt, tukové tkanivo) štruktúry. Väčšina rozdielov medzi patofyziológiou závislosti a obezity vyplýva z dysfunkcií na tejto úrovni regulácie, menovite energetickej homeostázy. Chovanie pri kŕmení je však ovplyvnené aj ďalšou vrstvou regulácie, ktorá zahŕňa spracovanie odmien prostredníctvom signalizácie DA a jej schopnosť podmieniť podnety spojené s potravinami, ktoré potom spustia túžbu po pridruženom jedle. Výskum odhalil vysokú úroveň komunikácie medzi týmito dvomi regulačnými procesmi, takže línia medzi homeostatickým a hedonickým riadením správania sa pri kŕmení sa stáva čoraz nejasnejšou. (Tabuľky 1 a 2). Dobrým príkladom sú nové genetické, farmakologické a neuroimagingové dôkazy, ktoré dokazujú priame vplyvy určitých peptidových hormónov (napr. Peptid YY [PYY], ghrelín a leptín) na DA modulované oblasti vrátane tých, ktoré sa podieľajú na odmeňovaní (VTA, NAc a ventral pallidum), sebakontrolu (prefrontálna kortika), interoception (cingulate, insula), emócie (amygdala), zvyky a rutiny (dorzálne striatum) a učiacu pamäť (hippocampus) [11].

Dopamín v centre mozgových sietí sprostredkujúcich reaktivitu k environmentálnym stimulom

Prakticky každý komplexný systém sa opiera o vysoko organizovanú sieť, ktorá sprostredkúva účinné kompromisy medzi účinnosťou, robustnosťou a schopnosťou vývoja. Bolo zistené, že štúdium predvídateľných krehkosti takýchto sietí ponúka niektoré z najlepších ciest na pochopenie patogenézy chorôb [12]. Vo väčšine prípadov sú tieto siete usporiadané vo vrstvenej architektúre, ktorá sa často označuje ako „motýlik“ [12], pričom zužujúci sa lievik mnohých potenciálnych vstupov konverguje na relatívne malý počet procesov predtým, než sa znova rozprestrie do rôznorodosti výstupov. Stravovacie návyky sú skvelým príkladom tejto architektúry, kde hypotalamus zasluhuje „uzol“ metabolického motýle (obr. XNUMX). 3a) a cesty DA si zasluhujú „uzol“ pre reaktivitu na hlavné vonkajšie podnety (vrátane liekov a potravín) a vnútorné signály (vrátane hypotalamickej signalizácie a hormónov, ako sú leptín a inzulín); obr. 3b). Keďže neuróny stredného mozgu (ako VTA, tak SN) organizujú vhodné behaviorálne reakcie na nespočetné množstvo vonkajších a vnútorných stimulov, predstavujú kritický „uzol“, ktorého krehkosť je podriadená nefunkčným reakciám na širokú škálu vstupov, vrátane liekov a liekov. odmena za jedlo.

prísť    

Postava 3. Vstavané architektúry motýlikov komplexných systémov umožňujú vstup širokej škály prvkov, či už ide o živiny (a) alebo odmeňujúce stimuly (b), a produkujú veľké množstvo produktov / makromolekúl (a) alebo cieľovo orientovaného správania ( b) s použitím relatívne malého počtu stredných spoločných mien. V tomto prípade spoločné meny, ktoré tvoria „uzol“ motýlika, sú rôzne orexigénne / anorexigénne signály (a) a dopamín (b) [12] (mierne upravené s povolením pôvodnej prezentácie Dr. John Doyle).

Úloha dopamínu v akútnej odmene za drogy a potraviny

Drogy zneužívania pôsobia na odmeňovanie a pomocné obvody prostredníctvom rôznych mechanizmov; všetky však vedú k prudkému zvýšeniu DA v NAc. Je zaujímavé, že sa hromadia dôkazy, že porovnateľné dopaminergné reakcie sú spojené s odmenou za jedlo a že tieto mechanizmy pravdepodobne hrajú úlohu pri nadmernej konzumácii potravín a obezite. Je dobre známe, že niektoré potraviny, najmä tie, ktoré sú bohaté na cukry a tuky, sú silne odmeňované [13] au laboratórnych zvierat môže spúšťať návykové správanie [14, 15]. Reakcia na potraviny u ľudí je však oveľa zložitejšia a nie je ovplyvnená len jej chutnosťou, ale aj jej dostupnosťou.Typy obmedzení a prejedania, označované ako topografia jedenia [16]), jeho vizuálna príťažlivosť, ekonomika a stimuly (tj „ponuky super dimenzovania“, sódy sódy), sociálne postupy pre stravovanie, alternatívne posilňovanie a reklamy [17].

Potraviny s vysokým obsahom kalórií môžu podporovať nadmerné jedenie (tj stravovanie, ktoré je oddelené od energetických potrieb) a spúšťať naučené asociácie medzi stimulom a odmenou (kondicionovaním). In evolučne, táto vlastnosť chutných potravín je výhodná v prostrediach, kde boli zdroje potravy vzácne a / alebo nespoľahlivé, pretože zabezpečilo, že potrava bola konzumovaná, keď je k dispozícii, čo umožňuje, aby sa energia skladovala v tele (ako tuk) na budúce použitie., Avšak v spoločnostiach ako je tá naša, kde je jedlo bohaté a všadeprítomné, sa táto adaptácia stala nebezpečnou zodpovednosťou.

Niekoľko neurotransmiterov, vrátane DA, kanabinoidy, opioidy, kyselina gama-aminomaslová (GABA) a serotonín, ako aj hormóny a neuropeptidy zapojené do homeostatickej regulácie príjmu potravy, ako je inzulín, orexín, leptín, ghrelín, PYY, peptid podobný glukagónu -1 (GLP-1) sa podieľajú na prospešných účinkoch potravín a drog (tabuľky 1 a 2) [18-21], Z nich bol DA najdôkladnejšie preskúmaný a je najlepšie charakterizovaný. Experimenty na hlodavcoch ukázali, že pri prvom vystavení potravinovej odmene vznietenie DA neurónov vo VTA sa zvyšuje s výsledným zvýšením uvoľňovania DA v NAc [22]. Ttu sú tiež rozsiahle dôkazy o tom, že periférne signály, ktoré modulujú príjem potravy, vyvíjajú svoje pôsobenie čiastočne hypotalamickou signalizáciou na VTA, ale aj ich priamymi účinkami na VTA DA meso-akumulátory a mezo-limbické cesty, Orexigénne peptidy / hormóny zvyšujú aktivitu VTA DA buniek a zvyšujú uvoľňovanie DA v NAc (hlavný cieľ neurónov VTA DA), keď sú vystavené potravinovým stimulom, zatiaľ čo anorexigénne inhibujú DA vypaľovanie a znižujú uvoľňovanie DA [23], Okrem toho neuróny vo VTA a / alebo NAc exprimujú GLP-1 [24, 25], ghrelín [26, 27]leptín [28, 29]inzulín [30]orexín [31] a receptory melanokortínu [32]. Nie je preto prekvapením, že čoraz viac štúdií uvádza, že tieto hormóny / peptidy môžu modulovať odmeňujúce účinky zneužívaných drog (tabuľka 1), čo je tiež v súlade so zisteniami zmiernených reakcií na odmeňovanie liekov v zvieracích modeloch obezity [33, 34]. JaU ľudí boli hlásené inverzné vzťahy medzi indexom telesnej hmotnosti (BMI) a nedávnym užívaním nelegálnych drog [35] a asociácie medzi obezitou a nižším rizikom porúch užívania látok [36], Obézni jedinci vykazujú nižšiu mieru nikotínu [37] a zneužívania marihuany [38] než obéznych jedincov. Okrem toho vzájomné intervencie, ktoré znižujú BMI a znižujú plazmatické hladiny inzulínu a leptínu, zvyšujú citlivosť na psychostimulačné lieky. [39], To je v súlade s predklinickým [40] a klinické [41] štúdie ukazujúce dynamické asociácie medzi zmenami v neuroendokrinných hormónoch (napr. inzulín, leptín, ghrelín) vyvolané potravinovou reštrikciou a signalizáciou DA v mozgu a nedávnymi správami o vzťahu medzi návykovou osobnosťou a maladaptívnym stravovacím správaním po bariatrickej chirurgii [42, 43]. Celkovo vzaté, tieto výsledky silne naznačujú možnosť, že potraviny a lieky môžu súťažiť o prekrývajúce sa mechanizmy odmeňovania.

Štúdie zobrazovania mozgu začínajú poskytovať dôležité informácie o takýchto prekrývajúcich sa funkčných obvodoch. Napríklad u zdravých ľudí s normálnou hmotnosťou sa požitie chutných potravín uvoľní DA v striate v pomere k hodnotám príjemnosti jedla [44], zatiaľ čo potravinové stimuly aktivujú oblasti mozgu, ktoré sú súčasťou systému odmeňovania mozgu [45], Nedávno sa tiež uvádza, že zdraví dobrovoľníci vykazujú silnú striatálnu aktiváciu po prijatí mliečneho kokteilu, a že častá spotreba zmrzliny otupuje striatálne reakcie [46], Iné zobrazovacie štúdie tiež ukázali, že v súlade so zisteniami na laboratórnych zvieratách anorexigénne peptidy (napr. Inzulín, leptín, PYY) znižujú citlivosť systému odmeňovania mozgu na potravinovú odmenu, zatiaľ čo orexigénne (napr. Ghrelín) ho zvyšujú (pozri prehľad [47]).

Avšak, ako je to v prípade drog a závislosti, samotné zvýšenie striatálneho DA vyvolané jedlom nedokáže vysvetliť rozdiel medzi normálnym príjmom potravy a nadmernou nutkavou konzumáciou potravy, pretože tieto reakcie sú prítomné u zdravých jedincov, ktorí nadmerne nejedia nadmerne., Je preto pravdepodobné, že následná adaptácia sa podieľa na strate kontroly nad príjmom potravy, ako je to v prípade príjmu liekov.

Prechod na nutkavú spotrebu

Úloha dopamínu v posilňovaní je zložitejšia ako len kódovanie hedonického potešenia. Konkrétne stimuly, ktoré spôsobujú rýchle a veľké zvýšenie DA, vyvolávajú podmienené reakcie a vyvolávajú motivačnú motiváciu na ich získanie [48]. To je dôležité, pretože vďaka podmienkam, neutrálne stimuly, ktoré sú spojené s posilňovačom (či už prírodným alebo posilňovačom liečiv), získavajú schopnosť samo o sebe zvýšiť DA v striate (vrátane NAc) v očakávaní odmeny, čím sa vytvára silná motivácia vykonávať a udržiavať správanie potrebné na hľadanie lieku alebo na hľadanie potravy [48]. Akonáhle nastane klimatizácia, DA signály pôsobia ako prediktor odmeny [49]stimulovanie zvieraťa k vykonávaniu správania, ktoré bude mať za následok spotrebu očakávanej odmeny (drogy alebo potraviny). Z predklinických štúdií je tiež dôkaz postupného posunu v DA vzostupoch z NAc na chrbtové striatum, ktoré sa vyskytuje pri potravinách a liekoch. Konkrétne, zatiaľ čo inherentne odmeňovanie nových podnetov zapája ventrálne oblasti striatum (NAc), s opakovanou expozíciou, podnety spojené s odmenou potom spúšťajú zvýšenie DA v dorzálnych oblastiach striatum [50], Tento prechod je v súlade s počiatočným zapojením VTA a zvyšujúcim sa zapojením SN a jeho pridruženej dorso-striatal-kortikálnej siete, s konsolidovanými odpoveďami a rutinami.

Rozsiahle glutamátergické aferenty na DA neuróny z oblastí, ktoré sa podieľajú na spracovaní zmyslov (izolačná alebo primárna chuťová kôra), homeostatická (hypotalamus), odmena (NAc a ventral pallidum), emocionálna (amygdala a hippocampus) a multimodálna (orbitofrontálna kôra [OFC]) pre priradenie významnosti) informácie, modulujú ich činnosť v reakcii na odmeny a na podmienené podnety [51], Podobne, glutamátergické projekcie do hypotalamu sa podieľajú na neuroplastických zmenách, ktoré nasledujú nalačno a ktoré uľahčujú kŕmenie. [52], Pre sieť odmien sú projekcie z amygdaly a OFC do neurónov DA a do NAc zapojené do podmienených reakcií na potraviny [53] a drog [54, 55]. JaŠtúdie zobrazovania ukázali, že keď boli obézni mužskí pacienti požiadaní, aby inhibovali svoju túžbu po jedle, zatiaľ čo boli vystavení potravinovým podnetom, vykazovali zníženú metabolickú aktivitu v amygdale a OFC (rovnako ako v hipokampe), v izolátoch a striatu, a že poklesy v OFC boli spojené so znížením túžby po jedle [56], Podobná inhibícia metabolickej aktivity v OFC (a tiež v NAc) bola pozorovaná u užívateľov užívajúcich kokaín, keď boli požiadaní, aby inhibovali chuť k jedlu po expozícii kokaínovým podnetom. [57].

V tejto súvislosti treba spomenúť, že v porovnaní s podnetmi na potraviny sú podnety na drogy silnejším spúšťačom správania, ktoré sa zameriava na posilňovanie po období abstinencie, prinajmenšom v prípade zvierat, ktoré neboli zbavené potravín. [58]. Akonáhle zanikne, správanie zosilnené liečivom je omnoho citlivejšie na obnovenie vyvolané stresom ako správanie posilnené potravou [58].

Zdá sa však, že rozdiel je skôr stupňom než zásadou, V skutočnosti stres nie je len spojený so zvýšenou konzumáciou chutných potravín a prírastkom hmotnosti, ale akútny stres tiež odhaľuje silnú koreláciu medzi BMI a potencovanou aktiváciou v reakcii na spotrebu mliečneho kokteilu v OFC. [59]oblasť mozgu, ktorá prispieva k kódovaniu sálencie a motivácie. Závislosť reakcií na potravinové návyky na stave výživy [60, 61] zdôrazňuje úlohu homeostatickej siete v riadení siete odmien, ktorá je tiež ovplyvnená neuronálnymi cestami, ktoré spôsobujú stres.

Vplyv dysfunkcie na sebaovládanie

Vznik cue podmienených chutí by nebol taký škodlivý, keby neboli spojené s rastúcimi deficitmi v schopnosti mozgu inhibovať maladaptívne správanie. Schopnosť inhibovať potentné reakcie a vykonávať sebakontrolu skutočne prispieva k schopnosti jednotlivca vyhnúť sa nadmernému správaniu, ako je napríklad užívanie drog alebo jedenie, ktoré presahuje hranicu sýtosti, a tým zvyšuje jeho zraniteľnosť voči závislosti ( alebo obezita) [62, 63].

Štúdie pozitrónovej emisnej tomografie (PET) neodhalili významné zníženie dostupnosti dopamínového receptora 2 (D2R) v striatu závislých subjektov, ktoré pretrvávajú niekoľko mesiacov po dlhšej detoxikácii. (preskúmané v [64]). Podobne predklinické štúdie u primátov a hlodavcov ukázali, že opakované vystavenie liečivám je spojené so znížením hladín striatálnych D2R a signalizáciou D2R. [65-67], V striatu sprostredkovávajú D2R signalizáciu v striatálnej nepriamej dráhe, ktorá moduluje frontálne kortikálne oblasti; a ich down-regulácia zvyšuje senzibilizáciu na účinky liekov na zvieracích modeloch [68]keďže ich up-regulácia narúša spotrebu drog [69, 70]. Okrem toho, inhibícia striatálneho D2R alebo aktivácia striatálnych neurónov exprimujúcich D1R (ktoré sprostredkovávajú signalizáciu v striatálnej priamej dráhe) zvyšujú citlivosť na odmeňujúce účinky liekov. [71-73], Je však potrebné preskúmať rozsah, v akom existujú podobné opačné regulačné procesy pre priame a nepriame cesty v stravovacích návykoch.

In ľudia závislí od drog, redukcia striatálneho D2R je spojená so zníženou aktivitou prefrontálnych oblastí, OFC, predným cingulárnym gyrusom (ACC) a dorsolaterálnym prefrontálnym kortexom (DLPFC) [67, 74, 75], Pokiaľ sa OFC, ACC a DLPFC podieľajú na priradení významnosti, inhibičnej kontrole / regulácii emócií a rozhodovaní, resp. predpokladá sa, že ich nesprávna regulácia pomocou D2R-sprostredkovanej DA signalizácie u závislých subjektov by mohla byť základom zvýšenej motivačnej hodnoty liekov v ich správaní a straty kontroly nad príjmom drog [62]. Okrem toho, pretože poruchy v OFC a ACC súvisia s kompulzívnym správaním a impulzivitou, je pravdepodobné, že narušená modulácia týchto oblastí DA prispeje k kompulzívnemu a impulzívnemu príjmu liekov pozorovanému v závislosti. [76].

Opačný scenár by závisel od už existujúcej zraniteľnosti pre užívanie drog v prefrontálnych oblastiach, pravdepodobne by sa zhoršil ďalším poklesom striatálneho D2R vyvolaného opakovaným užívaním drog. Štúdia vykonaná na subjektoch, ktoré napriek vysokému riziku alkoholizmu (pozitívna rodinná anamnéza alkoholizmu) neboli alkoholikmi, odhalila vyššiu ako normálnu dostupnosť striatálneho D2R, ktorá bola spojená s normálnym metabolizmom v OFC, ACC a DLPFC [77]. To naznačuje, že u týchto jedincov s rizikom alkoholizmu bola normálna prefrontálna funkcia spojená so zvýšenou signalizáciou striatálneho D2R, ktorá ich mohla chrániť pred zneužívaním alkoholu, Zaujímavé je, že nedávna štúdia súrodencov nesúhlasí s ich závislosťou od stimulantov [78] preukázali rozdiely v mozgovej morfológii OFC, ktoré boli signifikantne menšie u závislých súrodencov ako u kontrol, zatiaľ čo u narkomanov, ktorí nie sú závislí, sa OFC nelíšila od kontrol u kontrolných skupín; [79].

Dôkazy o dysregulovanej striatálnej signalizácii D2R sa zistili aj u obéznych jedincov. Predklinické aj klinické štúdie preukázali pokles striatálneho D2R, ktorý je prostredníctvom NAc spojený s odmenou a cez chrbtové striatum so zavedením návykov a rutín v obezite. [80-82], Jedna štúdia, ktorá nedokázala odhaliť štatisticky významné zníženie striatálneho D2R medzi obéznymi jedincami a neobéznymi kontrolami [83]môže byť obmedzená nízkou štatistickou silou (n  = 5 / skupina). Je dôležité zdôrazniť, že hoci tieto štúdie nemôžu riešiť otázku, či vznikajúca súvislosť medzi nízkym D2R a vysokým BMI poukazuje na príčinnú súvislosť, znížená striatálna dostupnosť D2R bola spojená s nutkavým príjmom potravy u obéznych hlodavcov. [84] a so zníženou metabolickou aktivitou v OFC a ACC u obéznych ľudí [63], Vzhľadom na to, že dysfunkcia v OFC a ACC vedie k kompulzívnosti (pozri prehľad [85]), toto môže byť súčasťou mechanizmu, ktorým signalizácia s nízkou striatálnou D2R uľahčuje hyperfágiu [86, 87], Okrem toho, pretože znížená signalizácia súvisiaca so striatálnym D2R môže tiež znížiť citlivosť na iné prirodzené odmeny, tento deficit u obéznych jedincov môže tiež prispieť k kompenzačnému prejedaniu. [88], Je vhodné spomenúť, že relatívna nerovnováha medzi odmenou mozgu a inhibičnými obvodmi sa líši medzi pacientmi trpiacimi Praderovým-Williho syndrómom (charakterizovaným hyperfágiou a hyperghrelinémiou) a jednoducho obéznymi pacientmi. [87], ktorá zdôrazňuje komplexnú dimenziu týchto porúch a ich rôznorodosť.

Hypotéza kompenzačného prejedania je v súlade s predklinickými dôkazmi, ktoré ukazujú, že znížená aktivita DA vo VTA má za následok dramatický nárast spotreby potravín s vysokým obsahom tuku. [89], Podobne, v porovnaní s jedincami s normálnou hmotnosťou, obézni jedinci, ktorí dostali snímky s vysokým obsahom kalórií (stimuly, ktorým sú podmienené), vykazovali zvýšenú neurálnu aktiváciu v oblastiach, ktoré sú súčasťou odmeňovacích a motivačných okruhov (NAc, dorzálne striatum, OFC). , ACC, amygdala, hippocampus a insula) [90], Naproti tomu pri kontrolách s normálnou hmotnosťou sa zistilo, že aktivácia ACC a OFC (regióny, ktoré sa podieľajú na priradení významnosti, ktoré sa premietajú do NAc) počas prezentácie vysokokalorickej potravy, bola negatívne korelovaná s ich BMI [91], To naznačuje dynamickú interakciu medzi množstvom jedených potravín (čo sa čiastočne prejavuje v BMI) a reaktivitou regiónov odmeňovania na potraviny s vysokým obsahom kalórií (odráža sa v aktivácii OFC a ACC) u jedincov s normálnou hmotnosťou, ktoré však neboli pozorované. u obéznych jedincov.

Prekvapivo, obézni jedinci prejavili menšiu aktiváciu odmeňovacích okruhov zo skutočnej spotreby potravín (consummatory potravinovej odmeny) než chudí jednotlivci, zatiaľ čo vykazovali väčšiu aktiváciu somatosenzorických kortikálnych oblastí, ktoré spracúvajú chutnosť, keď predpokladali spotrebu [91], Toto pozorovanie zodpovedá oblastiam, kde predchádzajúca štúdia odhalila zvýšenú aktivitu u obéznych subjektov testovaných bez akejkoľvek stimulácie [92], Zvýšená aktivita v oblastiach mozgu, ktorá by mohla spôsobiť, že chuťové vlastnosti môžu spôsobiť obéznym jedincom, uprednostňujú potraviny pred inými prírodnými zosilňovačmi, zatiaľ čo znížená aktivácia dopaminergných cieľov skutočnou spotrebou potravín môže viesť k nadmernej spotrebe ako prostriedku na kompenzáciu slabej signalizácie sprostredkovanej D2R [93], Táto otupená reakcia na spotrebu potravy v odmeňovaní obéznych jedincov je pripomienkou zníženého zvýšenia DA vyvolaného konzumáciou drog u závislých jedincov v porovnaní s narkomanmi. [94], Ako je vidieť v závislosti, je tiež možné, že niektoré poruchy príjmu potravy môžu v skutočnosti vyplynúť z precitlivenosti na podmienené podnety z jedla. Skutočne, u neobéznych jedincov s BED sme dokumentovali vyššie ako normálne uvoľňovanie DA v dorzálnom striate (caudate), keď boli vystavené podnetom na jedlo a toto zvýšenie predpovedalo závažnosť správania pri prejedaní jedla [95].

Prefrontálny kortex (PFC) hrá kľúčovú úlohu vo výkonnej funkcii, vrátane sebaovládania. Tieto procesy sú modulované pomocou D1R a D2R (pravdepodobne aj D4R), a teda znížená aktivita v PFC, ako v závislosti, tak aj v obezite, pravdepodobne prispieva k zlej vlastnej kontrole, impulzivite a vysokej kompulzivite. Nižšia ako normálna dostupnosť D2R u striatum obéznych jedincov, ktorá bola spojená so zníženou aktivitou v PFC a ACC [63] pravdepodobne prispieva k ich nedostatočnej kontrole príjmu potravy. Negatívna korelácia medzi BMI a striatálnym D2R bola hlásená u obéznych [81] a s nadváhou [96] ako aj korelácia medzi BMI a zníženým prietokom krvi v prefrontálnych oblastiach u zdravých jedincov [97, 98] a znížený prefrontálny metabolizmus u obéznych jedincov [63] podporovať. Lepšie pochopenie mechanizmov, ktoré vedú k zhoršenej funkcii PFC pri obezite (alebo závislosti), by mohlo uľahčiť rozvoj stratégií na zmiernenie alebo dokonca zvrátenie špecifických porúch v kľúčových kognitívnych doménach. Napríklad diskontovanie oneskorenia, čo je tendencia devalvovať odmenu v závislosti od časového oneskorenia jej dodania, je jednou z najviac skúmaných kognitívnych operácií vo vzťahu k poruchám spojeným s impulzivitou a kompulzívnosťou. Diskontovanie oneskorenia bolo najvýstižnejšie skúmané u užívateľov drog, ktorí prejavujú prehnané preferencie malých, ale bezprostredných odmien, ktoré sa odohrávajú pred veľkým oneskorením. [99], Štúdie vykonané s obéznymi jedincami však začali odhaľovať dôkazy o preferencii vysokých okamžitých odmien, a to napriek zvýšenej pravdepodobnosti, že utrpia vyššie budúce straty. [100, 101], Nedávna štúdia funkčnej magnetickej rezonancie (fMRI) výkonnej funkcie u obéznych žien, napríklad, identifikovala regionálne rozdiely v aktivácii mozgu počas oneskorených diskontných úloh, ktoré predpovedali budúci prírastok hmotnosti. [102], Ďalšia štúdia však zistila pozitívnu koreláciu medzi BMI a hyperbolický diskontovanie, pričom budúcnosť negatívna výplaty sú diskontované menej ako budúce pozitívne výplaty [103], Je zaujímavé, že oneskorené diskontovanie závisí od funkcie ventrálneho striata [104] a PFC, vrátane OFC [105] a jeho spojenie s NAc [106]a je citlivá na manipulácie s DA [107].

Prekrývajúca sa dysfunkcia v motivačných okruhoch

Dopaminergná signalizácia tiež moduluje motiváciu. Behaviorálne črty, ako je energia, vytrvalosť a investovanie nepretržitého úsilia o dosiahnutie cieľa, sú všetky predmetom modulácie pomocou DA, ktorá pôsobí prostredníctvom niekoľkých cieľových oblastí, vrátane NAc, ACC, OFC, DLPFC, amygdaly, dorzálneho striata a ventrálnej pallidum. [108], Dysregulovaná DA signalizácia je spojená so zvýšenou motiváciou získavať drogy, charakteristickým znakom závislosti, čo je dôvod, prečo sa jednotlivci závislí od drog často angažujú v extrémnom správaní, aby získali drogy, aj keď znamenajú závažné a nepriaznivé následky a môžu vyžadovať trvalé a komplexné správanie. získať [109], Pretože užívanie drog sa stáva hlavnou motivačnou hnacou silou drogovej závislosti [110]závislí jedinci sú vzbudení a motivovaní procesom získavania drogy, ale majú tendenciu byť stiahnutí a apatickí, keď sú vystavení aktivitám nesúvisiacim s drogami. Táto zmena bola študovaná porovnaním vzorcov aktivácie mozgu, ktoré sa vyskytujú pri vystavení podmieneným podnetom s tými, ktoré sa vyskytujú v neprítomnosti takýchto podnetov. Na rozdiel od poklesu prefrontálnej aktivity hlásenej u detoxikovaných pacientov užívajúcich kokaín, keď nie sú stimulované liekmi alebo liekmi (pozri prehľad [64]), tieto prefrontálne oblasti sa aktivujú, keď sú užívatelia kokaínu vystavení stimulom vyvolávajúcim túžbu (drogy alebo podnety) [111-113], Okrem toho, keď sa odpovede na iv metylfenidát porovnávajú medzi jedincami závislými od kokaínu a narkomani, títo pacienti reagovali so zvýšeným metabolizmom vo ventrálnom ACC a mediálnom OFC (účinok súvisiaci s túžbou), zatiaľ čo druhý z nich vykazoval znížený metabolizmus v týchto oblastiach. [114], To naznačuje, že aktivácia týchto prefrontálnych oblastí s expozíciou lieku môže byť špecifická pre závislosť a spojená so zvýšenou túžbou po lieku. Okrem toho štúdia, ktorá podnietila subjekty závislé od kokaínu, aby zámerne inhibovali túžbu, keď boli vystavené podnetom na drogy, ukázalo, že tí, ktorí boli úspešní pri inhibícii túžby, prejavili znížený metabolizmus v mediálnom OFC (ktorý spracováva motivačnú hodnotu zosilňovača) a NAc (čo predpovedá odmenu) [57], Tieto zistenia ďalej potvrdzujú zapojenie OFC, ACC a striatum do zvýšenej motivácie získavať liek pozorovaný v závislosti.

OFC sa tiež podieľa na pripisovaní významnej hodnoty potravinám [115, 116]pomáha pri hodnotení jeho očakávanej príjemnosti a chutnosti ako funkcie jej kontextu. Štúdie PET s FDG na meranie metabolizmu glukózy v mozgu u jedincov s normálnou hmotnosťou uviedli, že expozícia potravinovým táborom zvyšuje metabolickú aktivitu v OFC, čo je spojené s túžbou po potravinách. [117]. Zvýšená aktivácia OFC stimuláciou potravy pravdepodobne odráža dopaminergné účinky po prúde a podieľa sa na účasti DA na snahe o konzumáciu potravy. OFC hrá úlohu pri učení asociácií a stimulovania stimulov [118, 119], podporuje podmienené kŕmenie vyvolané cue [120] a pravdepodobne prispieva k prejedaniu sa bez ohľadu na hladové signály [121], Poškodenie OFC môže viesť k hyperfágii [122, 123].

Je zrejmé, že niektoré z individuálnych rozdielov vo výkonnej funkcii môžu u niektorých jedincov predstavovať prodromálne riziko neskoršej obezity, ako to ukázala nedávna analýza latentnej triedy štvrtého ročníka 997 v školskom programe prevencie obezity. [124]. Je zaujímavé, že aj keď sa dá predvídať, prierezové skúmanie schopnosti detí samoregulácie, riešenia problémov a zapojenia sa do správania zameraného na zdravie odhaľuje, že zdatnosť výkonných funkcií súvisí nielen s užívaním návykových látok, ale aj s konzumáciou vysokokalorických ľahké jedlá a so sedavým správaním [125].

Napriek určitým nezrovnalostiam medzi štúdiami údaje zo zobrazovania mozgu tiež podporujú názor, že štrukturálne a funkčné zmeny v oblastiach mozgu zapríčinených výkonnou funkciou (vrátane inhibičnej kontroly) môžu byť spojené s vysokým BMI u inak zdravých jedincov. Napríklad štúdia MRI vykonaná u starších žien s použitím morfometrie založenej na voxeloch zistila negatívnu koreláciu medzi objemom BMI a sivými látkami (vrátane frontálnych oblastí), ktorá bola v OFC spojená so zhoršenou výkonnou funkciou. [126]. Použitím PET na meranie metabolizmu glukózy v mozgu u zdravých kontrol sme zaznamenali negatívnu koreláciu medzi BMI a metabolickou aktivitou v DLPFC, OFC a ACC. V tejto štúdii predpovedala metabolická aktivita v prefrontálnych oblastiach výkon subjektov v testoch výkonnej funkcie [98], Podobne, spektroskopická štúdia nukleárnej magnetickej rezonancie v zdravých stredných a starších kontrolách ukázala, že BMI bol negatívne spojený s hladinami N-acetyl-aspartátu (marker neuronálnej integrity) v frontálnom kortexe a ACC. [98, 127].

Štúdie zobrazovania mozgu porovnávajúce obéznych a chudobných jedincov tiež hlásili nižšiu hustotu šedej hmoty v frontálnych oblastiach (frontálny operkulum a stredný frontálny gyrus) av post-centrálnom gyruse a putamene. [128], V inej štúdii sa nezistili žiadne rozdiely v objeme sivej hmoty medzi obéznymi a chudými jedincami; zaznamenal však pozitívnu koreláciu medzi objemom bielej hmoty v bazálnych štruktúrach mozgu a pomerom pásu k bedrám, čo je trend, ktorý bol čiastočne zvrátený diétou [129], Zaujímavé je, že kortikálne oblasti, ako napríklad DPFC a OFC, ktoré sa podieľajú na inhibičnej kontrole, boli tiež aktivované v úspešných diéteroch v reakcii na spotrebu jedla [130], čo naznačuje potenciálny cieľ pre rekvalifikáciu správania pri liečbe obezity (a tiež závislosti).

Zapojenie interoceptívnych obvodov

Neuroimagingové štúdie ukázali, že stredný ostrovček hrá rozhodujúcu úlohu v chuti na jedlo, kokaín a cigarety [131-133], Dôležitosť izolácie bola zdôraznená štúdiou, v ktorej sa uvádza, že fajčiari s poškodením v tejto oblasti (ale nie fajčiari, ktorí utrpeli mimoriadne insulárne lézie) boli schopní prestať fajčiť ľahko a bez toho, aby zažili chuť alebo recidívu. [134], Izola, najmä jej predné regióny, je recipročne spojená s niekoľkými limbickými oblasťami (napr. Ventromediálna prefrontálna kôra, amygdala a ventrálna striatum) a zdá sa, že má interoceptívnu funkciu, integruje autonómne a viscerálne informácie s emóciami a motiváciou, čím poskytuje vedomé povedomia o týchto nutkaniach [135], Štúdie mozgových lézií totiž naznačujú, že ventromediálne PFC a insula sú nevyhnutnými zložkami distribuovaných obvodov, ktoré podporujú emocionálne rozhodovanie. [136], V súlade s touto hypotézou mnohé zobrazovacie štúdie ukazujú rozdielnu aktiváciu izolácie počas túžby [135], Preto sa predpokladá, že reaktivita tejto oblasti mozgu slúži ako biomarker, ktorý pomáha predpovedať relaps [137].

Izola je tiež primárnou oblasťou chuti, ktorá sa podieľa na mnohých aspektoch stravovacích návykov, ako je chuť. Okrem toho, rostrálna izolácia (spojená s primárnou chuťovou kôrou) poskytuje OFC informácie, ktoré ovplyvňujú jej multimodálnu reprezentáciu príjemnosti alebo hodnoty odmeny prichádzajúcich potravín. [138]. Z dôvodu účasti izolácie v interoceptívnom zmysle tela, v emočnom vedomí [139] a motivácie a emócií [138]Príspevok insulózneho poškodenia obezity by nemal byť prekvapujúci. A skutočne, gastrická distenzia vedie k aktivácii zadného laloku, čo je v súlade s jeho úlohou pri uvedomovaní si telesných stavov (v tomto prípade plnosti). [140], Okrem toho u chudých jedincov, ale nie u obéznych jedincov, viedla distenzia žalúdka k aktivácii amygdaly a deaktivácii prednej izolácie. [141], Nedostatok amygdalarnej odozvy u obéznych jedincov by mohol odrážať tupé interceptívne vnímanie telesných stavov spojených so sýtosťou (plný žalúdok). Napriek tomu, že modulácia ostrovnej aktivity DA bola nedostatočne preskúmaná, uznáva sa, že DA sa podieľa na odpovediach na ochutnávku chutných potravín, ktoré sú sprostredkované cez ostrovček. [142], Štúdie zobrazovania na ľuďoch ukázali, že ochutnávka chutných potravín aktivovala oblasti ostrovčekov a stredného mozgu [143, 144], Signalizácia DA môže byť tiež potrebná na snímanie obsahu kalórií v potravinách. Keď napríklad ženy s normálnou hmotnosťou ochutnali sladidlo s kalórmi (sacharózou), aktivovali sa obidve oblasti insula a dopaminergné stredného mozgu, zatiaľ čo ochutnávka sladidla bez obsahu kalórií (sukralóza) aktivovala len ostrovček. [144], Obézni pacienti vykazujú väčšiu ochutnávku ako normálne kontroly pri ochutnávaní tekutého jedla, ktoré sa skladá z cukru a tuku [143], Na rozdiel od toho, pri ochutnávaní sacharózy, subjekty, ktoré sa zotavili z mentálnej anorexie, vykazujú menšiu insulárnu aktiváciu a žiadnu asociáciu s pocitmi príjemnosti, ako bolo pozorované u kontrol [145], Okrem toho, nedávna štúdia fMRI, ktorá porovnávala odpovede mozgu na opakované prezentácie chutných a nezmyselných obrázkov jedla u morbídne obéznych jedincov a obéznych jedincov [146] zistili funkčné zmeny v odozve a prepojenosti medzi kľúčovými regiónmi okruhu odmeňovania, ktoré by mohli pomôcť vysvetliť nadmernú citlivosť na potravinové podnety u obéznych jedincov. Pozorované zmeny poukazujú na nadmerný vstup z amygdaly a insula; tieto by zase mohli vyvolať prehnané učenie stimulačnej odozvy a motivačnú motiváciu k potravinovým podnetom v jadre dorzálneho kaudátu, čo by mohlo byť ohromujúce vo svetle slabej inhibičnej kontroly fronto-kortikálnymi oblasťami.

Obvody averzie a stresovej reaktivity

Ako už bolo spomenuté, tréning (kondicionovanie) na podnet, ktorý predpovedá odmenu, vedie k dopaminergným bunkám, ktoré strieľajú ako odozvu na predikciu odmeny, a nie na samotnú odmenu. Na druhej strane, a v súlade s touto logikou, bolo pozorované, že dopaminergné bunky budú oheň menej ako normálne ak sa očakávaná odmena neuskutoční [147], Kumulatívne dôkazy [148-151] poukazuje na habenula ako na jeden z regiónov, ktoré kontrolujú pokles vypaľovania dopaminergných buniek vo VTA, ktoré môžu nasledovať po zlyhaní pri získaní očakávanej odmeny [152], Zvýšená citlivosť habenula, ako výsledok chronických expozícií liečivom, by teda mohla byť základom väčšej reaktivity na podnety k liekom, keď nie je nasledovaná konzumáciou lieku alebo keď účinky lieku nespĺňajú očakávané výsledky odmeňovania. Aktivácia habenula, na zvieracích modeloch závislosti od kokaínu, bola skutočne spojená s relapsom užívania drog pri expozícii cue. [153, 154], V prípade nikotínu sa zdá, že a5 nikotínové receptory v habenula modulujú averzívne reakcie na veľké dávky nikotínu. [155]a a5 a a2 receptory na moduláciu abstinencie nikotínu [156]. Kvôli opačnej reakcii habenule na odpoveď neurónov DA s expozíciou odmeny (deaktivácia vs. aktivácia) a jej aktivácii s expozíciou averzívnym stimulom, tu hovoríme o signalizácii z habenule ako o sprostredkovaní vstupu „proti smeru“.

Zdá sa, že habenula hrá podobnú úlohu, pokiaľ ide o odmenu za jedlo. Vysoko chutná potravinová diéta môže indukovať obezitu u potkanov, pričom zvýšenie hmotnosti koreluje so zvýšením väzby μ-opioidného peptidu v bazolaterálnej a bazocediálnej amygdale. Zaujímavé je, že mediálny habenula vykazoval signifikantne vyššiu väzbu μ-opioidného peptidu (približne o 40%) po expozícii chutnému jedlu u potkanov, ktoré sa zvýšili (tí, ktorí konzumovali viac potravy), ale nie v tých, ktorí neboli konzumovaní. [157], To naznačuje, že habenula sa môže podieľať na nadmernom jedení, keď je k dispozícii chutné jedlo. Okrem toho neuróny v rastromediálnom tegmentálnom jadre, ktoré dostávajú hlavný vstup z laterálneho habenula, projektujú neuróny VTA DA a sú aktivované po deprivácii jedla [158], Tieto zistenia sú v súlade s úlohou habenula (mediálnej aj laterálnej) pri sprostredkovaní odpovedí na averzívne podnety alebo stavy deprivácie, ako napríklad pri diéte alebo pri odňatí drog.

Zapojenie habenula ako antirewardového centra v rámci emocionálnych sietí je v súlade s predchádzajúcimi teoretickými modelmi závislosti, ktoré postulovali, že senzibilizovaná reaktivita stresu a negatívna nálada (sprostredkovaná zvýšenou citlivosťou amygdaly a zvýšenou signalizáciou, hoci faktor uvoľňujúci kortikotropín) riadi príjem liekov. v závislosti [159], Podobné antirewardové reakcie (vrátane zvýšenej reaktivity stresu, negatívnej nálady a nepohodlia) môžu tiež prispievať k nadmernej konzumácii potravy pri obezite ak vysokému sklonu k relapsu pri diéte po vystavení stresujúcej alebo frustrujúcej udalosti.

Na záver

Schopnosť odolávať nutkaniu používať liek alebo jesť za bodom sýtosti vyžaduje správne fungovanie neuronálnych obvodov zapojených do kontroly zhora nadol, aby sa zabránilo podmieneným reakciám, ktoré spúšťajú túžbu požití potravy / lieku. Či by sa určité typy obezity mali definovať ako závislosti od správania [160], existuje niekoľko identifikovateľných okruhov v mozgu [2], ktorých dysfunkcie odhaľujú skutočné a klinicky významné paralely medzi týmito dvoma poruchami. Vzniká obraz, že obezita, podobná drogovej závislosti [226]Zdá sa, že je to dôsledok nevyváženého spracovania v mnohých regiónoch, ktoré sa podieľajú na odmeňovaní / výkyvoch, motivácii / pohone, reaktivite emócií / stresu, pamäti / kondicionovaní, výkonnej funkcii / samokontrole a interoception, okrem možnej nerovnováhy v homeostatickej regulácii. príjem potravy.

Doteraz nazhromaždené údaje naznačujú, že je to nesúlad medzi očakávaním účinkov lieku / potravín (podmienené reakcie) a skúsenosťami s otupenými odmenami, ktoré udržujú správanie pri užívaní drog / nadmernej spotrebe potravín v snahe dosiahnuť očakávanú odmenu. Okrem toho, bez ohľadu na to, či boli testovaní počas skorých alebo predĺžených období abstinencie / diéty, závislí / obézni jedinci vykazujú nižšie D2R v striate (vrátane NAc), ktoré sú spojené so znížením základnej aktivity v oblastiach frontálneho mozgu, ktoré sa podieľajú na priradení saliencie (OFC) a inhibičnej kontrole. (ACC a DLPFC), ktorých narušenie má za následok kompulzívnosť a impulzívnosť. Nakoniec sa objavili aj dôkazy o úlohe interoceptívnych a averzívnych obvodov v systémovej nerovnováhe, ktoré majú za následok nutkavý príjem liekov alebo potravín. V dôsledku následných porúch v týchto okruhoch môžu jednotlivci pociťovať (i) zvýšenú motivačnú hodnotu lieku / potravy (sekundárne k učeným asociáciám prostredníctvom kondicionovania a návykov) na úkor iných zosilňovačov (sekundárne k zníženej citlivosti okruhu odmien). (ii) zhoršená schopnosť inhibovať úmyselné (cielené) akcie vyvolané silnou túžbou po užití lieku / potraviny (sekundárne k zhoršenej výkonnej funkcii), ktoré majú za následok nutkavé užívanie drog a potravín a (iii) zvýšený stres a „antirewardová reaktivita“, ktorá vedie k impulzívnemu užívaniu liekov na únik z averzívneho stavu.

Mnohé mechanické a behaviorálne paralely identifikované medzi závislosťou a obezitou poukazujú na hodnotu viacnásobných paralelných terapeutických prístupov pre obe tieto poruchy. Takéto prístupy by sa mali pokúsiť znížiť zosilňujúce vlastnosti lieku / potravy, obnoviť / posilniť odmeňujúce vlastnosti alternatívnych posilňovačov, inhibovať podmienené naučené asociácie, zvýšiť motiváciu pre aktivity, ktoré nie sú závislé od liekov / potravín, znížiť reaktivitu stresu, zlepšiť náladu a zlepšiť posilniť všeobecnú sebakontrolu.

Vyhlásenie o konflikte záujmov

Žiadne vyhlásenie o konflikte záujmov.

Referencie