Živiny. 2014 Nov; 6 (11): 5153 – 5183.
Publikované online 2014 Nov 18. doi: 10.3390 / nu6115153
PMCID: PMC4245585
Yi Zhang,1,2,* Ju Liu,1 Jianliang Yao,1 Gang Ji,3 Long Qian,4 Jing Wang,1 Guansheng Zhang,1 Jie Tian,1 Yongzhan Nie,3 Yi Edi. Zhang,2,5 Mark S. Gold,2 a Yijun Liu2,4,6,*
abstraktné
Obezita predstavuje veľké zdravotné riziko 21st storočia. Podporuje komorbidné ochorenia, ako sú srdcové ochorenia, diabetes typu 2, obštrukčná spánková apnoe, určité typy rakoviny a osteoartritída. Nadmerný príjem energie, fyzická nečinnosť a genetická citlivosť sú hlavnými príčinnými faktormi obezity, zatiaľ čo v niektorých prípadoch môžu byť základnými príčinami génové mutácie, endokrinné poruchy, lieky alebo psychiatrické ochorenia. Vývoj a udržiavanie obezity môže zahŕňať centrálne patofyziologické mechanizmy, ako je narušená regulácia mozgového okruhu a dysfunkcia neuroendokrinného hormónu. Diéta a fyzické cvičenie ponúkajú oporu liečby obezity a lieky proti obezite môžu byť užívané v spojení s redukciou chuti do jedla alebo absorpcie tuku. Bariatrické operácie sa môžu vykonávať u pacientov s zjavným obéznym stavom, aby sa zmenšil objem žalúdka a absorpcia živín a indukovala sa rýchlejšia sýtosť. Tento prehľad poskytuje súhrn literatúry o patofyziologických štúdiách obezity a diskutuje relevantné terapeutické stratégie na zvládnutie obezity.
1. Úvod
Obezita je vážna globálna epidémia a predstavuje významné ohrozenie zdravia ľudí. Prevalencia obezity sa zvyšuje nielen u dospelých, ale aj u detí a adolescentov [1]. Obezita je spojená so zvýšeným rizikom aterosklerotického cerebrovaskulárneho ochorenia, ischemickej choroby srdca, kolorektálneho karcinómu, hyperlipidémie, hypertenzie, ochorenia žlčníka a diabetes mellitus, ako aj vyššej úmrtnosti [2]. Pozoruhodné zaťaženie spoločenských zdravotných výdavkov [3]. Príčiny obezity sú veľké a etiológia nie je dobre známa. Obezitu možno prinajmenšom čiastočne pripísať nadmernej spotrebe kalórií a fyzickej nečinnosti.1,2,4]. Môžu tiež prispieť aj ďalšie faktory, ako sú osobnostné rysy, depresia, vedľajšie účinky liekov, závislosť od potravín alebo genetická predispozícia.
Tento článok poskytuje široký prehľad literatúry o obezite z viacerých perspektív, vrátane epidemiologického vyšetrovania, závislosti na potravinách, endokrinných a neuroimaging štúdií na mozgových okruhoch spojených s jedením a obezitou. Predstavuje v súčasnosti diskutabilný pojem závislosti na potravinách v obezite a dúfa, že sa podarí vytvoriť viac diskusných a výskumných snáh na potvrdenie tejto myšlienky. Prehľad tiež ponúka podrobnú aktualizáciu mnohých najnovších vyšetrení neuroimagingu na určitých kritických nervových obvodoch zapojených do chuti do jedla a kontroly závislosti. Táto aktualizácia pomôže čitateľom lepšie pochopiť reguláciu príjmu potravy a obezity v CNS a prekrývajúce sa neuropatofyziologické základy závislosti a obezity. V neposlednom rade záverečná časť práce sumarizuje relevantné terapeutické prístupy na zvládnutie obezity a zavádza nové vzrušujúce liečebné stratégie.
2. Epidemiologické štúdie
Prevalencia obezity prudko vzrastala vo väčšine západných krajín v priebehu posledných rokov 30 [5]. Spojené štáty a Spojené kráľovstvo zaznamenali veľké nárasty od čias 1980, zatiaľ čo mnohé ďalšie európske krajiny oznámili menšie nárasty [3]. WHO odhaduje, že približne 1.5 miliárd dospelých starších ako 20 malo nadváhu na celom svete a 200 miliónov mužov a 300 miliónov žien bolo obéznych v 2008 [6]. WHO tiež projektuje, že približne 2.3 miliárd dospelých bude mať nadváhu a viac ako 700 miliónov obéznych do roku 2015 [6]. Štatistiky detí ukazujú alarmujúci vzostupný trend. V prípade 2003u mala 17.1% detí a dospievajúcich nadváhu a 32.2% dospelých bolo obéznych len v Spojených štátoch [2,7]. Odhaduje sa, že 86.3% Američanov môže mať nadváhu alebo obezitu u 2030 [8]. Globálne, 43 miliónov detí vo veku do 5 rokov malo nadváhu v 2010 [9]. Fenomén obezity upozorňuje aj v rozvojových krajinách [6]. Čínska vláda oznámila, že celková obézna populácia bola viac ako 90 miliónov a nadváha viac ako 200 miliónov v 2008. Tento počet by mohol stúpnuť na viac ako 200 miliónov obéznych a 650 miliónov nadváhu v nasledujúcich 10 rokoch [3].
Obezita spôsobuje a zhoršuje komorbidné ochorenia, znižuje kvalitu života a zvyšuje riziko smrti. Napríklad v Spojených štátoch amerických sú každoročne v Spojených štátoch obete úmrtia súvisiace s obezitou.10]. Epidemiologické štúdie ukazujú, že obezita prispieva k vyššiemu výskytu a / alebo úmrtiu na rakovinu hrubého čreva, prsníka (u žien po menopauze), endometria, obličiek (obličkových buniek), pažeráka (adenokarcinómu), žalúdočnej kardie, pankreasu, žlčníka a pečene. a možno aj iné typy. Približne 15% –20% všetkých úmrtí na rakovinu v USA súvisí s nadváhou a obezitou [11]. adams et al. [12] skúmali riziko úmrtia v prospektívnej kohorte viac ako u mužov a žien 500,000 s následným sledovaním 10 rokov. U pacientov, ktorí nikdy nefajčili, sa riziko úmrtia zvýšilo o 20% –40% u pacientov s nadváhou ao dva až trikrát u obéznych pacientov v porovnaní s pacientmi s normálnou hmotnosťou [12].
Medzi početné faktory, ktoré ovplyvňujú obezitu, patrí nadmerná spotreba kalorických hustých potravín. V rozvinutých krajinách, ako aj v rozvojových krajinách je potravinársky priemysel v súčasnosti pomerne úspešný v masovej výrobe a predaji kalórií-hustých potravín [13]. Takéto potraviny sú ľahko dostupné v obchodoch s potravinami, obchodoch, školách, reštauráciách a domácnostiach [14]. Zvýšenie spotreby pridaných tukov o 42% na obyvateľa a zvýšenie 162% u syrov v Spojených štátoch od spoločnosti 1970 na 2000. Naopak, spotreba ovocia a zeleniny sa zvýšila iba o 20% [15]. Potraviny s vysokým obsahom kalórií predstavujú motivačné a odmeňovacie podnety, ktoré pravdepodobne spustia nadmernú spotrebu [16]. Štúdie zobrazovania mozgu demonštrujú hyperaktiváciu v gastrointestinálnej kôre (operácia opera) a orálnych somatosenzorických oblastiach (parietálne a rolandické operkulum) u obéznych jedincov v porovnaní s pacientmi s normálnou hmotnosťou v reakcii na predpokladaný príjem a konzumáciu chutných potravín a hypoaktiváciu v dorzálnom striate. a znížená hustota striatálneho D2 dopamínového receptora ako odpoveď na spotrebu chutných potravín [17]. Tieto zistenia [17] poukázali na vzťah medzi abnormalitami v odmeňovaní potravín a zvýšeným rizikom budúceho prírastku hmotnosti, čo svedčí o väčšom prírastku hmotnosti pre účastníkov nezdravého potravinového prostredia [4].
3. Binge Eating a závislosť na potravinách
3.1. Prejedanie
Nekomplikované stravovacie a nezdravé praktiky kontroly telesnej hmotnosti sú medzi mladistvými rozšírené, čo ich môže ohroziť poruchou príjmu potravy. Poruchy príjmu potravy sú spojené s chronickým priebehom, vysokou mierou recidívy a mnohými lekárskymi a psychologickými komorbiditami. Potreba včasnej identifikácie a prevencie porúch príjmu potravy sa preto stáva dôležitou otázkou, ktorá si vyžaduje väčšiu pozornosť zo strany služieb primárnej starostlivosti [18,19].
Porucha príjmu potravy (BED) je najčastejšou poruchou príjmu potravy u dospelých. Porucha ovplyvňuje emocionálne a fyzické zdravie jednotlivca a je dôležitým problémom verejného zdravia [20,21]. O 2.0% mužov a 3.5% žien nesú túto chorobu celoživotne - štatistiky vyššie ako u bežne uznávaných porúch príjmu potravy anorexia nervosa a bulímia nervosa [20]. BED je charakterizovaný záchvatmi prejedania bez následných očistných epizód a asociácie s rozvojom ťažkej obezity [22]. Ľudia, ktorí sú obézni a majú BED sa často stali obézni v skoršom veku ako tí bez poruchy [23]. Môžu tiež stratiť a získať späť častejšie, alebo byť hypervigilant o získanie hmotnosti [23]. Binging epizódy zvyčajne zahŕňajú potraviny s vysokým obsahom tuku, cukru a / alebo soli, ale s nízkym obsahom vitamínov a minerálov, a zlá výživa je bežná u ľudí s BED [21,23]. Jednotlivci sú často naštvaní na svoje prejedanie sa a môžu byť depresívni. Obézni jedinci s BED sú vystavení riziku častých komorbidít spojených s obezitou, ako je napríklad typ 2 diabetes mellitus, kardiovaskulárne ochorenie (tj, vysoký krvný tlak a srdcové ochorenia), gastrointestinálne problémy (napr. ochorenie žlčníka), vysoká hladina cholesterolu, problémy pohybového aparátu a obštrukčná spánková apnoe [20,21]. Často majú nižšiu celkovú kvalitu života a často sa stretávajú so sociálnymi problémami [21]. Väčšina ľudí s poruchami prejedania sa pokúšala kontrolovať to sami, ale neúspech pri pokuse na dlhšiu dobu.
3.2. Potravinová závislosť
BED vykazuje vlastnosti typicky pozorované pri návykovom správaní (napr. Zníženie kontroly a pokračujúce používanie látok napriek negatívnym dôsledkom). Dôkazy sa hromadia na podporu konceptualizácie závislosti na problematickom jedení [24]. Zvieracie modely naznačujú vzťah medzi konzumáciou jedla a závislosťou od závislosti. Potkany, ktoré dostávajú potraviny bohaté na vysoko chutné alebo spracované zložky (napr. Cukor a tuk), vykazujú behaviorálne ukazovatele nadmerného jedenia, ako je konzumácia zvýšeného množstva potravín v krátkom časovom období a vyhľadávanie vysoko spracovaných potravín bez ohľadu na negatívne dôsledky (tj, elektrické šoky na nohách) [25,26]. Okrem behaviorálnych zmien, potkany tiež demonštrujú nervové zmeny spojené s drogovou závislosťou, ako je znížená dostupnosť dopamínového D2 receptora [26]. Tieto údaje naznačujú, že BED môže byť jedným z prejavov závislosti na potravinách [24].
Či obezita zahŕňa alebo nie je závislá od potravín u niektorých obéznych ľudí, je stále diskutabilné. Rastúce dáta podporujú myšlienku, že nadmerný príjem potravy môže viesť k návykovému správaniu [27]. Určité návykové správanie, ako napríklad neúspešné pokusy o zníženie príjmu potravy alebo pokračujúce kŕmenie napriek negatívnemu spadu, sa prejavujú v problémových stravovacích návykoch [27]. Zdá sa tiež, že mozog reaguje na vysoko chutné potraviny v niektorých podobných móde ako na návykové lieky [28]. Súčasná hypotéza je, že určité potraviny alebo prísady pridané do potravín môžu vyvolať návykový proces u citlivých ľudí [29]. Návykový proces je viac-menej vnímaný ako chronický relaps, ktorý závisí od faktorov, ktoré zvyšujú chuť k jedlu alebo potravinám a zvyšujú stav potešenia, emócií a motivácie [30,31,32,33,34].
Centrum pre potravinovú politiku a obezitu v Yale Rudd, nezisková výskumná a verejnopolitická organizácia, uviedlo v 2007 výrazné podobnosti v používaní a abstinenčných modeloch cukru a klasických drog zneužívania, ako aj vzájomné korelácie medzi príjmom potravy a zneužívaním návykových látok. (napr. ľudia majú tendenciu priberať na váhe, keď prestanú fajčiť alebo piť). To zvyšuje možnosť, že chutné potraviny a klasické návykové látky môžu súťažiť o podobné neurofyziologické cesty [35,36]. Centrum Rudd pomohlo vytvoriť Yale Food Addiction Scale (YFAS), ktorá je určená na identifikáciu príznakov závislosti na určitých typoch potravín s vysokým obsahom tuku a cukru [37,38]. Gearhardt a jej kolega [39] nedávno preskúmali aktiváciu mozgu na podnety z potravy u pacientov s rôznymi skóre na stupnici závislosti od potravín. Pacienti boli buď signalizovaní pre blížiace sa dodanie čokoládového mliečneho koktailu alebo kontrolného roztoku bez chuti, alebo dostali čokoládový mliečny koktail alebo roztok bez chuti [39]. Výsledky ukázali asociáciu medzi vyššími hodnotami závislosti na potravinách a zvýšenou aktiváciou oblastí mozgu kódujúcich motiváciu ako reakciu na podnety na jedlo, ako je amygdala (AMY), predný cingulárny kortex (ACC) a orbitofrontálny kortex (OFC). Dospelo sa k záveru, že návykoví jedinci budú s väčšou pravdepodobnosťou reagovať na podnety k látke a že očakávanie odmeny v prípade, že si všimne tágo, môže prispieť k nutkavému jedeniu [39]. Vo všeobecnosti nie je závislosť na potravinách dobre definovaná a môže byť spojená s poruchami užívania látok [40a poruchy príjmu potravy. Je pozoruhodné, že DSM-5 navrhol revízie, ktoré rozpoznávajú poruchy príjmu potravy.41ako samostatná diagnóza a premenovanie kategórie porúch príjmu potravy na poruchy príjmu potravy a kŕmenia.
3.3. Praderov-Williho syndróm (PWS)
Praderov-Williho syndróm (PWS) je genetická porucha, ktorá má za následok hlbokú hyperfágiu a nástup obezity v ranom detstve [42]. PWS pacienti vykazujú mnoho návykových stravovacích návykov [43]. Neuroimagingové štúdie v tomto prirodzene sa vyskytujúcom modeli poruchy príjmu potravy u človeka môžu odhaliť neurofyziologické mechanizmy, ktorými sa riadi závislosť na potravinách alebo strata kontroly nad stravovaním vo všeobecnosti. Jednou z charakteristík ochorenia je výrazná obsedantná snaha prejedať nielen jedlo, ale aj neutrálne nepotravinárske predmety. K tomuto javu by mohlo prispieť nadmerné a patologické posilnenie samotného požitého tovaru [42,43,44,45,46,47,48,49,50]. Štúdie funkčného neuroimagingu skúmali abnormality nervového systému súvisiaceho s jedlom pomocou vizuálnych podnetov u pacientov s PWS [44]. V reakcii na vizuálne proti nízkokalorická potravinová stimulácia po podaní glukózy, pacienti s PWS vykazovali oneskorené zníženie signálu v hypotalame (HPAL), v izolácii, ventromediálnom prefrontálnom kortexe (VMPFC) a nucleus accumbens (NAc) [44], ale hyperaktivita v limbických a paralimbických oblastiach, ako je AMY, ktorá riadi stravovacie návyky a v oblastiach, ako je stredný prefrontálny kortex (MPFC), ktorý potláča príjem potravy [47,51]. Zvýšená aktivácia v HPAL, OFC [46,51,52], VMPFC [49], bol tiež pozorovaný bilaterálny stredný frontálny, pravý spodný frontálny, ľavý vrchný frontálny a bilaterálny ACC región [48,52,53]. Naša skupina vykonala štúdiu pokojového stavu fMRI (RS-fMRI) v kombinácii s analýzou funkčnej konektivity (FC) a identifikovala zmeny pevnosti FC medzi oblasťami mozgu v predvolenom režime siete, základnej sieti, motorovej senzorickej sieti a prefrontálnej sieti kôry. , [53]. Nedávno sme využili techniky analýzy RS-fMRI a Grangerovej kauzality na skúmanie interaktívnych kauzálnych vplyvov medzi kľúčovými neurálnymi dráhami, ktoré sú základom prejedania v PWS. Naše údaje odhalili výrazne zvýšené kauzálne vplyvy z AMY na HPAL a MPFC aj ACC na AMY. Stručne povedané, PWS je extrémnym koncom prípadov obezity a nekontrolovateľných stravovacích návykov. Výskum neurofyziologického podchytenia PWS a jeho asociácie s látkovou závislosťou môže pomôcť lepšie porozumieť kontrole chuti do jedla a závislosti na potravinách [39,43].
4. Hormóny a črevné peptidy
Mnohé periférne hormóny sa zúčastňujú na kontrole centrálneho nervového systému (CNS) pri apetíte a príjme potravy, potravinovej odmene alebo závislosti. Príjemné potraviny a liečivá sú schopné aktivovať mezolimbický dopamínový (DA) systém odmeňovania nevyhnutný pre reguláciu závislosti u ľudí a zvierat [43,54,55,56,57,58]. Signály hladu a sýtosti z tukového tkaniva (leptínu), pankreasu (inzulínu) a gastrointestinálneho traktu (cholecystokinín (CCK), peptidu podobného glukagónu-1 (GLP-1), peptidu YY3-36 (PYY3-36) a ghrelín) sa podieľajú na informovaní o stave energie prostredníctvom neurónovej osi hormonálneho čreva a mozgu primárne zameranej na hypotalamus (HPAL) a mozgový kmeň [58], a môže priamo alebo nepriamo komunikovať s dráhami stredného mozgu DA, aby ovplyvnili59,60,61].
4.1. leptín
Anorexigénny hormón syntetizovaný z tukového tkaniva, leptín reguluje metabolizmus lipidov stimuláciou lipolýzy a inhibíciou lipogenézy [1].62]. Leptín prechádza hematoencefalickou bariérou prostredníctvom saturovateľného transportného systému a komunikuje stav periférneho metabolizmu (skladovanie energie) do regulačných centier hypotalamu [63]. Po naviazaní na centrálny receptor leptín reguluje neuropeptidy stimulujúce chuť do jedla (napr. NPY, AgRP) a súčasne reguluje anorexigénny hormón stimulujúci alfa-melanocyty, transkript regulovaný kokaínom a amfetamínom a hormón uvoľňujúci kortikotropín [63]. Genetické defekty leptínových a leptínových receptorov majú za následok ťažkú počiatočnú obezitu u detí [64]. Koncentrácia leptínu v krvi je zvýšená v obezite, čo podporuje rezistenciu voči leptínu, ktorá spôsobuje, že zvýšený leptín je zbytočný pri potláčaní chuti do jedla a obezity. Prítomnosť rezistencie na leptín môže poskytnúť čiastočné vysvetlenie ťažkej hyperfágie u pacientov s PWS, ktorých hladiny sérového leptínu sú pomerne vysoké [64]. Ľudia, ktorí sa stávajú závislými od jedla, môžu mať tiež odolnosť voči leptínu, čo by mohlo viesť k prejedaniu sa.65]. Vplyv leptínu na návykové a nerektívne stravovacie správanie môže byť čiastočne sprostredkovaný reguláciou mezolimbických a / alebo nigrostriatálnych dráh DA. Ako ukázala jedna štúdia fMRI, doplnený leptín znížil odmenu za potravu a zlepšil sýtosť počas konzumácie potravín moduláciou neuronálnej aktivity v striate u leptín-deficientných ľudských subjektov [66]. Monoterapia leptínom však nebola úspešná pri znižovaní príjmu potravy a prírastku hmotnosti u obéznych ľudí, ako sa pôvodne dalo očakávať, pravdepodobne v dôsledku existujúcej rezistencie na leptín pri obezite [67]. Na druhej strane, nízkoteplotný doplnok leptínu môže byť užitočný na zmiernenie hodnoty odmeny v potravinách [68] a pomáha udržiavať stratenú váhu.
4.2. inzulín
Inzulín je pankreatický hormón, ktorý je dôležitý pre udržanie homeostázy glukózy. Hladiny inzulínu stúpajú po jedle, aby sa kontrolovala hladina glukózy v krvi. Nadbytok glukózy sa premieňa a ukladá v pečeni a svale ako glykogén a ako tuk v tukových tkanivách. Koncentrácie inzulínu sa líšia s adipozitou a množstvo viscerálneho tuku negatívne koreluje s citlivosťou na inzulín [69]. Inzulín nalačno a po jedle je vyšší u obéznych ako u chudých jedincov [70]. Inzulín môže prenikať cez hematoencefalickú bariéru a viaže sa na receptory v jadre oblúka hypotalamu na zníženie príjmu potravy [71]. Centrálna inzulínová rezistencia sa môže vyskytnúť pri obezite, podobne ako centrálna rezistencia na leptín, o ktorej sa predpokladá, že je dôsledkom vysokej spotreby tuku alebo rozvoja obezity [72,73]. Štúdia pozitrónovej emisnej tomografie (PET) identifikovala rezistenciu na inzulín v oblastiach striatum a insula v mozgu a naznačila, že takáto rezistencia môže vyžadovať vyššie hladiny inzulínu v mozgu, aby sa primerane zažila odmena a interoceptívne pocity jedenia [74]. Podobne ako leptín je inzulín schopný modulovať dráhu DA a súvisiace stravovacie návyky. Leptín a inzulínová rezistencia v mozgových dráhach mozgu môžu viesť k zvýšenému príjmu chutných potravín v porovnaní s podmienkami citlivými na leptín a inzulín, aby sa vytvorila dostatočná odozva na odpoveď [75].
Vzájomné pôsobenie centrálnych a periférnych hormonálnych signálnych dráh je zložité. Napríklad ghrelín stimuluje dopaminergné cesty odmeňovania, zatiaľ čo leptín a inzulín inhibujú tieto okruhy. Okrem toho signalizačné obvody v HPLA aj ARC prijímajú aferentné periférne senzorické signály a projektujú a prenášajú informácie do iných oblastí mozgu, vrátane dopamínergického centra stredného mozgu (stredný mozog).31].
4.3. ghrelin
Ghrelín je prevažne vylučovaný žalúdkom a je orexigénnym peptidom, ktorý pôsobí na hypotalamické neuróny obsahujúce receptory ghrelínu na centrálne metabolické účinky [76]. Ghrelín zvyšuje príjem potravy u ľudí tak periférnymi, ako aj centrálnymi mechanizmami zahŕňajúcimi súhru medzi žalúdkom, HPAL a hypofýzou [77,78]. Zdá sa, že ghrelín je iniciátorom kŕmenia s maximálnymi hladinami v sére pred požitím potravy a následne zníženými hladinami [79]. Ghrelin môže chronicky ovplyvniť energetickú rovnováhu, keďže dlhodobé podávanie ghrelínu zväčšuje adipozitu [77,80]. Hladiny sérového ghrelínu sú nižšie u obéznych jedincov v porovnaní s jedincami s normálnou hmotnosťou a charakteristicky sa zvyšujú so znižovaním obezity, čo poukazuje na negatívnu koreláciu s vysokými BMI [81,82]. Ghrelin aktivuje oblasti mozgu dôležité pre hedonické a stimulačné reakcie na podnety z potravy [83]. To zahŕňa aktiváciu dopamínových neurónov vo VTA a zvýšenie obratu dopamínu v NAc ventrálnej striatum [84]. Účinky na spracovanie odmien v mezolimbickej dopaminergnej ceste môžu byť neoddeliteľnou súčasťou orexigénneho účinku ghrelínu [83], podporené dôkazmi, že blokovanie receptorov ghrelínu vo VTA znižuje príjem potravy [84].
4.4. Peptid YY (PYY)
PYY je krátky, 36-aminokyselinový peptid vyrobený v ileu a hrubom čreve ako odozva na kŕmenie. Po požití potravy sa PYY uvoľňuje z L-buniek v distálnom segmente malého čreva. Znižuje rýchlosť črevnej motility a vyprázdňovania žlčníka a žalúdka, a tým znižuje chuť do jedla a zvyšuje sýtosť [85,86]. PYY pôsobí prostredníctvom vagálnych aferentných nervov, NTS v mozgovom kmeni a anorexinergného cyklu v hypotalame, ktorý zahŕňa neuróny proopiomelanokortínu (POMC) [87]. Obézni ľudia vylučujú menej PYY ako neobézni ľudia a majú relatívne nižšie hladiny sérového ghrelínu [88]. Náhrada PYY sa preto môže použiť na liečbu nadváhy a obezity [88,89]. Príjem kalórií počas obeda formou bufetu podávaného dve hodiny po infúzii PYY sa znížil o 30% u obéznych jedincov (p <0.001) a 31% u chudých osôb (p <0.001) [89]. Rozsah redukcie bol v prvom prípade dosť pôsobivý. Hoci sa ukázalo, že obézne osoby majú postprandiálne nižšie cirkulujúce hladiny PYY, zdá sa tiež, že vykazujú normálnu citlivosť na anorektický účinok PYY3-36. Súhrnne povedané, obezita môže ovplyvniť citlivosť na PYY a anorektický účinok PYY by mohol slúžiť ako terapeutický mechanizmus na vývoj liekov proti obezite [90].
4.5. Peptid podobný glukagónu 1 (GLP-1)
GLP-1 je kľúčový hormón, ktorý sa spolu s PYY uvoľňuje z distálnych črevných L-buniek čreva po jedle. Je vylučovaný v dvoch rovnako účinných formách, GLP-1 (7 – 37) a GLP-1 (7 – 36) [91]. GLP-1 primárne funguje na stimuláciu sekrécie inzulínu závislej od glukózy, na zvýšenie rastu a prežitia β-buniek, na inhibíciu uvoľňovania glukagónu a na potlačenie príjmu potravy [92]. Periférne podávanie GLP-1 znižuje príjem potravy a čiastočne zvyšuje plnosť u ľudí tým, že spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka a podporuje gastrickú distenziu.93]. Plazmatické hladiny GLP-1 sú vyššie v porovnaní s obéznymi jedincami pred a po príjme potravy v chudom stave, zatiaľ čo tieto sú spojené s nižším GLP-1 nalačno a zmierneným postprandiálnym uvoľňovaním [94]. Reštriktívne bariatrické postupy sú účinným prostriedkom na zníženie obezity. V súčasnosti sú údaje obmedzené vzhľadom na zmeny v koncentráciách GLP-1 u obéznych pacientov po operáciách [95].
4.6. Cholecystokinin (CCK)
Cholecystokinín (CCK), endogénny peptidový hormón prítomný v čreve a mozgu, pomáha kontrolovať chuť do jedla, tráviace správanie a vyprázdňovanie žalúdka prostredníctvom periférnych aj centrálnych mechanizmov. CCK ovplyvňuje aj fyziologické procesy súvisiace s úzkosťou, sexuálnym správaním, spánkom, pamäťou a zápalom čriev [95]. CCK predstavuje súbor hormónov, ktoré sa líšia ľubovoľným číslovaním jednotlivých aminokyselín (napríklad CCK 8 v mozgu a CCK 33 a CCK 36 v čreve). Zdá sa, že tieto rôzne hormóny sa významne nelíšia vo fyziologických funkciách. CCK pochádzajúce z čreva sa rýchlo uvoľňuje z duodenálnej a jejunálnej sliznice v reakcii na vrcholy požitia živín pri približne 15 – 30 min postprandiálne a zostáva zvýšená až na 5 h [96]. Je silným stimulátorom pankreatických tráviacich enzýmov a žlčou zo žlčníka [63]. CCK oneskoruje vyprázdňovanie žalúdka a podporuje črevnú motilitu. Ako neuropeptid aktivuje CCK receptory na vagálnych aferentných neurónoch, ktoré prenášajú signály sýtosti do dorsomediálneho hypotalamu. Tento účinok potláča orexigénny neuropeptid NPY a poskytuje spätnú väzbu na zníženie veľkosti jedla a trvania jedla [97].
Stručne povedané, periférne hormonálne signály uvoľnené z GI traktu (ghrelín, PYY, GLP-1 a CCK), pankreas (inzulín) a tukové tkanivo (leptín) tvoria kľúčovú zložku kontroly apetítu sprostredkovanej osami mozgu. , energetický výdaj a obezita. Zatiaľ čo leptín a inzulín môžu byť považované za dlhodobejšie regulátory energetickej bilancie, ghrelín, CCK, peptid YY a GLP-1 sú senzory súvisiace s iniciáciou a ukončením jedla, a teda akútnejšie ovplyvňujú chuť do jedla a telesnú hmotnosť. Tieto hormóny a peptidy menia chuť k jedlu a stravovacie návyky tým, že pôsobia na hypotalamické a mozgové kmene a možno na dopaminergnú dráhu v centre odmeňovania stredného mozgu; preukázali potenciál ako terapeutické ciele pre liečbu proti obezite.
5. Neuroimagingové štúdie
Neuroimaging je bežný nástroj na skúmanie neurologického základu regulácie chuti do jedla a telesnej hmotnosti u ľudí v zmysle cue-indukovaných reakcií mozgu a štrukturálnych analýz [98]. Neuroimagingové štúdie sa často používajú na skúmanie zmien v odpovediach na mozog na príjem potravy a / alebo podnety na jedlo, funkciu dopamínu a anatómiu mozgu u obéznych osôb v porovnaní s chudými jedincami. Hyper- alebo hypo-aktivácia v reakcii na príjem potravy alebo potravinové návyky vo viacerých oblastiach mozgu zapojených do odmeňovania (napr. Striatum, OFC a insula), emócie a pamäte (napr. AMY a hipokampus (HIPP)), homeostatická regulácia potravy príjem (napr. HPAL), zmyslové a motorické spracovanie (napr. insula a precentrálny gyrus) a kognitívna kontrola a pozornosť (napr. prefrontálna a cingulárna kôra) sa zistili u obéznych proti subjekty s normálnou hmotnosťou [98].
5.1. Funkčné Neuroimaging
Meraním odozvy mozgu na obrázky potravín s vysokým obsahom kalórií (napr. Hamburgery), nízkokalorických potravín (napr. Zeleniny), riadu riadeného jedlom (napr. Lyžice) a neutrálnych obrázkov (napr. Vodopádov a polí), úloha fMRI štúdie odhalili väčšiu aktiváciu mozgu na vysokokalorické potraviny proti neutrálne obrazy v kaudate / putamen (odmena / motivácia), predná insula (chuť, zachytenie a emócia), HIPP (pamäť) a parietálny kortex (priestorová pozornosť) u obéznych ženských subjektov v porovnaní s tenkými jedincami [99]. Okrem toho NAc, mediálne a laterálne OFC, AMY (emócie), HIPP a MPFC (motivačná a výkonná funkcia) a ACC (monitorovanie konfliktov / detekcia chýb, kognitívna inhibícia a učenie založené na odmeňovaní) tiež vykazujú zvýšenú aktiváciu v reakcii na obrázky vysokokalorických potravín proti fotky z potravín a / alebo nízkokalorických potravín [100]. Tieto výsledky objasňujú vzťah medzi kortikálnymi reakciami na podnety z jedla a obezitou a poskytujú dôležitý pohľad na vývoj a udržanie obezity.101].
Dysfunkčná mozgová aktivita súvisiaca s potravinovým cue zahŕňa nielen oblasti odmeňovania / motivácie, ale aj nervové obvody zapojené do inhibičnej kontroly a do limbickej oblasti. Zaznamenaná štúdia PET oslabila pokles v hypotalamickej, talamickej a limbickej / paralimbickej aktivite u obéznych (BMI ≥ 35) vo vzťahu k chudobným (BMI ≤ 25) mužov [101]. Soto-Montenegro et al, a Melega et al. [102,103] skúmal zmeny metabolizmu glukózy v mozgu po hlbokej mozgovej stimulácii (DBS) v laterálnej oblasti hypotalamu (LHA) na potkaních modeloch obezity pomocou PET-CT zobrazovania. Zistili, že priemerná spotreba potravy počas prvých dní 15 bola nižšia u zvierat liečených DBS ako u nestimulovaných zvierat. DBS zvyšoval metabolizmus v tele cicavcov, hipokampálnej oblasti subikulum a AMY, zatiaľ čo pokles metabolizmu bol zaznamenaný v talame, caudate, temporálnom kortexe a cerebellum [102,104]. DBS spôsobili významné zmeny v oblastiach mozgu spojených s kontrolou príjmu potravy a odmeny mozgu, pravdepodobne zlepšením zhoršeného hipokampálneho fungovania pozorovaného u obéznych potkanov. Menší prírastok hmotnosti v skupine DBS naznačuje, že táto technika by sa mohla považovať za možnosť liečby obezity [102]. PET aj SPECT sa používajú na štúdium abnormalít mozgu za rôznych podmienok [105,106,107,108,109,110,111].
Väčšia aktivácia v ventromediálnych, dorsomediálnych, anterolaterálnych a dorsolaterálnych oblastiach PFC (dlPFC; kognitívna kontrola) bola hlásená po nutrične úplnom podávaní (50% denného výdaja energie pri odpočinku (REE)) tekutého jedla po podaní 36 h v PET. študovať [101], hoci ďalšia analýza a zber dodatočných údajov s použitím iného paradigmy jedla spochybnila tieto zistenia. Na druhej strane znížená postprandiálna aktivácia u dlPFC u obéznych (BMI ≥ 35) proti v tejto štúdii a iných štúdiách boli pozorované dospelí so štíhlym (BMI ≤ 25) [112]. Štúdia starších dospelých objavila významnú koreláciu medzi vyššími hladinami abdominálneho tuku / BMI a zníženou aktiváciou fMRI na sacharózu v oblastiach mozgu súvisiacich s DA a medzi odpoveďou na hypo-odmenu a obezitou u starších dospelých na rozdiel od mladých dospelých [98]. Znížené dopamínové funkcie spolu poskytujú jedno hodnoverné vysvetlenie hmotnosti a prírastku tuku u starších dospelých osôb [113]. Všeobecným dôsledkom týchto štúdií je, že obezita je dôsledne spojená s abnormálnymi reakciami na vizuálne potravinové podnety v narušenej sieti oblastí mozgu, ktoré sú indikované v odmeňovaní / motivácii a kontrole emócií / pamäte. Prejedanie u obéznych jedincov môže súvisieť s kombináciou pomalých homeostatických reakcií na sýtosť v hypotalame a znížením aktivity dráhy DA a inhibičnej odozvy v dlPFC [98].
Napriek pokroku v našom chápaní neuro-obvodovej regulácie prejedania sa a obezity, nie je známe, či nedostatky v kontrolných mechanizmoch skutočne predchádzajú alebo prejdú prejedaním alebo obezitou. Dlhodobé neuroimagingové štúdie na hlodavčích modeloch získanej obezity vyvolanej diétou (tj, porovnanie výsledkov zobrazovania pred, počas a po rozvoji diétnej obezity a / alebo po kalorickom obmedzení po vytvorení obezity) a u obéznych ľudí pred a po bariatrickej operácii, ktorá úspešne obmedzuje prejedanie a znižuje obezitu, môže poskytnúť dôležitý pohľad na kauzálny stav alebo následný vzťah medzi prejedaním (alebo obezitou) a dysfunkčnou reguláciou nervového okruhu.
5.2. Štrukturálne zobrazovanie
Nedávne dôkazy naznačujú anatomické štrukturálne zmeny mozgu súvisiace s rozvojom obezity [114]. Morfometrická analýza MRI napríklad odhalila súvislosť medzi vyššou telesnou hmotnosťou a nižším celkovým objemom mozgu u ľudí [115]. Najmä vysoké BMI má za následok zníženie objemov šedej hmoty (GM) v frontálnom kortexe, vrátane OFC, pravého spodného a stredného frontálneho kortexu, a negatívne koreluje s frontálnymi GM objemami [116,117,118] a väčšiu pravú zadnú oblasť zahŕňajúcu parahippokampálne (PHIPP), fusiform a lingválne gyri [114]. Jedna štúdia s dospelými 1428 tiež pozorovala negatívnu koreláciu u mužov medzi BMI a celkovým GM objemom, ako aj u bilaterálnych mediálnych temporálnych lalokov, okcipitálnych lalokov, prekuneus, putamen, postcentrálneho gyrusu, stredného mozgu a predného laloku cerebellu [116,118]. Samostatná štúdia kognitívne normálnych starších jedincov, ktorí boli obézni (77 ± 3 rokov), nadváha (77 ± 3 rokov) alebo štíhla (76 ± 4 rokov) hlásili zníženie objemu v talame (senzorické relé a motorická regulácia), HIPP, ACC a frontálny kortex [119]. Tieto hlásené štrukturálne zmeny v mozgu boli založené na prierezových údajoch u dospelých, ale zostáva nejasné, či zmeny predchádzajú obezite alebo ju sledujú. Avšak zníženie objemu v oblastiach spojených s odmenou a kontrolou môže byť dôsledkom zhoršenej funkčnej aktivácie vo vzťahu k obezite a môže pomôcť vysvetliť fenotypové prejedanie sa v obezite. Znížený objem štruktúr, ako je napríklad HIPP, môže čiastočne byť základom vyšších mier demencie [120,121] a pokles kognitívnych funkcií [122] u obéznych jedincov. Spánková apnoe [123], zvýšená sekrécia hormónov adipocytov, ako je leptín [124], alebo uvoľnenie prozápalových faktorov spôsobených vysokou konzumáciou tukov môže byť fyziologickými faktormi sprostredkujúcimi zmeny v mozgu [125]. Tieto zistenia naznačujú, že hedonické spomienky na jedenie určitých potravín môžu byť kriticky dôležité pri regulácii kŕmenia [98,126]. Purnell et al. [127] zistili, že hyperfágia a obezita môžu súvisieť s poškodením hypotalamu u ľudí. Pacientka v tejto štúdii s kavernómom mozgového kmeňa, ktorý poškodil štruktúrne dráhy, zaznamenala náhly nástup hyperfágie a prírastok hmotnosti viac ako 50 kg v čase kratšom ako jeden rok po chirurgickej drenáži cez strednú suboccipitálnu kraniotomiu. Zobrazovanie difúzneho tenzora odhalilo stratu spojení nervových vlákien medzi jej mozgovým kmeňom, hypotalamom a centrami vyšších mozgov, ale zachovanie motorických dráh. Karlsson et al. [128] študoval 23 morbidne obéznych jedincov a 22 neobéznych dobrovoľníkov pomocou voxel-based analýzy difúzneho tenzorového zobrazovania a T1-vážených MRI obrazov. Na porovnanie frakčnej anizotropie (FA) a priemernej difúznej (MD) hodnoty, ako aj hustoty šedej (GM) a bielej hmoty (WM) medzi týmito skupinami sa použila komplexná štatistická analýza parametrického mapovania.128]. Výsledky ukázali, že obézni pacienti mali nižšie hodnoty FA a MD a nižšie ohniskové a globálne objemy GM a WM ako kontrolné subjekty. Fokálne štrukturálne zmeny boli pozorované v oblastiach mozgu, ktoré riadia hľadanie odmeny, inhibičnú kontrolu a chuť do jedla. Regresná analýza ukázala, že hodnoty FA a MD, ako aj hustota GM a WM boli negatívne spojené s percentom telesného tuku. Okrem toho bol objem abdominálneho podkožného tuku negatívne ovplyvnený hustotou GM vo väčšine regiónov [128].
6. Mozgové obvody súvisiace s obezitou
Štúdie zobrazovania mozgu poskytli dostatok dôkazov o nerovnováhe medzi nervovými obvodmi, ktoré motivujú správanie (kvôli ich zapojeniu do odmeňovania a kondicionovania) a obvodov, ktoré riadia a inhibujú prepotentné reakcie v prípadoch prejedania. Na základe výsledkov štúdie sa vytvoril model obezity založený na neurocircuitry [129]. Model zahŕňa štyri hlavné identifikované okruhy: (i) odmena; (ii) motivácia; (iii) učenie-pamäť; a (iv) inhibično-kontrolný obvod [130] (Obrázok 1). U zraniteľných jedincov môže konzumácia chutných potravín vo veľkých množstvách narušiť normálnu vyváženú interakciu medzi týmito okruhmi, čo má za následok zvýšenú posilňujúcu hodnotu potravín a oslabenie inhibičnej kontroly. Dlhodobé vystavenie vysokokalorickým diétam môže tiež priamo ovplyvniť podmienené učenie, a teda obnoviť prahy odmeňovania u ohrozených jednotlivcov. Konečné zmeny v kortikálnych sieťach zhora nadol, ktoré regulujú preventívne reakcie, vedú k impulzívnosti a nutkavému príjmu potravy.
6.1. Obvod odmeňovania a odhodlania
Mnohí obézni jedinci demonštrujú hyporeaktivitu systému odmeňovania, čo spôsobuje kompenzačné prejedanie, aby sa dosiahla dostatočná odmena [58,63]. Spotreba chutných potravín aktivuje mnoho oblastí mozgu, ktoré reagujú na príjem potravy a kódujú relatívnu vnímanú príjemnosť potravín, ako je stredný mozog, ostrovček, chrbtové striatum, subkallosal cingulate a PFC. Chronické vystavenie chutným potravinám znižuje sýtosť a príjemnosť jedla [92,131]. Dopamín je neurotransmiter kritický pre spracovanie odmien, motiváciu a posilnenie pozitívneho správania [31,61], a hrá dôležitú úlohu v okruhu odmeňovania. Mesolimbická DA projekcia z ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) do NAc kóduje zosilnenie pre kŕmenie [132,133]. Uvoľňovanie DA v dorzálnom striate môže priamo ovplyvniť príjem potravy a veľkosť uvoľňovania koreluje s hodnotením príjemnosti jedla [99]. Volkow et al. [129] prijal prístup PET a viacnásobného indikátora na skúmanie DA systému u zdravých kontrol, u subjektov s drogovou závislosťou a u morbídne obéznych jedincov, čo dokazuje, že závislosť aj obezita sú spojené so zníženou dostupnosťou receptora DA dopamínu 2 (D2) v striate , Tendencia k jedlu počas období negatívnych emócií negatívne koreluje s dostupnosťou receptora D2 v striate pri subjektoch s normálnou hmotnosťou - čím nižšie sú receptory D2, tým vyššia je pravdepodobnosť, že subjekt bude jesť, ak bude emocionálne stresovaný.134]. V inej štúdii podávanie DA agonistu zvýšilo veľkosť porcií jedla a dĺžku kŕmenia, zatiaľ čo dlhodobé doplnky DA zvyšovali telesnú hmotnosť a stravovacie správanie [135]. Morbidne obézni jedinci preukázali vyššiu hladinu základného metabolizmu ako obvykle v somatosenzorickom kortexe [136]. Toto je oblasť mozgu, ktorá priamo ovplyvňuje aktivitu DA [137,138,139]. Receptory D2 majú dôležité funkcie pri hľadaní odmien, predikcii, očakávaní a pri motivačnom kŕmení a návykovom správaní [140]. Antagonisti receptora D2 blokujú správanie pri hľadaní potravy, ktoré je závislé buď od chutných potravín samotných, alebo od posilnenia očakávania odmien vyvolaných podnetmi [141]. Podľa Sticea et al. [35] jedinci sa môžu prejedať, aby kompenzovali hypofunkčné dorzálne striatum, najmä tie s genetickým polymorfizmom (alela TaqIA A1), o ktorých sa predpokladá, že v tejto oblasti zmierňujú signalizáciu dopamínu. Na rovnakej línii sa zistilo, že tendencia k prejedaniu sa u jedincov s normálnou hmotnosťou s negatívnymi emóciami negatívne koreluje s hladinami receptora D2 [134]. Wang [142] a Haltia [143] zistili, že nižšie receptory D2 korelovali s vyšším BMI u morbídne obéznych (BMI> 40), respektíve obéznych jedincov. Tieto objavy sú v súlade s predstavou, že znížená aktivita D2 receptora podporuje stravovanie a riziko obezity [144]. Guo et al. [145] zistili, že obezita a oportúnne stravovanie boli pozitívne spojené s väzbovým potenciálom podobným receptoru D2 (D2BP) v dorzálnom a laterálnom striate, subregiónoch podporujúcich tvorbu zvykov. Naopak, negatívny vzťah medzi obezitou a D2BP bol pozorovaný vo ventromediálnom striate, regióne podporujúcom odmenu a motiváciu [145].
6.2. Motivačný pohon
Niekoľko oblastí prefrontálneho kortexu, vrátane OFC a CG, sa podieľa na motivácii spotreby potravín [146]. Abnormality v týchto oblastiach môžu zlepšiť stravovacie návyky, ktoré sú závislé od citlivosti na odmenu a / alebo zavedené návyky subjektu. Obézni ľudia vykazujú zvýšenú aktiváciu prefrontálnych oblastí pri vystavení jedlu [101]. Okrem toho reagujú aj na podnety z potravy s aktiváciou mediálneho prefrontálneho kortexu a túžby.49]. Sacharóza tiež vzrušuje OFC, oblasť zodpovednú za „bodovanie“ hodnoty odmeny potraviny alebo akéhokoľvek iného stimulu, viac u obéznych pacientov v porovnaní so štíhlymi kontrolami. Štrukturálna abnormalita OFC, pravdepodobne ovplyvňujúca spracovanie odmien a samoregulačné mechanizmy, môže zohrávať kľúčovú úlohu pri poruche príjmu potravy a nervóznej bulímii.147]. Niet divu, že aberantné stravovacie návyky môžu zdieľať spoločnú reguláciu nervových obvodov s drogovou závislosťou. Napríklad Volkow et al. [148] navrhujú, aby expozícia drogám alebo stimulom súvisiacim s drogami v stave odňatia reaktivity aktivovala OFC a viedla k nutkavému príjmu liečiva. Podobný výsledok o OFC bol zaznamenaný v samostatnej štúdii. Ďalšie dôkazy poukazujú na vplyv OFC na kompulzívne poruchy [149]. Napríklad poškodenie OFC vedie k donucovaniu správania na získanie odmeny, aj keď už nie je posilňujúce [149]. To je v súlade s účtami drogovo závislých, ktorí tvrdia, že akonáhle začnú užívať liek, nemôžu sa zastaviť, aj keď liek už nie je príjemný [98].
6.3. Okruh učenia pamäte
Miesto, osoba alebo tágo môžu vyvolať spomienky na liek alebo jedlo a silne ovplyvniť návykové správanie, ktoré podčiarkuje dôležitosť učenia a pamäti v závislosti. Spomienky môžu vyvolať intenzívnu túžbu po drogách alebo potravinách (túžba) a často vedú k relapsu. Viacnásobné pamäťové systémy boli navrhnuté v závislosti od drog alebo potravín, vrátane podmieneného stimulačného učenia (čiastočne sprostredkovaného NAc a AMY), učenia sa návyku (čiastočne sprostredkovaného caudate a putamen) a deklaratívnej pamäte (čiastočne sprostredkovanej HIPP) [150]. Kondicionované stimulačné učenie o neutrálnych stimuloch alebo prehnanej stimulácii prejedaním generuje posilňujúce vlastnosti a motivačnú dôležitosť aj v neprítomnosti jedla. Prostredníctvom učenia sa návykov sú dobre naučené sekvencie správania vyvolané automaticky v reakcii na príslušné stimuly. Deklaratívna pamäť je viac o učení afektívnych stavov vo vzťahu k príjmu potravy [149]. Viacnásobné štúdie PET, fMRI a MRI skúmali reakcie mozgu na príjem potravy a podania potravy vzhľadom na funkciu dopamínu a objem mozgu v štíhlom stave. proti obéznych jedincov a identifikovali nezrovnalosti v emocionálnych a pamäťových obvodoch (napr. AMY a HIPP) [98]. Napríklad určitá signalizácia sýtosti generovaná z homeostatických oblastí je narušená (napr. Oneskorená odozva fMRI inhibície v hypotalame), zatiaľ čo hladové signály z oblastí emócie / pamäte a zmyslových / motorických oblastí (napr. Väčšia aktivácia v AMY, HIPP, insula a precentral gyrus v reakcii na podnety z potravy) sú zvýšené u obéznych jedincov [98]. Hippokampálna funkcia bola zapletená do spomienok na potraviny alebo na odmeňovanie následkov konzumácie potravy u ľudí a hlodavcov. Ak je táto funkcia narušená, vyhľadávanie spomienok a environmentálnych podnetov môže vyvolať silnejšie chutné reakcie nevyhnutné na získanie a konzumáciu potravín [151]. Pri drogovej závislosti závisia pamäťové obvody od očakávaní účinkov lieku a tým ovplyvňujú účinnosť intoxikácie drogami. Aktivácia oblastí mozgu spojených s pamäťou bola indikovaná počas intoxikácie drogami [152,153] a túžba vyvolaná expozíciou drogami, videom alebo odvolaním [154,155,156]. Učenie návyku zahŕňa chrbtové striatum a uvoľňovanie DA v tejto oblasti [157]. Užívatelia drog znížili expresiu D2 receptora a znížili uvoľňovanie DA v dorzálnom striate počas vysadenia [149]. U zvierat dlhodobá expozícia liekmi indukuje zmeny v dorzálnom striate, ktoré sú perzistentnejšie ako tie v NAc, ktoré boli interpretované ako ďalší progres do závislého stavu [158].
6.4. Obvod regulácie inhibície
Systém kontroly zhora nadol mozgu predstavuje sieť frontálnych oblastí mozgu, ktoré sa podieľajú na riadení, cielenom správaní a inhibícii reakcie.159]. DlPFC a dolný frontálny gyrus (IFG) sú komponenty systému, ktoré sú významne aktivované počas vedomého úsilia jednotlivca prispôsobiť svoju túžbu konzumovať subjektívne chutné, ale realisticky nezdravé potraviny.160]. Takéto aktivity dlPFC a IFG pôsobia na potlačenie túžby konzumovať potraviny, čo dokazuje väčšia kortikálna aktivácia v tých oblastiach, ktoré korelujú s lepšou sebaovládaním pri výbere zdravých a nezdravých potravín [161]. Obézni jedinci s PWS, genetickou poruchou charakterizovanou hlbokou hyperfágiou, vykazujú zníženú aktivitu v dlPFC po jedle v porovnaní s obéznymi jedincami bez ochorenia [162]. Zdá sa, že inhibičná kontrola spotreby potravín sa spolieha na schopnosť systémov kontroly zhora nadol mozgu modulovať subjektívne hodnotenie potravín. Jednotlivé rozdiely v regulácii príjmu potravy môžu vyplývať zo štrukturálnych rozdielov dlPFC a / alebo prepojiteľnosti s regiónmi oceňovania mozgov [161]. Zatiaľ čo obézni jedinci vykazovali zníženú inhibičnú odpoveď v dlPFC [98], osoby závislé od drog tiež vykazovali abnormality v PFC, vrátane prednej CG [163]. PFC hrá úlohu pri rozhodovaní a pri inhibičnej kontrole [164]. Narušenie PFC môže viesť k neadekvátnym rozhodnutiam, ktoré uprednostňujú okamžité odmeny za oneskorené, ale uspokojivejšie reakcie. Mohlo by to tiež prispieť k zhoršeniu kontroly nad príjmom liekov napriek túžbe narkomana zdržať sa užívania lieku [163]. Nedostatky v procese sebamonitorovania a rozhodovania o drogovej závislosti [165,166] sú pravdepodobne asociované s narušenými prefrontálnymi funkciami. Na podporu tejto myšlienky predklinické štúdie odhalili významný nárast dendritického vetvenia a hustotu dendritických spinov v PFC po chronickom podávaní kokaínu alebo amfetamínu [167]. Zmeny v synaptickej konektivite by mohli vyústiť do zlého rozhodovania, úsudku a kognitívnej kontroly drogovej závislosti. Tento druh zmeny v prefrontálnej aktivácii bol v skutočnosti pozorovaný počas úlohy pracovnej pamäte u fajčiarov v porovnaní s ex-fajčiarmi [168]. V tomto ohľade Goldstein et al. [163] predtým navrhlo, že narušenie PFC by mohlo spôsobiť stratu vlastného správania / vôle v prospech automatického zmyslového správania. Presnejšie povedané, intoxikácia liekmi pravdepodobne zhoršuje problémové správanie v dôsledku straty inhibičnej kontroly, ktorú prefrontálny kortex vyvíja v priebehu AMY [169]. Disinhibícia kontroly zhora nadol oslobodzuje správanie normálne udržiavané pod prísnym monitorovaním a simuluje stresové reakcie, pri ktorých je kontrola zrušená a je stimulované správanie stimulované stimulom [163].
7. Terapeutické intervencie
Okrem typickej kombinácie diéty, cvičenia a iných behaviorálnych modifikácií je k dispozícii množstvo liečebných a chirurgických stratégií na liečbu obezity. Lieky na zníženie hmotnosti môžu nadobudnúť účinnosť zabránením absorpcie tukov alebo potlačením chuti do jedla. Určité postupy na zníženie hmotnosti, ako napríklad Roux-en-Y žalúdočný bypass (RYGB), menia interakciu medzi mozgom a črevom a sprostredkúvajú stratu hmotnosti. Transplantácia fekálnej mikrobiózy (FMT), infúzia fekálnej suspenzie od zdravého jedinca do gastrointestinálneho traktu inej osoby, bola úspešne použitá nielen na zmiernenie rekurentného ochorenia. Clostridium difficile ale aj pre ochorenia súvisiace s GI a ne-GI, ako je obezita.
7.1. Intervencie v oblasti výživy a životného štýlu
Intervencie v oblasti výživy a životného štýlu zamerané na zníženie príjmu energie a zvýšenie výdavkov na energiu prostredníctvom vyváženého diétneho a cvičebného programu sú základnou súčasťou všetkých programov na reguláciu telesnej hmotnosti [170]. Diéty sú založené na princípoch metabolizmu a práce tým, že znižujú príjem kalórií (energie) a vytvárajú negatívnu energetickú rovnováhu (tj, spotrebuje sa viac energie ako spotrebuje). Diétne programy môžu v krátkodobom horizonte spôsobiť stratu hmotnosti [171,172], ale udržanie tohto úbytku hmotnosti je často ťažké a často vyžaduje, aby sa cvičenie a diéta s nižšou energiou stali trvalou súčasťou životného štýlu osoby [173]. Fyzické cvičenie je neoddeliteľnou súčasťou programu na reguláciu telesnej hmotnosti, najmä na udržanie telesnej hmotnosti. S použitím svaly spotrebovávajú energiu získanú z tuku aj glykogénu. Vzhľadom na veľkú veľkosť svalov nôh, chodenie, beh a jazdu na bicykli sú najúčinnejším prostriedkom na zníženie telesného tuku [174]. Cvičenie ovplyvňuje rovnováhu makroživín. Počas mierneho cvičenia, ktoré je rovnocenné prudkej chôdzi, dochádza k posunu k väčšiemu využívaniu tuku ako paliva [175,176]. Americká asociácia Heart Heart Association odporúča minimálne 30 min. Mierneho cvičenia najmenej päť dní v týždni na udržanie zdravia [177]. Podobne ako pri diétnej liečbe, mnohí lekári nemajú čas ani odborné znalosti na to, aby radili pacientom na cvičebnom programe, ktorý je prispôsobený individuálnym potrebám a schopnostiam. Cochrane Collaboration zistil, že samotné cvičenie viedlo k obmedzenému chudnutiu. V kombinácii s diétou však viedla k strate hmotnosti 1 kilogramov v porovnaní s diétou samotnou. Strata 1.5 kilogramu (3.3 lb) bola pozorovaná s vyššou mierou cvičenia [178,179]. Úspešnosť dlhodobej údržby úbytku hmotnosti so zmenami životného štýlu je nízka, od 2% po 20% [180]. Zmeny v strave a životnom štýle sú účinné pri obmedzovaní nadmerného prírastku hmotnosti v tehotenstve a pri zlepšovaní výsledkov pre matku aj dieťa [181]. Intervencie životného štýlu sú aj naďalej základným kameňom liečby obezity, ale ich dodržiavanie je zlé a dlhodobé úspechy sú skromné z dôvodu výrazných prekážok tak zo strany postihnutých jednotlivcov, ako aj zdravotníckych pracovníkov zodpovedných za liečbu.
7.2. Lieky na zníženie hmotnosti
Doteraz boli schválené štyri lieky na zníženie hmotnosti v Americkej asociácii pre potraviny a liečivá (FDA): Xenical, Contrave, Qsymia a Lorcaserin [4]. Tieto lieky sú rozdelené do dvoch typov. Xenical je jediný inhibítor absorpcie tuku. Xenical pôsobí ako inhibítor lipázy, ktorý znižuje absorpciu tukov z ľudskej stravy 30%. Je určený na použitie v spojení s režimom kalorického obmedzenia pod dohľadom poskytovateľa zdravotnej starostlivosti [182].
Iný typ, ktorý zahŕňa ďalšie tri lieky, pôsobí na CNS ako „potláčajúci chuť do jedla.“ Novo schválený (v 2012) lieku Lorcaserin je napríklad selektívny agonista receptora 5HT2C s malou molekulou. Bol vyvinutý na základe anorexigénnej vlastnosti receptora na sprostredkovanie úbytku hmotnosti [183]. Aktivácia receptorov 5HT2C v hypotalame stimuluje produkciu pro-opiomelanokortínu (POMC) a podporuje sýtosť. Agonista receptora 5-HT2C reguluje správanie apetítu prostredníctvom serotonínového systému [54]. Použitie Lorcaserinu je spojené s významnou stratou hmotnosti a zlepšenou kontrolou glykémie u pacientov s diabetes mellitus typu 2 [183]. Ďalšie dva lieky, Contrave a Quexa, sú zamerané na systém odmeňovania DA. Contrave je kombináciou dvoch schválených liekov - bupropiónu a naltrexónu. Každé liečivo samotné produkuje mierny úbytok hmotnosti, zatiaľ čo kombinácia vykazuje synergický účinok [184]. Qsymia (Quexa) sa skladá z dvoch liekov na predpis, fentermínu a topiramátu. Fentermín sa účinne používa už niekoľko rokov na zníženie obezity. Topiramát sa používal ako antikonvulzívum u pacientov s epilepsiou, ale spôsobil u ľudí úbytok hmotnosti ako náhodný vedľajší účinok [54]. Qsymia potláča chuť k jedlu tým, že sa ľudia cítia naplno. Táto vlastnosť je obzvlášť užitočná pre obéznych pacientov, pretože odrádza od prejedania a podporuje dodržiavanie rozumného stravovacieho plánu.
7.3. Bariatrická chirurgia
Niektorí obézni pacienti môžu mať prospech z liekov na zníženie hmotnosti s obmedzenou účinnosťou, ale často sú ovplyvnení vedľajšími účinkami. Bariatrická chirurgia (nastaviteľná bandáž žalúdka (AGB), Roux-en Y žalúdočný bypass (RYGB) alebo laparoskopická gastrorómia v rukáve (LSG)) [185] predstavuje jedinú súčasnú formu liečby zjavnej obezity so zavedenou dlhodobou účinnosťou [186]. Bariatrická operácia mení profil črevného hormónu a neurálnu aktivitu. Pochopenie mechanizmov, ktoré sú základom neurofyziologických a neuroendokrinných zmien s operáciou, urýchli rozvoj nechirurgických zákrokov na liečbu obezity a súvisiacich komorbidít, čo by mohlo byť životaschopnou alternatívou pre obéznych jedincov, ktorí nemajú prístup alebo nemajú nárok na operáciu. RYGB je najčastejšie vykonávaným bariatrickým zákrokom, ktorý poskytuje výraznú a trvalú stratu hmotnosti pri dlhodobom sledovaní [187]. Mechanizmy pôsobenia RYGB, ktoré vedú k strate hmotnosti, však nie sú dobre známe. Významná časť výsledného zníženia kalorického príjmu nie je zapríčinená reštriktívnymi a malabsorpčnými mechanizmami a predpokladá sa, že je sprostredkovaná neuroendokrinnou funkciou [188]. Predpokladá sa, že RYGB spôsobuje podstatné a súčasné zmeny v črevných peptidoch [95,189], aktivácia mozgu [95,190], túžba jesť [190] a chuťové preferencie. Napríklad pooperačné zníženie ghrelínu a skoršie a zvýšené postprandiálne zvýšenie PYY a GLP-1 môže znížiť hlad a podporiť sýtosť [191]. V porovnaní so zmenami v črevných peptidoch je veľmi málo známe o zmenách v aktivácii mozgu po bariatrických zákrokoch. Vyšetrenia nechirurgickej straty hmotnosti podporujú zvýšenie aktivácie súvisiacej s odmenou / hedonickou reakciou v reakcii na chuťové podnety [95], ktorý pomáha vysvetliť opätovné získanie hmotnosti u dieters. Naproti tomu absencia zvýšenia túžby po jedle po RYGB, dokonca aj pri vystavení vysoko chutným potravinovým podnetom, je zarážajúca a je v súlade so systémovými zmenami nervových reakcií na podnety z jedla. Ochner et al. [188používali fMRI a verbálne ratingové škály na hodnotenie aktivácie mozgu a túžby po jedle v reakcii na vysoké a nízkokalorické potravinové návyky u pacientok 10, jeden mesiac pred a po operácii RYGB. Výsledky ukázali posturgické zníženie aktivácie mozgu v kľúčových oblastiach v rámci mezolimbickej cesty odmeňovania [188]. Taktiež došlo k väčšej chirurgicky vyvolanej redukcii konjunktívnej (vizuálnej + sluchovej) aktivácie celého mozgu ako odozvy na potraviny s vysokou kalorickou hodnotou ako v reakcii na nízkokalorické potraviny, najmä v kortikolimických oblastiach v rámci mezolimbickej dráhy vrátane VTA, ventrálneho striata putamen, zadný cingulate a dorzálny mediálny prefrontálny kortex (dmPFC) [dmPFC] [188]. To je v protiklade so zvýšenými odpoveďami na potraviny s vysokým kalorickým obsahom v oblastiach, ako je napríklad cingulózny gyrus, talamus, jadro lentiformu a kaudát, ACC, stredný frontálny gyrus, predný gyrus, predný gyrus predný a stredný predný gyrus pred operáciou [188]. Tieto zmeny odzrkadľovali súčasné pooperačné redukcie v túžbe po jedle, ktoré boli väčšie ako reakcia na potravinové podnety, ktoré mali vysokú kalorickú hustotu (p = 0.007). Tieto výskyty súvisiace s operáciou RYGB poskytujú potenciálny mechanizmus selektívnej redukcie preferencií pre potraviny s vysokým obsahom kalórií a navrhujú čiastočné neurálne sprostredkovanie zmien v kalorickom príjme po operácii [185,188]. Tieto zmeny môžu byť čiastočne priamo spojené so zmeneným vnímaním odmeny [192]. Halmi et al. [193] zaznamenali štatisticky významný pokles v príjme mäsa s vysokým obsahom tuku a sacharidov s vysokým obsahom kalórií šesť mesiacov po bypassu žalúdka. Pacienti zistili, že tieto potraviny už nie sú príjemné. Niektorí pacienti s obchvatom sa dokonca vyhli potravinám s vysokým obsahom194], zatiaľ čo iní stratili záujem o sladkosti alebo dezerty po operácii [195,196,197,198]. Zníženie prahových hodnôt chuti pre potraviny, ako je tupé rozpoznanie sladkosti alebo horkosti, bolo hlásené po bariatrickej chirurgii [192,199]. Okrem toho sa po bariatrickej operácii objavila zmenená signalizácia dopamínu v mozgu. Zatiaľ čo receptory D2 boli redukované v kaudáte, putamene, ventrálnom talame, HPAL, substantianigra, mediálnom HPAL a AMY po RYGB a sleeve gastrektómii, zvýšenie receptorov D2 bolo zistené vo ventrálnom striate, caudate a putamene, ktoré bolo úmerné strata hmotnosti [131,200,201]. Rozdiel vo výsledkoch môže byť spôsobený prítomnosťou komorbidných stavov, ktoré môžu zmeniť dopamínovú signalizáciu [192]. Celkovo je bariatrická chirurgia, najmä RYGB procedúra, v súčasnosti najúčinnejšou dlhodobou liečbou obezity a jej pridružených komorbidít. Ďalšie vyšetrenia sú potrebné na preskúmanie toho, ako črevá-os mozgu sprostredkováva pozoruhodné chirurgické účinky na kontrolu stravovacieho správania založeného na odmene [202].
7.4. Fekálna mikrobiota Transplantácia
Montážne dôkazy poukazujú na zjavnú funkciu črevnej mikroflóry pri regulácii energetickej bilancie a udržiavania hmotnosti u zvierat a ľudí. Takáto funkcia ovplyvňuje vývoj a progresiu obezity a iných metabolických porúch vrátane typu 2 diabetes. Manipulácia črevného mikrobiomu predstavuje nový prístup k liečbe obezity nad rámec stravy a cvičebných stratégií [203]. Nedávno sa do klinickej liečby obezity zaviedla nová forma intervencie, transplantácia fekálnej mikrobiózy (FMT) [204]. Črevné mikrobiódy metabolizujú požité živiny do energeticky bohatých substrátov na použitie hostiteľskou a komenzálnou flórou [203,204] a prispôsobiť sa metabolicky na základe dostupnosti živín. Po porovnaní profilov mikroorganizmov distálneho čreva u geneticky obéznych myší a ich chudých súrodencov a u obéznych ľudí a chudobných dobrovoľníkov sa zistilo, že obezita sa líši v závislosti od relatívneho zastúpenia dvoch dominantných bakteriálnych divízií Bacteroidetes a Firmicutes. Metagenomické a biochemické analýzy poskytujú pochopenie vplyvu týchto baktérií na metabolický potenciál myšej črevnej mikroflóry. Obézny mikrobiol má zvýšenú schopnosť získavať energiu zo stravy. Okrem toho, táto vlastnosť je prenosná: kolonizácia baktérií bez baktérií s „obéznou mikrobiózou“ má za následok výrazne zväčšenú celkovú hmotnosť telesného tuku ako kolonizácia „chudou mikrobiózou“. Tieto zistenia identifikujú črevnú mikroflóru ako dôležitý faktor prispievajúci k patofyziológii obezity [203,205]. Rôzne štúdie skutočne zaznamenali 60% zvýšenie telesného tuku, inzulínovej rezistencie a celkového prenosu obézneho fenotypu po zavedení črevnej mikrobiódy od konvenčne vychovávaných myší po myši bez baktérií [206]. Dáta v tomto ohľade sú zatiaľ u ľudí zriedkavé. Jeden dvojito zaslepený, kontrolovaný pokus randomizoval 18 mužov s metabolickým syndrómom, aby podstúpili FMT. Dostali buď vlastné výkaly alebo výkaly darované od chudých mužov [207]. Deväť mužov, ktorí dostávali stolicu z chudých darcov, vyvinuli výrazne znížené hladiny triglyceridov nalačno a zvýšili periférnu citlivosť na inzulín v porovnaní s tými, ktorí boli transplantovaní vlastnou (placebovou) stolicou [207].
8. závery
V posledných rokoch sa dosiahol veľký pokrok smerom k pochopeniu obezity z hľadiska epidemiológie, závislosti na potravinách, neurohormonálnej a endokrinnej regulácie, neuroimagingu, patologickej neurochemickej kontroly a terapeutických intervencií. Nadmerná konzumácia kalórií-hustých potravín je jedným z významných kauzálnych faktorov obezity, čo môže vyvolať mechanizmus závislosti na potravinách. Obezita môže byť výsledkom kombinácie dysfunkcie mozgových okruhov a neuroendokrinných hormónov súvisiacich s patologickým prejedaním, fyzickou nečinnosťou a inými patofyziologickými stavmi. K dispozícii sú nové terapeutické stratégie na zvládnutie obezity okrem štandardného protokolu diéty a / alebo cvičenia. Patria medzi ne lieky proti obezite, rôzne bariatrické chirurgické zákroky a FMT. Napriek výraznému pokroku zostáva obezita naliehavou výzvou v oblasti verejného zdravia a vyžaduje si neodkladné a neochvejné výskumné úsilie na objasnenie neuropatofyziologického základu chronického ochorenia.
Poďakovanie
Táto práca je podporovaná Národnou prírodovednou nadáciou Číny v rámci grantových čísel 81470816, 81271549, 61431013, 61131003, 81120108005, 31270812; Projekt Národného programu základného základného výskumu a vývoja (973) v rámci grantu č. 2011CB707700; a základné výskumné fondy pre centrálne univerzity.
Príspevky od autorov
Yijun Liu, Mark S. Gold a Yi Zhang (Xidian University) boli zodpovední za koncepciu a dizajn štúdie. Gang Ji a Yongzhan Nie prispeli k získaniu zobrazovacích údajov. Jianliang Yao, Jing Wang, Guansheng Zhang a Long Qian pomáhali pri analýze dát a interpretácii zistení. Yi Zhang a Ju Liu (Xidian University) navrhli rukopis. Yi Edi. Zhang (VA) poskytol kritickú revíziu rukopisu dôležitého intelektuálneho obsahu. Všetci autori obsah kriticky zhodnotili a schválili konečnú verziu publikácie.
Referencie
;
