Opiátový systém v mediálnej prefrontálnej kôre sprostredkováva binge-like stravovanie (2013)

Addict Biol. 2013 Jan 24. dva: 10.1111 / adb.12033.

Blasio A, Steardo L, Sabino V, Cottone P.

zdroj

Laboratórium Návykové Poruchy, oddelenia farmakológie a psychiatrie, Bostonská lekárska fakulta, Boston, MA, USA.

abstraktné

Závislosť na návykovom prejazde je závislosťporucha podobná nadmernej jedlo spotreba v diskrétnych časových obdobiach.

Cieľom tejto štúdie bolo porozumieť úlohe opioidného systému v mediálnom prefrontálnom kortexe (mPFC) v konzumatívnych a motivačných aspektoch stravovacieho zážitku. Na tento účel sme vycvičili samcov potkanov, aby sme získali buď sladkú, veľmi chutnú stravu (palatable potkany) alebo stravu na chow (potkany Chow) za 1 hodinu / deň.

My potom ehodnotili účinky antagonistu opioidného receptora, naltrexónu, podávaného buď systémovo alebo miestne špecificky do nucleus accumbens (NAcc) alebo mPFC pre pevný pomer 1 (FR1) a progresívny pomerový pomer zosilnenia pre jedlo.

Nakoniec sme zhodnotili expresiu génov proopiomelanokortin (POMC), pro-dynorfin (PDyn) a pro-enkefalín (PEnk), kódujúcich opioidné peptidy v NAcc a mPFC v obidvoch skupinách.

Chutné potkany rýchlo zvyšovali svoj príjem štyrikrát. Keď sa naltrexón podáva systematicky a do NAcc, znížil sa počet reakcií na FR1 jedlo a motivácia jesť pod progresívnym pomerom u potkanov Chow aj Palatable; naopak, keď sa podávali do mPFC, účinky boli vysoko selektívne pre potkany, ktoré jesť z pera. Ďalej sme v porovnaní s kontrolnými potkanmi zistili dvojnásobné zvýšenie POMC a xXUMUM% zníženie expresie PDyn génu v mPFC chutných potkanov; v NAcc sa však nepozorovali žiadne zmeny.

Naše údaje naznačujú, že k neuroadaptáciám opioidného systému v mPFC dochádza po prerušovanom prístupe k vysoko chutným jedlo, ktoré môžu byť zodpovedné za vývoj nadmerného stravovania.

úvod

Porucha príjmu potravy je charakteristická nadmernou a nekontrolovateľnou spotrebou vysoko chutných potravín v krátkom čase (Avena, Rada a Hoebel, 2008; Corwin, 2006; Cotton et al, 2012). Subjekty, ktoré zažívajú nadmerné stravovanie, ho opisujú ako stratu kontroly nad nadmernou konzumáciou potravín, čo vedie k nepríjemnej plnosti a intenzívnym pocitom znechutenia a rozpakov (stein et al, 2007). Porucha príjmu potravy sa často vyskytuje pri komorbidite s niekoľkými chorobami, ako sú obezita, cukrovka, kardiovaskulárne choroby, ako aj iné psychiatrické poruchy (Javaras et al, 2008; Wilfley et al, 2011).

Pri pokusoch o izoláciu faktorov, ktoré prispievajú k rozvoju nadmerného stravovania, sa vynaložilo značné úsilie (Cotton et al, 2008b; Hagan a Moss, 1997). Všeobecne akceptovaná hypotéza o etiológii nadmerného prejedania sa je založená na kvalitatívnom striedaní chutnosti jedla. Obmedzenie na „chutné“ potraviny s nízkym chutím, ktoré sú zvyčajne vyvolané vnímanými kultúrnymi normami pre chudobu alebo zdravie, môže skutočne vyvolať túžbu po chutnejších chutných potravinách a podporuje prejedanie. Systematické striedanie chutnosti má preto za následok sebestačný začarovaný kruh spotreby návykových / obmedzovacích vzorov (Laessle et al, 1989; Polivy a Herman, 1985), čím sa vynára otázka, či sa porucha príjmu alkoholu môže považovať za poruchu závislú od návykových látok (Corwin a Grigson, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008b; Cottone, Wang, Park et al, 2012; Epstein a Shaham, 2010).

V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne účinné farmakoterapie pri poruchách návykovej hry, hoci boli navrhnuté rôzne experimentálne ciele (Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008b; Cottone, Wang, Park et al, 2012). Opioidný systém sa od 1970ov považuje za jeden z hlavných cieľov liečby porúch príjmu potravy kvôli včasným pozorovaniam, že opioidné antagonisty ako naltrexón a naloxón boli schopné znížiť príjem potravy (Holtzman, 1974). Neskoršie dôkazy ukázali, že opioidný systém bol zapojený do obojsmernej modulácie stravovacieho správania, vzhľadom na schopnosť morfínu zvýšiť chuť k jedlu u potkanov bez potravy a bez depriácie (Sanger a McCarthy, 1980). Od týchto počiatočných pozorovaní sa objasnila významná úloha opioidného systému pri sprostredkovaní chuti potravín a rozsiahle dôkazy naznačujú, že jadro accumbens (NAcc) predstavuje kľúčovú oblasť sprostredkujúcu tieto účinky (Le Merrer et al, 2009). Najnovšie štúdie naznačujú, že opioidná modulácia hédonickej konzumácie potravín v NAcc je súčasťou komplexnejšej siete, ktorá zahŕňa niekoľko štruktúr mozgu vrátane prefrontokortikálnych oblastí (Mena, Sadeghian a Baldo, 2011).

Aj keď rozsiahla línia výskumu zdôrazňuje primárnu úlohu opioidného systému pri modulácii chutnosti a hedonického kŕmenia, špecifická oblasť mozgu, v ktorej opioidný systém sprostredkuje stravovanie podobné závislosti, je stále neznáma.

Cieľom tejto štúdie bolo preto zistiť, či opioidný antagonista naltrexón, ktorý sa podáva systematicky, bol schopný potlačiť konzumáciu a motiváciu získať vysoko chutné jedlo v modeli jesť krysy, ktorý má podobu pergamenu. Na tento účel sme použili novo vyvinutý operantný model, v ktorom si potkany samy podávajú vysoko chutnú sladkú stravu za obmedzených prístupových podmienok (1 h / deň), napodobňujúc konzumné a motivačné vlastnosti pozorované pri poruchách príjmu potravy (Cottone, Wang, Park et al, 2012). Potom sme určili, ktorá oblasť mozgu je zodpovedná za systémové účinky naltrexónu pri potláčaní konzumácie a motivácie k získaniu sladkej, vysoko chutnej stravy. Za týmto účelom sme mikroinfikovali miesto konkrétne opioidného antagonistu do NAcc obalu a mPFC. Nakoniec sme vyhodnotili expresiu génov preOpioMelanoCortin (POMC), Pro-Dynorphin (PDyn) a Pro-Enkephalin (PEnk), ktoré kódujú opioidné peptidy v NAcc a mPFC po anamnéze binge-like stravovania.

Materiál a metódy

Predmety

Samce potkanov Wistar (n= 70), 41 - 47 dní staré po príchode (Charles River, Wilmington, MA) sa umiestnili v štandardných plastových klietkach s drôteným dnom v 12: 12 h spätnom svetelnom cykle (svetlá vypnuté pri 10: 00 h), v vivárium s reguláciou vlhkosti (60%) a teploty (22 ° C). Po príchode mali potkany prístup k potrave na báze kukurice (Harlan Teklad LM-485 Diet 7012 (65% (kcal)) uhľohydrát, 13% tuku, 21% proteín, 341 cal / 100 g); Harlan, Indianapolis, IN) a voda podľa chuti po celú dobu. Postupy dodržiavané národnými inštitútmi zdravia Sprievodca starostlivosťou a používaním laboratórnych zvierat (NIH číslo publikácie 85-23, revidované 1996) a Princípy laboratórnej starostlivosti o zvieratá (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats) a boli schválené Výborom pre ústavnú starostlivosť a používanie zvierat na Bostonskej univerzite (IACUC). Ak nie je uvedené inak, experimentálne postupy nezahŕňali obmedzenie / odobratie potravy alebo vody.

Drogy

Naltrexón, (5a) -17- (cyklopropylmetyl) -4,5-epoxy-3,14-dihydromorfinan-6-ón, hydrochlorid, bol zakúpený od Abcam (Cambridge, MA). Naltrexón sa v deň testu čerstvo rozpustil v izotonickom filtrovanom soľnom roztoku (0.9%). Naltrexón sa podával subkutánne (0, 0.03, 0.1 a 0.3 mg / kg, 1 ml / kg) 30 minút pred reláciou a miestne - konkrétne do škrupiny NAcc a mPFC (0, 5 a 25 ug / strana, bilaterálne) bezprostredne pred relácia. Dávky a časy pred liečbou vychádzali z literatúry (Bodnar et al, 1995; MacDonald, Billington a Levine, 2003; Williams a Broadbridge, 2009).

Operatívny stravovací postup

Pacienti boli vyškolení, aby si sami podávali jedlo a vodu v jednotlivých operačných testovacích komorách opísaných podrobne v (BLASIA et al, 2012; Cottone, Wang, Park et al, 2012). Ďalšie informácie nájdete v časti Doplnkové materiály a metódy.

Vzdelávanie

Operatívny model jedenia podobného záchvatu bol vykonaný tak, ako bolo opísané vyššie (Cottone, Wang, Park et al, 2012). Potkany (n= 70) boli kŕmené štandardnou diétou Harlan Teklad vo svojej domácej klietke. Po období aklimatizácie bola potrava nahradená stravou založenou na AIN-76A, ďalej len „Chow A / I“ (diéta 5TUM formulovaná ako extrudované pelety 4 – 5 g, sacharid 65.5% (kcal), 10.4% tuku 24.1% proteínu, 330 cal / 100 g; TestDiet, Richmond, IN). Potkany boli vyškolené na získanie operatívneho vlastného podávania potravy (45-mg presné potravinové pelety (Chow A / I)) a vody (100 µl) v pevnom pomere 1 harmonogramu vystužovania (Cotton et al, 2009). Dávkovač dodal presnú peletu 45-mg, ktorá je identická s extrudovanou stravou v domácej klietke 5g, aby sa zabezpečilo, že Chow príjem potravy potkanov bol riadený len homeostatickými potrebami (Cottone, Sabino, Roberto et al, 2009; Cotton et al, 2008a). Denné sedenia sa uskutočňovali pred nástupom tmavého cyklu a trvali 1 h.

testovanie

Po stabilných základných výkonoch v samoobslužných reláciách 1 h sa začal testovací postup. Potkany, ktoré sa zhodujú s telesnou hmotnosťou, denným príjmom potravy, účinnosťou krmiva, ako aj reakciou na vodu a potraviny v samospráve, boli pridelené buď „a“.Chow"Kontrolná skupina, ktorá v operačných boxoch dostala tie isté pelety 45-mg, ktoré boli ponúknuté v tréningovej fáze, alebo"stráviteľný"Skupina, ktorá namiesto toho dostala výživovo kompletnú diétu s vysokým obsahom sacharózy (50% kcal) na báze čokolády s vysokým obsahom sacharidov (76% kcal), porovnateľnú v zložení makronutrientov a hustote energie pre stravu s krmivom (receptúra s čokoládovou príchuťou 5TUL: 66.7% [kcal sacharid, 12.7% tuku, 20.6% proteínu, metabolizovateľná energia 344 cal / 100g, formulovaný ako presné potravinové pelety 45 mg, TestDiet, Richmond, IN). Táto strava s čokoládovou príchuťou je u všetkých potkanov silne preferovaná (Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008a, b). Zasadnutia sa konali denne.

Progresívny pomer posilňovania potravy

Po stabilizácii príjmu v náväznom stravovaní, potkany (n= 53) boli vyškolení v progresívnom pomere pre potravinové posilňovače (45-mg \ t Chow a 45-mg peletky s vysokým obsahom sacharózy s vysokým obsahom sacharózy stráviteľný skupina). Progresívny pomer posilňovania potravy bol vykonaný tak, ako bolo opísané vyššie (Cottone, Sabino, Roberto et al, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008a; Sabino et al, 2011). Ďalšie informácie nájdete v časti Doplnkové materiály a metódy, Na konci každej relácie sa subjekty vrátili do svojej domácej klietky, kde bol vždy k dispozícii Chow A / I podľa chuti; sa uskutočňovali denne.

Intrakraniálne operácie a mikroinfúzny postup

Intrakraniálne operácie

Po stabilizácii príjmu na operačných sedeniach boli potkanom implantované intrakraniálne kanyly. Stereotaxické operácie boli uskutočňované tak, ako bolo opísané vyššie (Cotton et al, 2007; Iemolo et al, 2012; Sabino et al, 2007). Ďalšie informácie nájdete v časti Doplnkové materiály a metódy. Súradnice kanyly použité pre plášť NAcc a mPFC boli A / P +1.06 mm, M / L ± 0.75 mm, D / V - 6.0 mm a A / P +3.2 mm, M / L ± 0.65 mm, D / V - 3.5 mm, resp. Interaurálna lišta bola nastavená na plochú lebku (dorzálna / ventrálna: bregma = lambda); súradnice boli založené na atlase Paxinos & Watson (Paxinos, 1986). Nehrdzavejúca oceľová trubica (Plastics One, Inc., Roanoke, VA, USA) zachovala priechodnosť. Po chirurgickom zákroku sa krysy nechali zotaviť z chirurgického zákroku 1 týždeň pred začiatkom experimentálneho postupu.

Mikroinfúzny postup

Na mikroinfúziu naltrexonu bol z vodiacej kanyly odstránený fiktívny vodič a nahradený injektorom z nehrdzavejúcej ocele, ktorý vyčnieval 1.0 mm pre škrupinu NAcc a 1.5 mm pre mPFC za špičkou vodiacej kanyly; Injektor bol pripojený cez PE 20 hadičku k Hamiltonovmu mikrostriekaču poháňanému mikroinfúznou pumpou (Kd Scientifics / Biological Instruments, Holliston, MA, USA). Mikroinfúzie dodávali objem 0.5 ul v porovnaní s 2 min; injektory boli ponechané na mieste ďalšiu minútu, aby sa minimalizoval spätný tok. Liečby boli podávané v plnom latinskom štvorci, pričom 1-3 zasiahol testovacie dni bez liečby, v ktorých sa príjem potravy vrátil na východiskové hladiny. Potkanom sa podávali 3 dni aklimatizácie na denné simulované injekcie pred začiatkom liečenia liekmi. Umiestnenie kanyly (Obr. 4) bola overená na záver všetkých testov mikroinfúznym India Ink (0.5 µl počas 2 minút). Rezy 40 um boli odobraté pomocou kryostatu a umiestnenia boli overené pod mikroskopom. Z potkanov 68 použitých v štúdiách mikroinfúzie boli 3 vylúčené z procedurálnych dôvodov, ktoré zahŕňali stratu alebo oklúziu kanyly alebo neschopnosť udržať stabilný výkon. V prípade 14 zostávajúcich potkanov 65 bola poloha kanyly mimo cieľového miesta.

Obrázok 4

Kreslenie mozgových rezov koronálnych potkanov. Body predstavujú miesta vpichu injekcie (A) NAcc shell a (B) mPFC zahrnuté do analýzy údajov.

Kvantitatívna real-time PCR

Jedna kohorta Chow a stráviteľný potkany (n15) sa použila na kvantifikáciu mRNA peptidov POMC, PDyn a PEnk. Zvieratá boli usmrtené 24 h po poslednom dennom stravovaní podobnom záchvatom. Razníky mediálneho prefrontálneho kortexu zahŕňajú prelimbické aj infralimbické oblasti. Dierovanie nucleus accumbens zahŕňa tak shell, ako aj jadrové oblasti. Postupy boli vykonané tak, ako bolo opísané vyššie (Sabino et al, 2009). Podrobnosti nájdete v časti Doplnkové materiály a metódy.

Štatistická analýza

Účinky naltrexonu na príjem potravy, príjem vody a bod zlomu boli analyzované s použitím dvojcestného zmiešaného dizajnu ANOVA, pričom história diéty ako faktor medzi subjektmi a liečba ako faktor v rámci subjektu, nasledované opakovanými meraniami jednosmerných ANOVA. Účinky histórie diéty na hladiny mRNA boli analyzované s použitím nepárovaných Študentovho testu t-tests. Premenné, ktoré nevyhoveli testu pre normálnosť, boli analyzované podľa poradia (Akritas, 1990). Použité štatistické balíky boli Instat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA) a Systat 11.0 (SPSS, Chicago, IL).

výsledky

Účinky systémového podávania opioidného antagonistu naltrexónu na operatívne stravovanie podobné falošnému záchvatu

Systémové podávanie naltrexónu v závislosti od dávky znížilo FR1 v potravinách Chow a stráviteľný skupiny (Obrázok 1A; liečba: F(3,54) = 25.00, p<0.001; Liečba stravy X História: F(3,54) = 0.64, ns) Jednosmerné ANOVA potvrdili účinok liekovej liečby v oboch Chow (Liečba: F(3,27) = 7.62, p<0.0008) a stráviteľný potkany (liečba: F(3,27) = 16.78 p<0.0001). Post hoc analýza odhalila, že zatiaľ čo dávka 0.03 mg / kg bola neúčinná, dávky 0.1 aj 0.3 mg / kg významne znížili samovoľné podávanie potravy v týchto dvoch skupinách v porovnaní so stavom nosiča. Ošetrenie navyše ovplyvnilo príjem vody (Tabuľka 1; liečba: F(3,54) = 8.46, p<0.0001; Liečba stravy X História: F(3,54) = 0.76, ns). Jednosmerné ANOVA potvrdili účinok liečby liečivom v oboch Chow (Liečba: F(3,27) = 4.97, p<0.007) a stráviteľný (Liečba: F(3,27) = 3.76, p<0.022) potkanov. Post hoc analýza odhalila významné zníženie príjmu vody po podaní 0.1 a 0.3 mg / kg dávky v Chow potkanov a dávka 0.3 mg / kg stráviteľný v porovnaní so stavom vehikula.

Účinky systémovej liečby naltrexónom (0, 0.03, 0.1, 0.3 mg / kg, subkutánne) na \ t (A) samospráva potravín (n= 20) a (B) bod zlomu na progresívnom harmonograme zosilnenia (n= 19) u samcov potkanov Wistar. Panely predstavujú M± SEM. ...

Účinky podávania naltrexonu na príjem vody

Účinky systémového podávania opioidného antagonistu naltrexonu na progresívny pomer posilňovania potravy

Naltrexón podávaný systémovo, v závislosti od dávky, znižoval bod zlomu v oboch Chow a stráviteľný potkany (Obrázok 1B; liečba: F(3,51) = 41.31, p<0.0001; Liečba stravy X História: F(3,51) = 1.96, ns). Po významnom hlavnom účinku liečby (Chow skupina; liečba: F(3,27) = 5.99, p<0.003; stráviteľný skupina; liečba: F(3,24) = 6.87, p<0.002), post hoc analýza odhalila, že dávka 0.3 mg / kg významne znížila hraničný bod v oboch skupinách.

Účinky mikroinfúzie naltrexónu do škrupiny NAcc na operatívne binge-like stravovanie

Naltrexonová mikroinfúzia do NAcc v závislosti od dávky znížila odpoveď na potravu v oboch prípadoch Chow a stráviteľný skupina (Obrázok 2A; liečba: F(2,32) = 10.76, p<0.0001; Liečba stravy X História: F(2,32) = 4.36, p<0.02). Jednosmerné ANOVA odhalili účinok liečby liekom u oboch Chow (Liečba: F(2,18) = 5.72, p<0.01) a stráviteľný potkany (liečba: F(2,18) = 5.344, p<0.02). Ďalej post hoc analýza odhalila významné zníženie potravinového samopodania po liečbe najvyššou dávkou (25 ug) v obidvoch Chow a stráviteľný skupiny. Spotreba vody nebola ovplyvnená liečbou drogami (Tabuľka 1; liečba: F(2,32) = 2.48, ns; Diéta História X Liečba: \ t F(2,32) = 0.65, ns).

Vplyv mikroinfúzie naltrexónom (0, 5, 25 µg / strana) v NAcc shell na (A) samospráva potravín (n= 18) a (B) bod zlomu na progresívnom harmonograme zosilnenia (n= 17) u samcov potkanov Wistar. Panel predstavuje M± SEM. symboly ...

Účinky mikroinfúzie naltrexonu do škrupiny NAcc na progresívnom pomere posilňovania potravy

Keď bol naltrexon miestne špecificky mikroinfikovaný do NAcc, signifikantné celkové zníženie bodu zlomu \ t Chow a stráviteľný skupina (\ tObrázok 2B; liečba: F(2,30) = 16.72, p<0.0001; Liečba stravy X História: F(2,30) = 5.22, p<0.01). Tento výsledok bol potvrdený jedným spôsobom, ktorým ANOVA prebiehali jednotlivo v každej z týchto dvoch skupín (Chow skupina; liečba: F(2,16) = 6.11, p<0.01; stráviteľný skupina; liečba: F(2,14) = 10.62, p<0.001). Post-hoc analýza odhalila významné zníženie bodu zlomu v obidvoch skupinách, keď boli dávky 5 a 25 ug mikroinfúzne. Zníženie bodu zlomu bolo porovnateľné z hľadiska rozsahu medzi Chow a stráviteľný potkanov (50.8% a 53.2%, v porovnaní s podmienkami vehikula).

Účinky mikroinfúzie naltrexónu do mPFC na operatívne stravovanie podobné fazule

Naltrexón miestne špecificky mikroinfikovaný do mPFC diferencovane ovplyvňoval potravu reagujúcu na Chow a stráviteľný potkanov, ako vyplýva z významnej interakcie (Obrázok 3A; liečba: F(2,30) = 4.77, p<0.02; Liečba stravy X História: F(2,30) = 5.08, p<0.01). Skutočne, zatiaľ čo naltrexón neovplyvňoval reakciu na dávku Chow potkany (liečba: F(2,12) = 0.68, ns), je závislé na dávke v závislosti od dávky stráviteľný potkany (liečba: F(2,18) = 9.25, p<0.002), s post hoc analýzou vykazujúcou významné zníženie po dávke 25 ug v porovnaní so stavom vehikula. Preto naltrexón, mikroinfundovaný do mPFC, selektívne ovplyvňoval nadmerné stravovanie stráviteľný potkanov bez ovplyvnenia kŕmenia u kontrolných potkanov. Okrem toho, naltrexon nemal žiadny vplyv na príjem vody (\ tTabuľka 1; liečba: F(2,30) = 1.89, ns; Diéta História X Liečba: \ t F(2,30) = 0.69, ns).

Účinok mikroinfúzie s naltrexónom (0, 5, 25 µg / strana) v mPFC zapnutom (A) samospráva potravín (n= 17) a (B) bod zlomu na progresívnom pomere zosilnenia (n= 17) u samcov potkanov Wistar. Panel predstavuje M± SEM. Symboly označujú: ...

Účinky mikroinfúzie naltrexónu do mPFC na progresívny pomer posilňovania potravy

Obojsmerná ANOVA vykonávaná na hraničnom bode Chow a stráviteľný potkany po mikroinfúzii naltrexonu do mPFC odhalili hlavný účinok liečby liekmi (\ tObrázok 3B; liečba: F(2,30) = 9.057, p<0.001; Liečba stravou X História: F (2,30) = 1.84, ns). Napriek tomu, že jednosmerná analýza ANOVA odhalila účinok liekovej liečby v krvi. \ T Chow skupina (liečba: F(2,18) = 4.43, p<0.027), po post-hoc analýze sa ani dávka 5 ug, ani dávka 25 ug významne nelíšila od stavu vehikula. Pravdepodobne signifikantný účinok liečby indikovaný ANOVA bol vyvolaný trendom k zvýšeniu hraničnej hodnoty po dávke 5 ug v porovnaní so stavom vehikula. Na druhej strane v stráviteľný pozorovať významný hlavný účinok liečby liekmi (Liečba: F(2,12) = 5.31, p<0.02) a najvyššia dávka mikroinfúzie do mPFC významne znížila hraničný bod v porovnaní so stavom vehikula.

Kvantitatívna real-time PCR

Kvantitatívna real-time PCR ukázala, že 24 h po poslednej relácii samopodania potravy, žiadne signifikantné rozdiely v expresii POMC, PDyn a PEnk medzi Chow a stráviteľný potkany boli pozorované v NAcc (Obrázky 5A, 5B a 5C). Hladiny POMC mRNA však boli významne vyššie v PFC stráviteľný potkanov, v porovnaní s Chow potkany (117.9% zvýšenie; Obrázok 5D). Okrem toho, úrovne expresie PDyn v PFC stráviteľný potkany boli významne nižšie v porovnaní s Chow potkany (49.3% redukcia; Obrázok 5E). Žiadny rozdiel medzi týmito dvomi skupinami nebol pozorovaný v hladinách mRNA PEnk v PFC (Obrázok 5F).

Obrázok 5

Expresia mRNA POMC, PDyn a PEnk v NAcc (A, B a C) av mPFC (\ tD, E a F) samcov potkanov Wistar. Oblasti mozgu boli zozbierané 24 h po poslednom dennom sedení ako pri flámovaní. Údaje predstavujú M± SEM vyjadrené v percentách Chow skupina; ...

Diskusia

V tejto štúdii sme ukázali, že opioidný antagonista naltrexon, systémovo podávaný, nešpecificky znížil spotrebu a motiváciu na získanie potravy, ako aj znížil príjem vody u oboch potkanov, ktorí si sami podávali pravidelnú stravu a potkany, ktoré sa hrali na vysoko chutnú stravu. Dôležité je, že zatiaľ čo účinky na potravu pre príjem potravy a potravu boli zachované, keď bol naltrexon mikroinfikovaný do škrupiny NAcc, opioidný antagonista selektívne znížil spotrebu a motiváciu získať vysoko chutné jedlo, ale nie pravidelné krmivo, keď sa mikroinfikovalo do mPFC. Okrem toho, potvrdením selektivity behaviorálnych účinkov pozorovaných po mikroinfúzii naltrexonu do mPFC, expresia mRNA POMC a PDyn bola dysregulovaná v mPFC, ale nie v NAcc, potkaních pacientov s fajčením v porovnaní s kontrolnými potkanmi. Žiadny účinok nebol pozorovaný v génovej expresii PEnk v žiadnej oblasti.

Systémovo podávaný naltrexón teda v závislosti od dávky znížil spotrebu potravy oboch stráviteľný a Chow krysy. Systémová lieková liečba tiež znížila motiváciu pracovať, aby sa dosiahla tak potrava pre chow, ako aj chutná strava v progresívnom programe posilňovania, validovaná paradigma správania používaná na hodnotenie motivačnej sily na získanie posilňovačov (Cottone, Sabino, Roberto et al, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008a). Po subkutánnom podaní najvyššej dávky naltrexonu bola veľkosť maximálnych účinkov pri redukcii FR1 reagujúcich a bod zlomu progresívneho pomeru zosilnenia v oboch skupinách podobná (FR1: 58.2% a 54.0%; progresívny pomer: 40.5 % a 43.3% v porovnaní s podmienkami vozidla v Chow a stráviteľný potkanov). Preto účinky systémového naltrexónu na príjem potravy pravdepodobne zahŕňali potlačenie správania homeostatického aj hedonického kŕmenia (Le Merrer, Becker, Befort et al, 2009). Zaujímavé je, že účinky subkutánneho podávania naltrexonu neboli selektívne pre potraviny, pretože liečba liečivami tiež znižovala príjem vody u potkanov kontrolných aj záchvatov. Celkovo tieto počiatočné pozorovania naznačovali všeobecný supresívny účinok na ingestívne správanie po systémovom podávaní s opioidným antagonistom (Frenk a Rogers, 1979).

V tejto štúdii sme chceli zistiť, či opioidné receptory v škrupine NAcc sprostredkovali konzumačné a motivačné aspekty jesťovitého jedenia. Navrhuje sa, aby sa opioidný systém v tejto oblasti skutočne podieľal na modulácii odmeňovaných vlastností potravín (Carlezon, Devine a Wise, 1995). Tu sme ukázali, že naltrexon mikroinfikovaný do NAcc škrupiny sa znížil nielen pri flámskom jedle vysoko chutnej stravy, ale aj pri konzumácii pravidelného krmiva. Podobný výsledok bol dosiahnutý, keď sme testovali účinky naltrexonovej mikroinfúzie do NAcc shell v bode zlomu progresívneho pomeru posilňovania potravy. Liečba drogami bezohľadne znížila motiváciu na získanie potravy u potkaních aj kontrolných potkanov. Tieto zistenia naznačujú, že opioidné receptory v NAcc škrupine vykazujú všeobecnú moduláciu kŕmneho správania a posilňujú účinnosť potravy, nezávisle od typu alebo od stimulačného významu potravy. Na podporu tejto hypotézy Kelley a jeho kolegovia ukázali, že blokáda μ-opioidných receptorov v NAcc znižuje príjem štandardnej diéty a roztoku sacharózy (Kelley, Bless a Swanson, 1996). Na rozdiel od toho, čo sme pozorovali po systémovom podávaní naltrexonu, mikroskopická infúzia lieku NAcc shell neovplyvnila príjem vody, čo naznačuje, že opioidné receptory v tejto oblasti mozgu sa špecificky podieľajú na modulácii správania pri kŕmení, namiesto toho, aby sa vo všeobecnosti prejavovali ingestívnym správaním, alebo že na potlačenie príjmu vody sú potrebné vyššie dávky.

Skúmali sme aj to, či opioidný systém v mPFC je dôležitý pri sprostredkovaní jedla vysoko chutného jedla. V našej štúdii mikroskopická infúzia opioidného antagonistu mPFC selektívne a v závislosti od dávky znižovala spotrebu aj motiváciu získať vysoko chutnú stravu u potkaních samičiek potkanov bez ovplyvnenia príjmu pravidelného krmiva u kontrolných potkanov. Príjem vody nebol ovplyvnený liečbou liekmi v žiadnej skupine, čo naznačuje, že účinky sú selektívne pre správanie sa pri kŕmení. Fronto-kortikálne oblasti mozgu sa podieľajú na modulácii stravovacieho správania (Moran a Westerterp-Plantenga, 2012). Nedávna správa tiež ukázala, že μ-opioidné receptory v rámci mPFC hrajú dôležitú úlohu pri riadení prejedania (Mena, Sadeghian a Baldo, 2011).

Je dôležité diskutovať o alternatívnej interpretácii, že účinky naltrexónu môžu byť dôsledkom jeho rýchlej difúzie v mozgu a periférii, na rozdiel od iných kvartérnych derivátov opiátových antagonistov (Vaccarino, Bloom a Koob, 1985; Vaccarini et al, 1985), ktoré majú nízku rýchlosť difúzie (\ tSchroeder et al, 1991). Na rozdiel od tejto interpretácie existujú dôkazy, že v tejto štúdii sa naltrexon mikroinfikoval do dvoch rôznych oblastí mozgu (NAcc a PFC) v Chow potkany vyvíjali rozdielne účinky. Okrem toho analýza časového priebehu reakcie na potraviny ukázala, že naltrexón vstreknutý do mPFC znížil reakciu potravy v krvi stráviteľný potkanov po iba 6 minútach po mikroinfúzii (M± SEM: 84.3 ± 7.5 vs. 75.3 ± 6.6, vozidlo vs. 25 ug / strana, p<0.05). Z dôvodu krátkeho časového obdobia je alternatívna interpretácia, že pozorovaný účinok môže vyplynúť buď z CNS alebo z periférnej blokády opioidných receptorov, veľmi nepravdepodobná. Ďalej na podporu platnosti údajov získaných v tejto štúdii literatúra rozsiahlo uvádza účinky naltrexónu mikroinfúzovaného v špecifických oblastiach mozgu (Bodnar et al, 2005). Hypotézu, že účinok naltrexónu môže byť tiež závislý od miernej difúzie v oblastiach mozgu susediacich s Nacc shell alebo PFC, však nemožno vylúčiť.

Alternatívna interpretácia nedostatku účinkov na príjem potravy po mikroinfúzii naltrexonu do prefrontálneho kortexu. \ T Chow pozorovaný účinok by mohol byť výsledkom sprievodnej blokády mu a kappa opioidných receptorov. Hoci sa ukázalo, že tieto dva systémy vykazujú opačné modulačné účinky vo viacerých procesoch vrátane odmeňovania, preukázali, že modulujú homeostatickú výživu (podobne ako príjem potravy v Chow štúdie) podobným spôsobom. Bolo preukázané, že aktivácia mu aj kappa opioidného receptora zvyšuje príjem potravy, zatiaľ čo ich blokáda vykazuje anorektické účinky (Cooper, Jackson a Kirkham, 1985; Gosnell, Levine a Morley, 1986) Preto naše zistenia naznačujú rozdielnu úlohu v modulácii stravovacieho správania vyvolaného opioidným systémom v NAcc a mPFC; zatiaľ čo NAcc opioidné receptory sa zdajú byť zapojené do všeobecnej modulácie kŕmenia, nezávisle od typu potravy, ktorá bola prijatá (Kelley, Bless a Swanson, 1996), zdá sa, že mPFC opioidný systém je prijímaný až po obmedzenom prístupe ku sladkej, chutnej strave, keď potkany stratia inhibičnú kontrolu nad potravou. Táto hypotéza je v súlade s vyššou kognitívnou funkciou a komplexným riadením hodnotenia odmeny mPFC.

Hypotéza všeobecnejšej, nie potravinovo špecifickej úlohy NAcc opioidných receptorov pri sprostredkovaní kŕmenia a selektívny nábor mPFC bol podporený analýzou génovej expresie POMC, PDyn a PEnk. Žiadny významný rozdiel v expresii týchto troch génov sa nepozoroval v NAcc, keď sa porovnávali prejavy potkania a kontroly potkanov. Naopak, v mPFC potkany s falošným jedlom vykazovali viac ako dvojnásobné zvýšenie hladín mRNA POMC, sprevádzané -50% znížením hladín mRNA PDyn v porovnaní s kontrolnými potkanmi.

Ukázalo sa, že gény POMC a PDyn sú exprimované v oboch týchto oblastiach mozgu (Leriche, Cote-Velez a Mendez, 2007; Taqi et al, 2011; Ziółkowska et al, 2006). (Dôkazy však ukazujú, že opioidné peptidy uvoľňované v mPFC môžu pochádzať aj z bunkových telies, ktoré vychádzajú z rôznych oblastí mozgu (tj ventrálna tegmentálna oblasť (Garzon a Pickel, 2004)), čo vyvoláva možnosť, že účinky pozorované v tejto štúdii po mikroinfúzii naltrexónu v mPFC môžu nesúvisieť s variáciou expresie POMC a Pdyn v tej istej oblasti mozgu. POMC je prekurzorom endorfínov, ktoré prednostne viažu opioidné receptory μ (ale aj δ) (Mansour et al, 1995), zatiaľ čo PDyn je prekurzorom dynorfínov, ktoré prednostne viažu κ-opioidné receptory (deň et al, 1998). Rozsiahle dôkazy poukazujú na protichodnú úlohu opioidných receptorov μ- a κ pri modulácii rôznych procesov v mozgu, vrátane analgézie, tolerancie, pamäťových procesov a odmien (Pan, 1998; Woolley et al, 2007). Najmä a v súlade s touto hypotézou sa dokázalo, že μ-opioidné receptory značne sprostredkovávajú odmeňujúce vlastnosti potravín a niektorých liekov zneužívajúcich drogy (Zhang a Kelley, 2000); na druhej strane sa ukázalo, že κ-opioidné receptory sprostredkovávajú svoje averzívne a dysforické účinky a boli navrhnuté ako súčasť systému „proti odmeňovaniu“ (Koob a Le Moal, 2001). Ešte dôležitejšie je, že v kontexte tejto štúdie sa preukázalo, že farmakologická aktivácia buď β- alebo κ-opioidných receptorov v prefrontálnom kortexe má protichodné účinky: mikroinfúzie selektívneho agonistu μ-opioidného receptora indukujú preferenciu miesta, zatiaľ čo mikroinfúzie agonistu κ-opioidného receptora vyvolávajú averziu miesta (Bals-Kubik et al, 1993).

Dôležitým bodom diskusie je, či zmeny v expresii mRNA pozorované v tejto štúdii závisia od rozdielov v kumulatívnom príjme kalórií alebo telesnej hmotnosti medzi Chow a stráviteľný krysy. Hoci príjem potravy a telesná hmotnosť neboli zaznamenané v kohorte zvierat použitých na kvantitatívnu PCR v reálnom čase, predtým sme preukázali, že tu používaný spôsob kŕmenia, ktorý sa používa ako šok, nemá vplyv na kumulatívny príjem potravy ani telesnú hmotnosť. Potkani s falošným jedlom skutočne vykazujú nadmerný príjem počas prístupu 1h k vysoko chutnej strave, ale počas zvyšných hodín 23 denne kompenzujú podráždenie bežnej diétnej diéty (Cottone, Wang, Park et al, 2012). Tento aberantný vzorec príjmu preto nevedie k rozdielnemu kumulatívnemu príjmu kalórií alebo telesnej hmotnosti medzi krysím jedlom a kontrolnými potkanmi (Cottone, Wang, Park et al, 2012).

Hoci boli navrhnuté podobnosti medzi prejedaním / reštrikciou pri poruche príjmu potravy a príznakmi intoxikácie / abstinenčného stavu užívania drog (Epstein a Shaham, 2010), či živočíšny model použitý v tejto štúdii by mohol byť užitočný aj pri štúdii negatívnej symptomatológie súvisiacej s vysadením vysoko chutného jedla, nie je známy. Zvýšená expresia POMC (systém „pro-odmeny“) a znížená expresia Pdyn („systém proti odmenám“), ktorý sa pozoroval po vysadení 24h z chutnej diéty, naznačujú, že zvieratá pravdepodobne nemajú negatívny emocionálny stav. Na riešenie tohto dôležitého aspektu cyklického stravovania budú však potrebné ďalšie štúdie hodnotiace emocionalitu a potenciálne zapojenie stresových systémov (napr. Faktor uvoľňujúci kortikotropín). Rozdielne zmeny v génovej expresii POMC a Pdyn pozorované v mPFC sa teda môžu skutočne interpretovať ako všeobecná potenciácia odmeňovacích vlastností chutných potravín, čo môže byť dôsledkom alebo podráždením u týchto jedincov.

Celkovo výsledky tejto štúdie podporujú hypotézu, že opioidný systém v prefronto-kortikálnych oblastiach mozgu sa podieľa na kontrole stravovacieho správania a rozširuje ho do špecifického kontextu maladaptívneho nadmerného príjmu vysoko chutného jedla, ktorý sa pozoruje u jedlov. (Mena, Sadeghian a Baldo, 2011). Fronto-kortikálne oblasti mozgu zohrávajú významnú úlohu pri hodnotení odmeňovania a rozhodovaní (Clark et al, 2008); rozsiahla literatúra dokazuje, že subjekty postihnuté závislosťou a poruchami prejedania sa prejavujú poruchy v mPFC, ktoré sú spojené so zmeneným hodnotením odmien (Boeka a Lokken, 2011). Naše behaviorálne, farmakologické a molekulárne pozorovania preto podporujú hypotézu, že opioidný systém je kľúčovým sprostredkovateľom hedonického kŕmenia (Nathan a Bullmore, 2009) a naznačujú, že neuroadaptácie opioidného systému v mPFC môžu byť zodpovedné za hyper-hodnotenie vysoko chutných potravín, čo vedie k strate kontroly nad jedlom.

Doplnkový materiál

Materiál supp

Kliknite tu pre zobrazenie.^{(35K, doc)}

Poďakovanie

Ďakujeme Stephenovi St. Cyr, Aditi R. Narayanovi, Vamsee Neerukonde, Noah Kelley, Jin Won Park, Anoopovi Ravillovi a Sishirovi Yeetymu za technickú pomoc, ako aj Tamare Zeric za redakčnú pomoc. Táto publikácia bola umožnená číslami grantov DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1 a AA016731 od Národného ústavu pre zneužívanie drog (NIDA), Národného ústavu duševného zdravia (NIMH) a Národného ústavu pre zneužívanie alkoholu a alkoholizmus (NIAAA). , profesorom profesijného rozvoja Petra Paula (PC) a programom vysokoškolských výskumných príležitostí na Bostonskej univerzite (UROP). Za jeho obsah sú výlučne zodpovední autori a nemusí nevyhnutne predstavovať oficiálne názory Národných inštitútov zdravia.

poznámky pod čiarou

Príspevok autorov

AB, PC a VS boli zodpovedné za koncepciu a dizajn štúdie. AB, PC a VS vykonávali behaviorálne a molekulárne experimenty. AB a PC vykonali analýzu dát. PC, VS a LS pomáhali pri interpretácii zistení. AB a PC vypracovali rukopis. PC, VS a LS poskytli kritickú revíziu rukopisu pre dôležitý intelektuálny obsah. Všetci autori kriticky zhodnotili obsah a schválili konečnú verziu publikácie.

Referencie

Akritas MG. Metóda transformácie v niektorých dvojfaktorových prevedeniach. Journal of American Statistical Association. 1990, 85 (409): 73-78.
Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Dôkaz závislosti od cukru: behaviorálne a neurochemické účinky prerušovaného nadmerného príjmu cukru. Neurosci Biobehav Rev. 2008, 32 (1): 20 – 39. [Článok bez PMC] [PubMed]
Bals-Kubik R, Ableitner A, Herz A, Shippenberg TS. Neuroanatomické miesta sprostredkujúce motivačné účinky opioidov, ako ich mapuje paradigma podmieneného miesta u potkanov. J. Pharmacol Exp Ther. 1993, 264 (1): 489-495. [PubMed]
Blasio A, Narayan AR, Kaminski BJ, Steardo L, Sabino V, Cottone P. Pozmenená modifikovaná oneskorovacia úloha na vyhodnotenie impulzívnej voľby medzi izotolorickými zosilňovačmi u nepražených samcov potkanov: účinky 5-HT (2) A / C a 5 Agonisty receptora -HT (1) A. Psychofarmakológia (Berl) 2012, 219 (2): 377 – 386. [Článok bez PMC] [PubMed]
Bodnar RJ, Glass MJ, Ragnauth A, Cooper ML. Všeobecné, mu a kappa opioidné antagonisty v nucleus accumbens menia príjem potravy za deprivačných, glukoprivických a chutných podmienok. Brain Res. 1995, 700 (1-2): 205-212. [PubMed]
Bodnar RJ, Lamonte N, Izrael Y, Kandov Y, Ackerman TF, Khaimova E. Vzájomné interakcie medzi opioidmi a opioidmi medzi oblasťami ventrálnej tegmentálnej oblasti a oblasti nucleus accumbens pri sprostredkovaní krmiva indukovaného agonistom u potkanov. Peptidy. 2005, 26 (4): 621-629. [PubMed]
Boeka AG, Lokken KL. Prefrontálne systémy sa podieľajú na prejedaní. Jesť Hmotnosť Disord. 2011, 16 (2): e121-e126. [PubMed]
Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. Pôsobenie nomifensínu v nukleus accumbens. Psychofarmakológia (Berl) 1995, 122 (2): 194 – 197. [PubMed]
Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW. Diferenciálne účinky ostrovných a ventromediálnych prefrontálnych kortexových lézií na rizikové rozhodovanie. Brain. 2008; 131 (Pt 5): 1311 – 1322. [Článok bez PMC] [PubMed]
Cooper SJ, Jackson A, Kirkham TC. Endorfíny a príjem potravy: agonisty kappa opioidného receptora a hyperfágia. Pharmacol Biochem Behav. 1985, 23 (5): 889-901. [PubMed]
Corwin RL. Bingeing krysy: model prerušovaného nadmerného správania? Chuti do jedla. 2006, 46 (1): 11-15. [Článok bez PMC] [PubMed]
Corwin RL, Grigson PS. Prehľad sympózia - závislosť na potravinách: skutočnosť alebo fikcia? J Nutr. 2009; 139 (3): 617–619. [Článok bez PMC] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla EP. Mikroštruktúra kŕmenia u potkanov vyvolaných diétou vyvolanou obezitou oproti rezistentným potkanom: centrálne účinky urokortínu 2. J Physiol. 2007; 583 (Pt 2): 487 – 504. [Článok bez PMC] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, Fekete EM, Steardo L, Rice KC, Grigoriadis DE, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Nábor CRF systému sprostredkováva temnú stránku nutkavého jedenia. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106 (47): 20016 – 20020. [Článok bez PMC] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Prerušovaný prístup k výhodným potravinám znižuje zosilňujúcu účinnosť potkanov na potkanoch. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008, 295 (4): R1066-R1076. [Článok bez PMC] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Očakávaný negatívny kontrast závislý od opiátov a jesť u potkanov s obmedzeným prístupom k vysoko uprednostňovaným potravinám. Neuropsychofarmakologie. 2008b, 33 (3): 524-535. [PubMed]
Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, Hayashi T, Sabino V. Antagonizmus receptorov Sigma-1 blokuje kompulzívne stravovanie. Neuropsychofarmakologie. 2012 [Článok bez PMC] [PubMed]
Deň R, Lazure C, Basak A, Boudreault A, Limperis P, Dong W, Lindberg I. Spracovanie prodynorfínu proproteínom konvertázy 2. Štiepenie na jednotlivých bázických zvyškoch a zvýšené spracovanie v prítomnosti karboxypeptidázovej aktivity. J. Biol. Chem. 1998, 273 (2): 829-836. [PubMed]
Epstein DH, Shaham Y. Cheesecake-jesť potkany a otázka závislosti na potravinách. Nat Neurosci. 2010, 13 (5): 529-531. [Článok bez PMC] [PubMed]
Frenk H, Rogers GH. Potlačujúce účinky naloxónu na príjem potravy a vody u potkanov. Behav Neural Biol. 1979, 26 (1): 23-40. [PubMed]
Garzon M, Pickel VM. Ultraštrukturálna lokalizácia imunoreaktivity leu5-enkefalínu v mezokortikálnych neurónoch a ich vstupných termináloch v potkanej ventrálnej tegmentálnej oblasti. Synapsie. 2004, 52 (1): 38-52. [PubMed]
Gosnell BA, Levine AS, Morley JE. Stimulácia príjmu potravy selektívnymi agonistami mu, kappa a delta opioidných receptorov. Život Sci. 1986, 38 (12): 1081-1088. [PubMed]
Hagan MM, Moss DE. Pretrvávanie návykov po jedle po anamnéze obmedzenia s intermitentnými záchvatmi opakovaného kŕmenia na chutných potravinách u potkanov: dôsledky pre bulímiu nervosa. Int J Eat Disord. 1997, 22 (4): 411-420. [PubMed]
Holtzman SG. Behaviorálne účinky oddeleného a kombinovaného podávania naloxónu a d-amfetamínu. J. Pharmacol Exp Ther. 1974, 189 (1): 51-60. [PubMed]
Iemolo A, Valenza M, Tozier L, Knapp CM, Kornetsky C, Steardo L, Sabino V, Cottone P. Odstúpenie od chronického prerušovaného prístupu k vysoko chutnému jedlu indukuje depresívne správanie u nutkavých potkaních potkanov. Behav Pharmacol. 2012, 23 (5-6): 593-602. [Článok bez PMC] [PubMed]
Javaras KN, pápež HG, Lalonde JK, Roberts JL, Nillni YI, Laird NM, Bulik CM, Crow SJ, McElroy SL, Walsh BT, Tsuang MT, Rosenthal NR, Hudson JI. Spoločný výskyt porúch príjmu potravy s psychiatrickými a lekárskymi poruchami. J Clin Psychiatry. 2008, 69 (2): 266-273. [PubMed]
Kelley AE, Bless EP, Swanson CJ. Výskum účinkov opiátových antagonistov infundovaných do nucleus accumbens na kŕmenie a pitie sacharózy u potkanov. J. Pharmacol Exp Ther. 1996, 278 (3): 1499-1507. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Drogová závislosť, dysregulácia odmeny a allostáza. Neuropsychofarmakologie. 2001, 24 (2): 97-129. [PubMed]
Laessle RG, Tuschl RJ, Kotthaus BC, Pirke KM. Behaviorálne a biologické korelácie diétneho obmedzenia v normálnom živote. Chuti do jedla. 1989, 12 (2): 83-94. [PubMed]
Le Merrer J, Becker JA, Befort K, Kieffer BL. Spracovanie opiátov v mozgu. Physiol Rev. 2009, 89 (4): 1379 – 1412. [Článok bez PMC] [PubMed]
Leriche M, Cote-Velez A, Mendez M. Prítomnosť pro-opiomelanokortínovej mRNA v mediálnom prefrontálnom kortexe potkana, nucleus accumbens a ventrálnej tegmentálnej oblasti: štúdie RT-PCR a techniky in situ hybridizácie. Neuropeptidy. 2007, 41 (6): 421-431. [PubMed]
MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Účinky opioidného antagonistu naltrexonu na kŕmenie indukované DAMGO vo ventrálnej tegmentálnej oblasti a v oblasti jadra accumbens u potkanov. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003, 285 (5): R999-R1004. [PubMed]
Mansour A, Fox CA, Akil H, Watson SJ. Expresia mRNA opioidného receptora v CNS potkana: anatomické a funkčné dôsledky. Trends Neurosci. 1995, 18 (1): 22-29. [PubMed]
Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Indukcia príjmu hyperfágie a sacharidov stimuláciou mu-opioidného receptora v ohraničených oblastiach frontálneho kortexu. J Neurosci. 2011, 31 (9): 3249-3260. [Článok bez PMC] [PubMed]
Moran TH, Westerterp-Plantenga M. Potenciálna úloha a deficity v oblastiach frontálneho kortikálneho mozgu zapojených do výkonného riadenia príjmu potravy. Int J Obes (Lond) 2012, 36 (5): 625-626. [PubMed]
Nathan PJ, Bullmore ET. Od chuťovej hedoniky až po motivačnú jazdu: centrálne mu-opioidné receptory a správanie pri prejedaní po jedle. Int J Neuropsychopharmacol. 2009, 12 (7): 995-1008. [PubMed]
Pan ZZ. mu-opačné účinky kappa-opioidného receptora. Trends Pharmacol Sci. 1998, 19 (3): 94-98. [PubMed]
Paxinos G, Watson C. Potkaní mozog v stereotaxických súradniciach. Druhý edn. Orlando: Akademická tlač; 1986.
Polivy J, Herman CP. Diéta a binging. Kauzálna analýza. Am Psychol. 1985, 40 (2): 193-201. [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Blasio A, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Aktivácia sigma-receptorov indukuje pálenie podobné slinám v sardínskych potkanoch preferujúcich alkohol. Neuropsychofarmakologie. 2011, 36 (6): 1207-1218. [Článok bez PMC] [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Steardo L, Schmidhammer H, Zorrilla EP. 14-Methoxymetopon, vysoko účinný mu opioidný agonista, bifázicky ovplyvňuje príjem etanolu u potkanov preferovaných sardínskym alkoholom. Psychofarmakológia (Berl) 2007, 192 (4): 537 – 546. [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Zhao Y, Iyer MR, Steardo L, Jr, Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Antagonista receptora sigma BD-1063 znižuje príjem etanolu a zosilnenie na zvieracích modeloch nadmerného pitia. Neuropsychofarmakologie. 2009, 34 (6): 1482-1493. [Článok bez PMC] [PubMed]
Sanger DJ, McCarthy PS. Diferenciálne účinky morfínu na príjem potravy a vody u potkanov zbavených potravín a voľne žijúcich potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 1980, 72 (1): 103 – 106. [PubMed]
Schroeder RL, Weinger MB, Vakassian L, Koob GF. Metylnaloxónium difunduje z mozgu potkana pomalšie ako naloxón po priamej intracerebrálnej injekcii. Neurosci Lett. 1991, 121 (1-2): 173-177. [PubMed]
Stein RI, Kenardy J, Wiseman CV, Dounchis JZ, Arnow BA, Wilfley DE. Čo vedie k záchvatu nadmerného príjmu potravy ?: Prospektívne vyšetrenie prekurzorov a následkov. Int J Jesť disord. 2007; 40 (3): 195–203. [PubMed]
Taqi MM, Bazov I, Watanabe H, Nyberg F, Yakovleva T, Bakalkín G. Prodynorfínový promótor SNP spojený so závislosťou od alkoholu tvorí nekanonické väzbové miesto AP-1, ktoré môže ovplyvniť expresiu génu v ľudskom mozgu. Brain Res. 2011, 1385: 18-25. [PubMed]
Vaccarino FJ, Bloom FE, Koob GF. Blokáda opiátových receptorov nucleus accumbens zmierňuje intravenóznu odmenu heroínu u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 1985, 86 (1 – 2): 37 – 42. [PubMed]
Vaccarino FJ, Pettit HO, Bloom FE, Koob GF. Účinky intracerebroventrikulárneho podávania metyl-naloxóniumchloridu na samodávkovanie heroínu u potkanov. Pharmacol Biochem Behav. 1985, 23 (3): 495-498. [PubMed]
Wilfley D, Berkowitz R, Goebel-Fabbri A, Hirst K, Ievers-Landis C, Lipman TH, Marcus M, Ng D, Pham T, Saletsky R, Schanuel J, Van Buren D. Binge stravovanie, nálada a kvalita života u mladých ľudí s diabetom typu 2: východiskové údaje zo súčasnej štúdie. Diabetes Care. 2011, 34 (4): 858-860. [Článok bez PMC] [PubMed]
Williams KL, Broadbridge CL. Účinnosť naltrexónu na zníženie vlastného podania etanolu u potkanov je väčšia pri subkutánnej verzus intraperitoneálnej injekcii. Alkohol. 2009, 43 (2): 119-126. [Článok bez PMC] [PubMed]
Woolley JD, Lee BS, Kim B, Fields HL. Protichodné účinky intra-coreus accumbens mu a kappa opioidných agonistov na senzoricky špecifickú sýtosť. Neuroscience. 2007, 146 (4): 1445-1452. [PubMed]
Zhang M, Kelley AE. Zvýšený príjem potravy s vysokým obsahom tuku po striatálnej mu-opioidnej stimulácii: mikroinjekčné mapovanie a fos expresia. Neuroscience. 2000, 99 (2): 267-277. [PubMed]
Ziolkowska B, Stefanski R, Mierzejewski P, Zapart G, Kostowski W, Przewlocki R. Neprítomnosť neprispieva k účinkom samopodania kokaínu na expresiu génu prodynorfínu a génu proenkefalínu v prednom mozgu potkana. Brain Res. 2006, 1069 (1): 1-9. [PubMed]