Prekrývajúce sa neurónové okruhy pri závislosti a obezite: dôkaz patológie systémov (2008) Nora Volkow

KOMENTÁRE: Volkow, ktorý je šéfom NIDA. Skutočne jednoduché - závislosť od jedla sa vyrovná drogovej závislosti v závislostných mechanizmoch a zmenách mozgu. Viac dôkazov, že závislosť od jedla môže zmeniť mozog rovnako, ako to môžu drogy. Naša otázka - ak jedlo môže spôsobiť závislosť, ako môže byť masturbácia s pornografiou potenciálne návyková? Najmä vzhľadom na skutočnosť, že pornografia je oveľa podnetnejšia a trvá dlhšie ako jedlo.


Prekrývajúce sa neurónové okruhy pri závislosti a obezite: dôkaz patológie systémov

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008 Oct 12; 363 (1507): 3191-3200.

Publikované online 2008 Jul 24. doi:  10.1098 / rstb.2008.0107

PMCID: PMC2607335

abstraktné

Drogy a potraviny čiastočne posilňujú svoje účinky zvyšovaním dopamínu (DA) v limbických oblastiach, čo vyvolalo záujem o porozumenie toho, ako súvisí abúzus / závislosť od drog s obezitou. Tu integrujeme zistenia zo zobrazovacích štúdií pozitrónovej emisnej tomografie o úlohe DA pri zneužívaní drog / závislostiach a pri obezite a navrhujeme spoločný model pre tieto dva stavy. Pri zneužívaní / závislosti a pri obezite existuje zvýšená hodnota jedného typu posilňovača (drogy a jedlo, v uvedenom poradí) na úkor iných posilňovačov, čo je dôsledok podmieneného učenia sa a nastavenia prahových hodnôt odmeny sekundárne pri opakovanej stimulácii drogami (zneužívanie / závislosť) a veľkým množstvom chutných jedál (obezita) u zraniteľných jedincov (tj. genetické faktory). V tomto modeli očakávaná odmena (spracovaná pamäťovými obvodmi) počas vystavenia posilňovaču alebo podmieneným podnetom nadmerne aktivuje odmeňovacie a motivačné okruhy a zároveň inhibuje kognitívny riadiaci obvod, čo vedie k neschopnosti inhibovať snahu konzumovať drogu alebo jedlo. napriek pokusom o to. Tieto neuronálne okruhy, ktoré sú modulované DA, navzájom interagujú, takže prerušenie v jednom okruhu môže byť tlmené druhým, čo zdôrazňuje potrebu viacprístupových prístupov pri liečbe závislosti a obezity.

Kľúčové slová: dopamín, pozitrónová emisná tomografia, zobrazovanie, sebakontrola, nátlak

1. Úvod

Zneužívanie drog a závislosť a niektoré typy obezity možno chápať ako výsledok zvykov, ktoré posilňujú opakovaním správania a ktoré sú pre jednotlivca stále ťažšie kontrolovať napriek ich potenciálne katastrofickým následkom. Spotreba potravín, okrem jedenia z hladu, a niektoré užívanie drog sú spočiatku poháňané ich odmeňujúcimi vlastnosťami, čo v oboch prípadoch zahŕňa aktiváciu mezolimbických ciest dopamínu (DA). Zneužívanie potravín a liekov aktivuje DA cesty inak (tabuľka 1). Potraviny aktivujú obežné okruhy mozgu, a to prostredníctvom chutnosti (zahŕňa endogénne opiáty a kanabinoidy), ako aj zvýšením koncentrácie glukózy a inzulínu (zahŕňa zvýšenie DA), zatiaľ čo lieky aktivujú tento istý okruh prostredníctvom svojich farmakologických účinkov (priamymi účinkami na DA bunky alebo nepriamo prostredníctvom neurotransmiterov ktoré modulujú DA bunky, ako sú opiáty, nikotín, y-aminobutánová kyselina alebo kanabinoidy; Volkow & Wise 2005).

Tabuľka 1  

Porovnanie potravín a liečiv ako posilňovačov. (Zmenené z Volkow & Wise 2005.)

Zdá sa, že opakovaná stimulácia dráhy odmeňovania DA vedie k neurobiologickým adaptáciám u iných neurotransmiterov a následných obvodov, ktoré môžu spôsobiť, že správanie je čoraz viac kompulzívnejšie a vedie k strate kontroly nad príjmom potravy a liečiv. V prípade zneužívania liekov sa predpokladá, že opakovaná suprafyziologická DA stimulácia z chronického použitia vyvoláva plastické zmeny v mozgu (tj glutamatergické kortiko-striatálne cesty), ktoré vedú k zvýšeniu emocionálnej reaktivity na liečivá alebo ich podnety, zlé inhibičnú kontrolu nad užívaním drog a kompulzívny príjem liekov (Volkow & Li 2004). Súčasne dopamínergná stimulácia počas intoxikácie uľahčuje kondicionovanie liekov a stimulov súvisiacich s liekmi (liečebné znamenia), ďalej posilňuje naučilé návyky, ktoré potom vedú k správaniu pri užívaní liekov, keď sú vystavené podnetom alebo stresorom. Podobne aj opakované vystavenie určitých potravín (najmä veľké množstvá energeticky hustých potravín s vysokým obsahom tuku a cukru; ovos et al. 2008) u zraniteľných jedincov môže tiež viesť k kompulzívnej konzumácii potravy, zlej kontrole príjmu potravy a kondicionovaniu potravinových stimulov. U zraniteľných jedincov (tj tých s genetickými alebo vývojovými predisponujúcimi faktormi) môže to mať za následok obezitu (pre jedlo) alebo závislosť (pre lieky).

Neurobiologická regulácia kŕmenia je oveľa zložitejšia ako regulácia zneužívania drog, pretože spotreba potravín je kontrolovaná nielen odmenou, ale aj mnohými periférnymi, endokrinologickými a centrálnymi faktormi nad rámec tých, ktoré sa podieľajú na odmeňovaní (Levine et al. 2003). V tomto dokumente sa sústredíme výhradne na neurocirkularitu spojenú s obohacujúcimi vlastnosťami potravín, pretože je pravdepodobné, že bude kľúčovým prispievateľom v účtovaní masívneho nárastu obezity, ktorý sa objavil za posledné tri desaťročia. Naša hypotéza spočíva v tom, že adaptácia v okruhu odmeňovania a tiež v motivačných, pamäťových a riadiacich okruhoch, ku ktorým dochádza pri opakovanej expozícii veľkým množstvom vysoko chutného jedla, je podobná tej, ktorú pozorujeme pri opakovaných expozíciách liekutabuľka 2). Predpokladáme tiež, že rozdiely medzi jednotlivcami vo funkcii týchto obvodov pred kompulzívnym stravovaním alebo zneužívaním drog pravdepodobne prispievajú k rozdielom v zraniteľnosti voči jedlu alebo drogám ako preferovanému posilňovaču. Patria sem rozdiely v citlivosti na odmeňovanie vlastností potravín v porovnaní s drogami; rozdiely v ich schopnosti vykonávať inhibičnú kontrolu nad svojim zámerom jesť príťažlivé jedlo tvárou v tvár svojim negatívnym dôsledkom (zvýšenie hmotnosti) alebo prijať nezákonnú drogu (nezákonný čin); a rozdiely v sklone k rozvoju podmienených reakcií pri vystavení potravine oproti liekom.

Tabuľka 2  

Rozrušené funkcie mozgu, ktoré sa podieľajú na behaviorálnom fenotype závislosti a obezity, a oblasti mozgu, o ktorých sa predpokladá, že sú základom ich narušenia. (Zmenené z Volkow & O'Brien 2007.)

2, Odmenové / výnosové obvody pri závislosti a obezite

Keďže DA je základom obohacujúcich vlastností potravín a mnohých liekov, predpokladáme, že rozdiely v reaktivite systému DA na potraviny alebo lieky by mohli modulovať pravdepodobnosť ich spotreby. Na testovanie tejto hypotézy sme použili pozitrónovú emisnú tomografiu (PET) a prístup s viacerými tracermi na posúdenie systému DA v ľudskom mozgu v zdravých kontrolách, ako aj u subjektov, ktoré sú závislé od liekov a tých, ktoré sú morbidne obézne. Zo synaptických markerov DA neurotransmisie je dostupnosť DA D2 receptorov v striate sa uznáva, že moduluje posilňovacie reakcie na liečivá aj na potraviny.

(a) Odpovede na drogy a zraniteľnosť pri užívaní drog / závislosti

Pri zdravých kontrolách, ktoré zneužívajú drogy, sme ukázali, že D2 dostupnosť receptora v striatom modulovala ich subjektívnu odozvu na stimulačný liek metylfenidát (MP). Subjekty, ktoré opisujú skúsenosti ako príjemné, mali významne nižšie hladiny receptorov v porovnaní s tými, ktoré popisovali MP ako nepríjemné (Volkow et al. 1999a, 2002a). To naznačuje, že vzťah medzi úrovňami DA a posilňujúcimi odpoveďami sleduje obrátenú krivku v tvare písmena U: príliš málo nie je optimálne na vystuženie, ale je príliš odporné. Preto vysoké D2 hladiny receptorov by mohli chrániť pred samovoľným podávaním liekov. Podporu pre túto skutočnosť poskytujú predklinické štúdie, ktoré ukazujú, že upregulácia D2 receptory v nucleus accumbens (NAc, oblasť striatum, ktorá sa podieľa na odmeňovaní liekov a potravín) dramaticky znížila príjem alkoholu u zvierat, ktoré boli predtým vyškolené na samo-podávanie alkoholu (Thanos et al. 2001) a klinickými štúdiami ukazujúcimi, že osoby, ktoré napriek rodinnej histórii závislostí neboli závislé, mali vyšší D2 receptory v striate ako u jedincov bez takejto rodinnej histórie (Mintun et al. 2003; Volkow et al. 2006a).

Používanie PET a D2 receptorov rádioligandu, my a ďalší vedci ukázali, že subjekty so širokou škálou drogových závislostí (kokaín, heroín, alkohol a metamfetamín) majú významné zníženie D2 dostupnosť receptora v striate, ktorá pretrváva niekoľko mesiacov po zdĺhavej detoxikácii Volkow et al. 2004). Okrem toho užívatelia drog (kokaín a alkohol) tiež vykazujú znížené uvoľňovanie DA, ktoré pravdepodobne odráža zníženie spaľovania DA buniek (Volkow et al. 1997; Martinez et al. 2005). Uvoľňovanie DA sa meralo pomocou PET a [11C] racloprid, čo je D2 receptorový rádioligand, ktorý konkuruje endogénnemu DA pre väzbu na D2 receptory, a teda môžu byť použité na posúdenie zmien DA vyvolaných liekmi. Striatálne zvýšenie DA (videné ako zníženie špecifickej väzby [11C] raclopridu) indukované intravenóznym podaním stimulantov (MP alebo amfetamínu) u osôb užívajúcich kokaín a alkoholikov boli výrazne zatienené v porovnaní s kontrolnými zvieratami (viac ako 50% nižšie, Volkow et al. 1997, 2007a; Martinez et al. 2005, 2007). Vzhľadom k tomu, že nárast DA indukovaný MP je závislý na uvoľňovaní DA, funkcii spúšťania DA buniek, sme špekulovali, že tento rozdiel pravdepodobne odrážal zníženú aktivitu DA buniek u osôb užívajúcich kokaín a alkoholikov.

Tieto štúdie poukazujú na dve abnormality pri závislých subjektoch, ktoré by viedli k zníženiu výkonu obdarovaných obvodov DA: poklesu DA D2 receptory a uvoľňovanie DA v striate (vrátane NAc). Každý z nich by prispel k zníženej citlivosti na závislých subjektov na prírodné posilňovače. Samozrejme, jedinci s drogovou závislosťou trpia celkovým znížením citlivosti ich odmeňovacieho okruhu na prírodné posilňovače. Napríklad štúdia funkčnej magnetickej rezonancie ukázala zníženú aktiváciu mozgu v reakcii na sexuálne podnety u jedincov závislých od kokaínu (Garavani et al. 2000). Podobne štúdia PET našla dôkazy, ktoré naznačujú, že mozgy fajčiarov reagujú inak ako peňažné a nepeňažné odmeny v porovnaní s nefajčiarmi (Martin-solche et al. 2001). Keďže liečivá sú oveľa silnejšie pri stimulácii DA-regulovaných odmeňovacích okruhov ako prirodzených posilňovačov, budú stále schopné aktivovať tieto znižujúce obvody obratu. Znížená citlivosť obdarovaných obvodov by viedla k zníženiu záujmu o environmentálne podnety, prípadne k predisponovaniu subjektov k tomu, aby sa snažili o stimuláciu lieku ako na prostriedok na dočasnú aktiváciu týchto odmeňovacích okruhov.

(b) Vyživovanie vzorov správania a zraniteľnosti pri obezite

U zdravých jedincov s normálnou hmotnosťou, D2 dostupnosť receptorov v modeloch stravovacích návykov modulovaných striatom (Volkow et al. 2003a). Konkrétne, tendencia k jedlu pri vystavení negatívnym emóciám bola negatívne korelovaná s D2 dostupnosť receptora (čím nižšia je D2 receptorov, tým vyššia je pravdepodobnosť, že pacient bude jesť, ak bude citovo stresovaný).

U morbídne obéznych osôb (index telesnej hmotnosti (BMI)> 40) sme preukázali nižší ako normálny D2 a tieto zníženia boli úmerné ich BMI (Wang et al. 2001). To znamená, že subjekty s nižším D2 receptory mali vyšší BMI. Podobné výsledky poklesu D2 receptorov u obéznych subjektov sa nedávno replikovali (Haltia et al. 2007). Tieto zistenia nás priviedli k postulátu, že nízka hodnota D2 dostupnosť receptorov môže ohroziť prejedanie jednotlivca. V skutočnosti je to v súlade s nálezmi, ktoré ukazujú, že blokovanie D2 (antipsychotické lieky) zvyšuje príjem potravy a zvyšuje riziko obezity (Allison et al. 1999). Avšak mechanizmy, ktorými je nízka D2 dostupnosť receptorov by zvýšila riziko prejedania (alebo ako zvyšuje riziko zneužívania drog).

3. Obvod inhibičnej kontroly / emocionálnej reaktivity pri závislosti a obezite

(a) Zneužívanie drog a závislosť

Dostupnosť liekov výrazne zvyšuje pravdepodobnosť experimentovania a zneužívania (Volkow & Wise 2005). Schopnosť inhibovať prepotentné reakcie, ktoré sa pravdepodobne vyskytujú v prostredí s ľahkým prístupom k liekom, pravdepodobne prispieva k schopnosti jednotlivca obmedziť užívanie liekov. Podobne nepriaznivé environmentálne stresory (tj sociálne stresové faktory) tiež uľahčujú experimentovanie a zneužívanie liekov. Keďže nie všetky subjekty reagujú na stres, rozdiely v emocionálnej reaktivite boli tiež zahrnuté ako faktor, ktorý moduluje zraniteľnosť pri užívaní drog (Piazza et al. 1991).

V štúdiách o užívateľoch drog a tých, ktorí sú vystavení riziku závislostí, sme hodnotili vzťahy medzi dostupnosťou D2 receptory a regionálny metabolizmus glukózy v mozgu (marker mozgovej funkcie), aby sa zhodnotili oblasti mozgu, ktoré majú zníženú aktivitu, keď je D2 receptorov. Ukázali sme, že zníženie striatálneho D2 receptory u detoxikovaných pacientov so závislosťou od lieku boli spojené so zníženou metabolickou aktivitou v orbitofronálnom kortexe (OFC), prednom cingulárnom gyre (CG) a dorsolaterálnom prefrontálnom kortexe (DLPFC; Obrázok 1; Volkow et al. 1993, 2001, 2007a). Vzhľadom na to, že OFC, CG a DLPFC sú spojené s inhibičnou kontrolou (Goldstein & Volkow 2002) as emocionálnym spracovaním (Phan et al. 2002), usudzovali sme, že ich nesprávna regulácia zo strany DA pri závislých subjektoch môže viesť k strate kontroly nad príjmom drog a ich zlej emocionálnej samoregulácii. V prípade alkoholikov skutočne pokles D2 dostupnosť receptorov v ventrálnom striatáte súvisí s ťažkosťami s chuťou a s vyššou aktivitou mediáciou prefrontálnej kôry a CGHeinz et al. 2004). Okrem toho, pretože poškodenie OFC vedie k vytrvalému správaniu (Rolls 2000) a u ľudí je poškodenie OFC a CG spojené s obsedantno-kompulzívnym správaním (Insel 1992), takisto sme predpokladali, že poškodenie DA týchto oblastí môže byť základom kompulzívneho užívania drog, ktoré charakterizujú závislosť (Volkow et al. 2005).

Obrázok 1  

(a) Obrázky DA D2 receptory (merané pomocou [11C] racloprid v striatom) v (i) kontrolnej skupine a (ii) užívajúcej kokaín. (b) Diagram ukazujúci, kde bol glukózový metabolizmus spojený s DA D2 receptorov u kokaínov, ktorí zahŕňali orbitofrontal ...

Združenie by sa však mohlo interpretovať tak, aby naznačovalo, že zhoršená aktivita v prefrontálnych oblastiach by mohla priviesť osoby k riziku zneužívania drog a následné opakované užívanie drog by mohlo viesť k zníženej regulácii D2 receptory. Podporu pre druhú možnosť skutočne podporujú naše štúdie u osôb, ktoré napriek vysokému riziku alkoholizmu (kvôli hlbokej rodinnej anamnéze alkoholizmu) neboli alkoholikmi: v týchto prípadoch sme ukázali vyššie D2 v striatách ako u jedincov bez takejto rodinnej histórie (Volkow et al. 2006a). U týchto subjektov je vyššia hodnota D2 receptorov, tým vyšší je metabolizmus v OFC, CG a DLPFC. Okrem toho bol metabolizmus OFC tiež pozitívne korelovaný s osobnostnými mierami pozitívnej emocionality. Preto sa domnievame, že vysoké úrovne D2 receptory by mohli chrániť pred závislosťou moduláciou prefrontálnych oblastí zahrnutých do inhibičnej kontroly a emocionálnej regulácie.

b) Príjem potravy a obezita

Keďže dostupnosť potravín a odroda zvyšujú pravdepodobnosť stravovania (Wardle 2007), ľahký prístup k lákavým jedlám vyžaduje častú potrebu zabrániť túžbe jesť (Berthoud 2007). Rozsah, v akom sa jednotlivci odlišujú vo svojej schopnosti inhibovať tieto reakcie a kontrolovať, koľko jedia, pravdepodobne upraví riziko prejedania sa do našich súčasných prostredí bohatých na potraviny (Berthoud 2007).

Ako sme opísali vyššie, predtým sme dokumentovali zníženie D2 receptorov u morbidne obéznych subjektov. To nás viedlo k predpokladu, že nízka hodnota D2 receptory by mohli ohroziť prejedanie jedinca. Mechanizmy, ktorými sa dosiahne nízka úroveň D2 receptory by mohli zvýšiť riziko prejedania sa nie je jasné, ale predpokladali sme, že rovnako ako v prípade zneužívania drog / závislostí by to mohlo sprostredkovať D2 receptorom sprostredkovanej regulácie prefrontálnych oblastí.

Posúdiť, či zníženie D2 receptorov u morbidne obéznych subjektov boli spojené s aktivitou v prefrontálnych oblastiach (CG, DLPFC a OFC), zhodnotili sme vzťah medzi D2 dostupnosti receptora v metabolizme striatu a glukózy v mozgu. Obe SPM analýzy (na posúdenie korelácie na báze pixelov za pixel bez predbežného výberu regiónov), ako aj nezávisle vybrané zaujímavé oblasti ukázali, že D2 dostupnosť receptora bola spojená s metabolizmom v dorsolaterálnej prefrontálnej kôre (oblasť Brodmann (BA) 9 a 10), mediálnou OFC (BA 11) a CG (BA 32 a 25; Obrázok 2). Spojenie s prefrontálnym metabolizmom naznačuje, že pokles D2 receptory u obéznych subjektov prispievajú k prejedaniu čiastočne dereguláciou prefrontálnych oblastí, ktoré sa podieľajú na inhibičnej kontrole a emočnej regulácii.

Obrázok 2  

(a) Primerané obrázky pre DA D2 receptory (merané pomocou [11C] racloprid) v skupine (i) kontrol (n= 10) a (ii) morbidne obéznych subjektov (n= 10). (b) Výsledky z SPM identifikujúce oblasti v mozgu, kde D2 dostupnosti receptorov ...

4. Motivácia / pohon pri užívaní drog / závislosti a obezite

(a) Zneužívanie drog a závislosť

Na rozdiel od poklesu metabolickej aktivity v prefrontálnych oblastiach u detoxikovaných kokaínov sú tieto oblasti hypermetabolické u aktívneho užívateľa kokaínu (Volkow et al. 1991). Preto sme postulovali, že počas intoxikácie kokaínom alebo ako intoxikácia spomaľuje DA vyvolaný liek v striatom aktivuje OFC a CG, čo má za následok nutkanie a návyk na užívanie drog. Naozaj sme ukázali, že intravenózny MP zvýšil metabolizmus v OFC len u osôb užívajúcich kokaín, u ktorých vyvolalo intenzívnu túžbu (Volkow et al. 1999b). Aktivácia OFC a CG u osôb užívajúcich drogy bola tiež hlásená, že sa vyskytli počas túžby vyvolanej sledovaním videoklipu s kokaínom (Grant et al. 1996) a pripomenul predchádzajúce skúsenosti s drogami (Wang et al. 1999).

b) Obezita

Imagingové štúdie u obéznych subjektov dokumentujú zvýšenú aktiváciu prefrontálnych oblastí po vystavení jedlu, čo je u obéznych subjektov väčšie ako štíhle subjekty (Gautier et al. 2000). Keď sa stimulom súvisiacim s potravinami podávajú obézni subjekty (ako keď sa podnecujú drogy súvisiace s drogami; Volkow & Fowler 2000), je aktivovaná mediálna prefrontálna kôra a hlásené chute (Gautier et al. 2000; Wang et al. 2004; Mlynár et al. 2007). Niekoľko oblastí prefrontálnej kôry (vrátane OFC a CG) sa podieľalo na motivácii kŕmiť (Rolls 2004). Tieto prefrontálne oblasti by mohli odrážať neurobiologický substrát, ktorý by bol spoločný pre pohlavný styk alebo pre podávanie liekov. Abnormality týchto regiónov by mohli zvýšiť správanie orientované na drogy alebo potraviny v závislosti od citlivosti na odmenu a / alebo zvyčajných zvykov subjektu.

5. Pamäť, kondicionovanie a zvyky na lieky a potraviny

(a) Zneužívanie drog a závislosť

Obvody, ktoré sú základom pamäti a učenia, vrátane podmieneného vzdelávania, návyku a deklaratívnej pamäte (preskúmané v Vanderschuren & Everitt 2005), boli navrhnuté na účasť na drogovej závislosti. Účinky liekov na pamäťové systémy naznačujú spôsoby, ako neutrálne podnety môžu získať posilňujúce vlastnosti a motiváciu, tj prostredníctvom kondičného vzdelávania. Pri výskume o relapsu je dôležité pochopiť, prečo subjekty drogovo závislé nažívajú intenzívnu túžbu po lieku, keď sú vystavené miestam, kde užívali liek, ľuďom, s ktorými sa predtým vyskytlo užívanie drog, a prostriedkami používanými na podanie drogy. Toto je klinicky relevantné, pretože expozícia podmienených podnetov (podnety spojené s týmto liekom) je kľúčovým faktorom, ktorý prispieva k relapsu. Vzhľadom k tomu, DA je zapojený s predpoveďou odmeny (preskúmané Schultz 2002) sme predpokladali, že DA by mohla byť podložená podmienenými reakciami, ktoré vyvolávajú túžbu. Štúdie na laboratórnych zvieratách podporujú túto hypotézu: ak sú neutrálne podnety spárované s liekmi, s opakovanými asociáciami získajú schopnosť zvýšiť DA v NAc a dorzálny striatum (stávajú sa podmienenými podnetmi). Okrem toho sú tieto neurochemické odpovede spojené s chovaním pri hľadaní drog (posudzované podľa Vanderschuren & Everitt 2005).

U ľudí štúdia PET s [11C] racloprid nedávno potvrdil túto hypotézu tým, že ukázal, že u kokaínov užívajúcich návyky na drogy (kokaínové video zo scén subjektov užívajúcich kokaín) signifikantne zvýšili DA v dorzálnych striatách a tieto zvýšenia súviseli s túžbou po kokaíneObrázok 3; Volkow et al. 2006b; Wong et al. 2006). Vzhľadom na to, že chrbtový striatum je zapletený do návykového učeniu, toto združenie pravdepodobne odráža posilnenie návykov ako chronickosť závislosti. To naznačuje, že základné neurobiologické narušenie závislosti môže byť DA-spúšťané podmienené reakcie, ktoré vedú k zvykom vedúcim ku kompulzívnej konzumácii liekov. Je pravdepodobné, že tieto kondiciované odpovede zahŕňajú adaptácie v kortiko-striatálnych glutamatergických dráhach, ktoré regulujú uvoľňovanie DA Kalivas et al. 2005). Takže zatiaľ čo lieky (rovnako ako potraviny) môžu spočiatku viesť k uvolňovaniu DA v ventrálnom striate (signalizačná odmena), pri opakovanom podávaní a ako sa rozvíjajú návyky, zdá sa, že dochádza k posunu zvyšovania DA, ku ktorému dochádza do dorzálneho striatu.

Obrázok 3  

(a) Primerané obrázky DA D2 receptory (merané pomocou [11C] raclopridu) v skupine jedincov závislých od kokaínu (n= 16), keď ste si pozreli neutrálne video a počas prezerania videa s kokaínom. (b) Histogram zobrazujúci merania DA D2 dostupnosť receptorov ...

b) Potraviny a obezita

DA reguluje spotrebu potravín nielen prostredníctvom modulácie svojich odmeňovacích vlastností (Martel & Fantino 1996), ale aj uľahčením kondicionovania potravinových podnetov, ktoré potom poháňajú motiváciu konzumovať potravu (Kiyatkin a Gratton 1994; Označiť et al. 1994). Jedným z prvých opisov podmienenej odpovede bol Pavlov, ktorý ukázal, že keď sú psi vystavení opakovanému párovaniu tónu s kusom mäsa, samotný tón by v týchto zvieratách vyvolal slinenie. Odvtedy sa výskumy vo voltametrii ukázali, že prezentácia neutrálneho stimulu, ktorý bol podmienený jedlom, má za následok zvýšenie striatálneho DA a že zvyšovanie DA je spojené s motorickým správaním, ktoré je potrebné na získanie potravy (lisovanie páky; Roitman et al. 2004).

Použili sme PET na vyhodnotenie týchto podmienených odpovedí pri zdravých kontrolách. Predpokladáme, že príznaky potravy by zvýšili extracelulárny DA v striate a že tieto zvýšenia by predpovedali túžbu po jedle. Predmety s nedostatkom potravy boli študované zatiaľ čo boli stimulované neutrálnym alebo stimulom súvisiacim s potravinami (podmienené podnety). Aby sme zosilnili zmeny DA, predbežne sme liečili subjekty s MP (20 mg perorálne), stimulantom, ktorý blokuje transportéry DA (hlavný mechanizmus na odstránenie extracelulárneho DA; Girose et al. 1996). Stimulácia jedla výrazne zvýšila DA v striatúch a tieto zvýšenia korelovali s nárastom vlastných hlásení hladu a túžby po potravinách (Volkow et al. 2002b; Obrázok 4). Podobné zistenia boli hlásené, keď sa potravné indikácie prezentovali zdravým kontrolám bez predbežného ošetrenia MP. Tieto zistenia potvrdzujú účasť striatálnej DA signalizácie v podmienených reakciách na potraviny a účasť tejto cesty na stimulácii potravy u ľudí. Pretože tieto odpovede boli získané, keď subjekty nekonzumovali jedlo, toto identifikuje tieto reakcie ako odlišné od úlohy DA pri regulovaní odmeňovania prostredníctvom NAc.

Obrázok 4  

(a) Primerané obrázky DA D2 receptory (merané pomocou [11C] raclopridu) v skupine kontrol (n= 10) testovali pri podávaní správ o rodovom rodení (neutrálnych podnetoch) alebo počas expozície jedla. (b) Histogram zobrazujúci merania DA D2 prijímač ...

V súčasnosti vyhodnocujeme tieto podmienené reakcie u obéznych subjektov, u ktorých predpokladáme zvýraznenie DA pri exponovaní klapov v porovnaní s jednotlivcami s normálnou hmotnosťou.

6. Systémový model zneužívania / závislosti a obezity

Ako bolo zhrnuté predtým, niektoré bežné obvody mozgu boli identifikované zobrazovacími štúdiami ako relevantné v neurobiológii zneužívania drog / závislosti a obezity. Tu zdôrazňujeme štyri z týchto okruhov: (i) odmeňovanie, (ii) motiváciu / riadenie, (iii) učenie / kondicionovanie a (iv) inhibičnú kontrolu / emocionálnu reguláciu / výkonnú funkciu. Všimnite si, že dva ďalšie okruhy (emócia / regulácia nálady a interocepcia) sa tiež podieľajú na modulovaní sklonu k jedlu alebo užívaniu liekov, avšak pre jednoduchosť nie sú do modelu zahrnuté. Navrhujeme, aby dôsledkom prerušenia týchto štyroch okruhov bola zvýšená hodnota jedného typu posilňovača (lieky pre užívateľa drog a potraviny s vysokou hustotou pre obéznych jedincov) na úkor iných posilňovačov, čo je dôsledok kondicionovania učenie a znovunastolenie prahových hodnôt odmeňovania, ktoré sú následkom opakovanej stimulácie drogami (drogový závislý / závislý) a veľkými množstvami potravín s vysokou hustotou (obéznych jedincov) u zraniteľných jedincov.

Dôsledkom poškodenia v okruhu odmeňovania / zvedavosti (procesy sprostredkované čiastočne prostredníctvom NAc, ventral pallidum, mediálny OFC a hypotalamus), ktorý moduluje našu odpoveď na pozitívne a negatívne posilňovače, je znížená hodnota podnetov, ktoré by inak motivovali správanie pravdepodobne bude mať za následok priaznivé výsledky a zároveň sa vyhne správaniu, ktoré by mohlo viesť k trestu. V prípade zneužívania drog / závislostí možno predpokladať, že v dôsledku dysfunkcie v tomto neurocirkute bude osoba menej motivovaná k tomu, aby sa zdržala užívania drog, pretože alternatívne posilňovače (prirodzené podnety) sú oveľa menej vzrušujúce a negatívne dôsledky ( napr. uväznenie, rozvod) sú menej významné. V prípade obezity možno predpokladať, že v dôsledku dysfunkcie v tomto neurocirkute by osoba bola menej pravdepodobne motivovaná zdržať sa konzumácie, pretože alternatívne posilňovače (fyzická aktivita a sociálne interakcie) sú menej vzrušujúce a negatívne dôsledky (napr. hmotnosť, diabetes) sú menej významné.

Dôsledkom prerušenia okruhu inhibičnej kontroly / emocionálnej regulácie je porucha jednotlivca na vykonanie inhibičnej kontroly a emocionálnej regulácie (procesy sprostredkované čiastočne prostredníctvom DLPFC, CG a laterálneho OFC), ktoré sú kritickými zložkami substrátov potrebných na inhibíciu prepotentné odpovede, ako je intenzívna túžba užívať drogu u závislého subjektu alebo jesť jedlo s vysokou hustotou u obézneho jedinca. Výsledkom toho je, že osoba má menšiu pravdepodobnosť, že uspeje v zábranách úmyselných činov a reguluje emocionálne reakcie spojené so silnými túžbami (buď na užívanie drogy alebo na jedenie jedla).

Dôsledky zapojenia okruhu pamäť / klimatizácia / návyky (čiastočne sprostredkované hipokampom, amygdálou a dorzálnym striatom) spočívajú v tom, že opakované užívanie drog (drogový závislý / závislý) alebo opakovaná konzumácia veľkých množstiev potravín s vysokou hustotou ) vedie k vytvoreniu nových spájaných spomienok (procesy sprostredkované čiastočne prostredníctvom hipokampu a amygdaly), čo podmieňuje individuálne očakávanie príjemných reakcií nielen pri vystavení drogu (drogový závislý / závislý) alebo jedlo (obézny človek) ale aj po vystavení stimulom podmieneným k lieku (tj zápach cigariet) alebo podmienené jedlom (tj sledovaním televízie). Tieto podnety spúšťajú automatické odpovede, ktoré často spôsobujú recidívu u nadmerného užívateľa / návyku a závislosť od stravovania, dokonca aj u tých, ktorí sú motivovaní prestať užívať drogy alebo schudnúť.

Motivačný / riadiaci a akčný okruh (čiastočne sprostredkovaný OFC, dorzálny striatum a doplnkové motorické korózie) je zapojený tak pri vykonávaní aktu, ako aj pri jeho potláčaní a jeho činnosti závisia od informácií od odmeny / prínosu, pamäti / kondicionovania a inhibičné kontrolné / emocionálne reaktívne obvody. Keď je hodnota odmeny zvýšená vzhľadom na jej predchádzajúcu kondicionáciu, má väčšiu motivačnú motiváciu a ak sa to stane paralelne s narušením inhibičného riadiaceho obvodu, mohlo by to spúšťať správanie reflexívnym spôsobom (bez kognitívnej kontroly; Obrázok 5). Mohlo by to vysvetliť, prečo subjekty drogovo závislí hlásia, že užívajú drogy, aj keď si to neuvedomujú, a prečo obézni jedinci majú taký ťažký čas na kontrolu ich príjmu potravy a prečo niektorí ľudia tvrdia, že užívajú drogu alebo potravinu nutkavo aj keď nie je vnímaná sama o sebe ako príjemné.

Obrázok 5  

Model mozgových okruhov súvisiacich so závislosťou a obezitou: odmeňovanie / motivácia motivácie / disk, pamäť / kondicionovanie a inhibičná kontrola / emocionálne predpisy. Rozrušená aktivita v oblastiach mozgu zapojených do inhibičnej kontroly / emočnej regulácie ...

V tomto modeli, počas expozície posilňovača alebo k signalizáciám podmieneným posilňovačom, očakávaná odmena (spracovaná pamäťovým obvodom) vedie k nadmernej aktivácii odmeňovacieho a motivačného obvodu pri súčasnom znižovaní aktivity v okruhu riadenia kognitívnych funkcií. To prispieva k neschopnosti zabrániť snahe vyhľadávať a konzumovať drogu (drogovo návykové / drogovo závislé) alebo potraviny (obézna osoba) napriek tomu, že tak urobil (Obrázok 5). Pretože tieto neurónové obvody, ktoré sú modulované DA, navzájom spolupracujú, narušenie jedného okruhu môže byť vymedzené aktivitou iného, ​​čo by vysvetľovalo, prečo jednotlivec môže lepšie ovládať svoje správanie pri užívaní liekov alebo potravín pri niektorých príležitostiach, ale nie na iných.

7. Klinický význam

Tento model má terapeutické dôsledky na to, že navrhuje prístup s viacerými cieľmi, ktorý sa zameriava na stratégie na: zníženie odmeňujúcich vlastností problémového posilňovača (drogy alebo potraviny); zvýšiť obohacujúce vlastnosti alternatívnych posilňovačov (tj sociálne interakcie, fyzická aktivita); zasahovať do zdieľaných podmienok (tj podporovať nové návyky, ktoré majú nahradiť staré); a posilnenie inhibičnej kontroly (tj biofeedback), pri liečení zneužívania drog / závislosti a obezity Volkow et al, (2003b).

poznámky pod čiarou

Jeden príspevok 17 na diskusné stretnutie Otázka "Neurobiológia závislosti: nové pohľady".

Referencie

  • Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC, Weiden PJ Prírastok hmotnosti vyvolaný antipsychotikami: komplexná výskumná syntéza. Am. J. Psychiatry. 1999, 156: 1686-1696. [PubMed]
  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG Dôkazy o závislosti na cukre: behaviorálne a neurochemické účinky prerušovaného, ​​nadmerného príjmu cukru. Neurosci. Biobehav. 2008: 32: 20-39. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2007.04.019 [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Berthoud HR Interakcie medzi "kognitívnym" a "metabolickým" mozgom pri kontrole príjmu potravy. Physiol. Behave. 2007, 91: 486-498. doi: 10.1016 / j.physbeh.2006.12.016 [PubMed]
  • Garavan H, et al. Cue-indukovaná túžba po kokaíne: neuroanatomická špecificita pre užívateľov drog a stimuly pre lieky. Am. J. Psychiatry. 2000, 157: 1789-1798. doi: 10.1176 / appi.ajp.157.11.1789 [PubMed]
  • Gautier JF, Chen K, Salbe AD, Bandy D, Pratley RE, Heiman M, Ravussin E, Reiman EM, Tataranni PA Diferenciálne reakcie mozgu na sýtosť u obéznych a chudobných mužov. Diabetes. 2000, 49: 838-846. doi: 10.2337 / diabetes.49.5.838 [PubMed]
  • Giros B, Jaber M, Jones SR, Wightman RM, Caron MG Hyperlocomotion a ľahostajnosť voči kokaínu a amfetamínu u myší, ktoré nemajú dopamínový transportér. Nature. 1996, 379: 606-612. doi: 10.1038 / 379606a0 [PubMed]
  • Goldstein RZ, Volkow ND Drogová závislosť a jej základná neurobiologická báza: neuroimaging dôkaz o účasti frontálnej kôry. Am. J. Psychiatry. 2002, 159: 1642-1652. doi: 10.1176 / appi.ajp.159.10.1642 [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Grant S, Londýn ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Aktivácia pamäťových obvodov počas kokaínu. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1996; 93: 12 040-12 045. doi: 10.1073 / pnas.93.21.12040 [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Någren K, Kaasinen V. Účinky intravenóznej glukózy na dopaminergnú funkciu v ľudskom mozgu in vivo, Synapsie. 2007, 61: 748-756. doi: 10.1002 / syn.20418 [PubMed]
  • Heinz A, et al. Korelácia receptorov dopamínu D (2) vo ventrálnom striate a centrálne spracovanie alkoholických návykov a chuti. Am. J. Psychiatry. 2004, 161: 1783-1789. doi: 10.1176 / appi.ajp.161.10.1783 [PubMed]
  • Insel TR Smerom k neuroanatómii obsedantno-kompulzívnej poruchy. Arch. Gen. Psychiatry. 1992, 49: 739-744. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND, Seamans J. Nekontrolovateľná motivácia pri závislosti: patológia v prefrontal-accumbens glutamate prenosu. Neurón. 2005, 45: 647-650. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed]
  • Kiyatkin EA, Gratton A. Elektrochemické monitorovanie extracelulárneho dopamínu v nucleus accumbens potkanov s pákovým lisovaním potravín. Brain Res. 1994, 652: 225-234. doi:10.1016/0006-8993(94)90231-3 [PubMed]
  • Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA cukry: hedonické aspekty, neuroregulácia a energetická bilancia. Am. J. Clin. Nutr. 2003, 78: 834S-842S. [PubMed]
  • Mark GP, Smith SE, Rada PV, Hoebel BG Príležitostne upravená chuť vyvoláva prednostné zvýšenie uvolňovania mezolimbického dopamínu. Pharmacol. Biochem. Behave. 1994, 48: 651-660. doi:10.1016/0091-3057(94)90327-1 [PubMed]
  • Martel P, Fantino M. Mesolimbická aktivita dopaminergného systému ako funkcia odmeňovania potravou: štúdia mikrodialýzy. Pharmacol. Biochem. Behave. 1996, 53: 221-226. doi:10.1016/0091-3057(95)00187-5 [PubMed]
  • Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL Zmeny v aktivácii mozgu súvisiace s odmeňovaním u fajčiarov a nefajčiarov. Štúdia pozitrónovej emisnej tomografie. Exp. Brain Res. 2001, 139: 278-286. doi: 10.1007 / s002210100751 [PubMed]
  • Martinez D a kol. Závislosť od alkoholu je spojená s tupým dopamínovým prenosom vo ventrálnom striate. Biol. Psychiatrami. 2005, 58: 779-786. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.04.044 [PubMed]
  • Martinez D a kol. Uvoľňovanie dopamínu indukované amfetamínom: výrazne zatienené v závislosti od závislosti od kokaínu a prediktívneho rozhodnutia o samotnom podávaní kokaínu. Am. J. Psychiatry. 2007, 164: 622-629. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]
  • Miller JL, James GA, Goldstone AP, Couch JA, He G, Driscoll DJ, Liu Y. Zvýšená aktivácia odmeňovania sprostredkovania prefrontálnych oblastí v reakcii na potravinové stimuly pri Prader-Williovom syndróme. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatrami. 2007, 78: 615-619. doi: 10.1136 / jnnp.2006.099044 [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Mintun, MA, Bierut, LJ & Dence, C. 2003 Rodinná štúdia závislostí od kokaínu pomocou PET opatrení striatálnej [11C] cykloprid: predbežný dôkaz, že nezávislí súrodenci môžu byť jedinečnou skupinou so zvýšenou [11C] cyklopridu. V príspevku na: American College of Neuropsychopharmacology 42nd výročné stretnutie, San Juan, Portoriko
  • Phan KL, Wager T, Taylor SF, Liberzon I. Funkčná neuroanatómia emócií: metaanalýza štúdií aktivácie emócií v PET a fMRI. Neuroimage. 2002, 16: 331-348. doi: 10.1006 / nimg.2002.1087 [PubMed]
  • Piazza PV, Maccari S, Deminiere JM, Le Moal M, Mormede P, Simon H. Hladiny kortikosterónu určujú individuálnu zraniteľnosť voči samoadministrácii amfetamínu. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1991, 88: 2088-2092. doi: 10.1073 / pnas.88.6.2088 [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM Dopamín funguje ako subsekundový modulátor hľadania potravín. J. Neurosci. 2004, 24: 1265-1271. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3823-03.2004 [PubMed]
  • Rolls ET Orbitofronálna kôra a odmena. Cereb. Cortex. 2000, 10: 284-294. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.284 [PubMed]
  • Rolls ET Funkcie orbitofronálnej kôry. Brain Cogn. 2004, 55: 11-29. doi:10.1016/S0278-2626(03)00277-X [PubMed]
  • Schultz W. Začína formálne s dopamínom a odmenou. Neurón. 2002, 36: 241-263. doi:10.1016/S0896-6273(02)00967-4 [PubMed]
  • Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, Umegaki H, Ikari H, Roth G, Ingram DK, Hitzemann R. Nadmerná expresia dopamínu D2 receptorov znižuje samo-podávanie alkoholu. J. Neurochem. 2001, 78: 1094-1103. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00492.x [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ Behaviorálne a nervové mechanizmy kompulzívneho hľadania drog. Eur. J. Pharmacol. 2005, 526: 77-88. doi: 10.1016 / j.ejphar.2005.09.037 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS Addiction, ochorenie nutkania a pohnutia: zapojenie orbitofronálnej kôry. Cereb. Cortex. 2000, 10: 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318 [PubMed]
  • Volkow ND, Li TK Veda a spoločnosť: drogová závislosť: neurobiológia správania sa stratila. Nat. Rev. Neurosci. 2004, 5: 963-970. doi: 10.1038 / nrn1539 [PubMed]
  • Volkow ND, O'Brien CP Problémy pre DSM-V: mala by byť obezita zahrnutá ako porucha mozgu? Am. J. Psychiatria. 2007; 164: 708–710. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.5.708 [PubMed]
  • Volkow ND, Wise RA Ako môže drogová závislosť pomôcť pochopiť obezitu? Nat. Neurosci. 2005, 8: 555-560. doi: 10.1038 / nn1452 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A. Zmeny metabolizmu glukózy v mozgu pri závislosti a odvykaní od kokaínu. Am. J. Psychiatry. 1991, 148: 621-626. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP Znížený dopamín D2 dostupnosť receptora je spojená so zníženým frontálnym metabolizmom u osôb užívajúcich kokaín. Synapsie. 1993, 14: 169-177. doi: 10.1002 / syn.890140210 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Znížená striatálna dopaminergná reaktivita u detoxikovaných kokaínov. Nature. 1997, 386: 830-833. doi: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding Y.-S, Pappas N. Predpovedanie posilňujúcich odpovedí na psychostimulanty u človeka mozgovým dopamínom D2 receptorov. Am. J. Psychiatry. 1999; 156: 1440-1443. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G. J, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding Y.-S, Pappas N. Asociácia túžby indukovanej metylfenidátom so zmenami v metabolizme pravého striato-orbitofronta v kokaínom : dôsledky na závislosť. Am. J. Psychiatry. 1999b; 156: 19-26. [PubMed]
  • Volkow ND a kol. Nízke hladiny receptorov mozgu dopamínu D (2) u pacientov užívajúcich metamfetamín: asociácia s metabolizmom v orbitofronálnej kôre. Am. J. Psychiatry. 2001, 158: 2015-2021. doi: 10.1176 / appi.ajp.158.12.2015 [PubMed]
  • Volkow ND a kol. Brain DA D2 receptory predpovedajú posilňujúce účinky stimulantov u ľudí: replikačná štúdia. Synapsie. 2002; 46: 79-82. doi: 10.1002 / syn.10137 [PubMed]
  • Volkow ND a kol. "Non-hedónová" motivácia potravy u ľudí zahŕňa dopamín v dorzálnom striate a metylfenidát zosilňuje tento účinok. Synapsie. 2002b; 44: 175-180. doi: 10.1002 / syn.10075 [PubMed]
  • Volkow ND a kol. Mozogový dopamín je spojený s stravovaním u ľudí. Int. J. Eat. Disord. 2003; 33: 136-142. doi: 10.1002 / eat.10118 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J. Závislý ľudský mozog: poznatky z zobrazovacích štúdií. J. Clin. Invest. 2003b; 111: 1444-1451. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Swanson JM Dopamín pri zneužívaní drog a závislosti: výsledky z imagingových štúdií a dôsledky liečby. Mol. Psychiatrami. 2004, 9: 557-569. doi: 10.1038 / sj.mp.4001507 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.J., Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding Y.-S, Hitzemann R, Swanson JM, Kalivas P. Aktivácia orbitálnej a mediálnej prefrontálnej kôry metylfenidátom u jedincov, ktorí sú závislí od kokaínu, ale nie v kontroly: relevantnosť pre závislosť. J. Neurosci. 2005, 25: 3932-3939. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0433-05.2005 [PubMed]
  • Volkow ND a kol. Vysoké hladiny dopamínu D2 receptorov u neovplyvnených členov alkoholických rodín: možné ochranné faktory. Arch. Gen. Psychiatry. 2006; 63: 999-1008. doi: 10.1001 / archpsyc.63.9.999 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G. J, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Kokaínové signály a dopamín v dorzálnom striate: mechanizmus túžby pri závislosti od kokaínu. J. Neurosci. 2006b; 26: 6583-6588. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1544-06.2006 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G. J, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M., Ma Y, Pradhan K, Wong C. Hlboké zníženie uvoľňovania dopamínu v striate v detoxikovaných alkoholikoch: možné orbitofrontálne postihnutie. J. Neurosci. 2007a; 27: 12 700-12 706. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3371-07.2007 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Swanson JM, Telang F. Dopamín pri zneužívaní drog a závislosti: výsledky zobrazovacích štúdií a dôsledky liečby. Arch. Neurol. 2007b; 64: 1575-1579. doi: 10.1001 / archneur.64.11.1575 [PubMed]
  • Volkow, ND, Wang, G.-J., Telang, F., Fowler, JS, Thanos, PK, Logan, J., Alexoff, D., Ding, Y.-S. & Wong, C. V tlači. Nízko dopamínové striatálne receptory D2 sú spojené s prefrontálnym metabolizmom u obéznych osôb: možné faktory, ktoré prispievajú. Neuroimage (doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002) [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Wang G.-J, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas N, Wong CT, Felder C. Regionálna aktivácia metabolizmu mozgu počas cravingu vyvolaného vyvolaním predchádzajúcich skúseností s liekmi. Life Sci. 1999, 64: 775-784. doi:10.1016/S0024-3205(98)00619-5 [PubMed]
  • Wang G. J, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS Brain dopamín a obezita. Lancet. 2001, 357: 354-357. doi:10.1016/S0140-6736(00)03643-6 [PubMed]
  • Wang G.-J a kol. Expozícia na chuť do jedla výrazne aktivuje ľudský mozog. Neuroimage. 2004, 21: 1790-1797. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2003.11.026 [PubMed]
  • Wardle J. Poradie pri jedení a obezite. Obezita Rev. 2007; 8: 73-75. doi: 10.1111 / j.1467-789X.2007.00322.x [PubMed]
  • Wong DF a kol. Zvýšená obsadenosť dopamínových receptorov v ľudskom striári počas trpezlivosti vyvolanej kokaínom. Neuropsychofarmakologie. 2006, 31: 2716-2727. doi: 10.1038 / sj.npp.1301194 [PubMed]