Prekrývajúce sa formy aktivácie mozgu na podozreniach z potravy a kokaínu u kokaínov: asociácia s striatálnymi receptormi D2 / D3 (2015)

Dardo Tomasi, Ph.D.,^*,1 Gene-Jack Wang, MD,¹ Ruiliang Wang, Ph.D.,² Elisabeth C. Caparelli, Ph.D.,³ Jean Logan, Ph.D.,⁴ a Nora D. Volkow, MD^1,3

Kokaín prostredníctvom svojej aktivácie dopamínovej (DA) signalizácie uzurpuje cesty, ktoré spracúvajú prirodzené odmeny. Avšak rozsah, v akom sa prekrývajú siete, ktoré spracúvajú prírodné a drogové odmeny a či DA signalizácia spojená so zneužívaním kokaínu ovplyvňuje tieto siete, sa u ľudí neskúmala. Merali sme reakcie aktivácie mozgu na podnety potravy a kokaínu pomocou fMRI a receptorov D2 / D3 v striate s [¹¹C] racloprid a PET u aktívnych užívateľov kokaínu 20. V porovnaní s neutrálnymi narážkami, narážky na potraviny a kokaín sa stále viac zapájali do mozočku, orbitofrontálnych, podradných frontálnych a premotorických kortikúl a izolácie a odpojenej cuneus a siete štandardného režimu (DMN). Tieto fMRI signály boli úmerné striatálnym D2 / D3 receptorom. Prekvapivo kokaín a potravinové podnety tiež deaktivovali ventrálne striatum a hypotalamus. V porovnaní s potravinovými podnetmi vyvolali kokaínové podnety nižšiu aktiváciu v izole a postcentrálnom gyruse a menšiu deaktiváciu v oblastiach hypotalamu a DMN. Aktivácia v kortikálnych oblastiach a cerebellum sa zvyšovala úmerne s valenciou impulzov a aktivácia potravinových podnetov v somatosenzorických a orbitofrontálnych kortikách sa tiež zvyšovala v pomere k telesnej hmotnosti. Dlhšie vystavenie kokaínu bolo spojené s nižšou aktiváciou oboch podnetov v okcipitálnom kortexe a mozočku, čo by mohlo odrážať pokles receptorov D2 / D3 spojených s chronickosťou. Tieto zistenia ukazujú, že kokaínové podnety aktivujú podobné, aj keď nie identické cesty k tým, ktoré sú aktivované podnetmi potravy, a že striatálne receptory D2 / D3 modulujú tieto reakcie, čo naznačuje, že chronická expozícia kokaínu môže ovplyvniť citlivosť mozgu nielen na drogy, ale aj na podnety z potravy.

Predmety

Účastníkmi štúdie boli 20 aktívne kokaín-zneužívajúci muži (46.4 ± 3.3 rokov; 12.8 ± 1.4 rokov vzdelávania; index telesnej hmotnosti (BMI) 26 ± 4 kg / m²; priemer ± SD). Účastníci boli získavaní z reklám na verejných výveskách, v miestnych novinách a ústnym podaním. Všetky subjekty poskytli písomný informovaný súhlas, ako to schválila miestna inštitucionálna kontrolná komisia (Výbor pre výskum ľudských subjektov na univerzite Stony Brook), a boli vyšetrení na prítomnosť lekárskych, psychiatrických alebo neurologických chorôb. Klinický psychológ uskutočnil pološtruktúrovaný diagnostický rozhovor, ktorý zahŕňal štruktúrovaný klinický rozhovor pre poruchy osi DSM-IV [výskumná verzia (Po prvé, et al. 1996; Ventura a kol. 1998)] a index závažnosti závislostí (McLellan a kol. 1992).

Počas skríningovej návštevy sa uskutočnili štandardné laboratórne testy (napr. Elektrokardiogram, krvné laboratórium a vyšetrenie na prítomnosť moču), aby sa zabezpečili kritériá pre zaradenie / vylúčenie štúdie. Zahrnutí boli muži, ak boli 1) schopní porozumieť a dať informovaný súhlas; mal 2) diagnózu DSM IV pre aktívnu závislosť od kokaínu; 3) najmenej 2-ročná história zneužívania kokaínu s použitím najmenej 3 gramov kokaínu týždenne; 4) prevládajúce užívanie kokaínu fajčením alebo intravenóznou cestou a 5) nehľadanie liečby kokaínom. Subjekty boli vylúčené, ak mali 6) súčasnú alebo minulú anamnézu neurologického ochorenia centrálneho pôvodu alebo psychiatrického ochorenia vrátane zneužívania alebo závislosti od alkoholu alebo iných drog ako kokaínu a nikotínu, 7) vysokej úrovne úzkosti, záchvatov paniky, psychózy, okrem tie, ktoré súvisia so zneužívaním kokaínu; 8) súčasné zdravotné ochorenie, ktoré môže mať vplyv na funkciu mozgu; 9) súčasná alebo minulá anamnéza kardiovaskulárnych chorôb vrátane srdcových chorôb a vysokého krvného tlaku alebo endokrinologických chorôb; 10) trauma hlavy so stratou vedomia> 30 minút; 11) anamnéza vaskulárnych bolestí hlavy; 12) kovové implantáty alebo iné kontraindikácie pre MRI.

Trinásť pacientov bolo fajčiarov cigariet (17 ± 7 rokov fajčenia; cigarety 8 ± 7 denne). Všetci pacienti mali pozitívny toxikologický skríning moču na kokaín v obidvoch študijných dňoch, čo naznačuje, že užívali kokaín počas predchádzajúcich 72 hodín.

Paradigmy kokaínového tága a potravinového tága

V súčasnej štúdii fMRI boli použité dve nové cue video paradigmy. Úloha 6 minútovej stimulácie kokaínového cue videa (Obr. 1A a 1B) bola zložená zo šiestich kokaínov, šiestich neutrálnych a 6 ovládacích prvkov (čierna obrazovka s krížom fixačného centra), z ktorých každá trvala 20 sekúnd a vyskytovala sa v pseudonáhodnom poradí. Epochy kokaínu predstavovali neopakujúce sa video segmenty zobrazujúce scény, ktoré simulovali nákup, prípravu a fajčenie kokaínu, ktoré boli predtým publikované (Volkow a kol. 2006; Volkow a kol. 2010b). Neutrálne epochy predstavovali rutinnú administratívnu / technickú prácu ako kontrolné položky.

  

obr 1

A: Cue video stimulačné úlohy obsahujú kontrolu (čierna obrazovka s krížom fixačného centra), neutrálne a buď kokaínové alebo potravinové video epochy (dlhé 20 sekúnd) zobrazujúce scény, ktoré simulovali nákup, prípravu a fajčenie kokaínu (kokaín). ...

Podobne, 6 minútu dlhú úlohu pri stimulácii videa z potravy tvorilo šesť 'potravín', šesť 'neutrálnych' (rutinná administratívna / technická práca) a 6 'kontrola' (čierna obrazovka s fixačným krížom) epoch, z ktorých každá trvala 20 sekúnd a vyskytujúce sa v pseudonáhodnom poradí. Epochy potravín predstavovali neopakujúce sa segmenty videa, ktoré boli nedávno publikované (Wang a kol. 2013), ktoré zobrazujú scénu porcie a konzumácie hotových jedál (napr. karbonátky, cestoviny, omelety, hamburger, palacinky).

Subjekty boli inštruované, aby sledovali obrazovku nepretržite a stlačte tlačidlo odpovede pravým palcom vždy, keď sa im páčili rysy scén. Fragmenty videozáznamu boli zaznamenané v interiéri a uložené profesionálnym video personálom v Brookhaven National Laboratory vo formáte Audio Video Interleave. Tieto videá boli prezentované subjektom na okuliaroch kompatibilných s MRI (Resonance Technology Inc., Northridge, CA) pripojených k osobnému počítaču. Zobrazovací softvér bol napísaný v jazyku Visual Basic a C v balíku Visual Studio (Microsoft Corp., Redmond, WA) a bol synchronizovaný presne s akvizíciou MRI pomocou spúšťacieho impulzu.

Valencie potravín a kokaínu

Čím viac subjektov stlačilo tlačidlo odozvy v priebehu jedla, kokaínu a / alebo neutrálnych epoch, tým viac sa im páčili funkcie zobrazené v príslušných scénach. Počet stlačení tlačidiel sa použil na výpočet relatívnych valencií v mierke od 0 do 10. Konkrétne, počet stlačení tlačidla počas jedla (f), neutrálne (n) a kontrolná základňa (\ tb) na výpočet sa použili epochy v potravinovom videu jedlo = f / (f + n + b) A neutrálny = n / (n + f + b) valencie zodpovedajúce videu z potravinového cue. Podobne počet stlačení tlačidla počas kokaínu (c) Epochy boli použité na výpočet kokaín = c / (c + n + b), ako aj neutrálny = n / (n + c + b) valencie počas kokaínového cue videa. Všimnite si, že valencie potravín a kokaínu sú normalizované opatrenia, ktoré majú negatívnu koreláciu so zodpovedajúcou neutrálnou valenciou a to b (počet stlačení tlačidla počas základnej čiary fixácie) modeluje úroveň šumu a znižuje negatívnu koreláciu medzi týmito valenciami od dokonalej negatívnej korelácie.

Zber údajov MRI

Účastníci kontrolovali deň pred štúdiou v snahe vyhnúť sa užívaniu liekov noc pred štúdiou. Boli priniesli do zariadenia na ubytovanie hostí v Brookhaven National Laboratory v 5: 00PM, kde mali večeru a zostali cez noc. Nasledujúce ráno, medzi 8: 00AM a 8: 30AM, mali subjekty ľahké raňajky pozostávajúce z vody a bagelu, rolky alebo obilnín v závislosti od ich preferencií. Aktivácia mozgu na podnety kokaínu, podnety potravy a neutrálne podnety boli hodnotené medzi 9: 00AM a 10: 00AM dvakrát v 2 rôznych dňoch štúdie, 2 týždňov od seba. Poradie prezentácie videozáznamov z potravy a kokaínu bolo náhodne rozdelené medzi subjekty. 4-Tesla celotelový Varian (Palo Alto, CA) / Siemens (Erlangen, Nemecko), MRI skener s T2 *-váženým jednorazovým gradient-echo planárnym zobrazovaním (EPI) pulzová sekvencia (TE / TR = 20 / 1600 ms, hrúbka rezu 4-mm, medzera 1-mm, koronálne rezy 35, veľkosť matice 64 × 64, 3.125 × 3.125 mm² in-plane resolution, 90 ° -flip angle, 226 time points, 200.00 kHz bandwid) with ramp-sampling and whole brain coverage was used to sběr funkčných obrazov s kontrastom závislým od hladiny kyslíka (BOLD). Na minimalizáciu pohybu sa používalo polstrovanie. Pohyb subjektu bol monitorovaný ihneď po každom spustení fMRI pomocou algoritmu detekcie pohybu v k-priestore (Caparelli a kol. 2003) napísané v interaktívnom dátovom jazyku (IDL; ITT Visual Information Solutions, Boulder, CO). Zátkové chrániče sluchu (−28 dB útlm akustického tlaku; Aearo Ear TaperFit 2; Aearo Co., Indianapolis, IN), slúchadlá (−30 dB útlm akustického tlaku; Commander XG MRI Audio System, Resonance Technology inc., Northridge, CA) a „tichý“ akvizičný prístup bol použitý na minimalizáciu interferenčného efektu šumu skenera počas fMRI (Tomasi a kol. 2005). Anatomické obrazy sa zbierali s použitím trojrozmernej modifikovanej riadenej rovnovážnej Fourierovej transformačnej pulzovej sekvencie (TE / TR = 1 / 7 ms, 15 × 0.94 × 0.94 mm).³ priestorové rozlíšenie, axiálna orientácia, 256 odčítanie a 192 × 96 fázovo kódujúce kroky, 16 minútový skenovací čas) a modifikovaná T2-vážená hyperechová sekvencia (TE / TR = 0.042 / 10 sekúnd, echo vlak dĺžka = 16, 256 × 256 matica veľkosť, 30 koronálne rezy, 0.86 × 0.86 mm² rozlíšenie v rovine, hrúbka 5 mm, žiadna medzera, čas snímania 2 min) na vylúčenie hrubých morfologických abnormalít mozgu.

Spracovanie dát

Na rekonštrukciu obrazu sa použila iteratívna metóda korekcie fáz, ktorá minimalizuje artefakty straty signálu v EPI (Caparelli a Tomasi 2008). Prvé štyri zobrazovacie časové body boli vyradené, aby sa zabránilo nerovnovážnym účinkom v signáli fMRI. Na následné analýzy bol použitý balík štatistického parametrického mapovania SPM8 (Wellcome Trust Center for Neuroimaging, Londýn, UK). Premenenie obrazu bolo vykonané pomocou 4^th funkcia B-spline bez váženia a bez deformácie; pohyb hlavy bol menší ako 2-mm preklady a 2 ° -rotácie pre všetky skenovania. Priestorová normalizácia na stereotaktický priestor Montrealského neurologického ústavu (MNI) bola vykonaná s použitím afinitnej transformácie s parametrom 12 s strednou regularizáciou, 16-nelineárnymi iteráciami a veľkosťou voxelu 3 × 3 × 3 mm³ a štandardnú SPM8 EPI šablónu. Priestorové vyhladenie sa vykonalo s použitím Gaussovského jadra 8-mm s plnou šírkou polovice-maximum (FWHM). Odozvy fMRI počas paradigiem stimulácie videa boli odhadnuté pomocou všeobecného lineárneho modelu (Friston a kol. 1995) a dizajnovej matice s regresormi 2, ktorá modelovala on-line siete dlhých ekód kokaínu / potravín 20sec a dlhých neutrálnych epoch 20sec (Obrázok 1B), konvolvované s filtrami low-pass (HRF) a high-pass (medzná frekvencia: 1 / 800 Hz). Teda kontrastné mapy 2 odrážajúce zmenu% BOLD-fMRI signálu od základnej línie (čierne s fixačným krížením) vyvolané kokaínovými / potravinovými príznakmi a neutrálnymi cue boli získané z každého fMRI cyklu pre každého jedinca.

Test-retest spoľahlivosť

Spoľahlivosť reakcií na aktiváciu mozgu na podnety bola hodnotená pre každý zobrazovací voxel pomocou dvojcestného zmiešaného jednotlivého merania korelácie intraklasu (Shrout a Fleiss 1979).

Konkrétne, ICC (3,1) sa mapovala v mozgu v zmysle priemerných štvorcových hodnôt medzi subjektmi (BMS) a rezíduami (EMS) vypočítaných pre každý voxel s použitím sady nástrojov na testovanie spoľahlivosti test-retest IPN (IPN).http://www.mathworks.com/matlabcentral/fileexchange/22122-ipn-tools-for-test-retest-reliability-analysisa kontrastné mapy fMRI zodpovedajúce kokaínovým / potravinovým podnetom od všetkých subjektov a relácií (k = 2). Všimnite si, že koeficienty ICC (3, 1) sa pohybujú od 0 (bez spoľahlivosti) po 1 (dokonalá spoľahlivosť).

PET skenovanie

Tridsať minút po MRI skenovaní (približne 60 minút po ukončení fMRI relácie) sa jedinci podrobili PET skenovaniu na mapovanie dostupnosti DA D2 / D3 receptorov v mozgu. Použili sme HR + tomograf (rozlíšenie 4.5 × 4.5 × 4.5 mm³ polovičná maximálna šírka, rezy 63) s [¹¹C] racloprid, rádioaktívny marker, ktorý sa viaže na receptory DA D2 / D3 a spôsoby opísané vyššie (Volkow a kol. 1993). Stručne, emisné skenovanie sa začalo ihneď po injekcii 4-8 mCi (špecifická aktivita 0.5-1.5 Ci / μM). Dvadsať dynamických emisných snímok sa získalo od času injekcie až do 54 minút. Arteriálny odber vzoriek sa použil na kvantifikáciu celkového uhlíka-11 a nezmeneného [¹¹C] racloprid v plazme. Distribučný objem (DV), ktorý zodpovedá rovnovážnemu meraniu pomeru koncentrácie rádioaktívneho značkovača v tkanive k jeho plazmatickej koncentrácii, sa odhadol pre každý voxel pomocou grafickej analýzy pre reverzibilné systémy, ktoré nevyžadujú odber krvi (Logan J 1990). Tieto obrázky sa potom priestorovo normalizovali na MNI stereotaktický priestor pomocou SPM8 a reslicesovali sa pomocou 2 mm izotropných voxelov. Vlastná šablóna MNI, ktorá bola predtým vyvinutá pomocou DV obrazov od 34 zdravých osôb, ktoré boli získané pomocou [¹¹C] raclopridu a rovnakej metodiky PET skenovania (\ tWang a kol. 2011), bol použitý na tento účel. DV pomery, ktoré zodpovedajú nenahraditeľnému väzbovému potenciálu (BP)_ND) v každom voxeli boli získané normalizáciou intenzity DV obrazov na intenzitu v mozočku (záujmové oblasti vľavo a vpravo). Atlas automatického automatizovaného označovania (AAL) (Tzourio-Mazoyer a kol. 2002) bol použitý na lokalizáciu MNI súradníc centier hmotnosti pre putamen a caudate; stredové súradnice hranice medzi kaudátom a putamenom boli vybrané pre ventrálne striatum. Izotropné (kubické) masky s objemom 1 ml (zobrazovacie voxely 125) boli centrované na putamen [xyz = (± 26, 8, 2) mm], caudate [xyz = (± 12, 12, 8) mm] a ventrálna striatum [xyz = (± 20, 10, -12) mm] na výpočet priemernej dostupnosti receptorov D2 / D3 pre každého jednotlivca v týchto striatálnych oblastiach (Obr. 2A).

  

obr 2

AVäzbový potenciál superponovaný na axiálne MRI pohľady na ľudský mozog, ktorý ukazuje dostupnosť receptorov DA D2 / D3 v striate. PET s [11C] raclopridom sa použil na výpočet distribučných objemov relatívne k hodnotám v cerebellum, ktoré zodpovedajú ...

Štatistické analýzy

Jednosmerná analýza rozptylového modelu v rámci subjektov v SPM8 s vekom, BMI a roky užívania kovariantov kokaínu (ANCOVA) sa použila na testovanie významu spoločných a diferenciálnych signálov aktivácie mozgu na neutrálne, potravinové a kokaínové signály. Voxelwise SPM8 regresná analýza sa ďalej použila na testovanie lineárnej asociácie signálov aktivácie mozgu s dostupnosťou D2 / D3 receptora (BP_ND) v caudate, putamen a ventrálnom striate, ako aj v rokoch užívania kokaínu, cue valencie a BMI medzi subjektmi. Štatistická významnosť bola stanovená ako P_fwe <0.05, opravené pre viacnásobné porovnanie s teóriou náhodných polí a rodinná korekcia chýb na úrovni klastra. Na tento účel sa použila prahová hodnota pre vytváranie klastrov P <0.005 a minimálna veľkosť klastra 200 voxelov. Na kontrolu počtu nezávislých regresných analýz SPM sa navyše použila konzervatívna Bonferroniho metóda na viacnásobné porovnanie. Na tento účel sa použila prísna prahová hodnota Pc <0.05 na úrovni klastra, ktorá súčasne zodpovedala Bonferroniho korekciám a FWE korekciám celého mozgu.

Funkčné analýzy ROI

Klastre aktivácie a deaktivácie mozgu boli ďalej hodnotené analýzami oblasti záujmu (ROI) na identifikáciu odľahlých hodnôt, ktoré by mohli ovplyvniť silne korelačné analýzy, a nahlásiť priemerné hodnoty v objeme porovnateľnom s hladkosťou obrazu (napr. Prvky rozlíšenia alebo „resels“). (Worsley a kol. 1992)), namiesto špičkových hodnôt voxelov. Objem resel sa odhadol s použitím výpočtu náhodného poľa v SPM8 ako blízky objem kubický s karteziánskym FWHM = 12.7 mm, 12.3 mm, 13.1 mm. Teda, 9-mm izotropné masky obsahujúce 27 voxely (0.73 ml) boli definované v centrách relevantných klastrov aktivácie / deaktivácie / korelácie na extrahovanie priemerného% BOLD signálu z jednotlivých kontrastných máp. Tieto masky boli vytvorené a vycentrované na presné súradnice uvedené v Tabuľky 1--44.

  

Tabuľka 1

Štatistický význam pre klastre aktivácie mozgu, ktoré boli bežne aktivované kokaínom (C) a potravín (\ tF) podnety v porovnaní s neutrálnymi (N) podnety.

  

Tabuľka 4

Štatistický význam pre korelácie medzi priemernými odpoveďami fMRI na potraviny (F) a kokaínu (C) podnety a roky kokaínu, obľúbené skóre a index telesnej hmotnosti (BMI).

Správanie

Valencie boli nižšie pre neutrálne podnety ako pre podnety pre jedlo alebo kokaín (P <10^-6, t> 7.4, df = 19, párový t-test; Obr. 3A), ale nelíšili sa od potravín a kokaínu. Medzi subjektmi bola negatívna korelácia medzi mocenstvom neutrálnych podnetov a valenciou kokaínu / potravinových podnetov, takže čím viac sa subjektom páčili podnety pre kokaín / jedlo, tým menej sa im neutrálne podnety páčili (R <- 0.8, P < 0.0001, df = 18, Pearsonova korelácia; Obr. 3B).

  

obr 3

Reakcie správania počas stimulácie cue videa. A: Subjekty boli poučené, aby stlačili tlačidlo odpovede vždy, keď sa im páčili rysy scény. Počet stlačení gombíkov sa použil na zistenie, koľko jedincov má rád kokaín, potravu a ...

Receptory striatálneho DA D2 / D3

Priemerná dostupnosť DA D2 / D3 receptorov v striatálnych ROI bola vyššia pre putamen ako pre kaudát a pre kaudát ako pre ventrálne striatum (P <10^-9priemerných hodnôt ľavej a pravej hemisféry). Dostupnosť receptorov D2 / D3 v striate nevykazovala významnú koreláciu s vekom, BMI, chronickosťou alebo valenciou cue.

Aktivácia mozgu

V porovnaní so základnou čiarou fixácie neutrálne narážky vyvolal bilaterálnu aktiváciu v strednom týlnom, fusiformnom a hornom frontálnom gyrii (BAs 19 a 6), cerebellum (zadný lalok), spodný parietálny kortex (BA 40), spodný frontálny operkulum (BA 44) a hipokampus a dvojstrannú deaktiváciu v zadnom štandarde oblasti (DMN) (cuneus, precuneus a angular gyrus) (P_fwe <0.0005; obr 4).

  

obr 4

Štatistická významnosť reakcií na aktiváciu mozgu (červenožltá) / deaktivácia (modro-cyanová) na cue videá relatívne k základným epochám fixácie, poskytnutých na laterálnych a ventrálnych pohľadoch na mozog a dorzálnom pohľade na mozoček.

V porovnaní so základnou čiarou fixácie kokaínové podnety vyvolal bilaterálnu aktiváciu u kalcarínových a horších parietálnych kortik (BA 18 a 40), fusiform (BA 19), precentrálnu (BA 6) a strednú frontálnu gyriu (BA 44) a hipokampus a bilaterálnu deaktiváciu v zadných oblastiach DMN (cuneus, precuneus, zadný cingulum a uhlový gyrus) (P_fwe <0.0005; obr 4).

V porovnaní so základnou čiarou fixácie potravinové podnety vyvolali bilaterálnu aktiváciu v kôre kôry (BA 18), fusiform gyrus (BA 19), temporálnu pól (BA 38), hornú parietálnu kôru (BA 40), nižšie čelné operkulum (BA 45), OFC (BA 11) a hipokampus, a bilaterálna deaktivácia v rostrálnom / ventrálnom ACC (rvACC, BAs 10, 11 a 32), kuneus (BAs 18 and19), prekuneus (BA 7) a uhlový gyrus (BA 39) (P_fwe <0.0005; obr 4).

Test-retest spoľahlivosť

Analýza ICC údajov fMRI s opakovaným testom preukázala strednú až vysokú spoľahlivosť reakcií BOLD-fMRI na podnety. Konkrétne signály fMRI v rvACC, okcipitálnej kôre, ventrálnom striate, cerebellum, dolnom čelnom operačnom systéme, postcentrálnom, precentrálnom a dolnom čelnom gyri, cuneus, precuneus a uhlovom gyre mali ICC (3,1)> 0.5 (obr 5).

  

obr 5

Mapy korelácie intraklasových (ICC), znázornené na laterálnych a ventrálnych pohľadoch na mozoček a dorzálny pohľad na mozoček, zobrazujúci spoľahlivosť fMRI signálov. Hodnoty voxelu ICC (3,1) boli vypočítané z odpovedí BOLD-fMRI na potraviny a kokaín. ...

Bežné aktivačné vzorce pre podnety pre potraviny a kokaín

Kokaínové a potravinové podnety spôsobili vyššiu aktiváciu ako neutrálne podnety v cerebelme, nižšej frontálnej a precentrálnej gyrii, OFC a insule, a nižšej aktivácii ako neutrálne podnety vo ventrálnom striate, rvACC a kôre karpatky (P_fwe <0.0005; ANCOVA; obr 6 a Tabuľka 1).

  

obr 6

Štatistická významnosť odpovedí ko-aktivácie mozgu na kokaínové a potravinové podnety v porovnaní s neutrálnymi cue zobrazenými na axiálnych pohľadoch na ľudský mozog. SPM8 model: ANCOVA. Farebné pruhy sú t-skóre.

Špecifické aktivačné schémy pre podnety pre potraviny a kokaín

Kokaínové podnety viedli k vyššej aktivácii ako neutrálne podnety v hornom frontálnom a týlnom, parahippokampálnom a postcentrálnom gyrii a mozočku a nižšej aktivácii ako neutrálne podnety v zrakových oblastiach, sluchovej kôre, OFC, rvACC, zadnej insuflácii, paracentrálnej laloku a precentrálnom gyruse, caudate, putamen a ventrálna striatum (poloha NAc) (P_fwe <0.05, ANCOVA; Doplnkový stôl S1, Obr. 6 a and7) .7). Podobne, potravinové podnety produkovali vyššiu aktiváciu ako neutrálne podnety v postcentrálnom gyruse, temporálnom pórovom hornom a hornom frontálnom kortexe, v izolácii a v mozočku, a nižšej aktivácii ako neutrálne podnety v primárnej vizuálnej kôre, prekuneus, manžete, strednom týlnom gýrii, ventrálnom striatu, hypotalame a stredný mozog [umiestnenie ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) a substantia nigra (SN); P_fwe <0.01; Tabuľka S1 a obr 7].

  

obr 7

Štatistická významnosť diferenciálnych aktivačných reakcií na cue poskytnuté na axiálnych pohľadoch na ľudský mozog. SPM8 model: ANCOVA. Farebné pruhy sú t-skóre.

V porovnaní s podnetmi k potravinám vyvolali kokaínové podnety nižšiu aktiváciu v izole a postcentrálnom gyruse, nižšiu deaktiváciu v hypotalame, prekuneus a posterior cingulum a vyššiu aktiváciu v strednom temporálnom gyruse a nižšom parietálnom kortexe (Tabuľka 2; P_fwe <0.005; obr 7). Na rozdiel od kokaínových podnetov viedli potravinové podnety k väčšej deaktivácii v hypotalame / strednom mozgu a v zadnom cingulu a deaktivovali zadný cingulum, kým kokaínové podnety ho aktivovali.

  

Tabuľka 2

Štatistický význam pre klastre aktivácie mozgu, ktoré boli diferencovane aktivované kokaínom, potravou a neutrálnymi podnetmi.

Dostupnosť striatálneho receptora D2 / D3 a aktivácia mozgu

Hodnotili sme lineárnu asociáciu medzi aktiváciou mozgu a receptormi D2 / D3 nezávisle pre dorzálnu kaudát a putamen a ventrálne striatum, pretože rôzne oblasti striatu preukázali rôzne kortikálne projekcie a majú rôzne modulačné účinky na oblasti mozgu spojené s kontrolou správania (Grahn a kol. 2008), spracovanie významnosti a odmeňovania (Volkow a kol. 2011b). Existovali významné korelácie medzi dostupnosťou receptorov DA D2 / D3 v striate a priemernými ko-aktivačnými odpoveďami vyvolanými podnetmi pre potravu a kokaín (P_fwe <0.05; Tabuľka 3; Obr. 2B a 2C). Konkrétne zvýšenie BP_ND v kaudáte bol spojený so silnejšou aktiváciou v hipokampe a parahippocampus, rvACC a OFC, a slabšou aktiváciou v klbu, vynikajúcom frontálnom gyruse a kaudálnom dorzálnom ACC (cdACC). Zvýšený BP_ND v putamene bol spojený so silnejšou aktiváciou v OFC, strednom mozgu, mozočku a vyššej frontálnej a parahippokampálnej gyrii a so slabšou aktiváciou v cdACC a strednom frontálnom gyruse, cuneus a vynikajúcom týlnom a lingválnom gyri. Lineárne asociácie s BP_ND v caudate a putamen prežili ďalšie Bonferroniho korekcie týkajúce sa počtu regresií TK (Pc <0.05, klastrová hladina korigovaná v celom mozgu pomocou FWE korekcie a pre tri BP regresie pomocou Bonferroniho metódy). Zvýšený BP_ND vo ventrálnom striate bolo spojené so silnejšou aktiváciou v nižších a vyšších parietálnych kortikách, paracentrálnom laloku, postcentrálnom gyruse a precentrálnom gyruse a slabšej aktivácii v mozočku. Lineárne asociácie s BP_ND pri ventrálnom striate neprežili ďalšie Bonferroniho korekcie pre počet regresií BP. Tieto korelácie sa významne nelíšili pri kokaínových a potravinových podnetoch (Obr. 2C). Korelačné modely pre kaudát a putamen mali významné prekrytie v okcipitálnom kortexe, cdACC a rvACC (Obr. 2B). Vzory korelácie pre ventrálne striatum nepreukázali významné prekrývanie sa s tými, ktoré sa týkajú caudátu a putamenu.

  

Tabuľka 3

Štatistický význam pre koreláciu medzi priemernými odpoveďami fMRI na potraviny (F) a kokaínu (C) podnety a dostupnosť receptorov DA D2 (D2R) v caudate, putamen a ventrálnom striate.

Asociácie s chronickosťou, behaviorálnymi reakciami a BMI

Analýzy lineárnej regresie odhalili asociácie medzi priemernou ko-aktiváciou vyvolanou podnetmi potravy a kokaínu, počtom rokov užívania kokaínu a hodnotami podnetov na potraviny a kokaín (P_fwe <0.05; Tabuľka 4; obr 8). Konkrétne, dlhšia expozícia kokaínu bola spojená s nižšou aktiváciou v klastrovej oblasti, ktorá obsahovala pravú kôrovú kôru a pravý a ľavý cerebellum na podnety potravy aj kokaínu (Tabuľka 4, Obrázok 8). Zvýšená valencia pre potravinové a kokaínové podnety bola spojená so zvýšenou aktiváciou v nižších a vyšších parietálnych a stredných a nižších temporálnych kortikách, mozočku a postcentrálnom gyruse a s nižšou aktiváciou v kunei pre kokaínové a potravinové podnety. Okrem toho vyššie BMI bolo spojené so zvýšenou aktiváciou na príznaky potravy v OFC (BA 11) a postcentrálnom gyruse (P_fwe <0.05; Tabuľka 4; obr 8). Tieto lineárne asociácie s rokmi užívania kokaínu, signálnou valenciou a BMI prežili ďalšie Bonferroniho korekcie týkajúce sa počtu regresií (Pc <0.05).

  

obr 8

Vzťahy medzi priemernou aktiváciou na kokaínové a potravinové podnety a BMI, cue valenciou a rokmi užívania kokaínu a ich prekrývaním (Valence ∩ Roky užívania kokaínu), prekryté laterálnym a ventrálnym pohľadom na mozog a dorzálny ...

D2 / D3 receptory a aktivácia mozgu

Dostupnosť receptorov DA D2 / D3 v striate bola spojená s aktiváciou mozgu na kokaínové a potravinové podnety. Zaujímavé je, že zatiaľ čo korelačné vzorce boli podobné pre kokaínové a potravinové podnety, lineárne asociácie medzi dostupnosťou striatálneho D2 / D3 receptora a odpoveďami BOLD mali významné prekrývanie pre kaudát a putamen (dorzálne striatum), ale ventrálne striatum vykazovalo odlišný vzor. Tieto zistenia sú v súlade s modulačnou úlohou receptorov DA a D2 / D3 v reaktivite na potravinové a liekové podnety (Salamone a Correa 2012) a s odlišnou úlohou, ktorú má dorzálna a ventrálna striatálna oblasť pri modulácii reakcií na cue (Di Ciano a kol. 2008).

Vzor korelácií medzi striatálnymi receptormi D2 / D3 a aktiváciou BOLD zahŕňal kortikálne oblasti (parietálny kortex) a mozoček, čo sú oblasti mozgu, ktoré majú relatívne nízke hladiny receptorov D2 / D3 (Mukherjee a kol. 2002). Tento rozšírený model korelácií pravdepodobne odráža modulačnú úlohu, ktorú receptory D2 / D3 obsahujúce neuróny v striate majú v kortikálnej aktivite prostredníctvom ich talamo-kortikálnych projekcií (Haber a Calzavara 2009). Sila korelácie medzi receptormi D2 / D3 a aktiváciou BOLD v danej oblasti by teda odrážala modulačnú úlohu receptorov striatálneho D2 a D3 exprimujúcich projekcie do príslušných kortikálnych a subkortikálnych sietí aktivovaných cue.

Úloha receptorov D2 / D3 v reaktivite na potravinové a liekové podnety je v súlade s predchádzajúcimi klinickými nálezmi. Konkrétne s použitím PET a [¹¹C] racloprid my a iní ukázali, že expozícia drogovým podnetom zvyšuje expozíciu dopamínu po expozícii kokaínu (Volkow a kol. 2006; Wong a kol. 2006), amfetamínu (Boileau a kol. 2007) a heroín (Zijlstra a kol. 2008) podnety. Farmakologické štúdie s haloperidolom a amisulpiridom tiež ukázali, že blokáda receptora D2 / D3 znižuje zaujatosť pozornosti k heroínovým podnetom u závislých od heroínu (Franken a kol. 2004), a normalizuje hypoaktiváciu na fajčenie fajčiarov v ACC a PFC u fajčiarov (Luijten a kol. 2012) a na alkoholické podnety v ACC a OFC u alkoholikov (Hermann a kol. 2006). Naše zistenia spolu s výsledkami iných (Saunders a Robinson 2013) ukazujú, že DA, čiastočne prostredníctvom D2 receptorov, ale pravdepodobne aj D3 receptorov, má kľúčovú úlohu pri spracovaní návykov na liečivá a potraviny. Odlišné od našich predchádzajúcich štúdií (Wang a kol. 2001), striatálny BP_ND nebol v tejto štúdii spojený s BMI, čo by mohlo odrážať rozdiely medzi vzorkami. Konkrétne zatiaľ čo súčasná štúdia zahŕňa iba malú časť obéznych jedincov (3/20 osôb s BMI> 30 kg / m²; Rozsah BMI: 20-35 kg / m²) a všetci z nich boli užívatelia kokaínu, naša predchádzajúca štúdia zahŕňala 10 závažne neliečivú liečbu obéznych jedincov s BMI vyššou ako 40 kg / m² (rozsah: 42-60 kg / m²) a 10 zdravé kontroly bez použitia liekov (rozsah: 21-28 kg / m²).

Spoločná sieť

Identifikácia prekrývajúcich sa mozgových okruhov, ktoré sú aktivované podnetmi potravy a liekov, by mohla pomôcť identifikovať liečebné stratégie, ktoré môžu byť prospešné pre drogovo závislých aj obéznych jednotlivcov. Prirodzené odmeny uvoľňujú dopamín vo ventrálnom striate, o ktorom sa predpokladá, že je základom ich odmeňujúcich účinkov. Avšak s opakovaným vystavením odmeny sa zvýšenie dopamínu prenáša z odmeny na podnety, ktoré ich predpovedajú (Schultz a kol. 1997), čím sa spustí motivačný pohon potrebný na zabezpečenie správania potrebného na odmeňovanie (Pasquereau a Turner 2013). Opakovaná expozícia drogám zneužívania tiež vedie k kondicionovaniu. Takto podmieňované reakcie na potraviny a drogy posúvajú motivačnú motiváciu k podmieneným podnetom podnetov, ktoré predpovedajú odmenu (Berridge a Robinson 2003).

Zaujímavé je, že dopaminergné oblasti, kde sú deaktivované expozíciou podnetmi na odmeňovanie, vrátane ventrálneho striata (na podnety jedla aj lieku) a hypotalamu a stredného mozgu (na podnety k jedlu) v porovnaní s neutrálnymi podnetmi (Tabuľka 2 a obr 4), čo je v súlade s inhibičnými vlastnosťami DA u primátov (okrem \ tZápad a Grace 2002) a u ľudí (\ tVolkow a kol. 2010b) a so zvýšením DA v striate po liekových návykoch u užívateľov zneužívajúcich kokaín (Volkow a kol. 2006) a podnety v kontrolách (\ tVolkow a kol. 2002). Všetky návykové lieky zvyšujú DA vo ventrálnom striate (NAc) (Koob 1992), a ich odmeňujúce účinky sú s nimi spojené zvyšuje uvoľňovanie DA (Drevets a kol. 2001; Volkow a kol. 1999b; Wise 2009). Jedlá môžu tiež zvýšiť DA v ventrálnom striate (de Araujo a kol. 2008; Norgren a kol. 2006) a sú silne odmeňovaní (Lenoir a kol. 2007). Na druhej strane cerebellum a ostrovček vykazovali silnejšiu aktiváciu kokaínu a potravinových podnetov ako neutrálne narážky (Tabuľka 2 a obr 4). Tieto zistenia sú v súlade s aktiváciou mozočku a insula počas vnímania chuti v hladových podmienkach (Haase a kol. 2009) a mozočku (Grant a kol. 1996) a ostrovná aktivácia u užívateľov zneužívajúcich kokaín vystavených \ tWang a kol. 1999). Okrem toho, keď sú vystavení kokaínovým podnetom, užívatelia kokaínu poučili, aby zabránili ich túžbe deaktivovať ostrovček (Volkow a kol. 2010) a poškodenie izolácie môže narušiť závislosť na fajčení cigariet (Naqvi a kol. 2007). Izla je v skutočnosti čoraz viac uznávaná ako kritický nervový substrát pre závislosť, čiastočne prostredníctvom sprostredkovania vnímavého vnímania túžby po drogách (Naqvi a Bechara 2010). Naše výsledky sa líšia od výsledkov získaných u potkanov vyškolených na asociovanie zápachových záchvatov s dostupnosťou posilňovača (intravenózna kokaín / perorálna sacharóza), ktoré vykazujú odlišnú mozgovú aktivitu v NAc pre kokaín ako v prípade sacharózy (Liu a kol. 2013). Tento rozdiel by mohol odrážať rozdiely medzi druhmi (závislí ľudia oproti potkanom vystaveným kokaínu), používaním pachov oproti vizuálnym podnetom a zmätkom z účinkov anestézie použitej pri štúdiách na hlodavcoch.

Aktivácia mozočka bola silnejšia pre kokaínové a potravinové podnety ako pre neutrálne podnety, čo je v súlade s predchádzajúcimi štúdiami dokumentujúcimi úlohu cerebellu v učení založenom na odmeňovaní (Thoma a kol. 2008), pamäť vyvolaná kokaínom (Carbo-Gas a kol. 2013) a regulácii viscerálnych funkcií a kontrole kŕmenia (Haines a kol. 1984). Aktivácia cerebelárnych buniek na podnety potravy a kokaínu sa znížila s rokmi užívania kokaínu (Tabuľka 4). Toto zistenie je v súlade so slabšími reakciami mozgu kokaínu v porovnaní s kontrolami (Bolla a kol. 2004; Goldstein a kol. 2009; Hester a Garavan 2004; Li a kol. 2008; Moeller a kol. 2010; Volkow a kol. 2010b) a na základe našich predchádzajúcich zistení, ktoré ukazujú, že zvýšenie metabolizmu mozočku pozorované po stimulácii intravenóznym stimulačným liekom (metylfenidát) korelovalo so striatálnou dostupnosťou receptora D2 / D3 (Volkow a kol. 1997), ktoré majú tendenciu klesať u užívateľov užívajúcich kokaín (\ tMartinez a kol. 2004; Volkow a kol. 1993b; Volkow a kol. 1990).

V porovnaní s neutrálnymi podnetmi vyvolali kokaín / potravinové podnety aj zvýšenú aktiváciu v laterálnych OFC, nižších frontálnych a premotorických kortikách a silnejšiu deaktiváciu v rvACC, prekuneus a zrakových oblastiach (Tabuľka 1). Predchádzajúce štúdie ukázali, že v porovnaní s neutrálnymi podnetmi vyvolávajú podnety z potravín výrazný význam aktivácia reakcie v izole, somatosenzorickej kôre, parietálnych a vizuálnych kortikách (Cornier a kol. 2013) a deti s rizikom obezity vykazujú silnejšiu aktiváciu k podnetom na jedlo v somatosenzorickej kôre (Stice a kol. 2011). Ďalej, predná izola a dolná frontálna a OFC sú vzájomne prepojené so striatom kortiko-striatálnymi projekciami modulovanými DA (Haber 2003) a zohrávajú dôležitú úlohu v inhibičnej kontrole, rozhodovaní, emocionálnej regulácii, motivácii a priradení \ tGoldstein a Volkow 2002; Phan a kol. 2002; Volkow a kol. 1996). Okrem toho objem OFC šedej hmoty preukázal negatívne korelácie s BMI u závislých a kontrol kokaínu, ako aj s rokmi užívania kokaínu u závislých od kokaínu (Smith a kol. 2013), ktoré by mohli odrážať aj účinky kokaínu v regiónoch, ktoré sú základom prirodzených odmien, ako je OFC.

Rozdielne siete

Kokaínové podnety produkovali silnejšiu aktiváciu fMRI v cerebellum, okcipitálnych a prefrontálnych kortikách a väčšiu deaktiváciu v rvACC a ventrálnom striate ako neutrálne narážky. Tieto nálezy sú konzistentné so zvýšením metabolizmu PFC, mediálneho temporálneho laloku a mozočku v súvislosti s túžbou (Grant a kol. 1996) a s metabolickým poklesom ventrálneho striata (\ tVolkow a kol. 2010b) a pokles krvného obehu mozgu v bazálnych gangliách (Childress a kol. 1999) u závislých na kokaíne počas paradigiem stimulácie kokaínových cue.

Potravinové podnety viedli k silnejšej aktivácii fMRI ako neutrálne podnety v kortikoch izolácie, chuťových a vizuálnych asociácií a väčšej deaktivácii v rvACC, hypotalame, strednom mozgu a primárnom zrakovom kortexe, prekuneus a angulárnom gyruse. Zatiaľ čo kokaínové podnety neaktivovali BA 43 (chuťová kôra; Tabuľka 2) signifikantne vo všetkých subjektoch boli signifikantné odpovede fMRI na podnety potravy v BA 43 (\ tTabuľka 2) a pozitívne korelovali s dostupnosťou receptorov DA D2 / D3 vo ventrálnom striate (Obr. 2C), čo by naznačovalo dopaminergnú moduláciu tejto oblasti mozgu. Podporovali to významné korelácie medzi fMRI aktivačnými reakciami v chuťovej kôre a potravinovej cue valencii (Tabuľka 4), keďže DA moduluje hodnotu \ tVolkow a kol. 2012b).

Deaktivácia v zadných oblastiach DMN bola vyššia pre potraviny ako pre kokaínové podnety. Aktivácia DMN bola spojená s tvorbou spontánnych myšlienok počas putovania mysle (Mason a kol. 2007) a jeho deaktivácia nastáva pri výkone kognitívnych úloh vyžadujúcich pozornosť (Fox a kol. 2005). Dôležité je, že stupeň deaktivácie DMN počas pozornosti vyžadujúcej kognitívne úlohy sa v rámci úloh líši (Tomasi a kol. 2006), čo pravdepodobne odráža stupeň potlačenia spontánnych myšlienok. Slabšia deaktivácia DMN pre kokaínové podnety by teda mohla odrážať vyšší stupeň vytvárania spontánnych myšlienok počas kokaínových podnetov ako počas potravinových podnetov. To by mohlo čiastočne odrážať rozdiely v uvoľňovaní dopamínu medzi podnetmi potravy a podnetmi kokaínu, pretože zvýšenie DA je spojené s deaktiváciou DMN (Thanos a kol. 2013; Tomasi a kol. 2009). Negatívna korelácia pozorovaná medzi receptormi D2 / D3 pri dorzálnych striatum a odpovediach fMRI v klinovej dutine, takže čím vyššie hladiny receptora, tým vyššia je deaktivácia cuneusu, je v súlade s inhibičnou úlohou DA v DMN (Thanos a kol. 2013; Tomasi a kol. 2009).

Signály BOLD-fMRI v tejto štúdii neboli signifikantne rozdielne medzi jednotlivými dňami štúdie, čo svedčí o nižšej variabilite v rámci jednotlivých subjektov. Okrem toho spoľahlivosť test-retest aktivačných a deaktivačných vzorov vyvolaných cue bola podobná ako pri štandardných úlohách fMRI pracovnej pamäte, ktoré používajú blokované návrhy (Bennett a Miller 2013). Konkrétne, spoľahlivosť fMRI signálov sa pohybovala od 0.4 (mierna spoľahlivosť) k 0.8 (vysoká spoľahlivosť), čo tiež naznačuje nižšiu variabilitu aktivácie mozgu na podnety potravy a kokaínu v rámci subjektu ako medzi opatreniami medzi subjektmi.

Pri interpretácii našich výsledkov sme zvážili možnosť, že zneužívatelia kokaínu by mohli byť obzvlášť citliví na odmeňovanie (prírodné a drogové odmeny), čo by zase mohlo prispieť k ich zraniteľnosti pre závislosť (Saunders a Robinson 2013). Navyše, v našich výsledkoch valencia kokaínových podnetov korelovala s valenciou potravinových podnetov, čo je v súlade so spoločnou citlivosťou na všeobecnú reaktivitu tága (Saunders a Robinson 2013). Nemôžeme preto vylúčiť možnosť, že rozdiely, ktoré pozorujeme u užívateľov zneužívajúcich kokaín, by mohli predchádzať ich užívaniu drog a mohli by sa stať zraniteľnejšími voči zneužívaniu kokaínu. V tomto ohľade by bolo žiaduce zahrnúť kontrolnú skupinu, aby sa posúdila špecifickosť účinkov na návyky v potravinách a kokaíne u závislých a narkomanov závislých jednotlivcov a aby sa určilo, či sa ich citlivosť na potravinové podnety líši medzi skupinami. Predpokladáme, že rozdiely v behaviorálnych reakciách a aktivácii mozgu vyvolané potravinovými podnetmi v porovnaní s podnetmi pre kokaín by boli výrazne vyššie pre kontroly ako pre osoby užívajúce kokaín. Ďalej sme použili [¹¹C] racloprid, ktorý mapuje dostupnosť receptora D2 / D3, a bolo by žiaduce použiť rádioaktívne indikátory, ktoré by nám pomohli rozlíšiť medzi príspevkami receptorov D2 a receptormi D3. Tiež [¹¹C] racloprid je citlivý na kompetíciu s endogénnou DA (Volkow a kol. 1994), takže nemôžeme určiť, či asociácia s aktiváciou mozgu odráža rozdiely v hladinách receptorov D2 / D3 alebo v konkurencii dopamínu s rádioaktívnym markerom pre väzbu na receptory D2 / D3. Keďže však my a iní sme dôsledne preukázali, že užívatelia kokaínu vykazujú znížené uvoľňovanie DA (Volkow a kol. 2011b) je veľmi pravdepodobné, že rozdiely v aktivácii mozgu odrážajú rôzne hladiny receptorov D2 / D3 v striate. Okrem toho, fMRI relácia predchádzala PET skenovaniu o 60 minút a mohla by zvýšiť endogénne uvoľňovanie DA, systematicky redukovať BP_ND Opatrenia. Zvýšenie vydávania DA spúšťané podnetmi je však rýchle a trvácne (2-3 minút) (Erhardt a kol. 2002) a tak sa očakáva, že uvoľnenie DA by sa vrátilo na základný stav v čase procedúry PET skenovania. Pretože však nemôžeme potvrdiť jeho absenciu, uvoľňovanie DA počas fMRI je v našej štúdii zmätočným faktorom.

Naše výsledky ukazujú, že podnety pre potraviny a kokaín sa podieľali na spoločnej sieti modulovanej receptormi DA D2 / D3, ktoré zahŕňajú cerebellum, insula, inferior frontal, OFC, ACC, somatosenzorické a okcipitálne kôry, ventrálne striatum a DMN. Potravinové podnety boli silnejšie aktivácia odozvy ako kokaínové podnety v zadnom laloku a postcentrálnom gyruse, vyššia deaktivácia v DMN a hypotalamických oblastiach a nižšia aktivácia v časových a parietálnych kortikách. Reakcie aktivácie mozgu na podnety potravy a kokaínu v prefrontálnych a temporálnych kortikálnych oblastiach zapojených do procesu odmeňovania sa zvyšovali s valenciou impulzov a korelovali s receptormi D2 / D3; v súlade so spoločným neuronálnym substrátom pre hodnotu prirodzených a liekových podnetov, ktoré sú modulované prostredníctvom D2 / D3 receptorom sprostredkovanej signalizácie v závislosti.

Táto práca bola realizovaná s podporou Národných inštitútov pre zneužívanie alkoholu a alkoholizmu (2RO1AA09481).

Autori neuvádzajú žiadne biomedicínske finančné záujmy ani potenciálne konflikty záujmov.

• Bennett C, Miller M. fMRI spoľahlivosť: Vplyv úlohy a experimentálneho dizajnu. Cogn Affect Behav Neurosci. 2013 doi: 10.3758 / s13415-013-0195-1. [PubMed]
• Bernier B, Whitaker L, Morikawa H. Predchádzajúce skúsenosti s etanolom zvyšujú synaptickú plasticitu NMDA receptorov vo ventrálnej tegmentálnej oblasti. J Neurosci. 2011, 31: 5205-5212. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Berridge K, Robinson T. Parsingova odmena. Trends Neurosci. 2003, 26 (9): 507-513. [PubMed]
• Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Podmienené uvoľňovanie dopamínu u ľudí: štúdia pozitrónovej emisnej tomografie [11C] raclopridu s amfetamínom. J Neurosci. 2007, 27 (15): 3998-4003. [PubMed]
• Bolla K, Ernst M, Kiehl K, Mouratidis M, Eldreth D, Contoreggi C, Matochik J, Kurian V, Cadet J, Kimes A. Prefrontálna kortikálna dysfunkcia u abstinentných užívateľov kokaínu. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2004, 16 (4): 456-464. iní. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Bonson K, Grant S, Contoreggi C, Links J, Metcalfe J, Weyl H, Kurian V, Ernst M, Londýn E. Neurónové systémy a cue-indukovaná túžba po kokaíne. Neuropsychofarmakologie. 2002, 26 (3): 376-386. [PubMed]
• Caparelli E, Tomasi D. Priestorové nízkopriechodové filtre typu K-space môžu v artefaktoch Echo-Planar Imaging zvýšiť artefakty straty signálu. Riadenie procesora biomed. 2008, 3 (1): 107-114. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Caparelli EC, Tomasi D, Arnold S, Chang L, Ernst T. k-Space súhrnná detekcia pohybu pre funkčné zobrazovanie magnetickou rezonanciou. Neuroimage. 2003, 20: 1411-1418. [PubMed]
• Carbo-plyn M, Vazquez-Sanroman D, Aguirre-Manzo L, Coria-Avila G, Manzo J, Sanchis-Segura C, Miquel M. Zapojenie cerebellu do pamäte vyvolanej kokaínom: vzor expresie cFos u myší trénovaných na získanie podmienených podmienok preferencie kokaínu. Addict Biol. 2013 doi: 10.1111 / adb.12042. [Epub pred tlačou] [PubMed]
• Childress A, Mozley P, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien C. Limbická aktivácia počas túžby po kokaíne vyvolanej tágom. Am J Psychiatria. 1999; 156 (1): 11–18. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Cornier M., McFadden K., Thomas E, Bechtell J., Eichman L., Bessesen D, Tregellas J. Rozdiely v neuronálnej odpovedi na potraviny v rezistencii voči obezite v porovnaní s jedincami náchylnými na obezitu. Physiol Behav. 2013, 110 111-: 122-128. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Crockford D, Goodyear B, Edwards J, Quickfall J, el-Guebaly N. Cue-indukovaná mozgová aktivita u patologických hráčov. Biol Psychiatria. 2005, 58 (10): 787-795. [PubMed]
• de Araujo I, Oliveira-Maia A, Sotnikova T, Gainetdinov R, Caron M., Nicolelis M, Simon S. Food odmena v neprítomnosti signalizácie chuťového receptora. Neurón. 2008, 57 (6): 930-941. [PubMed]
• Di Ciano P, Everitt B. Priame interakcie medzi bazolaterálnou amygdala a jadrom accumbens jadrom sú základom správania kokaínu, ktoré sa snažia dosiahnuť u potkanov. J Neurosci. 2004, 24 (32): 7167-7173. [PubMed]
• Di Ciano P, Robbins T, Everitt B. Diferenciálne účinky nukleus accumbens jadra, škrupiny alebo dorzálnej striatálnej inaktivácie na perzistenciu, reakquisizáciu alebo obnovenie reakcie na kondicionovanú posilňovaciu látku spárovanú s liečivom. Neuropsychofarmakologie. 2008, 33 (6): 1413-1425. [PubMed]
• Drevets W, Gautier C, Price J, Kupfer D, Kinahan P, Grace A, Price J, Mathis C. Amfetamínom indukované uvoľňovanie dopamínu v humánnej ventrálnej striatum koreluje s eufóriou. Biol Psychiatria. 2001, 49 (2): 81-96. [PubMed]
• Erhardt S, Schwieler L, Engberg G. Excitatívne a inhibičné reakcie dopamínových neurónov vo ventrálnej tegmentálnej oblasti na nikotín. Synapsie. 2002, 43 (4): 227-237. [PubMed]
• First M, Spitzer R, Gibbon M, Williams J. Štruktúrovaný klinický rozhovor pre poruchy osi DSM-IV - vydanie pre pacienta (SCID-I / P, verzia 2.0), oddelenie pre výskum biometrie, Štátny psychiatrický ústav v New Yorku; New York: 1996.
• Fox M, Snyder A, Vincent J, Corbetta M, Van Essen D, Raichle M. Ľudský mozog je prirodzene organizovaný do dynamických, antikorelujúcich funkčných sietí. Proc Natl Acad Sci US A. 2005, 102 (27): 9673 – 9678. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Franken I, Hendriks V., Stam C, Van den Brink W. Úloha dopamínu pri spracovaní návykov na drogy u pacientov závislých od heroínu. Eur Neuropsychopharmacol. 2004, 14 (6): 503-508. [PubMed]
• Friston KJ, Ashburner J, Frith CD, Poline JB, Heather JD, Frackowiak RSJ. Priestorová registrácia a normalizácia obrázkov. Hum Brain Mapp. 1995, 2: 165-189.
• Garavan H, Pankiewicz J., Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA. Touha po kokaíne vyvolaná cue: neuroanatomická špecifickosť pre užívateľov drog a stimuly pre drogy. Am J Psychiatry. 2000, 157 (11): 1789-1798. [PubMed]
• Goldstein R, Alia-Klein N, Tomasi D, Carrillo J, Maloney T, Woicik P, Wang R, Telang F, Volkow N. Predný cingulujúci hypoaktivácia mozgovej kôry na emocionálne významnú úlohu v závislosti od kokaínu. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106 (23): 9453 – 9458. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Goldstein R, Volkow N. Drogová závislosť a jej základný neurobiologický základ: dôkaz neuroimagingu pre zapojenie frontálneho kortexu. Am J Psychiatry. 2002, 159 (10): 1642-52. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Grace A. Tonický / fázový model regulácie dopamínového systému a jeho dôsledky pre pochopenie alkoholu a psychostimulačnej túžby. Addiction. 2000; 95 (Supp 2): S119 – S128. [PubMed]
• Grahn J, Parkinson J, Owen A. Kognitívne funkcie jadra kaudátu. Prog Neurobiol. 2008, 86 (3): 141-155. [PubMed]
• Grant S, London E, Newlin D, Villemagne V, Liu X, Contoreggi C, Phillips R, Kimes A, Margolin A. Aktivácia pamäťových obvodov počas cue-elic vyvolanej túžby po kokaíne. Proc Natl Acad Sci US A. 1996, 93 (21): 12040 – 12045. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Haase L, Cerf-Ducastel B, Murphy C. Kortikálna aktivácia v reakcii na čisté chuťové stimuly počas fyziologických stavov hladu a sýtosti. Neuroimage. 2009, 44 (3): 1008-1021. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Haber S. Bazálne gangliá primátov: paralelné a integračné siete. J Chem Neuroanat. 2003, 26 (4): 317-330. [PubMed]
• Haber S, Calzavara R. Integračná sieť kortiko-bazálnej ganglie: úloha talamu. Brain Res Bull. 2009, 78 (2-3): 69-74. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Haines D, Dietrichs E, Sowa T. Hypothalamo-cerebelárne a cerebello-hypotalamické dráhy: prehľad a hypotéza týkajúca sa cerebelárnych obvodov, ktoré môžu ovplyvniť afektívne správanie autonómnych centier. Brain Behav Evol. 1984, 24 (4): 198-220. [PubMed]
• Hermann D, Smolka M, Wrase J., Klein S, Nikitopoulos J, Georgi A, Braus D, Flor H, Mann K, Heinz A. Blokáda aktivácie alkoholu vyvolanej cue vyvolanej abstinentnými alkoholikmi jednorazovým podaním amisulpridu, merané pomocou fMRI , Alcohol Clin Exp Res. 2006, 30 (8): 1349-1354. [PubMed]
• Hester R, Garavan H. Výkonná dysfunkcia pri závislosti od kokaínu: dôkazy o nesúlade prednej, cingulárnej a cerebelárnej aktivity. J Neurosci. 2004, 24 (49): 11017-11022. [PubMed]
• Kilts C, Gross R, Ely T, Drexler K. Neurálne korelácie cue-indukovanej túžby u žien závislých od kokaínu. Am J Psychiatry. 2004, 161 (2): 233-241. [PubMed]
• Kilts C, Schweitzer J, Quinn C, Gross R, Faber T, Muhammad F, Ely T, Hoffman J, Drexler K. Neurónová aktivita súvisiaca s túžbou po drogách v závislosti od závislosti od kokaínu. 2001, 58 (4): 334-341. [PubMed]
• Koob G. Neurálne mechanizmy posilňovania liečiv. Ann NY Acad Sci. 1992, 654: 171-191. [PubMed]
• Kosten T, Scanley B, Tucker K, Oliveto A, Prince C, SinhaR, Potenza M, Skudlarski P, Wexler B. Zmeny aktivity mozgu vyvolané Cue a recidíva u pacientov závislých od kokaínu. Neuropsychofarmakologie. 2006, 31 (3): 644-650. [PubMed]
• Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed S. Intenzívna sladkosť prevyšuje odmenu kokaínu. Plos One. 2007, 2: e698. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Li C, Huang C, Yan P, Bhagwagar Z, Milivojevic V, Sinha R. Neurálne koreláty regulácie impulzov počas inhibície stop signálu u mužov závislých od kokaínu. Neuropsychofarmakologie. 2008, 33 (8): 1798-1806. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Liu H, Chefer S, Lu H, Guillem K, Rea W, Kurup P, Yang Y, národy L, Stein E. Dorsolaterálne jadro kaudátu rozlišuje kokaín od kontextových podnetov súvisiacich s prirodzenými odmenami. Proc Natl Acad Sci US A. 2013, 110 (10): 4093 – 4098. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Logan JFJ, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, MacGregor RR, Hitzemann R, Bendriem B, Gatley SJ a kol. Grafická analýza reverzibilného viazania rádioligandu z meraní časovej aktivity sa aplikovala na PET štúdie [N-11C-metyl] - (-) - kokaínu u ľudských subjektov. J Cereb Blood Flow Metab. 1990, 10 (5): 740-747. [PubMed]
• Luijten M, Veltman D, Hester R, Smits M, Pepplinkhuizen L, Franken I. Aktivácia mozgu spojená s zaujatosťou pozornosti u fajčiarov je modulovaná antagonistom dopamínu. Neuropsychofarmakologie. 2012, 37 (13): 2772-2779. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Mameli M, Halbout B, Creton C, Engblom D, Parkitna J, Spanagel R, Lüscher C. Synaptická plasticita vyvolaná kokaínom: pretrvávanie VTA spúšťa adaptácie v NAc. Nat Neurosci. 2009, 12 (8): 1036-1041. [PubMed]
• Martinez D, Broft A, Foltin R., Slifstein M, Hwang D, Huang Y, Perez A, Frankle W, Cooper T, Kleber H. Závislosť od kokaínu a dostupnosť receptora d2 vo funkčnom členení striatum: vzťah s kokaínovým správaním , Neuropsychofarmakologie. 2004, 29 (6): 1190-1202. iní. [PubMed]
• Mason M, Norton M, Van Horn J, Wegner D, Grafton S, Macrae C. Putujúce mysle: predvolená sieť a myslenie nezávislé od stimulu. Science. 2007, 315 (5810): 393-395. [Článok bez PMC] [PubMed]
• McLellan A, Kushner H, Metzger D, Peters R., Smith I, Grissom G, Pettinati H, Argeriou M. Piaty ročník indexu závažnosti závislosti. J Subst Zneužívanie. 1992, 9: 199-213. [PubMed]
• Moeller F, Steinberg J, Schmitz J, Ma L, Liu S, Kjome K, Rathnayaka N, Kramer L, Narayana P. Pracovná pamäť fMRI aktivácia u subjektov závislých od kokaínu: asociácia s odpoveďou na liečbu. Psych Res Neuroimaging. 2010, 181: 174-182. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Mukherjee J, Christian B, Dunigan K, Shi B, Narayanan T, Satter M, Mantil J. Zobrazovanie 18F-fallypridu mozgom u normálnych dobrovoľníkov: analýza krvi, distribúcia, štúdie test-retest a predbežné hodnotenie citlivosti na účinky starnutia receptory dopamínu D-2 / D-3. Synapsie. 2002, 46 (3): 170-188. [PubMed]
• Naqvi N, Bechara A. Izola a drogová závislosť: interoceptívny pohľad na potešenie, nutkanie a rozhodovanie. Mozgová štruktúra. 2010, 214 (5-6): 435-450. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Naqvi N, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. Poškodenie izolácie narušuje závislosť na fajčení cigariet. Science. 2007, 315 (5811): 531-534. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Norgren R, Hajnal A, Mungarndee S. Gustatická odmena a nucleus accumbens. Physiol Behav. 2006, 89 (4): 531-535. [Článok bez PMC] [PubMed]
• O'Brien C, Childress A, Ehrman R, Robbins S. Kondičné faktory pri zneužívaní drog: môžu vysvetliť nutkanie? J Psychopharmacol. 1998; 12 (1): 15–22. [PubMed]
• Park K, Volkow N, Pan Y, Du C. Chronický kokaín tlmí signalizáciu dopamínu počas intoxikácie kokaínom a nevyváži D1 oproti signalizácii receptora D2. J Neurosci. 2013, 33 (40): 15827-15836. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Pasquereau B, Turner R. Obmedzené kódovanie úsilia dopamínovými neurónmi v úlohe kompromisu nákladov a výnosov. 2013, 33 (19): 8288-82300. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Phan K, Wager T, Taylor S, Liberzon I. Funkčná neuroanatómia emócií: metaanalýza štúdií aktivácie emócií v PET a fMRI. Neuroimage. 2002, 16 (2): 331-348. [PubMed]
• Phillips P, Stuber G, Heien M, Wightman R, Carelli R. Subsekundové uvoľňovanie dopamínu podporuje hľadanie kokaínu. Nature. 2003, 422 (6932): 614-618. [PubMed]
• Potenza M, Hong K, Lacadie C, Fulbright R, Tuit K, Sinha R. Neurálne koreláty stresom vyvolanej a cue vyvolanej túžby po drogách: vplyvy pohlavia a kokaínovej závislosti. Am J Psychiatry. 2012, 169 (4): 406-414. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Salamone J, Correa M. Tajomná motivačná funkcia mezolimbického dopamínu. Neurón. 2012, 76 (3): 470-485. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Saunders B, Robinson T. Individuálna variácia v odolaní pokušeniu: Dôsledky pre závislosť. Neurosci Biobehav Rev. 2013 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.008. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Schultz W, Dayan P, Montague P. Neurálny substrát predpovede a odmeny. Science. 1997, 275 (5306): 1593-1599. [PubMed]
• Shrout P, ​​Fleiss J. Korelácie intraklass: používa sa pri hodnotení spoľahlivosti rater. Psychol Bull. 1979, 86 (2): 420-428. [PubMed]
• Smith D, Jones P., Williams G, Bullmore E, Robbins T, Ersche K. Prekrývajúci sa pokles objemu orbitofrontálnej šedej hmoty v súvislosti s použitím kokaínu a indexom telesnej hmotnosti. Addict Biol. 2013 doi: 10.1111 / adb.12081. [PubMed]
• Stice E, Yokum S, Burger K, Epstein L, Small D. Mládež s rizikom obezity vykazuje väčšiu aktiváciu striatálnych a somatosenzorických oblastí v potravinách. J Neurosci. 2011, 31 (12): 4360-4366. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Thanos P, Robison L, Nestler E, Kim R, Michaelides M, Lobo M, Volkow N. Mapovanie mozgovej metabolickej konektivity u bdelých potkanov s μPET a optogenetickou stimuláciou. J Neurosci. 2013, 33 (15): 6343-6349. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Thoma P, Bellebaum C, Koch B, Schwarz M, Daum I. Cerebellum je zapojený do reverzného učenia založeného na odmeňovaní. Mozoček. 2008, 7 (3): 433-443. [PubMed]
• Thomas M, Kalivas P, Shaham Y. Neuroplasticita v mezolimbickom dopamínovom systéme a závislosť od kokaínu. Br J Pharmacol. 2008, 154 (2): 327-342. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Tomasi D, Caparelli EC, Chang L, Ernst T. fMRI-akustický hluk mení aktiváciu mozgu počas pracovných úloh. Neuroimage. 2005, 27: 377-386. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Tomasi D, Ernst T, Caparelli E, Chang L. Bežné deaktivačné vzorce počas pracovnej pamäte a úloh vizuálnej pozornosti: Štúdia fMRI v rámci subjektu v 4 Tesla. Hum Brain Mapp. 2006, 27: 694-705. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Tomasi D, Volkow N. Striatokokortikálna dysfunkcia dráhy v závislosti a obezite: rozdiely a podobnosti. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2013, 48 (1): 1-19. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Tomasi D, Volkow N, Wang R, Telang F, Wang G, Chang L, Ernst T, Fowler J. Transportéry dopamínu v koreláte Striatum s deaktiváciou v sieti predvoleného režimu počas pozorovania Visuospatial. PLoS ONE. 2009, 4 (6): e6102. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Tzourio-Mazoyer N, Landeau B, Papathanassiou D, Crivello F, Etard O, N, Mazoyer B, Joliot M. Automatizované anatomické značenie aktivácií v SPM s použitím makroskopickej anatomickej parcelácie mozgu MNI MRI jediného subjektu. Neuroimage. 2002, 15 (1): 273-289. [PubMed]
• Ventura J, Liberman R, Green M, Shaner A, Mintz J. Školenie a zabezpečenie kvality so štruktúrovaným klinickým rozhovorom pre DSM-IV (SCID-I / P). Psychiatry Res. 1998, 79 (2): 163-173. [PubMed]
• Volkow N, Ding Y, Fowler J, Wang G. Závislosť od kokaínu: hypotéza odvodená zo zobrazovacích štúdií s PET. J Addict Dis. 1996, 15 (4): 55-71. [PubMed]
• Volkow N, Fowler J, Wang GJ. Reprodukovateľnosť opakovaných meraní viazania uhlíka-11-raclopridu v ľudskom mozgu. J Nucl Med. 1993; 34: 609-613. al. [PubMed]
• Volkow N, Fowler J, Wang G, Telang F, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C, Swanson J. Kognitívna kontrola túžby po drogách potláča oblasti odmeňovania mozgu u užívateľov zneužívajúcich kokaín. Neuroimage. 2010, 49 (3): 2536-2543. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, baler R. Odmena, dopamín a kontrola príjmu potravy: dôsledky pre obezitu. Trendy Cogn Sci. 2011, 15 (1): 37-46. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J., Hitzemann R, Angrist B, Gatley S., Logan J, Ding Y, Pappas N. Asociácia túžby vyvolanej metylfenidátom so zmenami správneho metabolizmu striato-orbitofrontálneho správania u užívateľov zneužívajúcich kokaín: dôsledky v závislosti. Am J Psychiatry. 1999, 156 (1): 19-26. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J., Logan J, Angrist B, Hitzemann R., Lieberman J., Pappas N. Účinky metylfenidátu na regionálny metabolizmus glukózy v mozgu u ľudí: vzťah k receptorom dopamínu D2. Am J Psychiatry. 1997, 154 (1): 50-55. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J., Logan J, Gatley S., Hitzemann R., Chen A, Dewey S, Pappas N. Znížená striatálna dopaminergná citlivosť u detoxikovaných subjektov závislých od kokaínu. Nature. 1997b, 386 (6627): 830-833. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J., Logan J, Gatley S., Wong C, Hitzemann R, Pappas N. Zosilňujúce účinky psychostimulancií u ľudí sú spojené so zvýšením dopamínu v mozgu a obsadením receptorov D (2). J. Pharmacol Exp Ther. 1999b, 291 (1): 409-415. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J., Logan J, Jayne M, Franceschi D, Wong C, Gatley S, Gifford A, Ding Y. „Nehedonická“ potravinová motivácia u ľudí zahŕňa dopamín v dorzálnom striate a metylfenidát tento účinok zosilňuje. Synapsie. 2002, 44 (3): 175-180. iní. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J., Logan J, Schlyer D, Hitzemann R., Lieberman J., Angrist B, Pappas N, MacGregor R. Zobrazovanie endogénnej dopamínovej konkurencie s [11C] raclopridom v ľudskom mozgu. Synapsie. 1994, 16 (4): 255-262. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D. Závislosť obvodov v ľudskom mozgu. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2012; 52: 321-336. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D, Baler R. Odmena za potraviny a lieky: prekrývajúce sa obvody v ľudskej obezite a závislosti. Curr Top Behav Neurosci. 2012b [Epub pred tlačou]: DOI: 10.1007 / 7854_2011_169. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D, Telang F. Závislosť: za obvodom odmeny dopamínu. Proc Natl Acad Sci US A. 2011b; 108 (37): 15037 – 15042. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Telang F, Fowler J., Logan J, Childress A, Jayne M, Ma Y, Wong C. Kokaínové podnety a dopamín v dorzálnom striate: mechanizmus túžby po závislosti od kokaínu. J Neurosci. 2006, 26 (4): 6583-6588. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Tomasi D, Baler R. Návyková rozmernosť obezity. Biol Psychiatria. 2013, 73 (9): 811-818. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Tomasi D, Telang F, Fowler J., Pradhan K, Jayne M, Logan J, Goldstein R, Alia-Klein N. Metylfenidát zmierňuje inhibíciu limbickej mozgovej inhibície po expozícii kokaínom u užívateľov kokaínu. PLoS ONE. 2010b, 5 (6): e11509. iní. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. Znížená dostupnosť dopamínového receptora D2 je spojená so zníženým frontálnym metabolizmom u užívateľov užívajúcich kokaín. Synapsie. 1993b, 14 (2): 169-177. [PubMed]
• Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, Dewey SL, Logan J, Bendriem B, Christman D. Účinky chronického zneužívania kokaínu na postsynaptické dopamínové receptory. Am J Psychiatry. 1990, 147: 719-724. iní. [PubMed]
• Wanat M, Willuhn I, Clark J., Phillips P. Fázické uvoľňovanie dopamínu v chutnom správaní a drogovej závislosti. 2009, 2: 195 – 213. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Wang G, Smith L, Volkow N, Telang F, Logan J, Tomasi D, Wong C, Hoffman W, Jayne M, Alia-Klein N. Znížená aktivita dopamínu predpovedá recidívu u užívateľov metamfetamínu. Mol Psychiatria. 2011, 17 (9): 918-925. iní. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Wang G, Tomasi D, Volkow N, Wang RT, F, Caparelli E, Dunayevich E. Účinok kombinovanej terapie naltrexónom a bupropiónom na reaktivitu mozgu na podnety. Int J Obes. 2013 doi: 10.1038 / ijo.2013.145. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Wang G, Volkow N, Felder C, Fowler J., Levy A, Pappas N, Wong C, Zhu W, Netusil N. Zvýšená pokojová aktivita orálneho somatosenzorického kortexu u obéznych jedincov. Neuroreport. 2002, 13 (9): 1151-1155. [PubMed]
• Wang G, Volkow N, Fowler J, Cervany P, Hitzemann R, Pappas N, Wong C, Felder C. Regionálna aktivácia metabolizmu mozgu počas túžby vyvolaná spomínaním predchádzajúcich skúseností s liečivom. Život Sci. 1999, 64 (9): 775-784. [PubMed]
• Wang G, Volkow N, Logan J, Pappas N, Wong C, Zhu W, Netusil N, Fowler J. Brain dopamín a obezita. Lancet. 2001, 357 (9253): 354-357. [PubMed]
• Weiss F, Maldonado-Vlaar C, Parsons L, Kerr T, Smith D, Ben-Shahar O. Kontrola správania pri vyhľadávaní kokaínu stimulmi súvisiacimi s liečivami u potkanov: účinky na obnovenie hladín operatívne reagujúcich a extracelulárnych hladín dopamínu v amygdale a nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2000, 97 (8): 4321 – 4326. [Článok bez PMC] [PubMed]
• West A, Grace A. Opačné vplyvy aktivácie endogénneho dopamínu D1 a D2 na stavy aktivity a elektrofyziologické vlastnosti striatálnych neurónov: štúdie kombinujúce intracelulárne nahrávanie in vivo a reverznú mikrodialýzu. J Neurosci. 2002, 22 (1): 294-304. [PubMed]
• Múdry R. Úlohy pre nigrostriatal - nielen mezokortikolimbic-dopamín v odmeňovaní a závislosti. Trends Neurosci. 2009, 32: 517-524. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Wong D, Kuwabara H, Schretlen D, Bonson K, YZ, Nandi A, Brasic J, Kimes A, Maris M, Kumar A. Zvýšená obsadenosť dopamínových receptorov v ľudskom striate počas túžby vyvolanej cue. Neuropsychofarmakologie. 2006, 31 (12): 2716-2727. iní. [PubMed]
• Worsley K, Evans A, Marrett S, Neelin P. Trojrozmerná štatistická analýza pre štúdie aktivácie CBF v ľudskom mozgu. J Cereb Blood Flow Metab. 1992, 12 (6): 900-918. [PubMed]
• Zijlstra F, Booij J, van den Brink W, Franken I. Viazanie na striatálny dopamínový receptor D2 a uvoľňovanie dopamínu počas cue-vyvolanej túžby u nedávno abstinentných samcov závislých od opiátov. Eur Neuropsychopharmacol. 2008, 18 (4): 262-270. [PubMed]