Diabetes Care. 2012 May;35(5):1105-11. doi: 10.2337 / dc11-2250. Epub 2012 Mar 19.
Dunn JP1, Kessler RM, Feurer ID, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, LiR, Marks-Shulman P, Abumrad NN.
abstraktné
CIEĽ:
Neuróny stredného mozgu dopamínu (DA), ktoré sú zapojené s odmenou a motiváciou, sú modulované hormónmi, ktoré regulujú príjem potravy (inzulín, leptín a acylghrelín [AG]). Predpokladali sme, že tieto hormóny sú spojené s deficitmi signalizácie DA pri obezite.
NÁVRH VÝSKUMU A METÓDY:
Hodnotili sme vzťahy medzi hladinami inzulínu a leptínu nalačno a AG, BMI a indexom citlivosti na inzulín (S (I)) s dostupnosťou centrálneho DA typu 2 receptora (D2R). Dostupnosť D2R sme merali pomocou pozitrónovej emisnej tomografie a [(18) F] fallypridu (rádioligand, ktorý súťaží s endogénnym DA) u chudých (n = 8) a obéznych (n = 14) žien. Pred skenovaním sa odobrali hladové hormóny a S (I) sa stanovil modifikovaným orálnym testom glukózovej tolerancie.
Výsledky:
Analýzou parametrov parametrov sa zistili súvislosti medzi každým metabolickým meradlom a D2R. Najrozsiahlejšími zisteniami boli negatívne asociácie AG s klastrami zahrnujúcimi striatum a horšie časové koruny. Regionálne regresné analýzy tiež zistili rozsiahle negatívne vzťahy medzi AG a D2R v kaudáte, putamene, ventrálnom striatume (VS), amygdale a dočasných lalokoch. S (I) bol negatívne spojený s D2R vo VS, zatiaľ čo inzulín nebol. V kaudáte boli BMI a leptín pozitívne spojené s dostupnosťou D2R. Smer asociácie leptínu a AG s dostupnosťou D2R je v súlade s ich opačnými účinkami na hladiny DA (klesajúce a zvyšujúce sa). Po úprave o BMI si AG zachovala významný vzťah vo VS. Predpokladáme, že zvýšená dostupnosť D2R u obéznych jedincov odráža relatívne znížené hladiny DA konkurujúce rádioligandu.
Záver:
Naše zistenia poskytujú dôkaz spojenia medzi neuroendokrinnými hormónmi a DA mozgovou signalizáciou u obéznych žien.
Kontrola príjmu potravy v mozgu si vyžaduje komplexnú integráciu homeostatických a hedonických informácií a jej narušenie môže viesť k obezite (1). Energetická náročnosť sprostredkovaná periférne syntetizovanými neuroendokrinnými hormónmi, najmä inzulínom, leptínom a acylghrelínom (AG), poháňa homeostatické signály v hypotalame. Zhoršená citlivosť na inzulín a leptín prispieva k udržaniu obézneho stavu (2). Dráha mezolimbického dopamínu (DA), ktorá je základom motivácie a odmeňovania, je tiež nevyhnutná pre hedonickú kontrolu príjmu potravy. Predpokladá sa, že znížená dopaminergná neurotransmisia pri obezite môže podporovať nadmerný príjem potravy ako prostriedok na kompenzáciu zníženej citlivosti na odmenu (1). Zobrazovacie štúdie ukazujú, že uvoľňovanie DA v dorzálnom striate je spojené s potešením z príjmu potravy (3) a že obézni jedinci majú zníženú nervovú aktiváciu v dorzálnom striate, keď konzumujú vysoko chutnú stravu v porovnaní s chudými jedincami (4). U extrémne obéznych jedincov (BMI> 40 kg / m2) Dostupnosť receptora DA typu 2 (D2R) v dorzálnom a ventrálnom striate sa znížila v porovnaní s chudými kontrolnými jedincami a bola podobná zisteniam u ľudí, ktorí zneužívajú drogy (5).
Homeostatické a nehomeostatické dráhy zapojené do príjmu potravy vzájomne interagujú. Hypotalamické a dopaminergné jadrá sú neuroanatomicky prepojené (6) a DA neuróny vo ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) [projekt na ventrálne striatum (ekvivalent hlodavcov je nucleus accumbens]) a substantia nigra (projekt na dorzálne striatum) exprimujú receptory pre inzulín, leptín (2) a AG (7). Inzulín a leptín, ktoré sú málo pred jedlom a potom sa zvyšujú s príjmom potravy, slúžia ako dominantné anorexické signály v hypotalame. Taktiež znižujú citlivosť DA ciest na odmenu za jedlo (2), čo môže odrážať schopnosť inzulínu (8) a leptín (9) na zvýšenie odstránenia DA zo synaptickej štrbiny transportérom DA. Tieto akcie vedú k zníženiu signalizácie DA. Naproti tomu AG stimuluje neuróny VTA DA a spôsobuje uvoľňovanie DA v nucleus accumbens (6). AG je primárny orexigénny signál a zvyšuje sa pred jedlom (10). Je nevyhnutné, aby ste odmenili nielen stravu s vysokým obsahom tukov (11), ale aj drogami zneužívania (12). Tu sme predpokladali, že zmeny v citlivosti na inzulín a hladiny inzulínu, leptínu a AG, ktoré sa vyskytujú pri obezite, prispievajú k dysfunkcii DA ciest ľudského mozgu.
Za týmto účelom sme študovali vzťah medzi neuroendokrinnými hormónmi (hladina inzulínu nalačno, leptínu a AG), periférnou citlivosťou na inzulín a BMI s dopaminergickým tonom u obéznych žien 8 štíhlych a 14. Dopaminergný tón sa meral pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET) s [18F] fallyprid, čo je vysokoafinitný D2R rádioligand s dobrou citlivosťou na kvantifikáciu striatálnych a extrastriatálnych oblastí (tj hypotalamus) (13), ktorý je tiež citlivý na konkurenciu s endogénnym DA o väzbu D2R (14); preto tento pojem dostupnosť receptorov sa používa na odvodenie tohto merania väzbového potenciálu pre rádioligandy (BPND) odráža túto konkurenciu.
NÁVRH A METÓDY VÝSKUMU
Schválenie protokolu bolo získané od Vanderbilt University Institutional Review Board a všetci účastníci dali písomný informovaný súhlas. Štúdia zahŕňala 14 žien (12 pravákov, 2 ľavákov) s obezitou (BMI> 30 kg / m2) a 8 zdravých, pravých chudých žien (BMI <25 kg / m2). Vyšetrenie skríningu obsahovalo elektrokardiogram, laboratórne vyšetrenie, vyšetrenie na prítomnosť moču a komplexný pohovor a vyšetrenie vrátane anamnézy hmotnosti, aby sa vylúčili osoby so známkami alebo príznakmi sekundárnych príčin obezity (napr. Rýchly alebo nedávny nástup obezity a strie). Pri skríningu a pred PET vyšetrením boli samice schopné plodenia podrobené tehotenským testom na sérum. Kritériá vylúčenia zahŕňali použitie diabetických látok (napr. Metformín a tiazolidinóny); významné choroby, ako sú neurologické, obličkové, pečeňové, srdcové alebo pľúcne choroby; tehotenstvo alebo dojčenie; história predchádzajúceho alebo súčasného zneužívania tabaku; zneužívanie návykových látok; nadmerné užívanie alkoholu; súčasný vysoký príjem kofeínu (> 16 oz kávy denne alebo ekvivalent); užívanie centrálne pôsobiacich liekov (napr. antidepresív, antipsychotík a anorexík) za posledných 6 mesiacov; subjekty aktívne sa pokúšajúce schudnúť alebo pribrať, alebo osoby, ktoré za posledných 10 mesiacov zmenili hmotnosť o 12% alebo ktoré v súčasnosti cvičia na vyššej ako strednej úrovni (napr.> 30 minút, päťkrát týždenne chôdza alebo ekvivalent); psychiatrické poruchy; a významné depresívne príznaky buď počas pohovoru, alebo s hodnotami ≥20 v Beckovej depresívnej inventúre-II (BDI-II) (15).
Všeobecný protokol štúdie
Účastníci sa podrobili základnému zobrazeniu štruktúrnej magnetickej rezonancie (MRI), aby sa zaregistrovali s PET obrazmi. Dva dni pred a v deň štúdie PET boli účastníci požiadaní, aby sa zdržali cvičenia a pili alkohol a obmedzovali kávu denne na ≤ 8 oz. V deň skenovania PET jedli subjekty raňajky a potom malé jedlo tesne pred 1000 h a vodu až potom. Približne 30 až 60 min. Pred začiatkom vyšetrenia PET sa odobrala vzorka krvi na hladinu hormónov nalačno. Skenovanie PET sa začalo približne o 1830 h a skončilo sa o 3.5 h neskôr. Po skenovaní boli účastníkom pred 2300 ha kŕmené večere na udržiavanie hmotnosti a potom boli požiadaní, aby šli spať.
Perorálny test glukózovej tolerancie
Počínajúc približne 0730 h (čas 0), subjekty požívali dávku glukózy 75-g, pričom vzorky krvi sa získavali arterializovanou žilovou rukou v časoch 0, 10, 20, 30, 60, 90, 120, a 150 min. Index citlivosti na inzulín na likvidáciu glukózy (SI) bola odhadnutá z plazmatickej glukózy a inzulínu získaného počas modifikovaného orálneho testu glukózovej tolerancie (OGTT) s použitím modelu minimálnej glukózy v ústach (16).
Neuroimaging
Štrukturálne snímky mozgu v mozgu boli získané na účely spoločnej registrácie. Obrazy vážené T1 v tenkej sekcii sa robili buď na 1.5T (General Electric; 1.2- až 1.4-mm hrúbka rezu, v rovine voxelu vo veľkosti 1 x 1 mm) alebo na 3T MRI skeneri (Philips Intera Achieva; 1-mm rez hrúbka v rovine voxelu 1 × 1 mm). PET skenuje s D2/D3 receptor rádioligandu [18F] fallypride sa uskutočňoval na skeneri General Electric Discovery STE s trojrozmerným získavaním emisií a korekciou útlmu prenosu, ktorá má rekonštruované rozlíšenie 2.34 mm v rovine, ∼5 mm axiálne a poskytuje roviny 47 nad 30-cm axiálne zorné pole. Počas 3.5-h boli získané sériové PET skenovania. Prvá skenovacia sekvencia (70 min.) Sa iniciovala bolusovou injekciou počas periódy 15 s cieľom dodať 5.0 mCi [18F] fallyprid (špecifická aktivita> 2,000 85 Ci / mmol). Druhá a tretia skenovacia sekvencia začínali v 150 a 50 minútach, pričom trvali 60, respektíve 15 minút, s XNUMX-minútovými prestávkami medzi skenovacími sekvenciami.
Zobrazovacia analýza
Analýzy PET zobrazovania boli dokončené tak, ako už bolo predtým opísané v našej skupine17). Boli prijaté dva prístupy na identifikáciu oblastí mozgu, ktoré mali významné asociácie s DA D2R BPND a vybraných metabolických opatrení: \ t 1) analýza oblasti záujmu (ROI) a 2) parametrickú analýzu obrazu. Početné ROI v mozgu boli vybrané a priori pre vysokú hustotu DA D2R a význam pre odmeňovanie a / alebo stravovacie správanie. Pre analýzy ROI sme vykonali jednozložkové analýzy pre každé jednotlivé metabolické opatrenie a použili sme multivariačné regresné analýzy na určenie vzťahov nezávislých od BMI. Parametrická obrazová analýza sa použila na stanovenie významných asociácií na báze voxelu v celom mozgu s každým individuálnym metabolickým meraním. To umožňuje určiť vzťahy v oblastiach, ktoré neboli vopred vybrané.
Sériové PET skeny boli navzájom prepojené a na tenkovrstvové skenovanie MRI s tenkým rezom T1 boli zaznamenané do jadra pomocou algoritmu rigidného tela vzájomnej informácie. Obrázky boli preorientované na prednú komorovú čiaru medzi zadnou a zadnou stranou. Metóda referenčnej oblasti sa použila na výpočet regionálnej DA D2R BPND (18) s cerebellom ako referenčnou oblasťou. ROI obsahovala pravý a ľavý kaudát, putamen, ventrálne striatum, amygdala, substantia nigra, temporálne laloky a mediálne thalami, ktoré boli vymedzené na MRI snímkach mozgu a prenesené na skanované PET skeny. Taktiež sme vymedzili hypotalamus tak, ako sme ho podrobne opísali (13). Pre regióny, ktoré boli vymedzené bilaterálne, BPND z pravostranných a ľavostranných regiónov boli spriemerované pre analýzu, pretože naša skupina preukázala obezitu (13) a subjekty, ktoré nie sú obcami, majú obmedzené účinky \ t17).
Parametrické obrazy DA D2R boli zaregistrované vo všetkých predmetoch s algoritmom elastickej deformácie (19). Korelácie kovariantov (BMI, citlivosť na inzulín a hladiny inzulínu, leptínu a AG) s parametrickými DA D2R obrazmi vo všetkých subjektoch boli vypočítané na základe voxel-by-voxel (voxely 4 × 4 × 4 mm) s koreláciou Pearsonovho produktového momentu a význam bol hodnotený dvojakým sledovaním t Testy. Opravy pre viacnásobné porovnania, ako navrhol Forman a kol. (20) boli použité na posúdenie významu klastrov významných korelácií. Klastre boli ohraničené medzou P <0.01 pre každý voxel a P <0.01 pre každý klaster s minimálnou veľkosťou klastra 21. Klastre s <21 voxelmi mali medznú hladinu významnosti P <0.05, pokiaľ nebola dokončená malá korekcia objemu umožňujúca hladinu významnosti P <0.01 (17). V rámci veľkých klastrov bol zaznamenaný priemerný korelačný koeficient.
testy
Vzorky sa odoberali na plazmatickú glukózu, inzulín, leptín a AG. Vzorka 10-ml sa odobrala do skúmaviek obsahujúcich 10 ul / ml inhibítora Ser proteázy Pefabloc SC (4-amidinofenylmetánsulfonylfluorid; Roche Applied Science, Indianapolis, IN). Plazma pre AG bola okyslená 1N kyselinou chlorovodíkovou (50 ul / ml plazmy). Koncentrácia inzulínu v plazme sa stanovila rádioimunotestom s variačným koeficientom 3% (Linco Research, Inc., St. Charles, MO). Koncentrácie leptínu a AG boli tiež stanovené rádioimunotestom (Linco Research, Inc.). Inzulín, leptín a AG sa testovali v duplikáte. Plazmatická glukóza sa merala trojmo pomocou metódy glukózaoxidázy s použitím Beckmanovho glukózového analyzátora.
Štatistické metódy
študent t testy boli použité na porovnanie opisných a metabolických opatrení medzi chudými a obéznymi skupinami. Súhrnné údaje sú vyjadrené ako priemer a SD a ako frekvencie. Preskúmať vzťahy jednotlivých metabolických opatrení s DA D2R BPNDPearsonov produktový momentový korelačný koeficient sa použil na výpočet parametrických DA D2R snímok na báze voxel-voxel a tiež s a priori zvolenými ROI. Na definovanie vzťahu medzi D2R BP sa použila multivariačná regresiaND s OGTT SI a hladiny hormónov nalačno po kontrole BMI. Pretože predchádzajúca literatúra uvádza významné vzťahy medzi BMI a DA D2R BPND (5,21), sme sa zamerali na zistenie, či sa významný vzťah medzi neuroendokrinnými hormónmi nalačno alebo citlivosťou na inzulín vyskytol nezávisle od BMI. Pre deskriptívne štatistiky a porovnania medzi skupinami sa štatistická významnosť hodnotila pomocou smerových testov na úrovni 0.05 α. Pre ROI analýzy ôsmich regiónov sme stanovili prahovú hodnotu ≤0.006 pre štatistickú významnosť, ktorá by zohľadňovala chybu v rodine a znížila pravdepodobnosť vzniku chyby typu I (falošne pozitívne). Analýzy sa uskutočnili s použitím SPSS verzie 18.0 (IBM Corporation, Somers, NY).
VÝSLEDKY
Demografické a metabolické opatrenia
Štúdia zahŕňala 22 samice (6 čierna, 16 biela), 8 v chudej skupine (BMI = 23 ± 2 kg / m2) a 14 v obéznej skupine (BMI = 40 ± 5 kg / m2), ktorí boli v porovnateľnom veku (\ tP = 0.904) a skóre na BDI-II (P = 0.430) (Tabuľka 1). Hormonálne hodnoty nalačno boli dostupné pre všetky subjekty, zatiaľ čo citlivosť na inzulín z OGTT bola dostupná pre všetky chudé a 12 obéznych jedincov. Jeden obézny subjekt mal diétne kontrolovaný diabetes typu 2. Obézni jedinci boli menej citliví na inzulín ako chudí jedinci, ako sa meralo pomocou OGTT SI (P <0.001) a zhodne s tým mali obézni jedinci vyššie plazmatické koncentrácie inzulínu (P = 0.004). Zatiaľ čo priemerná hladina glukózy nalačno bola vyššia v obéznej skupine, významne sa nelíšila od hladín v skupine s chudobou (P = 0.064). Obézni účastníci mali tiež vyššie hladiny leptínu (P <0.001) a nižšie koncentrácie AG (P = 0.001) v porovnaní s chudými účastníkmi.
Parametrické zobrazovacie analýzy
Korelácie medzi D2R BPND a individuálne metabolické opatrenia (BMI, citlivosť na inzulín a inzulín nalačno, hladiny leptínu a AG) boli stanovené pomocou parametrickej analýzy obrazu (Tabuľka 2). Najväčšie klastre významných korelácií s DA D2R BPND boli s úrovňami AG. AG mala negatívne vzťahy s bilaterálnymi klastrami (Obr. 1A-C), ktorý zahŕňal ventrálne striatum a zasahoval do ventrálneho kaudátu a putamenu. Hladiny AG boli tiež negatívne spojené s veľkými bilaterálnymi klastrami, každý s veľkosťou viac ako 400 voxelov, v dolných spánkových lalokoch zasahujúcich do spánkových pólov a častí ostrovnej kôry bilaterálne a do pravej amygdaly.
Korelácie s BMI a DA D2R BPND boli omnoho viac obmedzené ako tie, ktoré boli pozorované u AG. Bola pozitívna asociácia s malým zhlukom, ktorý zahŕňal bilaterálny ventrálny kaudát (voxely 20 a 26, vľavo a vpravo) (Doplnkový obrázok 1A) a malá oblasť v ľavom temporálnom laloku (voxely 33) pozdĺž kolaterálneho sulku (Doplnkový obrázok 1B). Citlivosť na inzulín (Doplnkový obrázok 2A a B) mali negatívnu koreláciu so zhlukom v ľavej hlave kaudátu. Hladiny inzulínu nalačno nemali žiadny vzťah v striate, ale boli pozitívne spojené s klastrom zameraným na dorzálny stredný talamus (Doplnkový obrázok 3A) a menší zhluk v pravej ostrovnej kôre (Doplnkový obrázok 3B). Hladiny leptínu pozitívne korelovali s DA D2R BPND v hypotalame (Doplnkový obrázok 4A a B), bilaterálne oblasti v kolaterálnom sulci (Doplnkový obrázok 4C) a ľavý ventrálny striatum a caudát (Doplnkový obrázok 4D).
Analýza návratnosti investícií pre asociácie medzi metabolickými opatreniami a regionálnym DA D2R BPND
Združenia regionálnych spoločností DA D2R BPND potvrdil mnoho zistení z parametrických zobrazovacích analýz, ako sa podrobne uvádza v Doplnková tabuľka 1, Najrozsiahlejšie zistenia boli opäť na úrovni AG. Hladiny AG mali významné negatívne asociácie s D2R BPND v caudate (r = -0.665, P = 0.001), putamen (r = -0.624, P = 0.002), ventrálne striatum (r = -0.842, P <0.001), amygdala (r = -0.569, P = 0.006) a časové laloky (r = -0.578, P = 0.005). Regionálne analýzy tiež podporili pozitívne asociácie s oboma BMI (r = 0.603, P = 0.003) a hladiny leptínu (r = 0.629, P = 0.002) v caudate. Pozitívne spojenie s BMI ukazuje, že obezita bola spojená so zvýšeným DA D2R BPND v caudate (v tvare bodky) Doplnkový obrázok 5). Citlivosť na inzulín mala negatívny vzťah k D2R BPND vo ventrálnom striatume (r = -0.613, P = 0.004). Hladiny inzulínu nemali významný vzťah k žiadnemu regionálnemu D2R BPND.
Multivariabilné regresie s regionálnym DA D2R BPND
Po úprave na BMI si iba úrovne AG zachovali všetky významné asociácie s dostupnosťou regionálnych receptorov (Tabuľka 3), zatiaľ čo regresie s citlivosťou na inzulín a hladiny inzulínu a leptínu boli všetky nevýznamné (Doplnková tabuľka 2). Po úprave na BMI si hladiny AG udržiavali významnú negatívnu koreláciu s DA D2R BPND iba vo ventrálnom striatume (P <0.001).
záver
Naše zistenia odhaľujú silné súvislosti medzi dostupnosťou DA D2R a metabolickými opatreniami, vrátane neuroendokrinných hormónov, citlivosti na inzulín a BMI, ktoré boli potvrdené parametrickými zobrazovacími analýzami a analýzou ROI (17). Významné nálezy pri analýze návratnosti investícií neboli také rozsiahle ako zistenia pri parametrických zobrazovacích analýzach; nebolo to však neočakávané, pretože sme pri interpretácii chyby zohľadnili chyby rodiny P- prahové hodnoty pre analýzy NI. Zatiaľ čo korelácie boli získané s BMI a všetkými metabolickými parametrami, najsilnejšie a najrozsiahlejšie korelácie boli s hladinami AG.
Pri ventrálnom striatu bola citlivosť na inzulín negatívne spojená s dostupnosťou D2R, zatiaľ čo koncentrácie inzulínu nalačno neboli. Tieto zistenia sú v súlade s predchádzajúcou správou, že neuronálna aktivita vyvolaná inzulínom vo ventrálnom striatume bohatom na DA je u pacientov s inzulínovou rezistenciou znížená (22). Negatívny vplyv inzulínu na odmenu je už nejaký čas známy (2), zatiaľ čo novšie štúdie ukazujú, že signalizácia druhého posla inzulínu moduluje expresiu DA transportéra na bunkovom povrchu (23). Naopak, zlepšenie DA signalizácie zlepšuje citlivosť na inzulín u obéznych hlodavcov (24). Okrem toho v klinických skúškach prípravok s rýchlym uvoľňovaním brómokriptínu, agonistu DA D2R, zlepšil citlivosť na inzulín a kontrolu glykémie pri diabete typu 2 (25). Naše údaje potvrdzujú, že vzťah medzi citlivosťou na inzulín a centrálnou signalizáciou DA je u ľudí relevantný; na vymedzenie tohto vzťahu sú potrebné ďalšie štúdie.
Koncentrácie leptínu nalačno aj koncentrácie AG predpovedali dostupnosť D2R v dorzálnom striatu, ale v opačných smeroch. To je v súlade s opačnými účinkami leptínu a AG na signalizáciu DA. Konkrétne leptín znižuje vypaľovanie neurónov VTA DA a jadro pripúšťa uvoľňovanie DA (26), zatiaľ čo AG zvyšuje vypaľovanie neurónov VTA DA a jadro pripúšťa uvoľňovanie DA (27). Ako miera dostupnosti DA D2R použitá v tejto štúdii [18F] fallypride BPND je citlivý na extracelulárne hladiny DA; zvýšenie alebo zníženie hladín extracelulárneho DA spôsobí zjavné zníženie alebo zvýšenie BPND(14). Od smeru asociácií medzi leptínom a AG s D2R BPND sú konzistentné s účinkom týchto hormónov na hladiny DA, predpokladáme, že asociácie sú vyvolané skôr rozdielmi v extracelulárnych hladinách DA než rozdielmi v expresii hladín D2R. To by vysvetľovalo zvýšenú dostupnosť D2R so zvyšujúcim sa BMI, ako je vidieť v tejto štúdii. V predchádzajúcich predklinických štúdiách sme preukázali, že dospelé obézne potkany mali v porovnaní s chudými náprotivkami vyššiu dostupnosť striatálneho D2R, ako sa hodnotilo pomocou PET a [11C] racloprid (rádioligand citlivý na konkurenciu s endogénnym DA) a znížené hladiny D2R stanovené autoradiografiou a [3H] spiperón (metóda necitlivá na konkurenciu s endogénnym DA) (28). Toto sa interpretovalo, aby naznačovalo, že obézne potkany vykazovali znížené uvoľňovanie DA, a teda zníženú konkurenciu pre [11C] racloprid sa viaže na D2R, čo vedie k zvýšenej striatálnej väzbe rádioligandu. To je v súlade s našimi súčasnými zisteniami. Na potvrdenie znížených hladín DA pri obezite sú potrebné ďalšie štúdie u ľudí.
Pozitívne spojenie, ktoré sme pozorovali medzi dostupnosťou BMI a D2R v súvislosti so striatom, je v rozpore s predchádzajúcimi zisteniami (5,21). Máme podozrenie, že to súvisí s podmienkami zobrazovania, najmä s denným časom. Naši účastníci boli zobrazovaní v noci po 8 h pôste, zatiaľ čo iní dokončili zobrazovanie primárne ráno, buď relatívne krátko (minimálne 2 h) (5) alebo po nočnom pôstu (21). Denný čas sa považuje za relevantný, pretože neurotransmisia sprostredkovaná DA D2R a klírens DA sa diurnálne líšia, rovnako ako správanie súvisiace s odmenou (29). Neuroendokrinné regulátory neurotransmisie DA, vrátane inzulínu, leptínu a AG, tiež sledujú cirkadiánne vzory a ich cirkadiánna sekrécia sa mení pri obezite (30). Okrem toho, podpora významu cirkadiánneho rytmu DA signalizácie, účinnosť rýchleho uvoľňovania brómokriptínu na liečbu diabetu typu 2 sa považuje za podmienenú jeho ranným podávaním, ktoré spôsobuje „resetovanie“ centrálnych rytmov. Pri užívaní ráno sa hladiny glukózy v krvi znižujú počas celého dňa napriek rýchlemu odstráneniu lieku. Vývojári tejto látky však dospeli k záveru, že sú potrebné „ďalšie štúdie“ na pochopenie mechanizmu u ľudí (25). Nakoniec sa domnievame, že neskoršie zobrazovanie prispelo k výsledkom, ktoré odrážajú relatívne rozdiely v hladinách DA medzi obéznymi a chudými subjektmi. Tieto zistenia môžu byť špecifické pre stav nalačno. Výklad, že naše údaje odrážajú rozdiely v extracelulárnych hladinách DA, je podporovaný smerom asociácií hladín leptínu a AG s dostupnosťou D2R. Nízke hladiny DA sa uvádzajú na zvieracích modeloch obezity (28,31) a drogovej závislosti na ľuďoch (32), ďalší stav narušených hedonických procesov. Naša interpretácia znížených hladín DA s obezitou je preto v súlade so súčasnými hypotézami, že obezita je stavom zníženej signalizácie DA v odmeňovacích a motivačných okruhoch (1).
Len koncentrácie AG mali akýkoľvek významný vzťah s dostupnosťou DA D2R nezávislým od BMI, ku ktorému došlo vo ventrálnom striate. Hodnoty AG sa zvyšujú pred jedlom a sú dôležitým faktorom pri začatí jedla zvýšením motivácie hľadať potravu (10). Predchádzajúce ľudské zobrazovanie podporuje, že ventrálna striatum je obzvlášť dôležité pre predvídanie potravy a menej pre skutočný príjem potravy (33). Naši účastníci sa pred zobrazením postili o 8 h a boli si vedomí, že budú na konci skenovania jesť. Hladiny AG sú znížené v obezite a niektorí predpokladali, že nízka AG signalizácia pri obezite je vhodnou downreguláciou na zníženie apetítu (34). Dôkazy však potvrdzujú, že spoločnosť AG má okrem jazdného apetítu aj iné úlohy, pretože je nevyhnutná pre hodnotnú hodnotu potravín s vysokým obsahom tuku (11) a tiež pre drogy zneužívania (12). Naša interpretácia, že nižšie hladiny AG sa vyskytujú pri nižších endogénnych hladinách DA, je v súlade s úlohou AG v odmene. Predpokladáme, že aspoň nalačno má AG dôležitú úlohu v dopaminergnom tóne, a teda aj v odmene, ktorá môže predisponovať k zmenenej citlivosti na potravinové odmeny.
Parametrická obrazová analýza odhalila asociáciu AG s časovými lalokmi, ktoré sú špecifickejšie pre nižšie temporálne laloky a temporálne póly. Sú to evolučne pokročilé oblasti neokortexu, ktoré sa podieľajú na rôznych kognitívnych funkciách, vrátane pamäťovej senzorickej integrácie, ktoré sa predtým podieľali na obezite (35) a zneužívania drog (36). Spodná temporálna kôra je spojená s vizuálnym vnímaním (37), ale zúčastňuje sa aj na \ t38). Časové póly sú zapojené do prenosu emocionálnej výkyvnosti rôznych podnetov (39). Vzhľadom na tieto funkcie bude tento región pravdepodobne relevantný pri konfrontácii s prostredím nadmerných potravinových podnetov a vysoko chutných potravín. Avšak po úprave pre BMI, asociácia v časových lalokoch medzi hladinami AG a dostupnosťou D2R už nebola významná. Na preukázanie tejto perspektívy sú potrebné ďalšie štúdie.
Obmedzenia našej štúdie zahŕňajú relatívne malú veľkosť vzorky. Študovali sme iba ženy, zatiaľ čo iné správy zahŕňali mužov aj ženy (5,21). Tiež sme neurobili žiadnu diferenciáciu na základe stravovacích návykov, ktoré boli hlásené ako relevantné pre signalizáciu DA (40). Ako bolo uvedené vyššie, predpokladáme, že naše zistenia zvýšenej dostupnosti D2R odrážajú relatívny pokles extracelulárnych hladín DA u obéznych žien v neskorom stave nalačno. Štúdie merajúce synaptické hladiny DA sú potrebné na potvrdenie našich zistení, rovnako ako štúdie zahŕňajúce včasné aj neskoré merania DA signalizácie.
Tu uvádzame vzťahy medzi DA D2R-sprostredkovanou signalizáciou v striate a BMI, citlivosťou na inzulín a leptínom nalačno a hladinami AG. Pozitívnu koreláciu s BMI interpretujeme tak, aby sme zistili, že v stave nalačno môžu mať obézne ženy znížený dopaminergný tón, čo môže byť špecifické pre neskorý deň. Najsilnejší vzťah nastal medzi hladinami AG a dostupnosťou DA D2R vo ventrálnom striate, čo naznačuje, že v stave nalačno sú hladiny AG zvlášť dôležité pre signalizáciu DA. Tieto zistenia podporujú rastúce uznanie úlohy spoločnosti AG v oblasti odmeňovania a motivácie. Obezita je rezistentná voči väčšine v súčasnosti dostupných terapií napriek jednotlivcom, ktorí majú veľkú túžbu zmeniť svoj stav. Lepšie pochopenie interakcií medzi neuroendokrinnými hormónmi, ktoré regulujú príjem potravy a neurotransmisiu mozgu, uľahčí rozvoj zlepšených terapeutických prístupov pre obezitu.
Poďakovanie
Túto štúdiu podporili Národné ústavy zdravotníckych grantov UL1-RR-024975 z Národného centra pre výskumné zdroje (Vanderbiltova cena za klinické a translačné vedy), DK-20593 z Národného inštitútu pre diabetes a tráviace a obličkové choroby (NIDDK; Vanderbilt Diabetes Cena za výskum a odbornú prípravu), DK-058404 z NIDDK (Výskumné centrum Vanderbiltovho tráviaceho ochorenia), P30-DK-56341 z Výskumného centra výživy a obezity vo Washingtonskej univerzite, K12-ES-015855 z Národného inštitútu environmentálnych zdravotných vied (Vanderbilt) Environmentálne vedecké vedecké programy) do JPD a DK-70860 z NIDDK do NNA
Neboli hlásené žiadne potenciálne konflikty záujmov týkajúce sa tohto článku.
JPD získal finančné prostriedky; vypracovanie štúdie, riadenie a dohľad nad ňou; získané, analyzované a interpretované údaje; a písal, kriticky revidoval a schválil rukopis. RMK získala, analyzovala a interpretovala údaje a kriticky revidovala a schválila rukopis. IDF vykonala štatistickú analýzu a kriticky revidovala a schválila rukopis. NDV interpretovala dáta a kriticky revidovala a schválila rukopis. BWP analyzoval a interpretoval údaje a kriticky revidoval a schválil rukopis. MSA a RL poskytli technickú podporu a kriticky revidovali a schválili rukopis. PM-S. získané údaje, poskytli administratívnu podporu a kriticky revidovali a schválili rukopis. NNA získala finančné prostriedky; vypracovanie štúdie, riadenie a dohľad nad ňou; analyzované a interpretované údaje; a kriticky revidoval a schválil rukopis. JPD a NNA sú garantmi tejto práce a ako také mali plný prístup ku všetkým údajom v štúdii a preberajú zodpovednosť za integritu údajov a presnosť analýzy údajov.
Autori by chceli poďakovať pracovníkom Klinického výskumného centra Vanderbilt a Marcia Buckley, RN, a Joan Kaiser, RN, Vanderbilt University School of Medicine, chirurgického oddelenia, za klinickú podporu tejto štúdie.
poznámky pod čiarou
Klinické skúšanie reg. no. NCT00802204, clinicaltrials.gov.
Tento článok obsahuje doplnkové údaje online na adrese http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc11-2250/-/DC1.
Súbor snímok sumarizujúci tento článok je dostupný online.
Referencie
;
