Diskusia k jedlu: porovnanie a rozdiely medzi mechanizmami odmeňovania potravín a drogovej závislosti (2012)

Nat Neurosci. 2012 Oct;15(10):1330-5. doi: 10.1038/nn.3202.

DiLeone RJ, Taylor JR, Picciotto MR.

zdroj

Katedra psychiatrie, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut, USA.

abstraktné

Rastúca miera obezity viedla k porovnaniu nekontrolovaného príjmu potravy a drog; hodnotenie rovnocennosti správania súvisiacich s potravinami a liečivami si však vyžaduje dôkladné pochopenie základných nervových obvodov, ktoré riadia každé správanie. Aj keď je atraktívne požičiavať si neurobiologické koncepty od závislosti na prieskumu nutkavého hľadania potravy, na pochopenie toho, ako sa jedlo a drogy líšia v ich schopnosti riadiť správanie, je potrebný integrovanejší model. V tomto prehľade preskúmame spoločné rysy a rozdiely v reakciách na jedlo a na návykové látky na úrovni systémov a správania, s cieľom identifikovať oblasti výskumu, ktoré by riešili medzery v našom porozumení a nakoniec identifikovali nové spôsoby liečby obezity alebo drogová závislosť.

ÚVOD

V posledných niekoľkých desaťročiach sa v rozvinutom svete objavil prudký nárast obezity, pričom viac ako 30% obyvateľov USA je v súčasnosti považovaných za obéznych a omnoho väčší podiel sa považuje za nadváhu (http://www.cdc.gov/obesity/data/facts.html). Zdravotné následky obezity sú obrovské a vedú k viac ako 200,000 predčasným úmrtiam každý rok iba v Spojených štátoch. Zatiaľ čo sa predpokladá, že epidémia obezity má viac príčin, mnohé z nich sa zbližujú a vytvárajú nadmerný príjem. Neschopnosť kontrolovať príjem pripomína pridávanie liekov a prevláda porovnávanie nekontrolovaného príjmu potravy a liekov.1a trochu kontroverzné2, súčasť modelov obezity. V tomto prehľade preskúmame reakcie na úrovni systémov a správania pri zneužívaní potravín a drog. Zdôrazníme rozdiely, ako aj spoločné znaky, medzi mechanizmami, ktoré podnecujú príjem potravy a hľadanie liekov, s cieľom identifikovať oblasti výskumu, ktoré by mohli pokryť medzery v znalostiach o obezite a závislosti.

Podľa nášho názoru by sa s obezitou malo zaobchádzať ako s problémom správania, pretože veľa ľudí chce používať sebakontrolu na diétu a schudnúť, ale nemôže. Rozdiel medzi mechanizmami zahrnutými vo fyziologickej kontrole príjmu potravy a odmien a mechanizmami zapojenými do fyziologicko-patologických stavov vedúcich k poruchám príjmu potravy a obezite ešte nie je známy. Rozdiel medzi „normálnym“ a „ochorením“ nie je na zvieracích modeloch jasný a je menej jasný aj pri poruchách príjmu potravy, ktoré nedosahujú klinickú diagnózu. Toto je prípad obezity (je abnormálne alebo normálne prejedať sa?) A porúch príjmu potravy, ak neexistuje dobre akceptovaný zvierací model. Aj keď kalorická potreba jednoznačne vedie k vyhľadávaniu potravy v podmienkach nedostatku, nadmerné stravovanie, keď je jedlo všadeprítomné, je poháňané príjmom vysoko chutných potravín a pokračujúcim jedlom, aj keď je uspokojený metabolický dopyt. Tento aspekt stravovania sa porovnával najpriamejšie s drogovou závislosťou; na pochopenie toho, či sú chovanie pri hľadaní potravín a drog rovnocenné, je však dôležité zmerať odmenu za jedlo a nutkavé stravovanie v modeloch, ktoré majú ľudskú výživu pre tvár, a presnejšie ich definovať. Napríklad testy správania pri prijímaní potravy sa často vykonávajú na zvieratách, ktoré boli obmedzené na potravu, a to nemusí odrážať nervové mechanizmy relevantné pri stave nadváhy. Vyhodnotenie rovnocennosti v správaní súvisiacom s potravinami a liečivami si okrem toho vyžaduje dôkladné pochopenie základných nervových obvodov, ktoré vedú každé správanie, aby sa určilo, či podobnosti povrchu v správaní skutočne súvisia so spoločnými mechanizmami. Bolo identifikovaných veľa komponentov nervových systémov prispievajúcich k príjmu potravy. Patrí medzi ne identifikácia molekúl, ako sú orexigénne a anorexigénne peptidy, ktoré prispievajú k vyhľadávaniu potravy za rôznych podmienok, ako aj neuroanatomický základ pre niektoré aspekty tohto správania (zhrnuté v3-5). Aj keď je atraktívne požičiavať si neurobiologické koncepty od závislosti, aby sme preskúmali nutkavé hľadanie potravy, dôležité časti príbehu stále chýbajú a na pochopenie toho, ako sa jedlo a drogy líšia v ich schopnosti riadiť správanie, je potrebná integrovanejšia vízia základnej neurobiológie. ,

Porovnania na úrovni obvodu medzi vyhľadávaním potravín a liekov

Rozhodnutie jesť alebo nejesť a stratégie získavania potravy sú základnými prvkami prežitia, a preto sú počas vývoja veľmi citlivé na výberové tlaky. Drogová závislosť sa bežne vníma ako „únos“ týchto prirodzených ciest odmeňovania a tento pohľad informoval veľa o základnom výskume, ktorý porovnáva nervové substráty odmien za jedlo a lieky. Špekulujeme, že drogy zneužívania sa zaoberajú iba podskupinou okruhov vyvinutých pre správanie súvisiace s hľadaním prírodných odmien nevyhnutných na prežitie. To znamená, že príjem potravy je vyvíjané správanie, ktoré zapája veľa integrovaných systémov tela a mozgových obvodov. Závislosť od drog je tiež komplexná, ale začína farmakologickou udalosťou, ktorá spúšťa downstream dráhy, ktoré sa nevyvinuli na prenos tohto chemického signálu.

Mezolimbický dopamínový systém

Počiatočné miesto účinku návykových liekov je prevažne na mezolimbických dopamínových obvodoch6, Na rozdiel od toho je úloha mezolimbických okruhov pri príjme potravy viac diferencovaná. Mezolimbické okruhy ovplyvňujú veľa správania vrátane predikcie odmien7, hedonia,8, zosilnenie9, motivácia10a stimulačný význam11, Na rozdiel od správania súvisiaceho so závislosťou od drog, jadro accumbens vyčerpanie dopamínu samotné nemení príjem potravy12, Farmakologická blokáda dopamínových receptorov D1 a D2 v nucleus accumbens ovplyvňuje motorické správanie a má malé účinky na stravovacie návyky, ale neznižuje množstvo spotrebovanej potravy13, Zvieratá bez dopamínu v mozgu a tele nejedia14,15; Je však ťažké rozlíšiť účinky na pohyb od účinkov na príjem a posilnenie sama o sebe, V skutočnosti, ak sa jedlo dostane do úst zvierat, ktoré nemajú dopamín, bude vykazovať normálnu preferenciu sacharózy, čo naznačuje, že zvieratá môžu mať hedonické reakcie na jedlo v neprítomnosti dopamínu.16.

hypotalamus

Aj keď aktivita v mezolimbickom dopamínovom systéme je dôležitá pre odmeňovanie a posilnenie vlastností drog zneužívaných a vedie tiež k niektorým aspektom hľadania potravy, hlavným rozdielom medzi vyhľadávaním potravy a užívaním návykových liekov je to, že hypotalamické jadrá prijímajú a integrujú signály, ako napríklad ako leptín a ghrelín z periférnych tkanív a koordinujú periférnu metabolickú potrebu a hľadanie potravy17, Zatiaľ čo aktivácia VTA na signalizáciu dopamínu NAc je nevyhnutná na samoaplikáciu liečiva, na stimuláciu príjmu potravy postačuje priama stimulácia neurónov NPY / AgRP v hypotalame, a to aj bez aktivácie dopamínového systému.18, Okrem toho má vagová spätná väzba zo žalúdka a čreva dôležitý vplyv na činnosť mozgového kmeňa a nakoniec na príjem potravy a metabolizmus.19, Identifikácia a štúdium týchto kľúčových signálov veľmi prispelo k nášmu pochopeniu príjmu potravy a viedlo k modelom výživy, ktoré zahŕňajú fyziológiu nervov aj celého tela. Na rozdiel od toho neurálne modely užívania drog často nezohľadňujú vzájomnú interakciu mozgu a tela (hoci existujú určité výnimky, napríklad účinky kortikosterónu na závislosť).20). Toto je oblasť, ktorá si zaslúži väčšiu pozornosť pri štúdiách závislosti na drogách. Štúdie na ľuďoch, najmä štúdie fajčiarov, skutočne naznačujú, že na pokračujúce správanie pri užívaní drog sú nevyhnutné interoceptívne narážky21,22, Podobne vieme, že periférne metabolické signály môžu ovplyvniť funkciu dopamínového systému a behaviorálne reakcie na zneužívanie potravín a liekov23,24.

Je zaujímavé, že hypotalamické jadrá, a najmä laterálny hypotalamus, tiež ovplyvňujú prospešné vlastnosti zneužívaných liekov.25, To vedie k myšlienke, že mezolimbický obvod sprostredkuje zosilnenie liečiva, ktoré je modulované niektorými hypotalamickými systémami, zatiaľ čo hypothalamus sprostredkúva hľadanie potravy a spotrebu, ktorá je modulovaná dopaminergným systémom.

Hypotalamicko-periférna komunikácia

Vo všeobecnosti je rozdiel medzi drogami a potravinami najzreteľnejší, keď sa vezme do úvahy zmyslová a chuťová spätná väzba. Najmä signály pochádzajúce z čriev sú kritickými determinantami behaviorálnych aj metabolických reakcií na jedlo26, To zahŕňa priame hormonálne signály, ako je cholecystokinín (CCK) a ghrelín, ako aj ďalšie fyzikálne a hormonálne účinky prenášané vagálnymi nervami do mozgového kmeňa. Post-požité účinky príjmu potravy sú tiež dôležitými regulátormi správania súvisiacich s potravinami a jedlo sa posilňuje, keď sa podáva priamo do žalúdka.27, z čoho vyplýva, že tráviaci systém je kľúčovou súčasťou pri modulácii príjmu potravy.

V súlade s ústrednou úlohou hypotalamických obvodov pri riadení príjmu potravy môže byť ukončenie hľadania potravy vyvolané aj aktiváciou špecifického obvodu: neuróny exprimujúce POMC v oblúkovom jadre a následné uvoľňovanie melanokortínových peptidov sú považované za sprostredkujúce sýtosť.18, Pri zneužívaní drog sa v nedávnej práci zistilo, že habenula je oblasťou mozgu zapojenou do averzie k nikotínu28,29, Táto averzívna zložka liekovej reakcie môže byť zodpovedná za dobre známy fenomén zvierat, ktoré si udržiavajú stabilnú hladinu liečiva v krvi v paradigmách samopodania.30, Je zaujímavé, že chute sa môžu tiež stať averzívnymi a viesť k zníženej citlivosti odmien, keď sa podávajú pred podaním samotného lieku31, Napokon môže dôjsť k saturácii liečiv aj prostredníctvom averzívnej spätnej väzby z periférnych homeostatických systémov regulujúcich srdcový rytmus a krvný tlak alebo črevných systémov, čo poukazuje na gastrointestinálne ťažkosti.32, To zdôrazňuje potrebu ďalšieho skúmania interakcií mozgových periférií pri regulácii príjmu liekov. Malo by sa poznamenať, že za podmienok rozšíreného prístupu k drogám zvieratá zvyšujú svoj príjem drog a táto samoregulácia je narušená33, Toto sa bude ďalej diskutovať nižšie.

Je pravdepodobné, že pretrvávajúca silná averzia k potravinám, ktoré spôsobujú nevoľnosť alebo žalúdočné bolesti, sa vyvinula ako ochrana pred konzumáciou toxických látok. Jednou z myšlienok zapojenia sa do znechutenia je projekcia z POMC neurónov v oblúkovom jadre do parabrachiálneho jadra34, Veľa práce tiež zapojilo amygdalu a mozgový kmeň do podmienenej averzie chuti (vyhýbanie sa stimulu spárovanému so škodlivou chuťou).35, Štúdie ľudského zobrazovania naznačujú, že znechutenie je pravdepodobne tiež sprostredkované mozgovým kmeňom a ostrovnou kôrou36, poskytujúce konvergentné dôkazy, že jadrá mozgových kmeňov kódujú informácie o zamedzení škodlivých potravín. Dôsledkom existencie vyhradených dráh sprostredkujúcich znechutenie je to, že spojenie medzi perifériou, najmä tráviacim systémom, a mozgovými centrami sprostredkujúcimi hľadanie potravy, poskytuje pevne zapojenú brzdu za odmenu za jedlo. Toto spojenie sa využíva na zabezpečenie ochrany pred konzumáciou alkoholu, jedného návykového lieku, ktorý je kalorický, a je v súlade s konsenzom medzi lekármi, že účinky disulfiramu (Antabuse) sú spôsobené nevoľnosťou a inými averzívnymi príznakmi, ktoré spôsobuje, ak je alkohol spotrebovanej37, Aj keď dysforický účinok antabusov môže byť podobný prerušeniu zvyčajnej reakcie na narážky spárované s liekom po spárovaní so škodlivou látkou, môže to súvisieť aj s periférnymi pripojeniami zo zažívacieho systému, ktoré sú zvlášť dôležité pre alkohol. Naopak, keďže väčšina zneužívaných drog sa nekonzumuje, táto cesta nemá žiadny vplyv na iné vyhľadávanie alebo užívanie drog.

Senzorické vnímanie jedla je tiež kľúčovým prvkom príjmu, pamäte a cesty k jedlu38, Pohľad a vôňa jedla vedú k predvídavému správaniu a motivácii k jedlu. Opäť sa zdá, že drogy majú kooptované obvody, ktoré sa vyvinuli na spojenie nášho správania s prostredím. Tieto zmyslové zložky predvídavého správania a konzumácie sú tiež rozhodujúce v závislosti na návykových látkach a návratu k nim39, Nástrahy spojené s užívaním drog sa stávajú sekundárnymi alebo podmienenými zosilňujúcimi látkami39, Keď tieto narážky získali motivačnú hodnotu, zdá sa, že sú zapojené podobné nervové obvody, ktoré sú normálne spúšťané senzorickými stimulmi, ktoré predpovedajú odmenu za jedlo. Príkladom toho je podmienené potencovanie kŕmenia, pri ktorom tága spojená s jedlom môže neskôr zvýšiť príjem potravy v nasýtenom stave.40, Táto paradigma závisí od obvodov amygdala-prefontálne-striatálnych, ktoré tiež ovplyvňujú kondicionované zosilňovače spojené s drogami40 (nariaďovanie užívania drog riadeného podnetom bude podrobnejšie opísané nižšie).

Aj keď sme tu zdôraznili behaviorálnu kontrolu príjmu potravy, aby sme nakreslili analógie s drogovou závislosťou, je zrejmé, že metabolické úpravy majú tiež významný vplyv na telesnú hmotnosť. Je pozoruhodné, že väčšina manipulácií, ktoré ovplyvňujú príjem potravy v jednom smere, ovplyvňuje metabolizmus komplementárne. Napríklad leptín znižuje príjem potravy a súčasne zvyšuje rýchlosť metabolizmu (znížená účinnosť), čo vedie k zníženiu hmotnosti41, Neexistuje jednoznačný ekvivalent tohto dvojitého spôsobu účinku v drogovej závislosti, kde je relevantným meraním užívanie alebo vyhľadávanie drog. Táto integrácia s inými fyziologickými systémami môže urobiť štúdium obezity náročnejšou, pretože motivácia k jedlu je iba jednou súčasťou celkovej kontroly hmotnosti.

Mozgová kôra

Štúdie drogovej závislosti zahrnujú frontálne oblasti mozgu, ktoré neboli úplne začlenené do zvieracích modelov príjmu. Prefrontálna kôra (PFC) môže ovplyvniť obnovenie lieku prostredníctvom interakcií s mezolimbickými a amygdalalovými systémami.42, Tieto modely sú vo všeobecnosti v súlade s názorom, že PFC ovplyvňuje inhibičnú kontrolu a zmeny v limbických kortikostriálnych obvodoch môžu byť faktorom zraniteľnosti a následkom závislosti.43,44; Štúdie na hlodavcoch však preukázali malý účinok lézie PFC na príjem potravy45, Je pozoruhodné, že lézie PFC môžu tiež zanechať návykové správanie, ako napríklad samo-podávanie, neporušené46, zatiaľ čo zhoršuje opätovné uvedenie drogy do obehu47, Negatívne údaje preukazujúce malý vplyv kortikálnych lézií na príjem potravy sú v kontraste s kľúčovou štúdiou skúmajúcou úlohu prefrontálnych u-opioidných receptorov pri príjme potravy a pohybovom správaní.48, Infúzia u-opioidného agonistu do PFC zvyšuje príjem sladkého jedla. Nedávne štúdie okrem toho identifikovali molekulárne zmeny v kôre v reakcii na diéty s vysokým obsahom tukov v kôre, čo naznačuje, že neuronálna plasticita v kôre môže prispievať k zmenám správania vyvolaných stravou.49, Molekulové a bunkové zmeny v prefrontálnej kôre sa tiež zistili v reakcii na diéty, ako je napríklad veľmi chutné jedlo50,51, Tieto štúdie naznačujú, že PFC má pravdepodobne komplexnú úlohu v modulácii stravovacieho správania, a je rozumné predpokladať, že niektoré skupiny neurónov môžu riadiť príjem, zatiaľ čo iné by mohli toto správanie brzdiť. Budúca práca by sa okrem toho mohla zamerať na úlohu orbitofrontálnej kôry (OFC) v impulzívnom alebo vytrvalom správaní súvisiacom s príjmom potravy, pretože kokaín, sacharóza a jedlo môžu naďalej reagovať na úlohy závislé od OFC.

Zobrazovacie štúdie na ľudských subjektoch tiež ovplyvňujú frontálne kortikálne oblasti v reakcii na jedlo a kontrolu nad príjmom2, Napríklad orbitofrontálna kôra reaguje pri zápachu a chuti chutného nápoja, keď sa konzumuje52, V súlade s týmito údajmi demonštrujú pacienti s frontotemporálnou demenciou zvýšenú chuť k jedlu, čo naznačuje, že strata kortikálnej kontroly môže narušiť obvody podporujúce príjem potravy.53, To je v súlade so štúdiami na hlodavcoch opísanými vyššie, ktoré ukazujú, že spojenie podnetu alebo kontextu s jedlom počas vysoko motivovaného stavu (s obmedzením na jedlo) povedie zviera k jedlu viac v nasýtenom stave v reakcii na rovnaký podnet alebo kontext.40.

Neuropeptidy zapojené do hľadania potravín a liekov

Neuropeptidové systémy regulujúce príjem a saturáciu potravín môžu tiež modulovať behaviorálne reakcie na zneužívané lieky. Mechanizmy, ktoré tieto neuropeptidy udržiavajú v správaní súvisiacom s potravinami a liečivami, sú však odlišné. Aj keď existujú niektoré neuropeptidy, ktoré modulujú kŕmenie a odmeňovanie liečiv v rovnakom smere, existuje ďalšia skupina neuropeptidov, ktoré regulujú príjem potravy a liečiva v opačných smeroch. Napríklad neuropeptidy galanín54 a neuropeptid Y (NPY)55 obidve zvyšujú príjem potravy, ale signalizácia NPY zvyšuje odmenu za kokaín56 zatiaľ čo signalizácia galanínom znižuje odmenu za kokaín57 (Tabuľka 1). Aj keď existuje zhoda v tom, že neuropeptidy, ktoré zvyšujú neuróny VTA dopamínu, zvyšujú odozvu na lieky a jedlo1, existujú jednoznačne ďalšie, komplexnejšie interakcie, ktoré môžu tento vzťah potlačiť. Napríklad aktivácia MC4 zvyšuje odmenu za kokaín58, pravdepodobne prostredníctvom zvýšenej signalizácie dopamínu v NAc, ale znižuje príjem potravy účinkom v paraventrikulárnom jadre hypotalamu59, Podobné mechanizmy sú tiež zapojené do schopnosti nikotínu pôsobiť prostredníctvom nikotínových acetylcholínových receptorov (nAChRs) potenciovať podmienené zosilnenie sacharózy prostredníctvom nAChR vo VTA.60 a na zníženie príjmu potravy aktiváciou nAChR na POMC neurónoch v hypotalame61.

TABUĽKA 1 

Účinky neuropeptidov na príjem potravy a odmeňovanie kokaínu

Je dôležité si uvedomiť, že podmienky, za ktorých sa hodnotí odplata za lieky alebo hľadanie liekov a príjem potravy, môžu prispieť k niektorým z týchto podobností a rozdielov. Môžu existovať rozdiely v účinkoch neuropeptidov na príjem vysoko chutného jedla a potravy, alebo v saturovaných podmienkach a u obéznych zvierat.75, Podobne môžu existovať rozdiely v účinkoch neuropeptidov na hľadanie liekov medzi zvieratami, ktoré nie sú na drogách závislé alebo ktoré sú závislé od drog alebo sú testované v rôznych paradigmách, ako je napríklad preferované miesto a samoaplikácia.57,63, Toto zdôrazňuje výzvu a dôležitosť študovať príjem potravy a drog pomocou paralelných alebo rovnocenných behaviorálnych podmienok.

Porovnanie správania medzi vyhľadávaním potravín a drog

V mnohých ohľadoch máme väčšie porozumenie o podrobnej nervovej a behaviorálnej báze príjmu a hľadania drog, ako o príjme a hľadaní potravy. Štúdie závislostí často zahŕňajú podrobnú analýzu samoadministrácie a obnovy (recidívy), ktorá môže dôkladne modelovať stav človeka; je však pozoruhodné, že väčšina behaviorálnych štúdií zameraných na zneužívanie drog, ako napríklad operatívne štúdie, sa uskutočnila na hladných zvieratách. Napriek tomu existuje oveľa menší konsenzus o modeloch správania, ktoré najlepšie zachytávajú faktory, ktoré sú základom obezity. To znamená, že behaviorálne modely hľadania potravy, ako napríklad reakcia na progresívny pomerový pomer, nemusia byť tvárou overené modely hľadania ľudskej potravy.

Je zaujímavé, že zatiaľ čo drogy sú myšlienka aby boli veľmi vysoko posilňujúce, hlodavce pravdepodobne pracujú pre sladké odmeny, ako je sacharóza alebo sacharín, aj keď nie sú zbavené potravy, ako kokaín76, To môže odzrkadľovať väčšiu náchylnosť k vyhľadávaniu vysoko chutných potravín v porovnaní s drogami zneužívajúcimi na začiatku liečby v dôsledku rozdielnej stimulácie odmeňovacích okruhov sladkými chuťou. Aj keď rozšírený prístup k kokaínu zvyšuje zosilňujúcu účinnosť lieku oveľa viac ako v prípade sladkých chutí, u hlodavcov je stále pravdepodobnejšie, že po chronickej expozícii kokaínu budú pracovať pre sacharózu alebo sacharín.76, Aj keď nie sú známe neurobiologické príčiny týchto rozdielov, jednou z možností je, že evolučná výhoda získavania sladkých a vysoko kalorických potravín viedla k mnohým neuronálnym mechanizmom, ktoré vedú k hľadaniu týchto potravinových výhod, zatiaľ čo kokaín prijíma iba podmnožinu týchto mechanizmov. Je to však špekulatívne a musí sa podrobnejšie preskúmať pomocou ľudských zobrazovacích štúdií a zvieracích modelov.

Opakované podávanie cukru v binge-like paradigme zvyšuje lokomotorickú reakciu na akútne podávanie amfetamínu, avšak jedným rozdielom v správaní medzi prerušovaným podávaním cukru a prerušovaným podávaním zneužívaných liekov je to, že sa nezdá výrazná lokomotorická senzibilizácia pri reakcia na podávanie cukru77, Podobne, niektoré štúdie preukázali eskaláciu príjmu liečiva, ale nie príjem sacharózy v paradigme rozšíreného prístupu33, hoci iní preukázali eskaláciu roztoku s príchuťou vanilky a v iných prípadoch príjem sacharínu alebo sacharózy78, To naznačuje, že zneužívanie liekov môže s väčšou pravdepodobnosťou vyvolať neuronálnu plasticitu, ktorá vedie k zvýšenej reakcii v priebehu času.

Nedávna práca aplikovala modely znovuzískania z drogovej závislosti na štúdie príjmu potravy79, Toto je vítaný vývoj, ktorý pravdepodobne pomôže rozšíriť výskum stravovacích návykov nad rámec modelov „bezplatného kŕmenia“ čriev a na špecifickejšie správanie s lepšou tvárou pre ľudské stravovacie návyky. Zároveň nie je jasné, či tento model recidívy zachytáva nervové obvody, ktoré sú zapojené, keď sa ľudia snažia kontrolovať príjem potravy. Súčasťou výziev, ktoré sú spojené so štúdiami kŕmenia, je na rozdiel od štúdií s liekmi neschopnosť odstrániť všetky zvieratá zo zvierat. Neschopnosť poskytnúť abstinenciu je technická výzva a tiež odráža zložitosť stravovania v ľudskej populácii. Mnohé nedávne výskumy sa zameriavajú na potraviny s vysokým obsahom tukov alebo na cukor ako na „látku“, ale vzhľadom na súčasnú vysokú mieru obezity je zrejmé, že ľudia môžu priberať na hmotnosti rôznych jedál.

Napriek týmto námietkam a rozdielom v počiatočnej eskalácii príjmu potravy a liečiva sa po predĺžení doby vysadenia (inkubácia túžby) pozorovala zvýšená odozva na liečivo aj na sladkú chuť.80, Inkubačný účinok sa však javí slabší pre sacharózu ako pre kokaín a zvýšenie reakcie na vrcholy sacharózy skôr pri vysadení ako pre kokaín.80, Okrem toho, potom čo sa hlodavce naučili samoaplikovať kokaín alebo sacharózu a reakcia bola ukončená, niektoré štúdie naznačujú, že stres (nepredvídateľná footshock) môže vyvolať obnovenie odpovede na kokaín, ale nie na sacharózu.81, aj keď iné štúdie ukázali, že stres môže viesť k vyhľadávaniu potravy82, To je dôležité pre pozorovanie u ľudí, že akútny stres môže vyvolať nadmerné prejedanie83, V modeloch hlodavcov skutočne stres zvyčajne vedie k anorexii a zníženému vyhľadávaniu potravy84-86.

Niektoré z týchto behaviorálnych rozdielov môžu odrážať rozdiely v reakciách na látky, ktoré sa prijímajú perorálne, a nie podávané inými spôsobmi. Napríklad hlodavce sa priblíži a zahryznú páku, ktorá sa podáva s jedlom, a páky, ktoré nie sú podmienené prítomnosťou vody, budú páčiť, ale tieto reakcie sa pri kokaíne nepozorujú, pravdepodobne preto, že na „požitie“ intravenózne podaného lieku nie je potrebná žiadna fyzická odpoveď.78.

Ďalšou oblasťou rozdielu medzi príjmom potravy a obvyklou reakciou na narážky súvisiace s potravinami je to, že hoci zvieratá a ľudia sa môžu pri vyhľadávaní potravy stať obvyklými (budú pracovať pre narážky, ktoré predpovedajú dostupnosť potravín, aj keď je potravina spárovaná s činiteľom, ktorý spôsobuje žalúdočné ťažkosti, ako je chlorid lítny), spotreba tejto potraviny sa zníži, aj keď zvieratá pracovali na jej dodaní87, Prechod od cieleného k obvyklému reagovaniu navyše nastáva rýchlejšie pri narážkach spárovaných s drogami vrátane alkoholu, ako pri jedle.88, Skutočne sa tvrdilo, že cieľavedomé správanie pri hľadaní liekov sa stalo zvyčajným po dlhodobom samo-podaní42,89, Hlodavce vykazujú obvyklú reakciu na hľadanie liekov, ktorá sa javí necitlivá na devalváciu, ako je ukázané pri použití „reťazových“ schém na intravenózne zosilnenie kokaínu. Aj keď táto štúdia nepoužívala chlorid lítny na znehodnotenie kokaínu, devalvácia prepojeného reťazca na hľadanie drog vyhynutím nenarušila obvyklú reakciu na narážky po dlhodobom prístupe k kokaínu.90, Nedávna práca s príjmom potravy ukázala, že príjem diét s vysokým obsahom tukov môže viesť k „kompulzívnemu“ príjmu napriek negatívnym dôsledkom91, čo je ďalší spôsob, ako otestovať obvyklé správanie.

Celkovo narážky spojené s dostupnosťou zneužívaných liekov vedú k lepšiemu správaniu pri hľadaní správania, ako narážky spojené s jedlom po abstinencii. Podobne sa zdá, že chovanie spojené s drogami je náchylnejšie na obnovenie vyvolané stresom ako chovanie spojené s jedlom78, Podmienené stimuly spojené s drogami sú, samozrejme, obmedzené a diskrétne a sú pevne spojené s interoceptívnymi účinkami liekov, ktoré sú silnými nepodmienenými stimulmi. Naproti tomu narážky spojené s jedlom sú multimodálne a menej výrazné, pokiaľ ide o ich rušivé účinky. Zdá sa teda, že jedlo je na začiatku základnej línie silnejšou hnacou silou správania, zatiaľ čo drogy zneužívania sa zdajú byť schopné potenciovať kontrolu správania podmienenými environmentálnymi stimulmi. Celkovo sa navrhlo, že narážky, ktoré predpovedajú dostupnosť kokaínu, podporujú hľadanie drogy vytrvalejšie ako narážky, ktoré predpovedajú dostupnosť chutných chutí, ako je napríklad sacharóza; chutné jedlá sa tak môžu začať ako relatívne silné zosilňovače v porovnaní s drogami zneužívajúcimi, ale dôležitým faktorom pri vývoji návykového správania môže byť to, že kokaín a iné drogy môžu vytvárať asociácie, ktoré vydržia dlhšie ako asociácie medzi stimulmi spárovanými s prírodnými posilňujúcimi látkami, ako je jedlo78.

Závery a ciele pre budúcu prácu

Pri porovnávaní drogovej závislosti a nutkavého príjmu potravy, ktoré vedie k obezite, sa musí vziať do úvahy, že pri modelovaní „chorobného stavu“ (tj závislosti) je zásadný rozdiel v porovnaní so zložitou fyziologickou odpoveďou, ktorá môže viesť k neskoršiemu somatickému ochoreniu. Cieľom experimentov s kŕmením je identifikovať obvody, ktoré sa vyvinuli v reakcii na nedostatok potravín, a zistiť, čo sa s týmito obvodmi stane v podmienkach veľkého množstva potravín. Naopak, cieľom experimentov so závislosťou je modelovať ľudskú poruchu, ktorá využíva konkrétne obvody vyvinuté na iný účel, a dúfajme, že túto poruchu lieči. Abstinencia teda nie je cieľom kontroly príjmu potravy, ale abstinencia je dôležitým cieľom výskumu drogovej závislosti.

Evolučný tlak, ktorý vedie k správaniu nevyhnutnému pre prežitie, formoval stravovacie obvody tak, aby uprednostňoval nepretržitý príjem potravy pred zníženým príjmom potravy v dôsledku saturácie riadenej saturáciou. Obdobne sa vyvinuli obvody vyvinuté na ochranu pred požitím toxických látok a na podporu znechutenia nad hedonickými cestami, ktoré vedú k vyhľadávaniu drog. Pri posudzovaní rozdielov medzi odmenami za jedlo a lieky je dôležité rozlišovať medzi zjavnými rozdielmi na základe existujúceho výskumu od nepreskúmaných spoločných rysov. Malo by sa samozrejme poznamenať, že akútne toxické účinky zneužívaných drog sa líšia od dlhodobých následkov nadmernej konzumácie chutných potravín, ktoré vedú k obezite.

Existujú výhody a obmedzenia existujúcich zvieracích modelov príjmu potravy, potravinovej odmeny a obezity. Zvieracie modely príjmu potravy v mnohých ohľadoch predstavujú kľúčové biologické a fyziologické procesy regulujúce hlad a sýtost. Ďalej sa zdá, že molekulárne a nervové dráhy, ktoré sú základom príjmu potravy, sú medzi druhmi konzervované92; existujú však jedinečné vývojové kontexty naprieč druhmi s rôznymi environmentálnymi tlakmi, ktoré vedú k rozdielom medzi modelmi hlodavcov a ľudským stavom.

Jednou z úrovní kontroly, ktorá si vyžaduje ďalší výskum a ktorá sa môže líšiť v súvislosti so správaním súvisiacim s príjmom potravy a drog, je zapojenie kortikálnej aktivity. Napríklad schopnosť diskrétnych oblastí PFC regulovať sebakontrola subkortikálnych motivačných a hypotalamických okruhov nie je dobre integrovaná do súčasných zvieracích modelov príjmu potravy alebo nadmerného stravovania. Toto je hlavné obmedzenie vzhľadom na údaje naznačujúce, že kortikálna kontrola zhora nadol je rozhodujúca pre príjem a reguláciu potravy u ľudí. Okrem toho existujú vynikajúce modely na integráciu toho, ako celotelové systémy a mozgové obvody prispievajú k príjmu potravy, ale oveľa menej sa vie o tom, ako účinky zneužívania drog na periférne systémy prispievajú k závislosti. Nakoniec, existuje niekoľko behaviorálnych štúdií, ktoré použili rovnaké podmienky na štúdium účinkov potravinových zosilňovačov a návykových látok, ale mnohé štúdie sa porovnali v štúdiách, ktoré používajú rôzne parametre a podmienky na vyvodenie záverov o podobnosti alebo rozdieloch v potravinách alebo reakcie súvisiace s drogami. Porovnania vedľa seba budú potrebné na vyvodenie záveru, že posilňovanie jedla zahŕňa ekvivalentné obvody a molekulárne substráty, čo vedie k správaniu, ktoré sa podobá drogovej závislosti. Mnoho štúdií o samostatnom podávaní liekov už používalo príjem potravy alebo sacharózy ako kontrolný stav. Opätovné rozbor týchto existujúcich „kontrolných“ experimentov môže poskytnúť viac informácií o podobnostiach a rozdieloch medzi posilnením a obnovením súvisiacim s potravinami a liečivami, aj keď na určenie úprav špecifických pre potraviny môžu byť potrebné ďalšie naivné alebo fingované podmienky.

Na záver možno povedať, že „závislosť od potravín“ nemusí byť rovnaká ako závislosť od drog, aby bola hlavným zdravotným problémom. Navyše veľa obéznych jedincov nemusí vykazovať známky závislosti93 pretože existuje pravdepodobne veľa spôsobov správania, ktoré priberajú na váhe. Identifikácia rovnobežiek, ako aj rozdiely medzi fyziologickou a behaviorálnou reguláciou nekontrolovaného príjmu potravy a drog, poskytnú väčšie možnosti pre zásahy proti obezite a drogovej závislosti.

​ 

Obrázok 1 

Oblasti mozgu sprostredkujúce príjem potravy a hľadanie liekov. Oblasti, ktoré sú najdôležitejšie pre príjem potravy, sú znázornené v svetlých odtieňoch a oblasti, ktoré sú najdôležitejšie pre odmeňovanie a hľadanie liekov, sú zobrazené v tmavších odtieňoch. Väčšina oblastí má určitý vplyv ...

POĎAKOVANIE

Túto prácu podporili NIH granty DK076964 (RJD), DA011017, DA015222 (JRT), DA15425 a DA014241 (MRP).

Literatúra citovaná

1. Kenny PJ. Bežné bunkové a molekulárne mechanizmy obezity a drogovej závislosti. Recenzie prírody. Neuroscience. 2011, 12: 638-651. [PubMed]
2. Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Obezita a mozog: Aký presvedčivý je model závislosti? Recenzie prírody. Neuroscience. 2012, 13: 279-286. [PubMed]
3. Baldo BA, Kelley AE. Diskrétne neurochemické kódovanie rozlíšiteľných motivačných procesov: poznatky z kontroly výživy pomocou jadra. Psychofarmakológia (Berl) 2007; 191: 439 – 459. [PubMed]
4. Horvath TL, Diano S. Plávajúca schéma hypotekárnych napájacích obvodov. Recenzie prírody. Neuroscience. 2004, 5: 662-667. [PubMed]
5. van den Pol AN. Váženie úlohy hypotalamických neurotransmiterov s kŕmením. Neurón. 2003, 40: 1059-1061. [PubMed]
6. Koob GF. Drogy zneužívania: anatómia, farmakológia a funkcia spôsobov odmeňovania. Trendy vo farmakologických vedách. 1992, 13: 177-184. [PubMed]
7. Schultz W. Behaviorálne dopamínové signály. Trendy v neurovede. 2007, 30: 203-210. 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed]
8. Wise RA, Spindler J, Legault L. Hlavné utlmenie potravinovej odmeny pri výkone šetriacich dávkach pimozidu u potkanov. Môže J. Psychol. 1978, 32: 77-85. [PubMed]
9. Wise RA. Úloha mozgu dopamínu v odmeňovaní a posilňovaní potravy. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006, 361: 1149-1158. [Článok bez PMC] [PubMed]
10. Wise RA. Dopamín, učenie a motivácia. Recenzie prírody. Neuroscience. 2004; 5: 483, 494. [PubMed]
11. Berridge KC. Diskusia o úlohe dopamínu v odmeňovaní: dôvod pre stimulačný význam. Psychofarmakológia. 2007; 191: 391–431. [PubMed]
12. Salamone JD, Mahan K, Rogers S. Ventrolaterálna deplécia striatálnych dopamínov zhoršuje kŕmenie a manipuláciu s potravinami u potkanov. Farmakológia, biochémia a správanie. 1993, 44: 605-610. [PubMed]
13. Baldo BA, Sadeghian K, Basso AM, Kelley AE. Účinky selektívnej blokády dopamínového D1 alebo D2 receptora v jadre pripúšťajú podoblasti na požitie a súvisiace motorické aktivity. Behaviorálny výskum mozgu. 2002, 137: 165-177. [PubMed]
14. Palmiter RD. Je dopamín fyziologicky relevantným mediátorom stravovacieho správania? Trendy v neurovede. 2007, 30: 375-381. 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed]
15. Zhou QY, Palmiter RD. Myši s nedostatkom dopamínu sú silne hypoaktívne, adipsové a afagické. Bunka. 1995, 83: 1197-1209. [PubMed]
16. Cannon CM, Palmiter RD. Odmena bez dopamínu. Žurnál neurovedy: Úradný vestník Spoločnosti pre neurovedy. 2003, 23: 10827-10831. [PubMed]
17. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ. Kortikostriatálno-hypotalamické obvody a potravinová motivácia: integrácia energie, akcia a odmena. Fyziológia a správanie. 2005; 86: 773–795. [PubMed]
18. Aponte Y, Atasoy D, Sternson SM. Neuróny AGRP sú dostatočné na to, aby sa rýchlo a bez tréningu riadilo stravovacie správanie. Prírodná neuroveda. 2011, 14: 351-355. [Článok bez PMC] [PubMed]
19. Schwartz GJ. Úloha gastrointestinálnych vagových aferentov pri kontrole príjmu potravy: súčasné vyhliadky. Výživa. 2000, 16: 866-873. [PubMed]
20. Stúpenci NE. Závislosť od stresu a kokaínu. Žurnál farmakológie a experimentálnych liečiv. 2002, 301: 785-789. [PubMed]
21. Dar R, Frenk H. Dajú si fajčiari sami podávať čistý nikotín? Preskúmanie dôkazov. Psychofarmakológia (Berl) 2004; 173: 18 – 26. [PubMed]
22. Gray MA, Critchley HD. Interceptívny základ pre túžbu. Neurón. 2007, 54: 183-186. [Článok bez PMC] [PubMed]
23. Hommel JD, a kol. Signalizácia receptora leptínu v dopamínových neurónoch midbrain reguluje kŕmenie. Neurón. 2006, 51: 801-810. [PubMed]
24. Fulton S, a kol. Leptínová regulácia dráhy dopamínu mezoaccumbens. Neurón. 2006, 51: 811-822. [PubMed]
25. DiLeone RJ, Georgescu D, Nestler EJ. Bočné hypotalamické neuropeptidy ako odmena a drogová závislosť. Vedy o živote. 2003, 73: 759-768. [PubMed]
26. Havel PJ. Periférne signály prenášajúce metabolické informácie do mozgu: krátkodobá a dlhodobá regulácia príjmu potravy a homeostáza energie. Exp Biol Med (Maywood) 2001; 226: 963 – 977. [PubMed]
27. Ren X, a kol. Výber živín pri absencii signalizácie chuti. Žurnál neurovedy: Úradný vestník Spoločnosti pre neurovedy. 2010, 30: 8012-8023. [PubMed]
28. Fowler CD, Lu Q, Johnson PM, Marks MJ, Kenny PJ. Habenulárna signalizácia podjednotky nikotínového receptora alfa5 riadi príjem nikotínu. Nature. 2011, 471: 597-601. [Článok bez PMC] [PubMed]
29. Frahm S., a kol. Averzia na nikotín je regulovaná vyváženou aktivitou podjednotiek nikotínového receptora beta4 a alfa5 v mediálnej habenule. Neurón. 2011, 70: 522-535. [PubMed]
30. Koob GF. In: Psychofarmakológia: štvrtá generácia pokroku. Bloom FE, Kupfer DJ, redaktori. Lippincott Williams & Wilkins; 1995. 2002.
31. Wheeler RA, a kol. Kokaínové podnety poháňajú opačné kontextovo závislé zmeny v spracovaní odmien a emocionálnom stave. Biol Psychiatry. 2011, 69: 1067-1074. [Článok bez PMC] [PubMed]
32. Wise RA, Kiyatkin EA. Odlíšenie rýchlych účinkov kokaínu. Recenzie prírody. Neuroscience. 2011, 12: 479-484. [Článok bez PMC] [PubMed]
33. Ahmed SH, Koob GF. Prechod zo stredného na nadmerné užívanie drog: zmena v hédonickej hodnote. Science. 1998, 282: 298-300. [PubMed]
34. Wu Q, Boyle MP, Palmiter RD. Strata GABAergickej signalizácie neurónmi AgRP do parabrachiálneho jadra vedie k hladovaniu. Bunka. 2009, 137: 1225-1234. [Článok bez PMC] [PubMed]
35. Oblasti Yamamoto T. Brain zodpovedné za expresiu podmienenej averzie chuti u potkanov. Chemické zmysly. 2007, 32: 105-109. [PubMed]
36. Stark R a kol. Erotické a hnus vyvolávajúce obrázky - rozdiely v hemodynamických reakciách mozgu. Biologická psychológia. 2005; 70: 19–29. [PubMed]
37. Wright C, Moore RD. Disulfiramová liečba alkoholizmu. Americký časopis medicíny. 1990, 88: 647-655. [PubMed]
38. Sorensen LB, Moller P, Flint A, Martens M, Raben A. Vplyv senzorického vnímania potravín na chuť do jedla a príjem potravy: prehľad štúdií na ľuďoch. Medzinárodný časopis o obezite a súvisiacich metabolických poruchách: časopis Medzinárodnej asociácie pre štúdium obezity. 2003, 27: 1152-1166. [PubMed]
39. Stewart J, de Wit H, Eikelboom R. Úloha nepodmienených a podmienených účinkov liekov pri samopodávaní opiátov a stimulantov. Psychologické preskúmanie. 1984, 91: 251-268. [PubMed]
40. Seymour B. Pokračujte v jedení: nervové dráhy sprostredkujúce podmienené potencovanie kŕmenia. Žurnál neurovedy: Úradný vestník Spoločnosti pre neurovedy. 2006, 26: 1061-1062. diskusia 1062. [PubMed]
41. Singh A, a kol. Leptínom sprostredkované zmeny v pečeňovom mitochondriálnom metabolizme, štruktúre a hladinách proteínov. Zborník Národnej akadémie vied Spojených štátov amerických. 2009, 106: 13100-13105. [Článok bez PMC] [PubMed]
42. Everitt BJ, Robbins TW. Neurónové systémy posilňovania drogovej závislosti: od činov k návykom k donucovaniu. Prírodné neurovedy. 2005, 8: 1481-1489. [PubMed]
43. Dalley JW, Everitt BJ, Robbins TW. Impulzivita, kompulzivita a kognitívna kontrola zhora nadol. Neurón. 2011, 69: 680-694. [PubMed]
44. Jentsch JD, Taylor JR. Impulzívnosť vyplývajúca z frontostriatálnej dysfunkcie pri zneužívaní drog: implikácie pre kontrolu správania stimulmi súvisiacimi s odmeňovaním. Psychopharmacology. 1999, 146: 373-390. [PubMed]
45. Davidson TL, a kol. Príspevky hippocampu a stredného prefrontálneho kortexu na regulácii energie a telesnej hmotnosti. Hippocampus. 2009, 19: 235-252. [Článok bez PMC] [PubMed]
46. Grakalic I, Panlilio LV, Quiroz C, Schindler CW. Účinky orbitofrontálnych lézií kôry na samopodanie kokaínu. Neuroscience. 2010, 165: 313-324. [PubMed]
47. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Nezvládnuteľná motivácia v závislosti: patológia v prefrontálnom akumulovanom glutamátovom prenose. Neurón. 2005, 45: 647-650. [PubMed]
48. Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Indukcia príjmu hyperfágie a uhľohydrátov stimuláciou mu-opioidných receptorov v ohraničených oblastiach čelnej kôry. Žurnál neurovedy: Úradný vestník Spoločnosti pre neurovedy. 2011, 31: 3249-3260. [Článok bez PMC] [PubMed]
49. Vucetic Z, Kimmel J, Reyes TM. Chronická strava s vysokým obsahom tuku riadi postnatálnu epigenetickú reguláciu mu-opioidného receptora v mozgu. Neuropsychofarmakologie. 2011, 36: 1199-1206. [Článok bez PMC] [PubMed]
50. Guegan T, a kol. Správanie operátora na získanie chutného jedla modifikuje aktivitu ERK v okruhu odmeňovania mozgu. Eur Neuropsychopharmacol. 2012 [PubMed]
51. Guegan T, a kol. Správanie operátora na získanie chutného jedla modifikuje plasticitu neurónov v okruhu odmeňovania mozgu. Eur Neuropsychopharmacol. 2012 [PubMed]
52. Malý DM, Veldhuizen MG, Felsted J, Mak YE, McGlone F. Oddeliteľné substráty na predbežnú a konzumnú chemosenzáciu potravín. Neurón. 2008, 57: 786-797. [Článok bez PMC] [PubMed]
53. Piguet O. Porucha príjmu potravy frontotemporálnej demencie so zmenou správania. Denník molekulárnej neurovedy: MN. 2011, 45: 589-593. [PubMed]
54. Kyrkouli SE, Stanley BG, Seirafi RD, Leibowitz SF. Stimulácia výživy galanínom: anatomická lokalizácia a behaviorálna špecifickosť účinkov tohto peptidu v mozgu. Peptidy. 1990; 11: 995–1001. [PubMed]
55. Stanley BG, Leibowitz SF. Neuropeptid Y vstreknutý do paraventrikulárneho hypotalamu: silný stimulátor správania pri kŕmení. Zborník Národnej akadémie vied Spojených štátov amerických. 1985, 82: 3940-3943. [Článok bez PMC] [PubMed]
56. Maric T, Cantor A, Cuccioletta H, Tobin S, Shalev U. Neuropeptid Y zvyšuje u samíc potkanov kokaín a u potkanov indukuje hyperlokomáciu vyvolanú kokaínom. Peptidy. 2009, 30: 721-726. [PubMed]
57. Narasimhaiah R, Kamens HM, Picciotto MR. Účinky galanínu na kokaínom sprostredkované preferované miesto a ERK signalizáciu u myší. Psychopharmacology. 2009, 204: 95-102. [Článok bez PMC] [PubMed]
58. Hsu R, a kol. Blokáda prenosu melanokortínu inhibuje odmenu za kokaín. Európsky časopis o neurovede. 2005, 21: 2233-2242. [Článok bez PMC] [PubMed]
59. Benoit SC, a kol. Nový selektívny agonista receptora melanokortín-4 znižuje príjem potravy u potkanov a myší bez vyvolania averzívnych následkov. Žurnál neurovedy: Úradný vestník Spoločnosti pre neurovedy. 2000, 20: 3442-3448. [PubMed]
60. Lof E, Olausson P, Stomberg R, Taylor JR, Soderpalm B. Nikotínové acetylcholínové receptory sú potrebné pre podmienené zosilňujúce vlastnosti podnetov spojených so sacharózou. Psychopharmacology. 2010, 212: 321-328. [Článok bez PMC] [PubMed]
61. Mineur YS, a kol. Nikotín znižuje príjem potravy prostredníctvom aktivácie POMC neurónov. Science. 2011, 332: 1330-1332. [Článok bez PMC] [PubMed]
62. DiLeone RJ, Georgescu D, Nestler EJ. Bočné hypotalamické neuropeptidy ako odmena a drogová závislosť. Vedy o živote. 2003, 73: 759-768. [PubMed]
63. Brabant C, Kuschpel AS, Picciotto MR. Lokomócia a samoaplikácia vyvolaná kokaínom u myší 129 / OlaHsd postrádajúcich galanín. Behaviorálna neuroveda. 2010, 124: 828-838. [Článok bez PMC] [PubMed]
64. Shalev U, Yap J, Shaham Y. Leptín zmierňuje akútny nedostatok potravy vyvolaný depriváciou pri hľadaní heroínu. Žurnál neurovedy: Úradný vestník Spoločnosti pre neurovedy. 2001; 21 RC129. [PubMed]
65. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Orexín / hypocretín je nevyhnutný na hľadanie kokaínu na základe kontextu. Neuropharmacology. 2010, 58: 179-184. [Článok bez PMC] [PubMed]
66. Shiraishi T, Oomura Y, Sasaki K, Wayner MJ. Účinky leptínu a orexínu-A na príjem potravy a kŕmenie súvisiacich hypotalamických neurónov. Fyziológia a správanie. 2000; 71: 251–261. [PubMed]
67. Edwards CM, a kol. Účinok orexínov na príjem potravy: porovnanie s neuropeptidom Y, hormónom koncentrujúcim melanín a galanínom. J Endocrinol. 1999, 160: R7-R12. [PubMed]
68. Chung S, a kol. Hormónový systém koncentrujúci melanín moduluje odmenu za kokaín. Zborník Národnej akadémie vied Spojených štátov amerických. 2009, 106: 6772-6777. [Článok bez PMC] [PubMed]
69. Boules M, a kol. Agonista neurotenzínového receptora NT69L potláča sacharózou zosilnené správanie u potkanov. Výskum mozgu. 2007, 1127: 90-98. [PubMed]
70. Richelson E, Boules M, Fredrickson P. Neurotenzínové agonisty: možné lieky na liečbu zneužívania psychostimulantov. Vedy o živote. 2003, 73: 679-690. [PubMed]
71. Hunter RG, Kuhar MJ. CART peptidy ako ciele pre vývoj liekov na CNS. Súčasné ciele pre lieky. Poruchy CNS a neurologické poruchy. 2003, 2: 201-205. [PubMed]
72. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Antagonizmus grelínového receptora zmierňuje kokaínmi a amfetamínom indukovanú lokomotorickú stimuláciu, uvoľňovanie dopamínu v mozgu a preferované miesto. Psychopharmacology. 2010, 211: 415-422. [Článok bez PMC] [PubMed]
73. Abizaid A, a kol. Znížená lokomotorická odpoveď na kokaín u myší s deficitom ghrelínu. Neuroscience. 2011, 192: 500-506. [PubMed]
74. Abizaid A, a kol. Ghrelín moduluje aktivitu a organizáciu synaptického vstupu neurónov dopamínu midbrain pri súčasnom podporovaní chuti do jedla. Žurnál klinického skúšania. 2006, 116: 3229-3239. [Článok bez PMC] [PubMed]
75. Zhang M, Gosnell BA, Kelley AE. Príjem potravy s vysokým obsahom tukov sa selektívne zvyšuje stimuláciou mu opioidnými receptormi v nucleus accumbens. Žurnál farmakológie a experimentálnych liečiv. 1998, 285: 908-914. [PubMed]
76. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. Intenzívna sladkosť prevyšuje odmenu za kokaín. PloS one. 2007, 2: e698. [Článok bez PMC] [PubMed]
77. Avena NM, Hoebel BG. Diéta podporujúca závislosť od cukru spôsobuje krížovú senzibilizáciu na nízku dávku amfetamínu. Neuroscience. 2003, 122: 17-20. [PubMed]
78. Kearns DN, Gomez-Serrano, MA, Tunstall BJ. Prehľad predklinického výskumu, ktorý dokazuje, že drogové a drogové zosilňovače rôznym spôsobom ovplyvňujú správanie. Aktuálne recenzie na zneužívanie drog. 2011, 4: 261-269. [Článok bez PMC] [PubMed]
79. Pickens CL, a kol. Účinok fenfluramínu na obnovenie hľadania potravy u samíc a samcov potkanov: dôsledky na prediktívnu platnosť modelu obnovenia. Psychopharmacology. 2012, 221: 341-353. [Článok bez PMC] [PubMed]
80. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Inkubácia kokaínovej túžby po odňatí: prehľad predklinických údajov. Neuropharmacology. 2004; 47 (Suppl 1): 214 – 226. [PubMed]
81. Ahmed SH, Koob GF. Po vyhasnutí sa správanie spojené s vyhľadávaním kokaínu, ale nie potravou, obnoví stresom. Psychopharmacology. 1997, 132: 289-295. [PubMed]
82. Nair SG, šedá SM, Ghitza UE. Úloha typu potravy pri obnovení vyhľadávania potravín vyvolaným yohimbínom a peletami. Physiol Behav. 2006, 88: 559-566. [Článok bez PMC] [PubMed]
83. Vojsko NA, poklad JL. Psychosociálne faktory pri nástupe porúch príjmu potravy: reakcie na životné udalosti a ťažkosti. Britský časopis lekárskej psychológie. 1997; 70 (Pt 4): 373 – 385. [PubMed]
84. Blanchard DC, a kol. Viditeľný systém nory ako model chronického sociálneho stresu: koreluje behaviorálna a neuroendokrinná závislosť. Psychoneuroendocrinology. 1995, 20: 117-134. [PubMed]
85. Dulawa SC, Hen R. Posledný pokrok na zvieracích modeloch s chronickými antidepresívnymi účinkami: test hypofágie vyvolaný novinkami. Neurovedy a biobehaviorálne recenzie. 2005, 29: 771-783. [PubMed]
86. Smagin GN, Howell LA, Redmann S, Jr, Ryan DH, Harris RB. Prevencia stresom indukovaného úbytku hmotnosti antagonistom CRF receptora tretej komory. Am J Physiol. 1999, 276: R1461-R1468. [PubMed]
87. Torregrossa MM, Quinn JJ, Taylor JR. Impulzívnosť, kompulzívnosť a návyk: opätovne sa prehodnotila úloha orbitofrontálnej kôry. Biologická psychiatria. 2008, 63: 253-255. [Článok bez PMC] [PubMed]
88. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Kick zvyk: nervový základ zakoreneného správania v závislosti od kokaínu. Neurovedy a biobehaviorálne prehľady. 2010, 35: 212-219. [Článok bez PMC] [PubMed]
89. Belin D, Everitt BJ. Návyky, ktoré hľadajú kokaín, závisia od sériovej konektivity závislej od dopamínu spájajúcej ventrálnu s dorzálnym striatom. Neurón. 2008, 57: 432-441. [PubMed]
90. Zapata A, Minney VL, Shippenberg TS. Posun od zamerania na cieľové miesto k obvyklému vyhľadávaniu kokaínu po dlhších skúsenostiach s potkanmi. Žurnál neurovedy: Úradný vestník Spoločnosti pre neurovedy. 2010, 30: 15457-15463. [Článok bez PMC] [PubMed]
91. Johnson PM, Kenny PJ. Dopamínové receptory D2 pri dysfunkcii odmeňovania podobnej závislosti a nutkavom jedle obéznych potkanov. Nature Neuroscience. 2010, 13: 635-641. [Článok bez PMC] [PubMed]
92. Forlano PM, Cone RD. Zachované neurochemické dráhy zapojené do hypotalamickej kontroly energetickej homeostázy. Žurnál porovnávacej neurológie. 2007, 505: 235-248. [PubMed]
93. Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD. Závislosť od potravín: preskúmanie diagnostických kritérií závislosti. Žurnál závislosti medicíny. 2009, 3: 1-7. [PubMed]