Systém opiátov a príjem potravy: homeostatické a hedónické mechanizmy (2012)

abstraktné

Opioidy sú dôležité v procesoch odmeňovania, ktoré vedú k návykovému správaniu, ako je samopodávanie opioidov a iných návykových látok vrátane nikotínu a alkoholu. Opioidy sa tiež podieľajú na široko distribuovanej neurónovej sieti, ktorá reguluje stravovacie správanie, čo ovplyvňuje homeostatické aj hedonické mechanizmy. V tomto zmysle sa opioidy podieľajú najmä na modulácii vysoko chutných potravín a opioidní antagonisti zmierňujú návykové užívanie drog a chuť na chutné jedlo. Túžba po chutných potravinách by sa teda mohla považovať za formu závislosti od opiátov. Existujú tri hlavné skupiny opioidných receptorov (µ, ĸ a δ), z ktorých µ-receptory sú najsilnejšie zapojené do odmeňovania. Podávanie selektívnych µ-agonistov do NAcc hlodavcov indukuje kŕmenie aj u nasýtených zvierat, zatiaľ čo podávanie u-antagonistov znižuje príjem potravy. Farmakologické štúdie tiež naznačujú úlohu ĸ- a ô-opioidných receptorov. Predbežné údaje z transgénnych modelov knockoutov naznačujú, že myši, ktorým chýbajú niektoré z týchto receptorov, sú rezistentné voči obezite vyvolanej vysokým obsahom tukov.

úvod

Opioidy sa používajú ako analgetiká už celé stáročia a použitie ópia ako činidla na sedatívum má aspoň 5,000-ročnú históriu. V 1970 sa zistilo, že zvieratá syntetizovali endogénne opioidy [1]. Medzi endogénne opioidné peptidy patria endorfíny, enkefalíny, dynorfíny a endomorfíny a pôsobia prostredníctvom troch rôznych receptorov, opioidného receptora u-, ô- a ĸ (MOR, DOR a KOR), ktoré sú členmi superrodiny G-proteínov spojených receptory. P-Endorfín je exprimovaný v bunkách v oblúkovom jadre hypotalamu a v mozgovom kmeni. Pôsobí prostredníctvom MOR a ovplyvňuje chuť k jedlu, ako aj sexuálne správanie. Enkefalín je široko distribuovaný v celom mozgu a pôsobí prostredníctvom MOR a DOR. Dynorphin pôsobí prostredníctvom KOR a nachádza sa v mieche av mnohých častiach mozgu, vrátane hypotalamu [1].

Jesť nie je jednoduché, stereotypné správanie. Vyžaduje si to súbor úloh, ktoré má centrálny a periférny nervový systém vykonávať na koordináciu začatia jedla, odberu potravy, spotreby obstaranej potraviny a ukončenia jedla [2]. Väčšina z týchto úloh je správanie sa po odstavení. V súlade s tým je teraz všeobecne známe, že CNS ako celok, a nie ako výhradné centrum, tj hypotalamus, sa podieľa na kontrole stravovacieho správania. Spomedzi veľkého počtu biologických činností bol opioidný systém uznaný za dôležitý pri procesoch neurálnej odmeny, ktoré vedú k návykovému správaniu, ako je napríklad samodávkovanie opioidných agonistov priamo a iných drog zneužívania, ako je nikotín a alkohol. Mnohé z nervových štruktúr podieľajúcich sa na návykovom správaní sa tiež podieľajú na odmeňovaní potravín. Antagonisty opioidných receptorov zmierňujú návykové užívanie drog a chuť na chutné jedlo. Údaje získané v posledných rokoch ukázali, že opioidní antagonisti, ako napríklad naloxón alebo naltrexón, znižujú príjem chutných potravín, zatiaľ čo agonisti opioidných receptorov, ako sú morfín alebo syntetické analógy enkefalínu, zvyšujú spotrebu potravy. Akútne podávanie morfínu a iných všeobecných opioidných agonistických liekov zvyšuje príjem potravy a prírastok hmotnosti reverzibilným spôsobom naloxónu. Naproti tomu chronická liečba morfínom znižuje príjem potravy a telesnú hmotnosť. Chronické podávanie morfínu viedlo k dysregulovanému spôsobu kŕmenia, zatiaľ čo injekcia niektorých z týchto agonistov do nucleus accumbens viedla k väčšiemu zvýšeniu príjmu potravy s vysokým obsahom tuku v porovnaní s diétou s nízkym obsahom tuku alebo diétou bohatou na sacharidy. Expresia MOR a ligand preproenkhalin bol zvýšený v nucleus accumbens, prefrontálnom kortexe a hypotalame myší z matiek, ktoré konzumovali diétu s vysokým obsahom tuku. Súhrnne povedané, tieto údaje naznačujú silný vzájomný vzťah medzi dráhami opiátov, homeostázou telesnej hmotnosti a príjmom živín, najmä tých, ktoré sú odmeňované [3]. Tento vzájomný vzťah viedol k myšlienke, že dysfunkcia opioidergného mozgu môže mať úlohu v patofyziológii obezity a iných chorobných stavov spojených so zmenenou telesnou hmotnosťou.

Tento prehľad bude zameraný na farmakologickú a endogénnu úlohu opioidných receptorov v energetickej bilancii a mechanizmus sprostredkujúci ich pôsobenie (obr. 1). 1). Okrem toho zhrneme nedávne štúdie klinických štúdií, ktoré ukázali sľubné výsledky u obéznych pacientov. Pochopenie presnej úlohy a mechanizmov opioidných receptorov môže viesť k identifikácii nových potenciálnych cieľov zameraných na špecifické hedonické cesty u hlodavcov aj u ľudí.

Opioidné receptory a kŕmne správanie: homeostatické a hedonické účinky

Opioidné receptory sú široko distribuované v centrálnom nervovom systéme a nachádzajú sa v niekoľkých oblastiach mozgu súvisiacich s reguláciou energetickej homeostázy. Úloha opioidných receptorov v energetickej bilancii bola preukázaná pred niekoľkými desaťročiami (prehľad v [1,4]). Prvá správa o tom, že blokáda opioidných receptorov znižuje príjem potravy naloxónom, všeobecným antagonistom opioidného receptora [5]. Odvtedy mnohé štúdie preukázali, že systémové aj intracerebroventrikulárne podávanie všeobecných antagonistov opioidných receptorov znižuje príjem potravy a telesnú hmotnosť u modelov hlodavcov vrátane geneticky obéznych Zuckerových a diétne indukovaných obéznych potkanov [6,7,8,9,10]. Preto agonisti opioidných receptorov zvyšujú príjem potravy [11]. Okrem toho MORA gén, najmä genotypy rs1799971 v exóne 1 a rs514980 a rs7773995 v intróne 1, boli pozitívne spojené s BMI a obezitou [12].

Hoci presný molekulárny mechanizmus, ktorým opiáty znižujú príjem potravy, nie je jasne pochopený, centrálne opioidné a melanokortínové systémy sú určite interagujúce. Melanokortíny sú rodinou proteínov, ktoré znižujú chuť k jedlu, a ich prekurzor, nazvaný pro-opiomelanocortin (POMC), kóduje ako hormón stimulujúci alfa-melanocyty, ktorý znižuje príjem potravy a beta-endorfín, ktoré ovplyvňujú okrem iného náladu a príjem potravy., Zaujímavé je, že POMC neuróny exprimujú postsynaptické MORs, ktoré reagujú na selektívne agonisty, ktoré hyperpolarizujú POMC neuróny a inhibujú akčný potenciál. Okrem toho, aktivácia troch podtypov opioidných receptorov, prítomných v GABAergných termináloch, inhibuje presynaptické POMC neuróny. Tieto post-a presynaptické účinky opioidných agonistov spolu so skutočnosťou, že POMC neuróny syntetizujú a uvoľňujú endogénny opioid, dokazujú dôležitý vzájomný vzťah medzi oboma systémami a viedli k hodnoteniu povahy tejto interakcie [13]. Na zníženie príjmu potravy pôsobia melanokortíny hlavne prostredníctvom dvoch receptorov, melanokortínového receptora 3 a 4 (MC3R a MC4R). Stimulácia príjmu potravy vyvolaná peptidom súvisiacim s aguti (AgRP), endogénnym antagonistom MC3R a MC4R je znížená liečbou naloxónom [14,15]. Zdá sa, že opioidné receptory zodpovedné za túto interakciu sú MOR a KOR, pretože blokáda oboch receptorov spolu potláča príjem potravy vyvolaný AgRP [16]. Blokáda každého opioidného receptora však samostatne nemodifikovala orexigénny účinok AgRP [16]. Úzka interakcia medzi opioidným a melanokortínovým systémom bola ďalej potvrdená pozorovaním orexigénneho účinku beta-endorfínu (ligandu MOR), ktorý bol otupený agonistom MC3R a MC4R [17]. Liečba selektívnym antagonistom MOR teda potlačila orexigénny účinok antagonistu MC3R / MC4R [17].

Ďalším kľúčovým centrálnym mediátorom kŕmenia a energetickej bilancie je neuropeptid Y (NPY). NPY a AgRP sú spoločne umiestnené v jadre hypotalamického oblúka a oba neuropeptidy sú silnými orexigénnymi faktormi. Existuje niekoľko správ, ktoré ukazujú, že orexigénny účinok NPY závisí od opioidného systému. Napríklad centrálne a periférne podávanie naloxónu znižuje správanie pri kŕmení vyvolané NPY [18,19,20,21]. Najdôležitejšie opioidné receptory sprostredkujúce pôsobenie NPY sú MOR a KOR, čo dokazuje skutočnosť, že norBIN (KOR antagonista) a β-FNA (antagonista MOR) boli účinné pri otupení NPY-indukovaného kŕmenia, zatiaľ čo naltrindol (antagonista DOR) robil neupravovať účinky NPY [18].

Orexín A je ďalší orexigénny neuropeptid umiestnený v laterálnom hypotalame. Rôzne správy ukázali, že správanie kŕmenia vyvolané orexínom je modulované opioidmi. Hypotalamická injekcia orexínu zvýšila expresiu génu enkefalínu vo ventrálnej tegmentálnej oblasti, paraventrikulárnom jadre a centrálnom jadre amygdale, čo naznačuje účasť na jeho orexigénnom účinku [22]. V súlade s tým naltrexon otupil orexigénny účinok orexínu A [23]. Zaujímavé je, že naltrexon tiež blokoval účinky orexínu A, keď bol podávaný priamo v nucleus accumbens, čo naznačuje, že orexín musí pôsobiť prostredníctvom oblastí súvisiacich s odmeňovaním potravín, aby sa stimulovalo správanie pri kŕmení [23]. Naopak, opioidy nie sú sprostredkujúce orexigénne účinky hormónu koncentrujúceho melanín, ďalšieho neuropeptidu umiestneného v laterálnom hypotalame [24]. Ďalším dôležitým zistením bolo, že stimulácia vysokého príjmu tukov indukovaná podávaním DAMGO, agonistu MOR, v nucleus accumbens vyžadovala intaktnú signalizáciu orexínu vo ventrálnej tegmentálnej oblasti [25], čo naznačuje, že interakcia medzi opioidným systémom a orexínom moduluje homeostatické aj hedonické cesty.

Okrem regulácie príjmu potravy homeostatickými signálmi, opioidy zohrávajú dôležitú úlohu v hedonických aspektoch mechanizmov jedenia a odmeňovania, modulujúc tak chutnosť ochutených roztokov, ako aj potravín. [26,27,28]. Získanie hedonického kŕmenia zahŕňa aktiváciu mezolimbickej dopamínovej dráhy, dopaminergnú projekciu z ventrálnej tegmentálnej oblasti do nucleus accumbens, ktorá je pravdepodobne najdôležitejším sprostredkovateľom systému odmeňovania potravín. Endogénne opioidy regulujú mezolimbickú dopamínovú dráhu na oboch úrovniach ventrálnej tegmentálnej oblasti a nucleus accumbens [29]. Väčšina štúdií sa teda uskutočnila injekčným podávaním agonistov / antagonistov opioidných receptorov v týchto dvoch oblastiach mezolimbickej dopamínovej cesty. Niektoré správy naznačujú, že účinky opioidov na odmeňovanie vlastností potravín sú účinnejšie ako ich účinky na reguláciu homeostatických signálov. V tomto ohľade naloxón potláča príjem roztoku sacharózy efektívnejšie ako príjem vody [30] a blokuje preferenciu roztoku sacharínu [31]. Podobný pokles uprednostňovania sacharózy sa pozoroval aj po liečbe naltrexonom [32]. Naopak, podávanie DAMGO, agonistu MOR, v nucleus accumbens zvyšuje príjem sacharínu [33], a injekcia DAMGO vo ventrálnej tegmentálnej oblasti tiež vyvoláva odpoveď na kŕmenie u úplne nasýtených zvierat [34]. Opioidy tiež modulujú preferenciu niektorých špecifických diét v porovnaní s diétou, čo dokazuje skutočnosť, že liečba hlodavcov naltrexonom výrazne znižuje príjem stravy sacharózy [35]. Iné laboratóriá však nepreukázali interakciu medzi opioidmi a preferenciou potravín [36,37] alebo nadobudnutie preferencie miesta spojeného so sacharózou [38]. Antagonista opioidného receptora naltrexon okrem toho nemodifikoval kŕmenie indukované ghrelínom v mezolimbickej odmeňovacej dráhe [39]. Ghrelín, peptidický hormón odvodený od žalúdka, ktorý zvyšuje príjem potravy, pôsobí prostredníctvom receptora ghrelínu a je vysoko exprimovaný v hypotalame, ale aj v rôznych oblastiach mezolimbického dopamínového systému. Ghrelín teda stimuluje kŕmenie, keď sa injikuje do ventrálnej tegmentálnej oblasti alebo nucleus accumbens [39,40]. Predliečenie naltrexónom vo ventrálnej tegmentálnej oblasti alebo nucleus accumbens však neoslabilo orexigénny účinok ghrelínu [39]. TPreto tieto zistenia naznačujú, že opioidný systém nie je nevyhnutný pre pôsobenie ghrelínu na odmeňovanie vlastností potravín, hoci budú potrebné ďalšie štúdie hodnotiace účinky na špecifické hédonické „hotspoty“ v mozgu pred dosiahnutím pevnejších záverov.

Dôležitou otázkou, ktorú je potrebné riešiť, je skutočnosť, že väčšina opiátových antagonistov znížila krátkodobý príjem potravy, ale len málo z nich znižuje dlhodobý príjem. Avšak práca zameraná na niektoré syntetické opioidné antagonisty, 3,4-dimetyl-4-fenylpiperidíny, preukázala dlhodobú účinnosť. Špecifickejšie, LY255582, ktorý in vivo pôsobí ako antagonista MOR a KOR, znížil príjem potravy a telesnú hmotnosť počas periódy 7-dní, keď sa injikoval intraventrikulárne raz denne [41]. Táto zlúčenina tiež znižovala príjem potravy a prírastok telesnej hmotnosti, keď sa podávala subkutánne obéznym potkanom Zucker počas obdobia liečby 30 deň [3].8]. Podobne, ďalšia správa zistila, že potkany kŕmené diétou s vysokým obsahom tukov, ktoré dostávali chronickú perorálnu liečbu LY255582om po dobu 14 dní, znížili telesný tuk znížením príjmu potravy a stimuláciou využitia lipidov [9]. LY255582 okrem toho inhiboval konzumáciu vysoko chutnej stravy po liečbe 4-om a blokoval aktiváciu mezolimbických dopamínových neurónov v nucleus accumbens vyvolanom vysoko chutnou stravou [10]. LY255582 sa teda javí ako účinný a dlhodobo pôsobiaci anorektický liek.

Opioidy a poruchy príjmu potravy

Údaje získané nedávno ukázali zmenu v expresii rôznych dráh neuropeptidov a neurotransmiterov v neuropsychiatrických stavoch spojených s abnormalitami správania, ako je anorexia nervosa (AN) a bulímia nervosa (BN). Väčšina pacientov s AN a BN vykazovala autoprotilátky proti hormónu stimulujúcemu alfa-melanocyty (α-MSH), melanokortínovému peptidu, ktorý znižuje príjem potravy a ktorý je pod kontrolou endogénnych opioidných peptidov pôsobiacich ako v pred- postsynaptické receptory [42]. V súlade s týmto, údaje získané na experimentálnych modeloch podporujú hypotézu, že opioidy sú okrem orexigénneho per se (najmä pre chutné potraviny) alebo schopné modulovať predpokladané „vnútorné“ hédonické vlastnosti potravín, tiež zapojené do učeného asociatívneho apetítu. procesy, ktoré sú základom prijatia a výberu potravín [43].

Bolo navrhnuté, že AN vzniká ako patologický dôsledok primitívneho mechanizmu sprostredkovaného opioidmi s cieľom vyrovnať sa s nepredvídanými krátkodobými nedostatkami potravín, vrátane sprostredkovania krátkodobých úprav energetickej bilancie alebo zmiernenia negatívnej nálady súvisiacej s potravinovou depriváciou. Tento návrh môže byť viazaný na potenciálnu úlohu opioidov pri stravovaní vyvolanom stresom, ale zložitosť a nekonzistentnosť literatúry o farmakologickom narušení opioidného systému v anorexii sťažuje úplné zhodnotenie tohto modelu. Okrem toho u ľudí bolo hlásené zníženie väzby MOR v kôre insula u ľudských pacientov s bulímiou, čo bolo nepriamo korelované s správaním nalačno. To, či je to spôsobené stavovo závislou down-reguláciou receptorov po pôste alebo odráža stav túžby, je stále nejasné. Tiež je nejasný vplyv opioidných antagonistov na liečbu bulimických pacientov, u ktorých testy priniesli nesúhlasné výsledky.

Kým prípad opioidov v AN zostáva nejasný, ide o úlohu pri prejedaní, definovanom ako maladaptívne stravovacie správanie pozostávajúce z konzumácie vysoko chutných, vysoko kalorických potravín bohatých na sladkosti, tuky alebo oboje v obmedzenom období. viac času. Toto je obzvlášť dôležité, pretože až 6.6% normálnej populácie sa zúčastňuje na správaní jedla. Okrem toho je kľúčovým prvkom obezity aj správanie pri nadmernom jedení. V skutočnosti je obezita pozorovaná u 65% pacientov s poruchami prejedania sa so zvýšenou progresiou v priebehu času a pokračujúcim prejedaním. Paralely medzi správaním sa pri jedle a zneužívaním návykových látok zdôraznil Waller a jeho kolegovia [44], ktorý zdôraznil, že aspekty prejedania by mohli spĺňať DSMIII diagnostické kritériá pre zneužívanie návykových látok a ktorí diskutovali o možnosti, že opioidná dysfunkcia by mohla byť základom návykového jedenia. Údaje získané na zvieracích modeloch ukázali, že antagonista MOR a KOR, nalmefén nielen zoslabil správanie pri záchvate, ale tiež zvýšil príjem potravy menej preferovanej diéty. Tieto účinky sú pravdepodobne sprostredkované inhibíciou MORs vo ventrálnej tegmentálnej oblasti, čo vedie k disinhibícii GABAergných interneurónov a následne k zníženiu uvoľňovania dopamínu v nucleus accumbens.

Štúdie u bulimických pacientov liečených antagonistami opioidných receptorov ukázali zníženie veľkosti a frekvencie bingovania po podaní naltrexónu a zlepšenie u indexov súvisiacich s falošnou reakciou u väčšiny pacientov. Zahŕňalo to počet bingov a čistiek, ako aj pomer nárazu k normálnemu príjmu potravy [45]. U týchto antagonistov sa tiež ukázalo, že sú účinné pri znižovaní trvania záchvatov u bulimických pacientov a obéznych jedincov s falošným záchvatom falošných záchvatov, aj keď boli tiež hlásené niektoré nezhodné výsledky. Hoci dôvody týchto rozdielov ostávajú nejasné, treba poznamenať, že nedávna štúdia dokumentovala zvýšenú frekvenciu „zosilnenia funkcie“ G-alely polymorfizmu A118G jedného nukleotidu MOR u obéznych pacientov s prejedaním. Títo pacienti tiež zaznamenali vyššie skóre na meranie sebaistého jedenia podľa vlastného uváženia [46]. Budúce štúdie s robustnou fenotypovou a genotypovou charakterizáciou sú potrebné na lepšie definovanie a odhalenie tých pacientov, ktorí budú mať prospech z liečby liekmi zacielenými na opioidný systém.

Opioidy a príjem potravy u ľudí

Farmakologické štúdie o úlohe opioidov regulujúcich stravovacie správanie u ľudí boli obmedzené hlavne na všeobecné antagonisty opioidných receptorov, ako sú napríklad naloxón (intravenózne), naltrexón a nalmefén (perorálne) (prehľad v [4,47]). Všetky tieto štúdie sa uskutočnili na nízkom počte pacientov s normálnou hmotnosťou, ale väčšina z nich zistila zníženie krátkodobého príjmu potravy, zatiaľ čo u hladu sa nepozorovali žiadne významné účinky.4]. Zníženie príjmu potravy bolo veľmi konzistentné, s rozsahom 11 – 29%, čo svedčí o jasnej úlohe opioidných receptorov pri správaní potravy u ľudí. Významný záujem však vzniesla skutočnosť, že niektoré [48,49,] ale nie všetky [50,] ukázali, že naltrexon spôsobil nauzeu. O 19% pacientov hlásilo nevoľnosť po podaní naltrexonu v porovnaní s 9% užívajúcim placebo [49,51]. Hoci tieto štúdie nedokázali nájsť vzťah medzi znížením príjmu potravy a nevoľnosťou, budú potrebné ďalšie štúdie, aby sa jasne objasnilo, či by tento vedľajší účinok mohol prispieť k potlačeniu príjmu potravy vyvolanému naltrexónom. Účinky naloxónu a naltrexónu na správanie sa kŕmenia sa skúmali aj u obéznych pacientov. Obaja antagonisti opioidných receptorov boli schopní potlačiť príjem potravy a niektorí z týchto obéznych jedincov tiež zaznamenali pokles hladu. Nauzea sa však pozorovala aj u niekoľkých pacientov po podaní lieku [4,52].

Hoci účinky naltrexonu na krátkodobý príjem potravy sú jasné, nevytvárajú konzistentný úbytok hmotnosti, dokonca ani pri vysokých dávkach (tj 300 mg / deň).53,54,55]. Kombinovaná terapia s naltrexónom a bupropiónom (antidepresívum, ktoré sa selektívne viaže na dopamínový transportér) sa však javí ako veľmi účinná a je v súčasnosti v štúdii fázy III. Kombinovaný naltrexón / bupropión vyvoláva synergický vzostup POMC neurónov, synergický pokles príjmu potravy u hlodavcov a vyšší úbytok hmotnosti u obéznych ľudí [56]. Počas posledných rokov testovalo túto kombináciu niekoľko nezávislých klinických štúdií. V jednej z týchto hlásení boli pacienti s nekomplikovanou obezitou 419 liečení placebom alebo tromi dávkami naltrexonu s okamžitým uvoľňovaním v kombinácii s 400 mg / deň s predĺženým uvoľňovaním bupropiónu až do 48 týždňov. V tejto štúdii fázy II na obéznych subjektoch viedla kombinovaná liečba k signifikantne väčšej strate hmotnosti ako placebo, monoterapii naltrexonom alebo monoterapii bupropiónom [56]. Ďalšia nedávna klinická štúdia uskutočnila randomizovanú, placebom kontrolovanú štúdiu, ktorá skúmala účinnosť a bezpečnosť naltrexónu plus bupropiónu ako doplnku k intenzívnej modifikácii správania (BMOD). Účastníci 56 obézni boli liečení buď placebom plus BMOD, alebo naltrexonom s predĺženým uvoľňovaním (793 mg / deň) v kombinácii s bupropiónom s predĺženým uvoľňovaním (32 mg / deň) plus BMOD. Po týždňoch 360 kombinovaná liečba naltrexónom / bupropiónom ukázala vyššie zníženie telesnej hmotnosti a zlepšenie markerov rizika kardiometabolického ochorenia [57]. Liečba týmito liekmi však bola spojená s viacerými hláseniami nevoľnosti ako s placebom. K dnešnému dňu bola klinická správa s najväčšou veľkosťou populácie štúdia Contrave Obesity Research I (COR-I), ktorá hodnotila účinok liečby naltrexónom / bupropiónom na telesnú hmotnosť u účastníkov s nadváhou a obezitou u 1,742 [58]. Títo pacienti boli distribuovaní v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy III uskutočnenej na miestach 34 v USA. Účastníci boli náhodne rozdelení do pomeru 1: 1: 1, aby dostali naltrexon s predĺženým uvoľňovaním (32 mg / deň) plus bupropión s predĺženým uvoľňovaním (360 mg / deň), naltrexón s predĺženým uvoľňovaním (16 mg / deň) plus predĺžené uvoľňovanie. bupropion (360 mg / deň), alebo zodpovedajúce placebo dvakrát denne, podávané perorálne počas 56 týždňov. Podobne ako v predchádzajúcich štúdiách, pacienti liečení kombináciou naltrexónu / bupropiónu vykazovali vyššie zníženie telesnej hmotnosti [58]. Avšak opäť významné percento liečených pacientov (okolo 28%) uviedlo nauzeu v porovnaní s 5% pacientov liečených placebom. Bolesť hlavy, zápcha, závraty, vracanie a sucho v ústach boli častejšie aj v skupine s naltrexónom plus bupropiónom ako v skupine s placebom [58]. Súhrnne povedané, tieto údaje poukazujú na potrebu ďalšieho vývoja a hodnotenia opioidného systému ako cieľového lieku na prekonanie obáv týkajúcich sa dizajnu štúdie vrátane: použitia neselektívnych opioidných antagonistov, nezahrnutia placebom kontrolovanej skupiny, použitia relatívne nízkeho počtu subjektov a / alebo nezaradenie stratifikovaných pacientov, ako sú obézni pacienti.

Geneticky modifikované modely pre metabolickú štúdiu opioidného systému

Farmakologické výsledky boli posilnené použitím geneticky manipulovaných myší. Presnejšie povedané, metabolické zmeny u myší s nedostatkom MOR a KOR boli študované s použitím rôznych diét. Prvá správa skúmajúca účinky nedostatku MOR na energetickú bilanciu pochádza z 2005 a zistila, že MOR nie je nevyhnutná pre reguláciu energetickej bilancie, keď boli myši kŕmené štandardnou diétou [59]. MOR-deficientné myši však boli rezistentné voči diéte vyvolanej obezite v dôsledku vyššej expresie CPT-1 v kostrovom svale, čo svedčí o stimulovanej oxidácii mastných kyselín v porovnaní s myšami divokého typu.59]. Okrem tohto priaznivého účinku na telesnú hmotnosť, nedostatok MOR tiež zlepšil toleranciu glukózy po diéte s vysokým obsahom tuku [59]. Dôležité je, že všetky tieto účinky boli nezávislé od príjmu potravy, pretože MOR-deficientné myši nevykazovali žiadne zmeny v správaní potravy. Podobne, nezávislá skupina ukázala, že MOR-deficientné myši vystavené vysoko kalorickej chutnej strave získali v porovnaní s myšami divokého typu nižšiu hmotnosť a hmotnosť tuku [60]. Okrem toho nedostatok MOR zlepšil toleranciu glukózy, keď boli myši kŕmené touto diétou. V súlade s predchádzajúcou štúdiou boli všetky tieto činnosti nezávislé od príjmu potravy. Táto práca však ukázala, že MOR-deficientné myši na štandardnej strave získali väčšiu telesnú hmotnosť a adipozitu, pričom jedli viac chow [60]. A nakoniec, ďalšia správa skúmala vplyv deficitu MOR na motivačné vlastnosti príjmu potravy a hedonické spracovanie stravovacieho správania [61]. Títo autori zistili, že pod určitým posilňovacím schémou MOR-deficientné myši vykazovali zníženú motiváciu jesť normálne diéty a pelety zo sacharózy [61]. Myši, ktorým chýba MOR, však vykazovali nezmenené kognitívne schopnosti, čo naznačuje, že endogénna cesta MOR sprostredkováva motiváciu k jedlu, ale nie je nevyhnutná pre hédonické vlastnosti potravy [61].

Na druhej strane sa nedávno ukázalo, že genetická ablácia KOR u myší mení metabolizmus energie, glukózy a lipidov ako odpoveď na diétu s vysokým obsahom tuku. Myši s nedostatkom KOR boli rezistentné na prírastok hmotnosti aj po dlhšej expozícii diéte s vysokým obsahom tukov, čo bolo spôsobené udržaním výdaja energie a hladín lokomotorickej aktivity [62]. Okrem toho myši bez KOR a kŕmené diétou s vysokým obsahom tukov znížili ukladanie tuku v pečeni v dôsledku zníženia tvorby triglyceridov a zvýšenia beta-oxidácie mastných kyselín v pečeni [62]. Celkovo možno konštatovať, že u KOR-deficientných myší a tiež u kombinatorických mutantných myší, ktorým chýbali všetky tri opioidné receptory, MOR, DOR a KOR, chýbali hrubé zmeny telesnej hmotnosti, keď boli kŕmené štandardnou stravou s nízkym obsahom tuku. Avšak v podmienkach dlhodobej konzumácie diét s vysokým obsahom tuku môžu byť antagonisty opioidných receptorov užitočné pri znižovaní metabolického poškodenia spôsobeného obezitou vyvolanou diétou.

Okrem účinkov nedostatku KOR sa uvažovalo aj o metabolických zmenách spôsobených nedostatkom dynorfínu, endogénneho ligandu KOR. Na rozdiel od KOR-deficientných myší, myši s genetickou abláciou dynorfínu nevykazovali žiadnu zmenu telesnej hmotnosti pri kŕmení diétou s vysokým obsahom tuku [63]. Sérové ​​hladiny voľných mastných kyselín sa však znížili u myší s nedostatkom dynorfínu kŕmených diétou s vysokým obsahom tukov, čo poukazuje na zníženie produkcie mastných kyselín do obehu alebo zvýšenie oxidácie mastných kyselín [.63]. Hoci tkanivá, v ktorých sa môžu meniť zmeny v oxidácii mastných kyselín, neboli študované, možno celkovo predpokladať, že endogénna dráha dynorfínu-KOR hrá dôležitú úlohu pri modulácii metabolizmu mastných kyselín. Najvýznamnejšie nálezy u myší s narušením dynorfínu boli pozorované počas hladovania. Nedostatok dynorfínu v skutočnosti znižuje hmotnosť tuku a telesnú hmotnosť počas rýchleho podávania 24 hodín [63]. Tieto účinky neboli spôsobené zmenami vo výdaji energie alebo lokomotorickej aktivite, ale zvýšenou aktivitou sympatického nervového systému. Okrem toho sa zistilo, že muži, ale nie ženy, majú nedostatok dynorfínu znížený pomer výmeny dýchacích ciest, čo indikuje stav, pri ktorom sa uprednostňuje mobilizácia lipidov [63]. Je dôležité poznamenať, že v literatúre nie sú k dispozícii žiadne štúdie týkajúce sa odpovede myší s nedostatkom KOR na lačno, ale berúc do úvahy, že antagonisti KOR znižujú hyperfágiu indukovanú nalačno u potkanov [64] a že mutantné myši KOR tiež vykazujú zmeny v metabolizme mastných kyselín, je pravdepodobné, že sa predpokladá, že myši, ktorým chýba KOR, môžu reagovať podobne ako myši s deficitom dynorfínu.

Záverečné poznámky

Význam endogénneho opioidného systému modulujúceho stravovacie správanie a ďalšie parametre, ktoré sú rozhodujúce pre reguláciu energetickej bilancie, bol presvedčivo preukázaný mnohými predklinickými a klinickými správami (zhrnuté na obr. 1). 1). V našich vedomostiach však stále existujú niektoré dôležité medzery, ktoré sa týkajú niekoľkých otázok súvisiacich s opiátmi. Zdá sa napríklad jasné, že úplný nedostatok MOR a KOR spôsobuje významné zmeny v energetickej bilancii, najmä keď sú myši kŕmené diétami obohatenými o tuk. Potenciálna úloha deficitu DOR sa však neskúmala a podľa farmakologických údajov by bolo možné po narušení DOR nájsť niektoré dôležité metabolické zmeny. Treba tiež zdôrazniť, že napriek veľkému množstvu údajov získaných v posledných rokoch, pokiaľ ide o zapojenie opiátových receptorov ako kľúčových aktérov do odmeňovania potravín / alkoholu, existujú veľké obavy, pokiaľ ide o rozsah výsledkov štúdií s opiátmi. Antagonisty antagonistov sa môžu interpretovať ako dôkaz priamej úlohy opioidov alebo či sú dôsledkom vedľajších účinkov spojených s podávaním týchto liekov. Hoci bilancia dôkazov naznačuje, že účinky na opioidné antagonisty boli preukázané nezávisle od vedľajších účinkov, ďalšie štúdie so špecifickou genetickou abláciou rôznych opioidných receptorov na špecifických neuronálnych zhlukoch (jadrách) by sa mali vykonať na pokusných zvieratách v porovnaní so štandardnými farmakologickými prístupy na zabezpečenie správneho interpretácie vytvorených údajov. Obzvlášť dôležité sú umiestnenie opioidných receptorov v niekoľkých oblastiach mezolimbického dopamínového systému, ako je ventrálna tegmentálna oblasť a nucleus accumbens. Bude veľmi zaujímavé vytvoriť a charakterizovať myši, ktorým chýbajú MOR, KOR alebo DOR v týchto špecifických oblastiach mozgu, aby sa presnejšie pochopili molekulárne základy modulujúce pôsobenie endogénneho opioidného systému na hedonické vlastnosti potravy. Treba tiež vziať do úvahy otázku pohlavia, pretože je známe, že agonisti KOR u mužov vyvolali väčšie potlačenie príjmu potravy ako u žien. Podobne u ľudí sa zistilo, že zmiešané ligandy KOR / MOR spôsobujú väčšiu analgéziu u žien ako u mužov. Oproti tomu u zvierat sa zistilo, že selektívne agonisty KOR spôsobujú u samcov väčšie antinociceptívne účinky ako u samíc. Štúdie spoločne poukazujú na existenciu výrazných rodových a druhových rozdielov v biologických účinkoch sprostredkovaných opioidnými receptormi [65].

Nakoniec klinické údaje posilňujú výsledky získané na laboratórnych zvieratách, čo naznačuje, že blokáda opioidných receptorov znižuje príjem potravy u chudých aj obéznych pacientov. Ešte dôležitejšie je, že nedávne zistenia ukázali, že kombinácia naltrexónu a bupropiónu má schopnosť indukovať úbytok hmotnosti u obéznych pacientov. Tento prístup, ktorý je už v štúdii fázy III, vyvolal nové nádeje v liečbe obezity. Hlavný problém, ktorý sa predpokladá, sa týka vedľajších účinkov zistených v percentách tých pacientov, ktorí hlásili nevoľnosť spolu s ďalšími zriedkavejšími nepohodliami. To zdôrazňuje potrebu vývoja nových zlúčenín, napr. Inverzných agonistov, schopných dosiahnuť terapeutickú účinnosť pri nižších obsadeniach receptorov, čo by malo viesť k lepšiemu profilu bezpečnosti a znášanlivosti. Aj keď sú potrebné ďalšie štúdie na objasnenie dôležitosti týchto nežiaducich účinkov počas vývoja liečby, môže byť dôležité analyzovať, či by sa táto liečba mala poskytovať len u niektorých obéznych pacientov, ale nie u iných pacientov s konkrétnou klinickou anamnézou.

Poďakovanie

Táto práca bola podporená grantmi Ministerio de Educacion y Ciencia (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 a SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211), Xunta de Galicia (CD: PGIDIT06PXIB208063PR; RN: 2010 / 14), Fondo Investigaciones Sanitarias (ML: PI061700) a siedmy rámcový program Európskeho spoločenstva (FP7 / 2007-2013) na základe dohôd o grante č. 245009 (CD: 'Neurofast"). CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición je iniciatívou ISCIII, Madrid, Španielsko.

Vyhlásenie o sprístupnení

Autori neuvádzajú žiadny konflikt záujmov.

Referencie