Biol Psychiatry. 2015 Jan 15, 77 (2): 196-202. doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.02.017. Epub 2013 Mar 27.
Caravaggio F1, Raitsin S1, Gerretsen P2, Nakajima S3, Wilson A2, Graff-Guerrero A4.
abstraktné
POZADIE:
Výskum pozitrónovej emisnej tomografie ukázal, že dostupnosť dopamínového receptora D2 / 3 (D2 / 3R) negatívne koreluje s indexom telesnej hmotnosti (BMI) u obéznych pacientov, ale nie u zdravých jedincov., Predchádzajúce štúdie pozitrónovej emisnej tomografie však nepozorovali špecificky ventrálne striatum (VS), ktoré zohráva dôležitú úlohu v motivácii a kŕmení. Okrem toho tieto štúdie používali iba antagonistické rádioaktívne látky. Potkany s normálnou hmotnosťou, ktoré majú voľný prístup k diéte s vysokým obsahom tuku, demonštrujú behaviorálnu senzibilizáciu na agonistov D2 / 3R, ale nie na antagonistov. Senzibilizácia je spojená so zvýšenou afinitou D2 / 3R, ktorá ovplyvňuje väzbu agonistov, ale nie antagonistov.
metodika:
Skúmali sme súvislosť medzi BMI v nonobese rozsahu (18.6-27.8) a D2 / 3R dostupnosťou vo VS s použitím agonistu rádiotracera [(11) C] - (+) - PHNO (n = 26) a antagonistu [(11) C] -racloprid (n = 35) u zdravých ľudí.
Výsledky:
Vo VS sme zistili pozitívnu koreláciu medzi BMI a [(11) C] - (+) - PHNO väzbou, ale žiadny vzťah s väzbou [(11) C] -raclopridu. Sekundárne analýzy neodhalili žiadny vzťah medzi BMI a väzbou v dorzálnom striate s jedným rádioaktívnym markerom.
Záver:
Navrhujeme, aby u neobéznych jedincov mohlo byť vyššie BMI spojené so zvýšenou afinitou D2R vo VS. Táto zvýšená afinita môže potenciovať stimulačný význam potravinových podnetov a pôsobiť proti účinkom podnetov sýtosti, čím sa zvyšuje kŕmenie.
Copyright © 2015 Spoločnosť biologickej psychiatrie. Vydavateľ Elsevier Inc. Všetky práva vyhradené.
KĽÚČOVÉ SLOVÁ:
Index telesnej hmotnosti; Receptor dopamínu D (2); Závislosť od potravín; Obezita; PET; Ventrálne striatum
g.
Obezita je jednou z hlavných príčin úmrtia, ktorému je možné predísť, pričom dosahuje úroveň pandémie v Spojených štátoch a ovplyvňuje 35.7% dospelých a 17% mladých ľudí (1). Rastúca perspektíva konceptualizuje prejedanie sa ako závislosť na potravinách. Dôkazy naznačujú, že striatálny dopamín, zapojený do odmeňovania, motivácie a konzumácie potravín, sa mení v obezite (2). Dopaminergná dysfunkcia podobná závislosti, špecificky redukovaná striatálna dopamín D2/3 receptor (D2/3R) bola pozorovaná u potkaních modelov obezity (\ t3,4) a u obéznych ľudí in vivo (\ t5-8).
Štúdia pozitrónovej emisnej tomografie (PET) s použitím antagonistu rádioaktívneho indikátora [11C] -racloprid zistil, že nižší striatal D2/3Dostupnosť R predpovedala vyšší index telesnej hmotnosti (BMI) u ťažko obéznych jedincov, ale nie u neobéznych jedincov (5). Tje to v protiklade s nálezmi u neleských potkanov, ktorým bol poskytnutý voľný prístup k pravidelnému krmivu, v ktorom sa \ t11Väzba C] -raclopridu vo ventrálnom striate (VS) predpovedala vyššiu telesnú hmotnosť a preferenciu kokaínu. (9).
VS, vrátane nucleus accumbens, hrá neoddeliteľnú úlohu pri spracovaní podnetov odmeňovania a motivačného správania pri hľadaní odmien, ako sú chutné potraviny (2). Zmeny v D2/3Dostupnosť RV vo VS môže zmeniť úžitkové vlastnosti a spotrebu potravín, čo ovplyvňuje telesnú hmotnosť. Aktivácia ľavej VS v reakcii na podnet potravy predpovedá prírastok hmotnosti u zdravých žien (10) a koreluje s uvoľňovaním dopamínu ako odozvu na podnety odmien11). Tieto štúdie naznačujú, že aktivácia VS a D2/3Dostupnosť R môže zobraziť zmeny súvisiace s normálnym BMI.
Predchádzajúce štúdie BMI na BMI sa osobitne neskúmali2/3Dostupnosť R vo VS; namiesto toho analýzy oblasti záujmu (ROI) celého striata (5), caudate a putamen (6,7), alebo prístup založený na voxelih (7) boli použité. Okrem toho predchádzajúce štúdie PET používali iba D2/3R-rádioindikátor R antagonista [11C] -raclopride. Potkany s normálnou hmotnosťou, ktoré majú voľný prístup k diéte s vysokým obsahom tuku, demonštrujú behaviorálnu senzibilizáciu na priamy a nepriamy D2/3Agonisty R, ale nie antagonisty (12). Táto senzibilizácia sa pozoruje aj na modeloch drogovej závislosti na hlodavcoch (13) a je spojený so zvýšeným D2R afinity (14-16).
To naznačuje, že podobne ako kokaín a amfetamín, expozícia potravín s vysokým obsahom tuku môže zvýšiť afinitu k dopamínu pri D2Rs. In vitro bolo pozorované, že agonistické rádioaktívne látky sú citlivejšie na zmeny v D2R afinita ako antagonistické rádioaktívne indikátory. Zvýšený D2Zistilo sa, že afinita R, indexovaná zvýšeným naviazaním agonistu rádioaktívneho markera, sa koexistuje bez akejkoľvek zmeny a dokonca aj poklesu celkového D2R väzbové miesta dostali amfetamínovú senzibilizáciu (14). V dôsledku toho rozdiely v BMI v normálnom rozsahu môžu súvisieť s rozdielmi vo väzbe VS agonistov dopamínu, ale nie antagonistami.
Táto štúdia skúmala vzťah medzi zdravými BMI a D2/3Dostupnosť R v VS u ľudí, s použitím oboch agonistov rádioaktívneho agonistu [11C] - (+) - PHNO a antagonista [11C] -raclopride. Pochopenie dopaminergných korelátov normálneho BMI pomôže objasniť deficity pozorované pri obezite a môže informovať o súčasných modeloch závislosti na potravinách, ako aj o vývoji nových stratégií prevencie a liečby.
Metódy a materiály
Predmety
Všetci účastníci boli praváci a bez akýchkoľvek závažných zdravotných alebo psychiatrických porúch podľa klinického rozhovoru, mini-medzinárodného neuropsychiatrického rozhovoru, základných laboratórnych testov a elektrokardiografie. Aj keď obezita nebola vylučovacím kritériom, vzhľadom na naše vylúčenie závažných zdravotných stavov (ako je cukrovka alebo srdcové choroby) sme odobrali vzorky iba osobám v normálnom rozmedzí BMI (<30). Účastníci boli povinní podstúpiť negatívny skríning moču na zistenie návykových látok a / alebo tehotenstva pri zaradení a pred každým PET vyšetrením. Účastníci boli tiež požiadaní, aby sa zdržali alkoholu alebo kofeínu 3 dni pred skenovaním PET. Pre túto štúdiu boli analyzované iba údaje zhromaždené od nefajčiacich účastníkov. Vzorku analyzovanú pre súčasnú štúdiu zhromaždilo naše laboratórium z rôznych štúdií PET, ktoré boli schválené Radou pre výskum a etiku v Centre pre závislosti a duševné zdravie v Toronte. Všetci účastníci poskytli písomný informovaný súhlas.
PET Imaging
Rádiosyntéza [11C] - (+) - PHNO a [11C] -racloprid a získavanie PET obrazov boli podrobne opísané inde (17-19). Stručne povedané, snímky boli získané s použitím vysokorýchlostného systému PET kamery (CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging, Mníchov, Nemecko), ktorý meria rádioaktivitu v rezoch 207 s hrúbkou 1.2 mm. Rozlíšenie v rovine bolo ~ 2.8 mm plnej šírky pri polovičnej maximálnej hodnote. Skenovanie prenosu sa získalo použitím a 137Cs (T1/2 = 30.2 rokov, energia = 662 KeV) jednofotónový bodový zdroj na zabezpečenie korekcie útlmu a emisné údaje sa získali v režime zoznamu. Surové dáta boli rekonštruované filtrovanou spätnou projekciou. Priemerná dávka rádioaktivity [11C] - (+) - PHNO (n = 26) bol 8.96 (± 1.68) mCi, so špecifickou aktivitou 1009.44 (± 289.35) mCi / μmoL. Priemerná dávka rádioaktivity [11C] -karopridu (n = 35) bol 9.22 (± 2.49) mCi, so špecifickou aktivitou 1133.39 (± 433) mCi / μmoL. [11C] - (+) - PHNO skenovacie dáta boli získané pre 90 min po injekcii. Po dokončení skenovania sa údaje znovu definovali v rámcoch 30 (1 – 15 s trvaním 1 – min a 16 – 30 s trvaním 5 – min). [11Údaje C] -raclopridu sa získali pre 60 min a redefinovali sa do rámov 28 (1-5 s trvaním 1-min, 6-25 s trvaním 2-min a trvaním 26-28 5-min).
Analýza obrázkov
Analýza založená na ROI pre [11C] - (+) - PHNO a [11C] -racloprid bol podrobne opísaný inde (20). Stručne povedané, krivky časovej aktivity (TAC) z ROI boli získané z dynamických PET obrazov v natívnom priestore s odkazom na magnetický rezonančný obraz každého jednotlivca (MRI). Zaznamenanie MRI každého subjektu do priestoru PET bolo vykonané s použitím normalizovaného algoritmu vzájomných informácií (21), ako je implementované v SPM2 (SPM2, The Wellcome Department of Kognitive Neurology, Londýn; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). TAC sa analyzovali pomocou zjednodušenej referenčnej metódy tkanív (SRTM) (\ t22), s cerebellom použitým ako referenčná oblasť, na odvodenie kvantitatívneho odhadu väzby: väzbový potenciál nedisponibilný (BPND). Implementácia základnej funkcie SRTM (23) bol aplikovaný na dynamické PET obrazy na generovanie parametrického voxelwise BPND mapy pomocou PMOD (v2.7; PMOD Technologies, Zurich, Švajčiarsko). Tieto obrazy boli priestorovo normalizované do mozgového priestoru Montreal Neurological Institute (MNI) pomocou interpolácie najbližšieho suseda s veľkosťou voxelu pevne stanovenou v 2 × 2 × 2 mm3 pomocou SPM2. Regionálny BPND odhady boli potom odvodené z ROI definovaných v MNI priestore. Ventrálny striatum a dorzálny striatum (dorzálny kaudát, ďalej kaudát; dorzálny putamen, ďalej putamen) boli definované podľa Mawlawiho et al. (24). Definícia bola vykonaná na MRI rezoch účastníka orientovaných v koronálnej rovine. VS (inferiorly), caudate a putamen (nadradene) boli definované čiarou spájajúcou priesečník medzi vonkajším okrajom putamenu so zvislou čiarou prechádzajúcou cez najvyšší a bočný bod vnútornej kapsuly a stred časti. prednej pary (AC). Táto čiara bola rozšírená na vnútorný okraj kaudátu. Ostatné hranice VS boli vizuálne určené jeho hustým sivým signálom a boli ľahko odlíšiteľné od susediacich štruktúr. Vzorka VS bola odobratá z prednej hranice striata do úrovne AC koronálnej roviny. Vzorka kaudátu bola tiež odobratá z prednej hranice do koronálnej roviny AC. Takže pre VS, vzorkovaná oblasť zahŕňala ventrálnu a rostrálnu časť striata, s odkazom na AC, ktorý mal mozog horizontálne k čiare AC-PC. V prípade kaudátu zahrnovala vzorkovaná oblasť dorzálnu časť hlavy kaudátu a prednú tretinu tela kaudátu. Putamen sa odoberal zo svojich predných a zadných hraníc v rezoch na zadnej strane AC roviny. Pre [11C] -aklopridové skeny, BPND v oblasti substantia nigra nebolo dosiahnuteľné, pretože väzba v tomto regióne spadá do úrovne hluku (\ t20).
Štatistická analýza
Štatistické analýzy sa uskutočnili s použitím SPSS (v. 12.0; SPSS, Chicago, Illinois) a GraphPad (v. 5.0; GraphPad Software, La Jolla California). Pre výpočet vzťahu medzi BMI a BP sa vypočítali Pearsonove korelačné koeficienty produkt-momentND v ROI. Normálnosť premenných bola stanovená pomocou D'Agostino-Pearsonovho testu. študent t test a Fisherov exaktný test boli použité tam, kde je to vhodné. Úroveň významnosti pre všetky semenníky bola stanovená na p <05 (obojstranný).
výsledky
Analyzovali sa údaje od zdravých dobrovoľníkov 46, z ktorých niektoré boli predtým hlásené (20,25,26). Dvadsaťšesť subjektov bolo naskenovaných [11C] - (+) - subjekty PHNO a 35 boli skenované pomocou [11C] -raclopride. Podskupina týchto subjektov (n = 15) boli skenované obidvomi rádioaktívnymi detektormi v protizávaženom poradí, s odstupom najmenej 3 hodín. BMI sa vypočíta ako kg / m2 (Tabuľka 1). V čase dňa, v ktorom [.11C] - (+) - PHNO a [11Boli získané skeny C] -raclopridu, ani pre úplné vzorky (t59 = .16, p = .87) ani pre podvzor skenovaný oboma značkami (t28 = .97, p = .34). V rámci celej vzorky osôb naskenovaných pomocou [11C] - (+) - PHNO, BMI nesúvisel s vekom (r = .27, p = .18) ani sa líšili podľa pohlavia (t24 = .42, p = .66). V rámci celej vzorky osôb naskenovaných pomocou [11C] -racloprid, BMI nesúvisel s vekom (r = .21, p = .23) ani sa líšili podľa pohlavia (t33 = .21, p = .84).
BPND z [11C] - (+) - PHNO vo VS bola významne korelovaná s BMI (r = .51, p = .008) v plnej vzorke (n = 26) (Obrázok 1). To zodpovedalo veľkosti veľkého efektu (27) so zdieľanou odchýlkou 26% (r2 = .26). Ani vek (r = .14, p = .50) ani sex (r = .02, p = .92) súvisel s BPND vo VS. Vzhľadom na potenciálne rozdiely v pologuli (10,11), testovali sme účinok hemisféry. Zatiaľ čo BMI koreloval s BPND vľavo (r = 40, p = .04) a vpravo (r = .58, p = .002) hemisféry, závislé korelácie t test ukázal, že korelácia bola silnejšia na pravej hemisfére (t23 = -2.01, p <05) (Obrázok 2). Sekundárne analýzy ukázali, že BMI nie je v korelácii s BPND v caudate (r = .21, p = .31), putamen (r = .30, p = .14), globus pallidus (r = −.06, p = .79) alebo substantia nigra (r = .31, p = .13). Hoci VS bola naša a priori ROI, je pozoruhodné, že vzťah medzi BMI a BPND vo VS prežila korekciu pre viacnásobné porovnania. Celkovo existuje päť ROI: ventrálna striatum, caudate, putamen, globus pallidus a substantia nigra. Preto Bonferroniho korekčný prah významnosti pre [11C] - (+) - PHNO – BMI korelácie by boli p = .01 (.05 / 5 = .01). Kontrola nad vekom alebo pohlavím významne nezmenila naše výsledky s [11C] - (+) - PHNO (údaje nie sú uvedené).
S [11C] - (+) - PHNO, pri injekčnej hmote> 3 μg (28). Aj keď boli všetky naše subjekty skenované s injikovanou hmotou <3 μg (2.26 ± 36), chceli sme vylúčiť možnosť, že naše nálezy boli spôsobené stopovou dávkou. Medzi injikovanou hmotou (μg) a BP nebol žiadny vzťahND vo VS (r = .14, p = .51; pravá hemisféra: r = .12, p = .58; ľavá hemisféra: r = .15, p = .48) alebo s BMI (r = .01, p = .96). Špecifická aktivita (mCi / μmol) ani injektované množstvo (mCi) [11C] - (+) - PHNO súvisí s BPND vo VS (r = −.11, p = .58 a r = −.14, p = .50) alebo BMI (r = −.06, p = .77 a r = −.13, p = .53). Pozorovaná asociácia medzi [11C] - (+) - PHNO BPND a BMI nie je spôsobený zmäteným účinkom dávky alebo hmotnosti indikátora.
BPND z [11C] -racloprid vo VS nebol korelovaný s BMI (r = −.09, p = .61) v plnej vzorke (n = 35) (Obrázok 3). Nebola žiadna korelácia na žiadnej hemisfére (vľavo: r = −.22, p = .28; správny: r = .28, p = .87). Ani vek (r = −.23, p = .19) ani sex (r = −.14, p = .44) súvisel s BPND vo VS. Sekundárne analýzy neodhalili žiadnu koreláciu s BMI v caudate (r = −.04, p = .82), putamen (p = −.06, p = .75) alebo globus pallidus (r = −.06, p = .75). Kontrola nad vekom alebo pohlavím významne nezmenila naše výsledky s [11C] -racloprid (údaje nie sú uvedené).
Vzhľadom na rozdielny vzťah medzi BMI a BPND vo VS s dvoma rádiotracers sme analyzovali subsample účastníkov (n = 15), ktorí boli naskenovaní s oboma. Toto sa uskutočnilo na explicitnú kontrolu individuálnych rozdielov, ktoré môžu existovať medzi úplnými vzorkami. Opäť sme pozorovali pozitívnu koreláciu medzi BMI a BPND vo VS s [11C] - (+) - PHNO (r = .55, p = .03), ale s [11C] -karopridu (r = −.16, p = .56). Závislé korelácie t test ukázal, že korelácia medzi BMI a [11C] - (+) - PHNO BPND bola výrazne silnejšia ako korelácia medzi BMI a [11C] -racloprid BPND (t12 = 2.95, p <05). To podporilo naše výsledky úplnými vzorkami (Obrázok 4).
Diskusia
V tejto štúdii sme skúmali, ako sa kolísanie normálneho BMI týka D2/3Dostupnosť R v VS u ľudí, s použitím agonistu aj antagonistu rádioaktívneho indikátora, [11C] - (+) - PHNO a [11C] -acloprid. Podpora predchádzajúcich zistení (5,6), BMI v normálnom rozsahu nebolo korelované s [11Väzba C] -raclopridu vo VS. Normálny BMI však pozitívne koreloval s [11C] - (+) - PHNO väzba vo VS, Tieto rozdielne výsledky boli potvrdené v čiastkovom súbore subjektov skenovaných oboma rádioaktívnymi detektormi, čím sa vylúčil vplyv rozdielov účastníkov.
Rozdiely vo väzbe rádioligandu in vivo sa zvyčajne vysvetľujú zmenami aspoň v jednom z troch parametrov: počet dostupných receptorov (Bmax), endogénne hladiny dopamínu (väzbová konkurencia) alebo receptorová afinita pre ligand (Kd). S použitím D3R antagonista GSK598809 sa odhaduje, že ~ 74% [11C] - (+) - PHNO signál v ľudskom VS sa pripisuje väzbe na D2R, zatiaľ čo ~ 26% je priradené D3R (29). Podobne sa odhaduje v neľudských primátoch, že ~ 19% [11C] -aclopridový signál vo VS môže byť obsadený D3R-preferenčný antagonista BP897 (30). Ak by boli naše výsledky spôsobené zmenami v D2R výraz, bolo by nepravdepodobné, že by [11C] - (+) - PHNO by zistil zmenu, ale [11C] -racloprid by nebol, najmä preto, že [11C] -racloprid označuje väčší počet D2R in vitro (31). Je tiež nepravdepodobné, že by naše výsledky s [11C] - (+) - PHNO predstavuje zmenenú expresiu D3Rs, pretože príspevok D3Rs na signál VS pre obidve rádiostanice je malý, hoci túto možnosť nemožno úplne vylúčiť. Okrem toho sme nepozorovali žiadny vzťah medzi BMI a BPND v tých ROI, v ktorých väčšina [11C] - (+) - PHNO signál je možné pripísať D3Väzba R: sub-stantia nigra (100%) a globus pallidus (65%) (29). Hoci D3Predpokladá sa, že funkcia R ovplyvňuje citlivosť na obezitu u hlodavcov (30), dôkazy boli zmiešané (\ t32). V súlade s našimi zisteniami nedávne dôkazy u jednotlivcov s nadváhou a obezitou naznačujú, že D3Rs nesprostredkujú reakcie mozgu na podnety potravy (33).
Ďalšou možnosťou je, že naše zistenia s [11C] - (+) - PHNO možno vysvetliť znížením hladín endogénneho dopamínu s vyšším BMI. Obaja [11C] - (+) - PHNO a [11C] -racloprid sú citlivé na zmeny hladín endogénneho dopamínu (34,35). Pri použití amfetamínovej stimulácie u zdravých jedincov sa odhadovalo, že [11C] - (+) - PHNO je 1.65 krát citlivejšie na zmeny endogénneho dopamínu vo VS v porovnaní s [11C] -karopridu (36). Ak vezmeme do úvahy tento rozdiel v citlivosti, ak naše zistenia s [11C] - (+) - PHNO boli poháňané výlučne znížením endogénneho dopamínu, očakávali by sme, že korelačný koeficient medzi BMI a [11C] -racloprid BPND vo VS má byť .30. Pozorovaný korelačný koeficient bol –XXUMX. Okrem toho percentuálny nárast v priemere [11C] - (+) - PHNO BPND od najľahších až po najťažšie osoby v našej vzorke (v prvom a štvrtom kvartile) 17.87%. Ak by táto zmena bola spôsobená iba endogénnym dopamínom, mohli sme očakávať zvýšenie 10.83% v [11C] -racloprid BPND od prvého do štvrtého kvartilu. Namiesto toho sme pozorovali percentuálnu zmenu −9.38%. Preto navrhujeme, aby v prípade, že by bol vzťah medzi BMI a [11C] - (+) - PHNO BPND bol poháňaný výlučne zmenami endogénneho dopamínu, bol by aspoň trend pozitívnej korelácie s [.11C] -raclopride. Vzhľadom k tomu, že D3R majú> 20-krát vyššiu afinitu k dopamínu ako D2R in vitro (15,16) by akékoľvek zníženie hladín endogénneho dopamínu ovplyvnilo [.11C] - (+) - PHNO BPND na D2Rs pred D3R (36). Preto je nepravdepodobné, že by sa účinok pozorovaný pri \ t11C] - (+) - PHNO je spôsobený rozdielom v jeho schopnosti detegovať zmeny v endogénnom dopamíne v D3Rs verzus D2Rs v porovnaní s [11C] -raclopride.
Predpokladáme, že naše zistenia sú pravdepodobne vysvetlené zmenami v D2Afinita R pre [11C] - (+) - PHNO vo VS, In vitro sa preukázalo, že agonistické a antagonistické rádioligandy označujú rôzne populácie D2Rs. Konkrétne, D2Agonisty R, ale nie antagonisty, sú citlivé na zmeny v počte aktívnych alebo „vysokoafinitných stavov“ receptora (tj tých, ktoré sú viazané na intracelulárne G-proteíny) (14). Napriek tomu, že tento fenomén sa musí testovať in vivo, pozitívna súvislosť medzi [11Väzba C] - (+) - PHNO a BMI v nesejskom rozsahu môžu byť spôsobené zvýšenou afinitou k dopamínu pri D2Rs vo VS s väčším BMI. Toto zvýšilo D2Afinita R môže súvisieť so zvýšenou motiváciou konzumovať chutné potraviny (37,38). Toto je podporené nedávnou štúdiou u hlodavcov, ktorá zistila, že množstvo príjmu sacharózy počas temnej fázy pozitívne koreluje s D2R citlivosť v nucleus accumbens, takže D2R hlodavcov, ktorí konzumujú viac sacharózy, má väčšiu citlivosť a aktiváciu dopamínom (39).
V rámci normálneho rozsahu môže byť vyššie BMI poháňané zvýšením motivačných vlastností potravy. Potravinové návyky uvoľňujú dopamín vo VS hlodavcov (40) a môže vyvolať kŕmenie u nasýtených potkanov (41) a ľudí (42). Aktivácia VS v reakcii na podnety z potravy navyše predpovedá prírastok hmotnosti u zdravých žien (10) a pozitívne koreluje s uvoľňovaním dopamínu počas očakávania odmien (11). jazvýšený D2R afinita vo VS môže potencovať motivujúce účinky potravinových podnetov, čím sa zvyšuje počet jedál, Naopak, leptín a inzulín, hormóny, ktoré signalizujú hojnosť energie, znižujú signalizáciu dopamínu v nucleus accumbens a potláčajú kŕmenie (43). Thus, zvýšené D2Afinita R môže pôsobiť proti pôsobeniu sýtosti signalizovanej zníženými hladinami dopamínu, čím potencuje „nevedieť, kedy zastaviť“.
Naše zistenia v spojení s predchádzajúcim výskumom naznačujú, že medzi D existuje disociačný vzťah2R funkcia a BMI v obezite verzus zdravie. Vyššia hmotnosť v normálnom rozsahu môže byť riadená zvýšením D2R afinita (stimulačná senzibilizácia), zatiaľ čo vyššia hmotnosť obezity môže byť spôsobená redukciou D2R výraz (nedostatok odmeny). Obezita súvisí so znížením celkového D2R výraz (3,5), odrážajúc znížený D2Expresia R pozorovaná pri drogovej závislosti (44). To naznačuje, že zatiaľ čo kŕmenie môže existovať na kontinuu, stav obezity, podobne ako drogová závislosť, môže byť kategoricky odlišný., Podporuje to aj skutočnosť, že menej [11Väzba C] -raclopridu v striate je korelovaná s väčším BMI u obéznych jedincov, ale nie u zdravých kontrolných subjektov (5). Konzistentne, obézni jedinci sú s väčšou pravdepodobnosťou niesť Taq1 A1 alela D2R gén (45), ktorý je spojený so zníženým D2R výraz a [11Viazanie C] -raclopridu (46). Toto ďalej podporuje \ t11Väzba C] -raclopridu v obezite odráža redukciu D2Expresia R, ktorá vedie k „syndrómu nedostatku odmeny“, pričom obézni jedinci sa prejedajú, aby kompenzovali hypoaktiváciu okruhov odmien (5). Budúci výskum je potrebný na preskúmanie úlohy D2R afinita v obezite.
Pretože to bola retrospektívna štúdia, nemali sme u našich subjektov priamu mieru citlivosti na odmenu. Naša interpretácia je však v súlade s nedávnymi zisteniami nelineárneho vzťahu medzi citlivosťou na odmenu (SR) a BMI (31), ktorý bol replikovaný u detí (33). Tieto štúdie ukazujú, že v rámci nonobese BMI rozpätia existuje pozitívna súvislosť medzi samohláseným SR a BMI, takže vyššie BMI je spojené so zvýšeným SR. Takže v rámci normálneho rozsahu môže byť vyššie BMI spojené so zvýšeným apetítom na odmeňovanie, ako sú potraviny. Navrhujeme zvýšiť D2Afinita R môže byť prispievajúcim neurobiologickým mechanizmom. Tieto štúdie tiež konštatujú, že v obéznom rozsahu existuje negatívny vzťah medzi BMI a SR, takže vyššie BMI bolo spojené so znížením SR. Toto je v súlade s obezitou spojenou s nedostatkom odmeny vedúcim k kompenzačnému prejedaniu, so zníženým D2Expresia R je prispievajúci neurobiologický faktor.
Naša skupina spolu s ostatnými nepovažovala normálnu váhu za súvisiacu s D2R funkcia v dorzálnom striate. Abnormálne fungovanie dorzálneho striata sa môže týkať najmä obezity a / alebo závislosti na potravinách. Znížené D2Expresia R je pozorovaná v dorzálnom striatu obéznych ľudí (6) a na zvieracích modeloch obezity (\ t3). Mládež s rizikom obezity vykazuje väčšiu aktiváciu v pravej caudate po prijatí chutného jedla a peňažnej odmeny (47). Podobne obézni jedinci vykazujú zvýšený metabolizmus a aktiváciu glukózy v reakcii na podnety z potravy v pravej caudate počas euglykemickej hyperinzulinémie (indukovaná sýtosť) (48). Zaujímavé je, že sme zistili, že vzťah medzi normálnym BMI a [11C] - (+) - PHNO väzba bola najsilnejšia v pravom VS. Budúci výskum by mal objasniť úlohu dorzálneho a ventrálneho striata a každej hemisféry v BMI.
V súčasnej štúdii existuje niekoľko obmedzení. Po prvé, táto štúdia bola retrospektívna. Po druhé, neboli sme priamo merať stravovacie návyky alebo adipozity u účastníkov. Po tretie, hoci väčšina [11C] - (+) - PHNO signál vo VS je spôsobený D2R viazanie, nemohli sme analyzovať príspevok D3rs; teda zmeny v D3Výraz R nie je možné úplne vylúčiť. Nakoniec sme neskúmali hladiny endogénneho dopamínu; jeho príspevok preto nemožno úplne vylúčiť. Táto štúdia stanovuje základy pre skúmanie úlohy D2R väzbové miesta pre agonistu R v etiológii, liečbe a prevencii obezity.
Poďakovanie
Autori ďakujú pracovníkom PET centra v Centre pre závislosť a duševné zdravie, vrátane Alviny Ng a Laury Nguyen, za technickú pomoc pri zbere údajov. Tiež ďakujú Wanna Mar, Carol Borlido a Kathryn Kalahani-Bargis za pomoc pri nábore účastníkov.
Táto štúdia bola čiastočne financovaná kanadskými inštitútmi výskumu zdravia (MOP-114989) a US National Institute of Health (RO1MH084886-01A2).
poznámky pod čiarou
Nakajima uvádza, že získal granty od Japonskej spoločnosti na podporu vedy a výskumného fondu Inokashira Hospital Research a honorárov rečníka od spoločnosti GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer a Yoshitomiyakuhin v priebehu posledných rokov 3. Graff-Guerrerro v súčasnosti dostáva podporu výskumu od týchto externých agentúr: Kanadský inštitút výskumu zdravia, Národný inštitút zdravia Spojených štátov a Mexiko Institut de Ciencia y Tecnología Para Capital del Conocimiento en el Distrito Federal (ICyTDF). Okrem toho dostal od spoločnosti Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc a Lundbeck odmenu za odborné služby; podpora od Janssena; a náhrada rečníkov od Eli Lilly. Pán Caravaggio, pani Raitsin, Dr. Gerretsen a Dr. Wilson neuviedli žiadne biomedicínske finančné záujmy ani potenciálne konflikty záujmov.
Referencie
;
