Odstúpenie od chronického, prerušovaného prístupu k veľmi chutnému jedlu vyvoláva depresívne správanie u kompulzívnych potkanov (2012)

, Autorský rukopis; dostupné v PMC 2014 Feb 25.

Publikované v konečnom upravenom formulári ako:

PMCID: PMC3934429

NIHMSID: NIHMS554308

abstraktné

Zvýšená dostupnosť vysoko chutných potravín je hlavným faktorom, ktorý prispieva k rozvoju nutkavého stravovania pri obezite a poruchách príjmu potravy. Bolo navrhnuté, že nutkavé stravovanie sa môže vyvinúť ako forma samoliečby na zmiernenie negatívneho emocionálneho stavu spojeného s vysadením vysoko chutných potravín. Táto štúdia bola zameraná na zistenie, či odchod z chronického prerušovaného prístupu k vysoko chutnému jedlu zodpovedal za vznik depresívneho správania. Na tento účel sa skupine samcov potkanov kmeňa Wistar poskytla pravidelná diéta 7 dní v týždni (Čau Čau), zatiaľ čo druhá skupina potkanov bola kŕmená 5 dní v týždni, po ktorej nasledoval 2-denný prístup k vysoko chutnej strave sacharózy (Chow / stráviteľný). Po 7 týždňoch striedavej diéty sa depresívne správanie hodnotilo počas vysadenia z vysoko chutnej diéty a po obnovení prístupu k nemu pomocou testu núteného plávania, testu spotreby sacharózy a prahu intrakraniálnej samo-stimulácie. Bolo zistené, že Chow / stráviteľný potkany, ktoré boli vyradené z vysoko chutnej diéty, ukázali zvýšený čas nehybnosti v teste núteného plávania a znížený príjem sacharózy v teste spotreby sacharózy v porovnaní s kontrolnou skupinou. Čau Čau krysy. Je zaujímavé, že zvýšená nehybnosť v teste núteného plávania bola zrušená obnovením prístupu k vysoko chutnej strave. Žiadne zmeny sa nepozorovali pri intrakraniálnom samo stimulačnom prahu. Tieto výsledky potvrdzujú hypotézu, že odchod z vysoko chutného jedla je zodpovedný za vznik depresívneho správania a tiež ukazuje, že nutkavé jedenie zmierňuje negatívny emocionálny stav vyvolaný abstinenciou.

Kľúčové slová: anhedónia, odmena za stimuláciu mozgu, depresia, poruchy príjmu potravy, závislosť na potravinách, test núteného plávania, potkan, sacharóza

úvod

Zvýšená dostupnosť energeticky hustých, vysoko chutných potravín (napr. Potravín bohatých na cukry a / alebo tuky) sa považuje za faktor, ktorý prispieva k vzniku určitých foriem obezity a porúch príjmu potravy (). Prejedanie vysoko chutných potravín je typicky charakterizované epizódami nadmernej, rýchlej a nutkavej konzumácie potravín v krátkom časovom období (; ; ; ). Kvôli vnímaným kultúrnym normám pre chudobnosť alebo zdravie sú po epizódach prejedania typicky nasledované diétou a obmedzením na „bezpečné“ potraviny. Diétne obmedzenia, zase, udržuje chuť na viac chutné chutné potraviny a podporuje ďalšie flám 'zakázaných potravín'. Systematická zmena medzi potravinami rôznej chutnosti má preto za následok trvalý začarovaný kruh falošného / obmedzujúceho modelu spotreby (; ; ; ).

Tento cyklus spotreby vyvolal otázku, či „závislosť na potravinách“ môže skutočne existovať (; ). Obezita a poruchy príjmu potravy, ako napríklad drogová závislosť, boli navrhnuté ako chronické recidivujúce stavy so striedavými obdobiami abstinencie a recidívy z vysoko chutných potravín, ktoré napriek negatívnym dôsledkom pretrvávajú. Medzi drogovou závislosťou a nutkavým stravovaním pri obezite a poruchami príjmu potravy, vrátane straty kontroly nad liečivom / jedlom, neschopnosti ukončiť užívanie / prejedanie sa nad drogami, boli získané mnohé analógie, a to aj napriek vedomiu nepriaznivých dôsledkov, úzkosti a dysforie pri pokuse o zdržanie sa droga / jedlo (; ; ; ).

Posun od pozitívneho k negatívnemu posilneniu sa predpokladá, že bude zodpovedný za prechod od užívania drog na závislosť od drogovej závislosti. (; ). V štádiu závislosti sa predpokladá, že chuť a nutkavé užívanie drog sú podporované negatívnym emocionálnym stavom a dysforiou spojenou s abstinenciou (napr. Abstinenciou). Podobne sa navrhlo, že nutkavé stravovanie môže mať formu samoliečby na zmiernenie negatívneho emocionálneho stavu spojeného s vysadením vysoko chutných potravín (, ; ). Abstinencia z vysoko chutných potravín môže byť potom zodpovedná za vznik abstinenčného syndrómu, ktorý je charakterizovaný dysfóriou, úzkosťou a anhedóniou, čo môže viesť k relapsu a prejedaniu.

V tejto súvislosti sa nedávno ukázalo, že chronický, prerušovaný prístup k vysoko chutným potravinám vedie nielen k hyperfágii vysoko chutnej stravy, ale aj k správaniu závislému od abstinencie, ktoré zahŕňa hypofágiu, motivačné deficity na získanie menej chutných potravín a anxiogénne správanie (, , ). Nie je však známe, či negatívny emocionálny stav pozorovaný po odstránení vysoko chutnej stravy zahŕňa aj depresívne správanie. Preto sa táto štúdia zamerala na zistenie, či sa po vysadení z chronického prerušovaného prístupu k vysoko chutnej strave vyskytuje depresívne správanie. Na otestovanie tejto hypotézy sme zhodnotili vznik (i) nehybnosti pomocou testu núteného plávania, (ii) správania podobného anedonii, merania spotreby roztoku sacharózy a (iii) deficitu odmeny v mozgu, meraním prahovej hodnoty pre intrakraniálne samovoľná stimulácia (ICSS), u potkanov s cyklickým stravovaním počas odchodu z vysoko chutnej stravy a počas obnoveného prístupu k nej.

Metódy

Predmety

Samce potkanov Wistar, vážiace 180 – 230 g a 41 – 47 dni staré pri príchode (Charles River, Wilmington, Massachusetts, USA), boli dvojité umiestnené v plastových klietkach s drôtom (27 × 48 × 20 cm) na 12 h. cyklus reverzného osvetlenia (svetlá zhasnú v 9: 00 am), v AAALAC-schválenej vlhkosti (60%) a temperovanom (22 ° C) viváriu. Potkany mali prístup ku kukurici na báze kukurice (Harlan Teklad LM-485 Diéta 7012; 65% kcal sacharidov, 13% tuku, 21% proteín, metabolizovateľná energia 341 cal / 100 g; Harlan, Indianapolis, Indiana, USA) a voľný prístup k vody, pokiaľ nie je uvedené inak. Postupy použité v tejto štúdii boli v súlade s Národnými inštitútmi zdravia Sprievodca starostlivosťou a používaním laboratórnych zvierat (NIH číslo publikácie 85-23, revidované 1996) a Princípy laboratórnej starostlivosti o zvieratá a bol schválený Boston University Medical Campus Inštitucionálny výbor pre starostlivosť o zvieratá a použitie (IACUC).

Voľne prístupná striedavá strava

Voľne prístupná striedavá strava bola vykonaná tak, ako bolo opísané vyššie (, , ). Stručne, po aklimatizácii boli potkany rozdelené do dvoch skupín zodpovedajúcich príjmu potravy, telesnej hmotnosti a účinnosti krmiva z predchádzajúcich dní 3-4. Jedna skupina potom dostala bezplatný prístup k chow diéte (Chow) 7 dní v týždni (Čau Čaukontrolnej skupine tejto štúdie) a druhej skupine bol poskytnutý voľný prístup ku krmivu pre 5 dní v týždni, po ktorom nasledoval 2 dní voľného prístupu k vysoko chutnej, čokoládovo aromatickej, vysoko sacharózovej strave (Palatable; Chow / stráviteľný). Všetky behaviorálne testy sa uskutočňovali na potkanoch, ktoré boli podrobené diéte počas aspoň 7 týždňov. Strava „chow“ bola vyššie opísaná potrava pre kukuricu od firmy Harlan, zatiaľ čo chutná strava bola nutrične kompletná, vysoko-sacharózová (50% kcal) s čokoládovou príchuťou, diéta na báze AIN-76A, ktorá je porovnateľná s makronutrientami proporcie a hustota energie pre krmivo pre chow [receptúra ​​s čokoládovou príchuťou 5TUL: 66.7% kcal sacharidov, 12.7% tuku, 20.6% proteín, metabolizovateľná energia 344 kcal / 100 g; TestDiet, Richmond, Indiana, USA; formulované ako presné potravinové pelety 45mg na zvýšenie jeho preferencie (; )]. Pre stručnosť sú prvé 5 dni (len chow) a posledné 2 dni (chow alebo palatable podľa experimentálnej skupiny) každého týždňa označované vo všetkých experimentoch ako C a P fázy. Diéty neboli súčasne dostupné. Preferencie relatívnej diéty, vypočítané ako percento denného príjmu (kcal) prvej diéty vo vzťahu k druhej diéte, boli nasledovné: 5TUL čokoládová diéta (sladká Palatable diéta) vs. Harlan LM-485 chow (M± SEM preferencia 90.7 ± 3.6%), ako bolo publikované predtým (). Účinnosť krmiva bola vypočítaná ako mg telesnej hmotnosti získanej / kcal energetický príjem ().

Test núteného plávania

Test s núteným plávaním sa upravil z testu opísaného v a použitím valca s väčším priemerom a hlbšej vody na zvýšenie citlivosti, ako bolo opísané vyššie (; ; ). Pod svetlom, potkany (n19) boli jednotlivo umiestnené do dvoch priehľadných polypropylénových valcov (výška 38 cm, priemer 27 cm), ktoré boli oddelené nepriehľadným sitom. Valce obsahovali 23 – 25 ° C, 24 cm hlbokú vodu. V tejto hĺbke nie sú potkany schopné samy o sebe podporovať; ). Voda bola medzi subjektmi zmenená. Uskutočnili sa dve relácie plávania: počiatočný 15-min pretest, nasledoval 24 h neskôr testom 5-min. Po každej plaveckej relácii sa potkany vybrali z valcov, vysušili, umiestnili do vyhrievaných klietok pre 10 min a potom sa vrátili do svojich domácich klietok. Testovacie relácie boli videozáznamované a neskôr zaznamenané manuálne pomocou časovača; bol stanovený čas strávený nehybnosťou, plávaním a lezením. Chow / stráviteľný potkany sa cyklicky cyklovali počas 7 týždňov, ako je opísané vyššie. Počas 8 týždňa cyklistiky, Chow / stráviteľný potkany boli testované buď v C alebo P fáze, s Čau Čau potkany sa súbežne testovali v dizajne medzi subjektmi. 15-min pretest sa uskutočnil 1 deň po prepínačích (P → C alebo C → P), zatiaľ čo test 5-min sa uskutočňoval 24 h neskôr. Čau Čau kontrolné potkany boli testované súčasne v dizajne medzi jedincami. Príslušná diéta bola voľne dostupná až do času testovania. Potkany boli v čase testu núteného plávania približne 4 mesiacov staré.

Test spotreby sacharózy

Test spotreby sacharózy sa upravil z , Potkany zo štúdie ICSS (n= 15, subjekt bol odstránený zo štúdie kvôli preferencii miesta) bol vystavený roztoku 0.8% sacharózy s jedlom, vodou a sladkým roztokom, ktorý bol voľne dostupný v ich domácej klietke počas aspoň 1 týždňa, aby sa oboznámili so sladkým nápojom. , Predchádzajúca expozícia sa vyskytla počas striedania diét a bola použitá na obchádzanie možného vyhýbania sa novej chuti kvôli neofóbii (). Umiestnenie fliaš sacharózy a vody sa striedalo každý deň, aby sa zabránilo preferencii miesta. V prvý deň fázy P aj fázy C sa potkanom nechal vypiť roztok 0.8% sacharózy poskytnutý v ich domácej klietke pre 1 h počas cyklu tmy. Spotreba sacharózy bola hodnotená v C aj P fázach u tých istých zvierat s použitím návrhu v rámci jedinca. Príjem sacharózy sa meral ako ml / kg telesnej hmotnosti.

Intrakraniálna samostimulácia

Operácie pre umiestnenie elektród

Po aklimatizácii potkany (n= 16) podstúpil jednostrannú implantáciu bipolárnej elektródy z nerezovej ocele s priemerom 0.125mm (MS303 / 3-B / SPC, dĺžka 10.5mm; Plastics One, Roanoke, Virginia, USA) do ľavého alebo pravého mediálneho zväzku predného mozgu na úrovni laterálny hypotalamus s použitím nasledovných súradníc: AP - 0.5mm od bregma, ML ± 1.7mm, DV - 9.7mm od lebky, pričom rezná lišta je nastavená 5.0mm nad interaurálnou líniou, podľa atlasu , Štyri nerezové klenotnícke skrutky boli pripevnené k lebke potkana okolo elektródy. Použili sa zubné výplne naplnené živice (Henry Schein Inc., Melville, New York, USA) a akrylový cement, ktoré tvorili podstavec, ktorý pevne ukotvil elektródu. Operácia zahŕňala anestéziu potkanov (izoflurán, 2-3% kyslíka) a ich zaistenie v stereotaxickom ráme Kopf Instruments (David Kopf Instruments, Tujunga, Kalifornia, USA; ). Pacienti sa nechali zotaviť z chirurgického zákroku aspoň 7 dní pred začatím ICSS tréningu.

Zariadenie

Školenie a testovanie ICSS sa uskutočnilo v čírych polykarbonátových / hliníkových modulových operačných testovacích komorách uzavretých v individuálnych boxoch na tlmenie hluku a vetraniu (66 × 56 × 36 cm) (Med Associates, St Albans, Vermont, USA) (; ). Každá komora mala mriežkovú podlahu a na bočnej stene bola zatiahnuteľná páka (, ). Subjekty boli napojené na elektrický stimulačný obvod bipolárnymi elektródami (Plastics One) a zlatými kontaktnými otočnými komutátormi (Plastics One). Na dodanie elektrickej stimulácie mozgu sa použili konštantné prúdové stimulátory štvorcových vĺn (Med Associates). Všetky programovacie funkcie boli riadené počítačom s rozlíšením 10-ms.

Prahová procedúra intrakraniálnej samo-stimulácie

Po zotavení z chirurgického zákroku sa stanovili prahy na odmeňovanie mozgovej stimulácie s použitím procedúry intenzity diskrétnej skúšky nezávislej od rýchlosti, ktorú pôvodne navrhol Kornetsky a kolegovia (; ; ) a podrobne opísaný , ). Potkany boli vycvičené na to, aby stlačili stlačenie fixného pomeru (FR) 1 plánu zosilnenia, aby sa získali vlaky 500-ms elektrickej stimulácie. Každý stimul sa skladal z vlaku 500-ms so šírkou impulzu 0.2 ms a oneskorením 0.2 ms medzi pozitívnymi a negatívnymi impulzmi. Všetky potkany sa najprv testovali pri frekvencii 50 Hz a ak aktuálna hladina, na ktorú odpovedali, bola pod 80 alebo nad 120 μA a nestabilná, potom sa frekvencie individuálne upravili pre každé zviera, aby sa dosiahol požadovaný rozsah prúdu a boli udržiavané konštantné. pre celý experimentálny postup (). Akonáhle sa zistí stabilný FR1 operant reagujúci na elektrický stimul, stanovia sa prahy ICSS s použitím nasledujúceho postupu. Na začiatku každého pokusu potkany dostali nekontrastný stimul (S1), po ktorom mali možnosť počas obmedzenej doby 7.5u stlačiť páku, čo viedlo k dodaniu podmieneného stimulu (S2), ktorý bol identický predchádzajúceho S1. 7.5 – 22.5 s (priemerné 15 s) časové obdobie, ktoré uplynulo medzi doručením S2 a doručením ďalšieho S1. Ak nenastala žiadna odpoveď, toto časové obdobie začalo na konci obdobia 7.5 prideleného na odpoveď. Tieto časové periódy boli randomizované tak, aby zvieratá nemohli 'predpovedať' ďalšie podanie S1. „Trial“ pozostával z piatich prezentácií S1 pri pevnej intenzite prúdu (v μA). Tri alebo viac odpovedí pri tejto intenzite bolo hodnotených ako plus (+) pre túto skúšku, zatiaľ čo dve alebo menej odpovedí bolo hodnotených ako mínus (-) pre túto skúšku. Ak zviera skóroval (+) pre prvú skúšku, druhá skúška začala s intenzitou 5 μA nižšou ako prvá. Intenzita prúdu naďalej klesala o rovnakú pevnú intenzitu, až kým zviera nezaznamenalo (-) dve po sebe idúce pokusy. Keď sa to stalo, intenzita prúdu v druhej štúdii, pri ktorej sa získalo (-) skóre, sa opakovala a prúdové intenzity potom vystúpil 5 μA pre každú skúšku, až kým zviera nezaznamenalo (+) pre dve po sebe nasledujúce skúšky. Každá množina stúpajúcich alebo klesajúcich prúdových intenzít bola definovaná ako „stĺpec“ a pre každú reláciu bolo uskutočnených celkom šesť striedavých zostupných / vzostupných stĺpcov. Intenzita v strede medzi (+) a (-) bola definovaná ako prah stĺpca. Prahová hodnota pre každú reláciu bola vypočítaná ako priemer posledných štyroch prahov stĺpcov; prahy prvého a druhého stĺpca boli preto vylúčené. Zvýšenie prahu odmeňovania naznačilo, že intenzity stimulov, ktoré boli predtým vnímané ako posilňujúce, už nie sú vnímané ako odmeňovanie, čo odráža pokles funkcie odmeňovania a naznačuje depresívny stav. Naopak, zníženie prahu odmeny odráža zvýšenú funkciu odmeňovania ().

Aby sa odrádzalo od reakcie subjektu počas intervalu medzi skúškami, akákoľvek reakcia počas tohto obdobia odložila nástup S1 pre ďalší 22.5 s (dĺžka, ktorá presiahla alebo bola rovnaká ako pôvodná náhodná dĺžka intervalu medzi skúškami). ). Tieto „potrestané“ odpovede boli zaznamenané ako reakcie na časový limit a predstavovali mieru impulzívnej dezinhibície reakcie. Nadmerné reakcie páky v 2 s po počiatočnej odpovedi nemali žiadne následky a boli zaznamenané ako reakcie klastra.

Latencia odozvy bola definovaná ako čas medzi dodaním S1 a reakciou zvieraťa na páku. Priemerná latencia odozvy pre každú testovaciu reláciu bola definovaná ako stredná latencia odozvy všetkých pokusov, na ktoré zviera reagovalo. Po zotavení z chirurgického zákroku boli potkany denne trénované v procedúre ICSS 2 h po diétnom prepínači. Po stabilizácii prahu podstúpili potkany cyklickú diétu. Vzhľadom na dĺžku striedania stravy (7 týždňov) sa zvieratá testovali len raz týždenne, aby sa zabránilo strate elektródového implantátu. Potkanom sa poskytla možnosť preškoliť sa denne počas 7th týždňa diétneho cyklovania a nakoniec sa testovali denne počas týždňov 8, 9 a 10 procedúry diétneho cyklovania.

Štatistická analýza

Imobilita, plávanie a doba šplhania v teste núteného plávania počas prvého a druhého dňa testu sa analyzovali jednosmernou analýzou rozptylu (ANOVA), pričom stav diéty ako faktor medzi subjektmi. Dvojcestné ANOVA s diétou ako faktorom medzi subjektmi a časovým zásobníkom ako faktorom medzi subjektmi boli použité na analýzu časového priebehu nehybnosti. Spotreba sacharózy bola analyzovaná pomocou dvojcestnej ANOVA s diétnym rozpisom ako faktor medzi subjektmi a fáza ako faktor v rámci subjektu. Plánované Bonferroniho korekcie t- testy boli použité na porovnanie CAko / Chow a Chow / stráviteľný skupín počas dvoch fáz, pričom úroveň významnosti je stanovená na. \ t P hodnotu menšiu ako 0.025. Denné prahy ICSS a latencie na odpoveď boli spriemerované v každej fáze počas týždňov 8, 9 a 10. Analyzovali sa pomocou trojcestného zmiešaného ANOVA s diétnym rozpisom ako faktor medzi subjektmi a týždeň a fáza ako faktory v rámci subjektu. Použité softvérové ​​/ grafické balíky boli Systat 11.0, SigmaPlot 11.0 (Systat Software Inc., Chicago, Illinois, USA), InStat 3.0 (GraphPad, San Diego, Kalifornia, USA), Statistica 7.0 (Statsoft Inc., Tulsa, Oklahoma, USA) ), PASW Statistics 18.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) a G * Power 3.1 (http://www.psycho.uni-duesseldorf.de/aap/projects/gpower/).

výsledky

Účinky chutnej stravy striedanie na dobu imobility v teste núteného plávania

Ako je zobrazené v Obrázok 1a, Chow/stráviteľný u potkanov vysadených z chronického intermitentného prístupu k chutnému jedlu sa zistil zvýšený čas imobility v oboch predčasných pokusoch 15-min [F(2,16) = 4.37, P<0.05] a 5-minútový test [F(2,16) = 3.78, P<0.05], v porovnaní s Čau Čau krysy. Zvýšenie doby imobility u potkanov potiahnutých potravou, ktoré boli chutné, bolo ~ 97% v predbežnom testovaní a ~ 187% v testovacej relácii v porovnaní s kontrolnými potkanmi. Je zaujímavé, že čas nehybnosti Chow / stráviteľný potkanov, keď boli testované, keď bola ponúkaná chutná strava (P fáza), nelíšila sa od kontrolnej skupiny Čau Čau potkanov buď v teste 15-min pretest alebo 5-min. Keďže test núteného plávania sa nemôže opakovať na tých istých zvieratách, použil sa návrh medzi subjektmi. Kvôli malej veľkosti vzorky Čau Čau k dispozícii pre túto štúdiu (n= 19, veľkosť efektu = 0.4, chyba pravdepodobnosti α = 0.05, výkon = 0.4), Čau Čau Zvieratá testované v dvoch fázach boli spojené do jednej skupiny, pretože neboli štatisticky odlišné. Pre úplnosť, údaje o imobilite s núteným plávaním, analyzované do fáz C a P pre všetky skupiny, boli nasledovné (priemer ± SEM): predbežná C fáza 107.8 ± 16.4 vs. 323.3 ± 33.3, predestatívna P fáza 201.1 ± 33.5 vs. 180.4 ± 61.5; test C fáza 23.8 ± 14.7 vs. 101.2 ± 19.1, test P fáza 42.9 ± 4.8 vs. 61.0 ± 17.1, Čau Čau a Chow / stráviteľný, resp. Okrem toho dvojcestné ANOVA vykonávané na časových koľajniciach nehybnosti v 15min pretestu alebo 5 min testu ukázali významné hlavné účinky diétneho rozvrhu [pretest: F(2,16) = 4.37, P<0.05; test: F(2,16) = 3.78, P<0.05] a času [pretest: F(4,64) = 18.55, P<0.001; test: F(4,64) = 15.44, P<0.001], ale interakcie čas × diéta neboli významné [pretest: F(8,64) = 1.06, NS; test: F(8,64) = 0.97, NS].

Obr. 1 

Účinky chronického, prerušovaného prístupu k vysoko chutnej strave na imobilitu, hodnotené pomocou testu núteného plávania u potkanov Wistar (priemer ± SEM: n = 19), v 15-min pretest (ľavý panel) a 5-min test (pravý panel). *Chow / stráviteľný (Fáza C) ...

Významné účinky na dobu plávania boli pozorované aj pri predestestovaní [F(2,16) = 4.50, P<0.05] a testovacia relácia [F(2,16) = 5.27, P<0.02], s chutným jedlom Chow / stráviteľný potkany plávajúce ~ 22 a ~ 27% menšie ako Čau Čau počas dvoch sedení (údaje nie sú uvedené). Opäť platí, že plávanie čas Chow / stráviteľný potkany, ktoré boli testované počas P fázy, sa nelíšili od kontroly Čau Čau potkanov. Čas lezenia sa v skupinách nelíšil ani v pretestu [F(2,16) = 0.52, NS] alebo testovacia relácia [F(2,16) = 3.13, NS] (údaje nie sú uvedené). V čase testu nebol žiadny rozdiel v telesnej hmotnosti medzi skupinami [priemer ± SEM: 558 ± 26.8 vs. 519 ± 21.8 vs. 533 ± 11.4; F(2,16) = 0.92, NS, Čau Čau vs. Chow / stráviteľný vo fáze P vs. Chow / stráviteľný vo fáze C).

Účinky chutnej stravy striedajú na test spotreby sacharózy

Ako je zobrazené v Obr. 2u potkanov, ktorí boli vyradení z chronického prerušovaného prístupu k vysoko chutnej strave, sa v porovnaní s placebom znížila spotreba sacharózy Čau Čau potkany, ktoré boli kontinuálne kŕmené štandardným krmivom [Diéta: F(1,13) = 6.74, P<0.05; Fáza: F(1,13) = 26.681, P<0.001; Rozvrh stravovania × Fáza: F(1,13) = 0.084, NS]. Opravdu, Bonferroni opravený t- test ukázal, že počas prvého dňa odchodu z diéty s čokoládovou príchuťou (fáza C), Chow / stráviteľný potkany pili významne menej sacharózy v porovnaní s Čau Čau krysy. Spotreba sacharózy Chow / stráviteľný potkany vysadené z vysoko chutnej stravy klesli o viac ako 50% v porovnaní s Čau Čau krysy. V priebehu fázy P bola tendencia znižovať spotrebu sacharózy; tento trend však nebol štatisticky významný. V čase testu nebol žiadny významný rozdiel v absolútnej telesnej hmotnosti medzi skupinami (priemer ± SEM: 575 ± 28.4 vs. 591 ± 29.5; t(15) = 0.69, NS, Čau Čau vs. Chow / stráviteľný).

Obr. 2 

Účinky chronického, prerušovaného prístupu k vysoko chutnej strave na spotrebu sacharózy u potkanov Wistar (priemer ± SEM: n= 15). *Chow / stráviteľný líši od Čau Čau, P<0.05 (Bonferroniho opravené t-test).

Účinky chutnej strave striedanie na intrakraniálne samo-stimulácia prah

Prahová hodnota ICSS Čau Čau a Chow / stráviteľný Skupiny boli analyzované počas fázy vysadenia (C) a obnovovacej prístupovej fázy (P) počas troch po sebe idúcich týždňov (8, 9 a 10). Ako je naznačené trojcestnou ANOVA a znázornené na obr Obr. 3prerušovaný prístup k vysoko chutnej strave nemal významný vplyv na prah ICSS [Diéta: F(1,14) = 0.05, NS; Rozvrh stravy × Fáza: F(1,14) = 1.58, NS; Diéta × Týždeň: F(2,28) = 0.29, NS; Diéta × Fáza × Týždeň: F(2,28) = 0.24, NS]. V rovnakom časovom období, vysoko chutná strava striedanie neovplyvnilo latenciu odpovedať [Diéta plán: F(1,14) = 0.54, NS; Rozvrh stravy × Fáza: F(1,14) = 2.39, NS; Diéta × Týždeň: F(2,28) = 2.61, NS; Diéta × Fáza × Týždeň: F(2,28) = 0.30, NS] (Tabuľka 1). V čase testu nebol žiadny významný rozdiel v absolútnej telesnej hmotnosti medzi skupinami [priemer ± SEM: 527.89 ± 15.15 vs. 507.0 ± 19.74; t(14) = 0.40, NS, Čau Čau vs. Chow / stráviteľný, resp.].

Obr. 3 

Účinky chronického, intermitentného prístupu k vysoko chutnej strave na funkciu odmeňovania mozgu hodnotili meranie prahov intrakraniálnej samostimulácie (percentuálna zmena z kontroly Čau Čau) u potkanov Wistar (priemer ± SEM: n= 16).
Tabuľka 1 

Účinky chronického, intermitentného prístupu k vysoko chutnej strave na latencie pri odpovedi hodnotené pomocou intrakraniálneho samostimulačného postupu u potkanov Wistar (priemer ± SEM: n= 16)

Diskusia

Výsledky tejto štúdie ukazujú, že odchod z chronického prerušovaného prístupu k vysoko chutným potravinám je zodpovedný za vznik zvýšenej nehybnosti v teste núteného plávania. Navyše, cyklicky Chow / stráviteľný potkany vykazovali správanie podobné anhoniciam, ako je indikované poklesom spotreby známeho roztoku 0.8% sacharózy. Zaujímavé je, že prerušovaný, rozšírený prístup k vysoko chutnému jedlu nezvýšil hranicu odmeny v paradigme ICSS, ktorá by sa interpretovala ako dysfunkcia systému odmeňovania mozgov.

Po odstránení vysoko chutnej diéty cyklické potkany ukázali zvýšenie imobility v teste núteného plávania. Rovnako dôležitá je doba nehybnosti v Chow / stráviteľný potkany sa vrátili na kontrolnú úroveň po obnovení prístupu k sladkej strave. Paradoxná terapeutická hodnota vysoko chutného jedla pozorovaného pri teste s núteným plávaním je v súlade s ochrannými účinkami diéty s vysokým obsahom tuku proti depresívnemu behaviorálnemu fenotypu vyvolanému skorým stresom života alebo chronickým stresom (, , ; ). Ukázalo sa, že chutná diéta s vysokým obsahom tukov zmierňuje zvýšenú nehybnosť vyvolanú separáciou matiek a nešetrením (, , ). Okrem toho, myši kŕmené diétou s vysokým obsahom tuku boli chránené pred depresívnymi účinkami vyvolanými nepredvídateľným chronickým psychosociálnym stresom (). Alternatívny výklad, že zvýšená doba imobility v Chow / stráviteľný potkany by mohli byť výsledkom zlepšenej pohyblivej schopnosti kvôli vyššej telesnej hmotnosti, pretože tieto dve skupiny sa významne nelíšili v telesnej hmotnosti (\ t, ). Budú potrebné ďalšie štúdie, aby sa zistilo, koľko týždňov cyklu sa vyžaduje na rozvoj depresívneho správania a / alebo správania podobného úzkosti po vysadení z prerušovaného prístupu k vysoko chutným potravinám, ako aj na to, ako dlho pretrváva maladaptívne správanie po prechode na liečbu. menej výhodná bežná diéta.

Je známe, že test núteného plávania má dobrú prediktívnu platnosť, pretože spoľahlivo detekuje klinicky používané antidepresíva (). Avšak popis nehybnosti v teste núteného plávania ako opatrenia súvisiaceho s depresiou je stále vysoko kontroverzný. V priebehu rokov bolo veľa vysvetlení a teórií týkajúcich sa významu reakcie na nehybnosť v teste núteného plávania. Imobilita v teste núteného plávania sa široko interpretuje ako pasívne správanie a behaviorálna korelácia negatívnej nálady (; ). Nehybnosť v teste núteného plávania sa interpretovala skôr ako neschopnosť alebo neochota zachovať úsilie, skôr než ako všeobecná hypoaktivita (); táto neochota koreluje s klinickými zisteniami, že depresívni pacienti vykazujú výrazné psychomotorické poškodenia v testoch, ktoré si vyžadujú trvalé výdavky úsilia, a preto udeľujú tomuto testu určitú platnosť konštrukcie (). Napriek tomu, že je potrebné postupovať opatrne, aby sa zabránilo nadmernej extrapolácii odčítania správania pri teste núteného plávania, je tiež pozoruhodné, že väčšia nehybnosť v teste núteného plávania je vyvolaná mnohými faktormi vrátane genetickej predispozície (), účinky stresu (; ; ), zmeny príjmu potravy (\ t) a akútneho vysadenia lieku (\ t). Mnohé z týchto faktorov ovplyvňujú alebo sú zmenené priebehom veľkej depresie u ľudí. Preto sa zdá, že test núteného plávania meria behaviorálny rozmer, ktorý je relevantný pre depresiu a predstavuje sa ako atraktívny model na hodnotenie faktorov súvisiacich s depresiou u zvierat.

Ukázali sme, že potkany s prerušovaným prístupom k vysoko chutnému jedlu vykazujú zníženú spotrebu roztoku sacharózy. Sacharóza je prírodná spevňujúca látka; preto sa navrhuje zníženie spotreby alebo uprednostnenie roztoku sacharózy, aby sa zohľadnila znížená citlivosť na odmeny a všeobecnejšie na anhedóniu (; ; ). Relevantný bod diskusie súvisí s kontraintuitívnym účinkom na spotrebu sacharózy, ktorá sa pozorovala, keď boli potkany stiahnuté z cukrovej, chutnej stravy. Možno očakávať, že potkany, ktoré sa zdržali konzumácie sladkej stravy, by zvýšili, a nie znížili, príjem sacharózového roztoku z dôvodu efektu deprivácie sacharózy. Roztok použitý na hodnotenie anhedónie v tejto štúdii však mal veľmi nízke percento sacharózy (0.8%), čo je typické pre tento typ štúdie (; ; ), ale v jasnom nesúhlase s vysoko chutnou stravou, ktorá mala veľmi vysoké percento sacharózy (~ 50%). Obaja ochutnávači preto zjavne neboli rovnako odmeňovaní.

Spotreba sacharózy Čau Čau a Chow / stráviteľný skupiny mali tendenciu líšiť sa v závislosti od fázy, čo naznačuje silný trend (P= 0.08) interakcie medzi diétnym rozpisom a fázovými faktormi. Post-hoc porovnania ukázali, že skupiny sa líšili len vo fáze C, ale nie vo fáze P, čo svedčí o tom, že obnovený prístup k vysoko chutnej strave môže zmierniť správanie podobné anhoniciam, analogicky k tomu, čo sa pozorovalo pri teste núteného plávania. , Tieto výsledky sú v súlade s hlásenou schopnosťou príjemných potravín, ako sú diéty s vysokým obsahom tuku, zvrátiť anhedóniu indukovanú materskou separáciou, meranú ako zníženie preferencie roztoku sacharózy. Je však dôležité poznamenať, že keďže sa zistila iba nevýznamná interakcia medzi týmito dvoma faktormi, možno tiež tvrdiť, že všeobecný pokles spotreby 0.8% sacharózy pozorovaný v Chow / stráviteľný skupina môže byť závislá na zmyslovej adaptácii, hedonickom návyku alebo negatívnom hedonickom kontraste kvôli chronickej expozícii 50% sacharózovej diéte.

Výsledky tejto štúdie potvrdzujú hypotézu, že chronický prerušovaný prístup k vysoko chutným potravinám je zodpovedný za vznik negatívneho emocionálneho vplyvu a že obnovenie prístupu k nemu je schopné zmierniť negatívny afektívny účinok vyvolaný abstinenčným syndrómom., , ; ), analogicky k tomu, čo sa predpokladá pre rozvoj drogovej závislosti (; ). Ukázalo sa, že abstinenčné užívanie drog je značne sprevádzané depresívnym správaním, ktoré sa meria ako zvýšené zúfalstvo správania v teste núteného plávania, zníženej spotrebe sacharózy alebo zníženej funkcii odmeňovania mozgu v ICSS. Zvýšená nehybnosť v teste núteného plávania bola preukázaná počas vysadenia nikotínu (; ; ), etanol (; ; ), kokaín (; ; ), amfetamínu (), MDMA (; ), opiáty (; ) a fencyklidínu (PCP) (\ t). Okrem toho existuje veľké množstvo dôkazov, ktoré ukazujú, že chronická liečba drogami zneužívania vrátane amfetamínu (; ), nikotín () a kanabinoidov (; ) môže produkovať anhedóniu počas vysadenia, merané znížením spotreby sacharózy / sacharínu. Okrem toho ukončenie užívania drog vedie k spontánnemu zvýšeniu prahových hodnôt odmeňovania pre ICSS, čo je účinok, ktorý je spoločný pre amfetamín (), kokaín (), alkohol (), THC () a nikotínu (\ t). Zvýšenie prahovej hodnoty ICSS sa pozorovalo aj pri farmakologicky precipitovanom vysadení v závislosti od opiátov a nikotínu (; ; ). Vyzrážaný odber je postup, pri ktorom sa antagonista používa na blokovanie prebiehajúcej aktivity posilňujúceho liečiva pri cieľoch receptora. Tento postup prináša načasovanie ukončenia experimentálnej kontroly a je účinným nástrojom na skúmanie procesov závislosti, keď je ťažké merať alebo získavať spontánne abstinenčné príznaky.

Prekvapivo v tejto štúdii intermitentný prístup k vysoko chutnej strave neovplyvnil prah ICSS. Účinky prístupu k sladkým alebo chutným chutiam na funkciu odmeňovania mozgu neboli podrobne preskúmané a existujúce zistenia sú v protiklade. ukázali, že deprivácia z nergického posilňovača, sacharínu - nekalorického sladidla - nie je spojená s depresívnym chovaním a môže znížiť prah ICSS. Naproti tomu Nedávno sa ukázalo, že 18 – 23 h / day prístup k jedálenskej jedálni, čo má za následok rozvoj obezity, môže zvýšiť prah odmeny. Nedostatočný účinok na prah ICSS v našej štúdii by sa preto mohol vysvetliť mnohými rôznymi faktormi, vrátane použitej chuti, trvania prístupu k diéte a vývoja - alebo nie - obezity. Okrem toho alternatívne vysvetlenie nedostatku akejkoľvek spontánnej zmeny prahovej hodnoty Chow / stráviteľný potkanov je to, že na zistenie deficitu funkcie odmeňovania mozgu môže byť potrebné farmakologicky vyzrážať. Okrem toho je možné, že potkany s cyklickou diétou vykazovali zmeny v prahovej hodnote pre odmenu v mozgu v čase odlišnom od času zvoleného v tejto štúdii. Špecifické podmienky odbornej prípravy by preto mohli tiež potenciálne zodpovedať za nedostatok účinku v paradigme ICSS. Budú potrebné ďalšie štúdie na potvrdenie týchto hypotéz. Zaujímavým bodom diskusie je rozpor medzi negatívnymi výsledkami získanými v ICSS experimente a pozitívnymi výsledkami pozorovanými v príjme sacharózy a vynútenom kúpaní. Hoci testy použité v tejto štúdii hodnotia správanie podobné depresii, merajú výrazne odlišné výsledky správania: test núteného plávania meria nehybnosť v predpokladanej život ohrozujúcej situácii; test spotreby sacharózy meria motiváciu subjektu pre stimulujúci stimul; a ICSS, prostredníctvom priamej stimulácie neurónov mediálneho zväzku predného mozgu, meria minimálnu intenzitu prúdu, ktorý posilňuje správanie. Vzhľadom na hlbokú rôznorodosť použitých paradigiem je pravdepodobné, že tieto tri testy sa spoliehajú na rôzne neurobiologické substráty a že sú zapojené rôzne neurotransmitery. Preto jednotnosť výsledkov v rôznych testoch nemusí byť nevyhnutne jediným možným očakávaným výsledkom. Napríklad v inej štúdii, analogickej tomu, čo tu bolo pozorované, chronický mierny stres bol schopný znížiť príjem roztoku sacharózy, ale nemenil výkon ICSS u potkanov potkanov s PVG ().

Výsledky tejto štúdie ďalej potvrdzujú hypotézu, že chronický, prerušovaný prístup k vysoko chutným potravinám je zodpovedný za vznik negatívneho emocionálneho stavu, ktorý môže následne vyvolať nutkavé jedenie. Rozsiahla predklinická a klinická literatúra poukazuje na silný vzťah medzi emocionalitou a prejedaním (; ) a kľúčovú úlohu systému faktora uvoľňujúceho kortikotropín (CRF) (\ t; ; ; ; ). V špecifickom kontexte zvieracieho modelu, ktorý sme tu používali, sme dokázali, že u potkanov, ktorí boli vystavení prerušovanému prístupu k vysoko chutnej strave, boli nutkavé stravovanie a behaviorálne adaptácie závislé od abstinencie (tj hypofágia menej preferovanej diéty, úzkosť). a motivačný deficit na získanie menej chutného jedla) boli blokované selektívnym antagonistom receptora CRF 1 (\ t). Okrem toho, vysadenie z vysoko chutnej diéty bolo spojené so zvýšenou expresiou CRF v centrálnom jadre amygdaly, nezávisle od akejkoľvek aktivácie HPA osi, čo je indikované nedostatkom buď diferenciálneho uvoľňovania kortikosterónu alebo expresie CRF v paraventrikulárnom jadre hypotalamus medzi kontrolnými a chutnými subjektmi cyklického stravovania (). Preto, aj keď nie je priamo testovaný v tomto dokumente, je možné špekulovať, že správanie podobné depresii, ktoré je výsledkom chronického prerušovaného prístupu k chutným potravinám, môže byť sprostredkované neuroadaptáciami v systéme extrahypothalamic CRF. Systém CRF skutočne sprostredkováva behaviorálnu, autonómnu a endokrinnú reakciu na stres a navrhuje sa, aby zohrával kľúčovú úlohu v rôznych patofyziologických stavoch zahŕňajúcich abnormálne reakcie na stres, ako je depresia (napr. Depresia).). Veľký počet dôkazov vyplývajúcich z pozorovaní u laboratórnych zvierat a ľudí poukázal na význam nadmerne aktívneho CRF / CRF.1 receptorového systému v depresii. Dôležité je, že fenotypy súvisiace s úzkosťou a depresiou, ktoré sú výsledkom chronického vystavenia stresu u zvierat, sa ukázali byť závislé od nadmerne aktívneho CRF.1 receptorový systém v limbických oblastiach predného mozgu, vrátane amygdaly, nezávisle od účinkov CRF na aktivitu HPA osi (; ).

záver

Už skôr sme ukázali, že potkany, ktoré boli vyradené z chutného jedla, vykazujú znížený príjem inak prijateľnej potravy pre krmivo, znížili motivačnú snahu o získanie potravy pre kŕmenie a výrazné správanie podobné úzkosti (). Tieto zistenia teraz rozširujeme o to, že chronický intermitentný prístup k sladkej strave tiež indukuje zvýšenú nehybnosť a anhedóniu, bežne interpretovanú ako depresívne správanie (). Nehybnosť bola závislá od abstinencie, pretože toto maladaptívne správanie sa vrátilo obnovením prístupu k vysoko chutnej strave. Tieto výsledky sú v súlade s hypotézou, že stiahnutie z chronického prerušovaného prístupu k vysoko chutnému jedlu indukuje negatívny afektívny stav (, ). Preto nutkavé stravovanie môže slúžiť na samoliečbu negatívneho emocionálneho stavu závislého od abstinencie, podobného tomu, čo sa predpokladalo pre rozvoj drogovej závislosti (; ).

Poďakovanie

Autori ďakujú Stephenovi St Cyrovi za technickú pomoc a Duncan Momaney a Tamara Zeric za redakčnú pomoc. Túto publikáciu umožnili grantové čísla DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1 a AA016731 z Národného inštitútu pre zneužívanie drog (NIDA), Národného inštitútu duševného zdravia (NIMH) a Národného inštitútu pre zneužívanie alkoholu a alkoholizmu (NIAAA). ), profesor profesijného rozvoja Petera Paula (PC). Jeho obsah je výhradne zodpovednosťou autorov a nemusí nevyhnutne reprezentovať oficiálne názory Národných inštitútov zdravia.

poznámky pod čiarou

 

Konflikt záujmov

Neexistujú žiadne konflikty záujmov.

 

Referencie

  • Adam TC, Epel ES. Stres, stravovanie a systém odmeňovania. Physiol Behav. 2007, 91: 449-458. [PubMed]
  • Alcaro A, Cabib S, Ventura R, Puglisi-Allegra S. Náchylnosť k depresívnym reakciám v teste núteného plávania závislá od genotypu a skúseností. Psychofarmakológia (Berl) 2002, 164: 138 – 143. [PubMed]
  • Alonso SJ, Damas C, Navarro E. Behaviorálne zúfalstvo u myší po prenatálnom strese. J. Physiol Biochem. 2000, 56: 77-82. [PubMed]
  • Anraku T, Ikegaya Y, Matsuki N, Nishiyama N. Odstúpenie od chronického podávania morfínu spôsobuje predĺžené zvýšenie imobility v teste núteného plávania u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2001, 157: 217 – 220. [PubMed]
  • APA. Diagnostický a štatistický manuál duševných porúch. 4. Washington, DC: Americká psychiatrická asociácia; 2000. Revízia textu.
  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Dôkaz závislosti od cukru: behaviorálne a neurochemické účinky prerušovaného nadmerného príjmu cukru. Neurosci Biobehav Rev. 2007, 32: 20 – 39. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Bambico FR, Nguyen NT, Katz N, Gobbi G. Chronická expozícia kanabinoidov počas dospievania, ale nie v dospelosti, zhoršuje emocionálne správanie a monoaminergnú neurotransmisiu. Neurobio Dis. 2010, 37: 641-655. [PubMed]
  • Barr AM, Phillips AG. Odstúpenie po opakovanom vystavení D-amfetamínu znižuje reakciu na roztok sacharózy, merané podľa harmonogramu progresívneho pomeru zosilnenia. Psychofarmakológia (Berl) 1999, 141: 99 – 106. [PubMed]
  • Blasio A, Narayan AR, Kaminski BJ, Steardo L, Sabino V, Cottone P. Pozmenená modifikovaná oneskorovacia úloha na stanovenie impulznej voľby medzi izo-kalorickými zosilňovačmi u nepriznaných samcov potkanov: účinky 5-HT (2A / C) a 5- Agonistami receptora HT (1A). Psychofarmakológia (Berl) 2011, 219: 377 – 386. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Borsini F, Meli A. Je test núteného plávania vhodným modelom na odhalenie antidepresívnej aktivity? Psychofarmakológia (Berl) 1988, 94: 147 – 160. [PubMed]
  • Castagné V, Moser P, Roux S, Porsolt RD. Modely depresie u hlodavcov: nútené testy zlého zúfalstva plavcov a chvostov u potkanov a myší. V: Enna SJ, Williams M, redaktori. Current Protocols in Neuroscience. Jednotka 8.10A. Kapitola 8. New York: Wiley; 2011. pp. 8.10A.1 – 8.10A.14.
  • Chartoff E, Sawyer A, Rachlin A, Potter D, Pliakas A, Carlezon WA. Blokáda kappa opioidných receptorov zoslabuje rozvoj depresívneho správania vyvolaného vysadením kokaínu u potkanov. Neuropharmacology. 2012, 62: 167-176. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Chen YW, Rada PV, Butzler BP, Leibowitz SF, Hoebel BG. Faktor uvoľňujúci kortikotropín v jadre nucleus accumbens indukuje depresiu plávania, úzkosť a anedóniu spolu so zmenami lokálnej rovnováhy dopamínu / acetylcholínu. Neuroscience. 2012, 206: 155-166. [PubMed]
  • Cooper SJ, Francis RL. Účinky akútneho alebo chronického podávania chlórdiazepoxidu na kŕmne parametre s použitím dvoch textúr potravín u potkanov. J Pharm Pharmacol. 1979, 31: 743-746. [PubMed]
  • Corwin RL. Zvieracie potkany: model prerušovaného nadmerného správania? Chuti do jedla. 2006, 46: 11-15. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Corwin RL, Grigson PS. Prehľad sympózia - závislosť na potravinách: fakt alebo fikcia? J Nutr. 2009, 139: 617-619. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla EP. Mikroštruktúra kŕmenia v potravinách vyvolaných obezitou citlivých voči rezistentným potkanom: centrálne účinky urokortínu 2. J Physiol. 2007, 583: 487-504. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Prerušovaný prístup k výhodným potravinám znižuje zosilňujúcu účinnosť potkanov na potkanoch. Am. J. Physiol. 2008, 295: R1066-R1076. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB a kol. Nábor CRF systému sprostredkováva temnú stránku nutkavého jedenia. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; 106: 20016-20020. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Konzumačné, úzkostné a metabolické adaptácie u samíc potkanov so striedavým prístupom k preferovaným potravinám. Psychoneuroendocrinology. 2009b; 34: 38-49. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J a kol. Antagonizmus receptorov sigma-1 blokuje nutkavé stravovanie. Neuropsychofarmakologie. 2012 doi: 10.1038 / npp.2012.89. Epub pred tlačou. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cryan JF, Mombereau C. Pri hľadaní depresívnej myši: užitočnosť modelov na štúdium správania súvisiaceho s depresiou u geneticky modifikovaných myší. Mol Psychiatria. 2004, 9: 326-357. [PubMed]
  • Cryan JF, Hoyer D, Markou A. Odstúpenie od chronického amfetamínu vyvoláva depresívne účinky na správanie u hlodavcov. Biol Psychiatria. 2003, 54: 49-58. [PubMed]
  • Dallman MF. Stresom vyvolaná obezita a emocionálny nervový systém. Trendy Endocrinol Metab. 2010, 21: 159-165. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • D'Souza MS, Markou A. Neurálne substráty anestézie vyvolanej psychostimulantom. Curr Top Behav Neurosci. 2010, 3: 119-178. [PubMed]
  • De Castro JM. Vzťah kognitívnych obmedzení k spontánnemu jedlu a tekutému príjmu voľne žijúcich ľudí. Physiol Behav. 1995, 57: 287-295. [PubMed]
  • Der-Avakian A, Markou A. Odstúpenie od chronickej expozície amfetamínu, ale nie nikotínu, vedie k okamžitému a trvalému deficitu motivovaného správania bez ovplyvnenia sociálnej interakcie u potkanov. Behav Pharmacol. 2010, 21: 359-368. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Aktívne správanie pri teste núteného plávania u potkanov odlišne produkované serotonergnými a noradrenergnými antidepresívami. Psychofarmakológia (Berl) 1995, 121: 66 – 72. [PubMed]
  • Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Dramatický pokles funkcie odmeňovania mozgu počas vysadenia nikotínu. Nature. 1998, 393: 76-79. [PubMed]
  • Epstein DH, Shaham Y. Cheesecake-jesť potkany a otázka závislosti na potravinách. Nat Neurosci. 2010, 13: 529-531. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Esposito R, Kornetsky C. Znižovanie samo-stimulačných prahov morfínom: nedostatok tolerancie pri dlhodobom podávaní. Science. 1977, 195: 189-191. [PubMed]
  • Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M. Zmeny v BDNF a trkB mRNA po akútnej alebo senzibilizujúcej liečbe kokaínom a vysadení. Brain Res. 2006, 1071: 218-225. [PubMed]
  • Finger BC, Dinan TG, Cryan JF. Dieta s vysokým obsahom tuku selektívne chráni pred účinkami chronického sociálneho stresu u myši. Neuroscience. 2011, 192: 351-360. [PubMed]
  • Gardner EL, Vorel SR. Cannabinoid prenos a odmeny-súvisiace udalosti. Neurobiol Dis. 1998, 5: 502-533. [PubMed]
  • Geliebter A, Aversa A. Emocionálne stravovanie u osôb s nadváhou, normálnou hmotnosťou a podváhou. Jedzte Behav. 2003, 3: 341-347. [PubMed]
  • Getachew B, Hauser SR, Taylor RE, Tizabi Y. Depresívne správanie vyvolané alkoholom je spojené s redukciou kortikálneho norepinefrínu. Pharmacol Biochem Behav. 2010, 96: 395-401. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Ghitza UE, Gray SM, Epstein DH, Rice KC, Shaham Y. Anxiogénne liečivo yohimbín obnovuje chutné potravinové hľadisko v modeli relapsu potkanov: úloha receptorov CRF1. Neuropsychofarmakologie. 2006, 31: 2188-2196. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Johnson PM, Kenny PJ. Dopamínové receptory D2 v závislosti od závislosti a dyspulzívne stravovanie u obéznych potkanov. Nat Neurosci. 2010, 13: 635-641. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Kenny PJ, Markou A. Kondicionované odňatie nikotínu výrazne znižuje aktivitu systémov odmeňovania mozgu. J Neurosci. 2005, 25: 6208-6212. [PubMed]
  • Kenny PJ, Markou A. Samospráva nikotínu akútne aktivuje systémy odmeňovania mozgu a indukuje dlhodobý nárast citlivosti na odmenu. Neuropsychofarmakologie. 2006, 31: 1203-1211. [PubMed]
  • Koob GF. Úloha pre systémy stresu v mozgu v závislosti. Neurón. 2008, 59: 11-34. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Koob G, Kreek MJ. Stres, dysregulácia liekových ciest a prechod k drogovej závislosti. Am J Psychiatry. 2007, 164: 1149-1159. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Kornetsky C, Esposito RU, McLean S, Jacobson JO. Intrakraniálne prahy samo-stimulácie: model hedonických účinkov návykových látok. Arch Gen Psychiatry. 1979, 36: 289-292. [PubMed]
  • Laboure H, Saux S, Nicolaidis S. Účinky zmeny textúry potravín na metabolické parametre: krátkodobé a dlhodobé stravovacie návyky a telesná hmotnosť. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2001, 280: R780-R789. [PubMed]
  • Laessle RG, Tuschl RJ, Kotthaus BC, Pirke KM. Behaviorálne a biologické korelácie diétneho obmedzenia v normálnom živote. Chuti do jedla. 1989, 12: 83-94. [PubMed]
  • Lloyd RB, Nemeroff CB. Úloha hormónu uvoľňujúceho kortikotropín v patofyziológii depresie: terapeutické dôsledky. Curr Top Med Chem. 2011, 11: 609-617. [PubMed]
  • Maniam J, Morris MJ. Dlhodobá popôrodná úzkosť a správanie podobné depresii u materských potkanov, ktoré boli podrobené materskej separácii, sa zlepšili chutnou diétou s vysokým obsahom tuku. Behav Brain Res. 2010; 208: 72-79. [PubMed]
  • Maniam J, Morris MJ. Stravovanie požívateľné v jedálni zlepšuje príznaky úzkosti a depresie po nepriaznivom skorom prostredí. Psychoneuroendocrinology. 2010b; 35: 717-728. [PubMed]
  • Maniam J, Morris MJ. Dobrovoľné cvičenie a chutná diéta s vysokým obsahom tukov zlepšujú profil správania a stresové reakcie u samcov potkanov vystavených stresu v ranom veku: úloha hipokampu. Psychoneuroendocrinology. 2010c; 35: 1553-1564. [PubMed]
  • Mannucci C, Tedesco M, Bellomo M, Caputi AP, Calapai G. Dlhodobé účinky nikotínu na test núteného plávania u myší: experimentálny model na štúdium depresie spôsobenej dymom. Neurochem Int. 2006, 49: 481-486. [PubMed]
  • Marcus R, Kornetsky C. Negatívne a pozitívne prahy intrakraniálneho zosilnenia: účinky morfínu. Psychopharmacologia. 1974, 38: 1-13.
  • Markou A, Koob GF. Postkokaínová anhedónia. Zvierací model stiahnutia kokaínu. Neuropsychofarmakologie. 1991, 4: 17-26. [PubMed]
  • Markou A, Koob GF. Konštrukcia platnosti samo-stimulačnej prahovej paradigmy: účinky odmeňovania a manipulácie s výkonom. Physiol Behav. 1992, 51: 111-119. [PubMed]
  • McGregor IS, Gurtman CG, Morley KC, Clemens KJ, Blokland A, Li KM a kol. Zvýšená úzkosť a „depresívne“ symptómy mesiacov po MDMA (extáze) u potkanov: hypertermia vyvolaná liekmi nepredpovedá dlhodobé výsledky. Psychofarmakológia (Berl) 2003, 168: 465 – 474. [PubMed]
  • Mela DJ. Determinanty voľby potravín: vzťahy s obezitou a reguláciou hmotnosti. Obes Res. 2001; 9 (Suppl 4): 249S – 255S. [PubMed]
  • Muscat R, Willner P. Potlačenie pitia sacharózy chronickým miernym nepredvídateľným stresom: metodologická analýza. Neurosci Biobehav Rev. 1992, 16: 507 – 517. [PubMed]
  • Nestler EJ, Barrot M, DiLeone RJ, Eisch AJ, Gold SJ, Monteggia LM. Neurobiológia depresie. Neurón. 2002, 34: 13-25. [PubMed]
  • Nielsen CK, Arnt J, Sanchez C. Intrakraniálna samo-stimulácia a príjem sacharózy sa líšia ako hedonické opatrenia po chronickom miernom strese: interstrikčné a interindividuálne rozdiely. Behav Brain Res. 2000, 107: 21-33. [PubMed]
  • Noda Y, Yamada K, Furukawa H, Nabeshima T. Zvýšenie nehybnosti pri teste núteným plávaním subakútnou alebo opakovanou liečbou fencyklidínom: nový model schizofrénie. Br J Pharmacol. 1995, 116: 2531-2537. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Overstreet DH, Moy SS, Lubin DA, Gause LR, Lieberman JA, Johns JM. Trvalé účinky prenatálneho podávania kokaínu na emocionálne správanie u potkanov. Physiol Behav. 2000, 70: 149-156. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Papp M, Willner P, Muscat R. Zvierací model anhedónie: zoslabenie spotreby sacharózy a uprednostňovanie kondicionovania chronickým nepredvídateľným miernym stresom. Psychofarmakológia (Berl) 1991, 104: 255 – 259. [PubMed]
  • Parylak SL, Koob GF, Zorrilla EP. Temná stránka závislosti na potravinách. Physiol Behav. 2011, 104: 149-156. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Paterson NE, Myers C, Markou A. Účinky opakovaného vysadenia z nepretržitého podávania amfetamínu na funkciu odmeňovania mozgu u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2000, 152: 440 – 446. [PubMed]
  • Pellegrino LPA. Stereotaxický atlas mozgu potkana. New York: Plenum; 1979.
  • Perrine SA, Sheikh IS, Nwaneshiudu CA, Schroeder JA, Unterwald EM. Odstúpenie od chronického podávania kokaínu znižuje signalizáciu delta opioidného receptora a zvyšuje správanie podobné úzkosti a depresii u potkanov. Neuropharmacology. 2008, 54: 355-364. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Picciotto MR, Brunzell DH, Caldarone BJ. Vplyv nikotínových a nikotínových receptorov na úzkosť a depresiu. Neuroreport. 2002, 13: 1097-1106. [PubMed]
  • Polivy J, Herman CP. Diéta a binging. Kauzálna analýza. Am Psychol. 1985, 40: 193-201. [PubMed]
  • Porsolt RD, Le Pichon M., Jalfre M. Depresia: nový zvierací model citlivý na antidepresíva. Nature. 1977, 266: 730-732. [PubMed]
  • Renoir T, Paizanis E, El Yacoubi M, Saurini F, Hanoun N, Melfort M a kol. Diferenciálne dlhodobé účinky MDMA na serotonínový systém a proliferáciu hipokampálnych buniek u knock-out 5-HTT vs. myší divokého typu. Int J Neuropsychopharmacol. 2008, 11: 1149-1162. [PubMed]
  • Renoir T, Pang TY, Lanfumey L. Depresia vyvolaná abstinenciou liečiva: zmeny serotonergných a plasticity na zvieracích modeloch. Neurosci Biobehav Rev. 2012, 36: 696 – 726. [PubMed]
  • Ribeiro-Carvalho A, Lima CS, Nunes-Freitas AL, Filgueiras CC, Manhaes AC, Abreu-Villaca Y. Expozícia nikotínu a etanolu u dospievajúcich myší: účinky na depresívne správanie počas expozície a vysadenia. Behav Brain Res. 2011, 221: 282-289. [PubMed]
  • Rubino T, Vigano D, Realini N, Guidali C, Braida D, Capurro V a kol. Chronická delta 9-tetrahydrokanabinol počas adolescencie vyvoláva sexuálne zmeny v emocionálnom profile u dospelých potkanov: behaviorálne a biochemické koreláty. Neuropsychofarmakologie. 2008, 33: 2760-2771. [PubMed]
  • Rygula R, Abumaria N, Flugge G, Fuchs E, Ruther E, Havemann-Reinecke U. Anhedonia a motivačné deficity u potkanov: vplyv chronického sociálneho stresu. Behav Brain Res. 2005, 162: 127-134. [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Koob GF, Steardo L, Lee MJ, Rice KC a kol. Disociácia medzi antagonistom opioidu a antagonistom CRF1 citlivým na pitie u potkanov, ktoré preferujú sardínsky alkohol. Psychofarmakológia (Berl) 2006, 189: 175 – 186. [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Parylak SL, Steardo L, Zorrilla EP. Myši s vyradeným receptorom Sigma-1 vykazujú fenotyp podobný depresii. Behav Brain Res. 2009; 198: 472-476. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Zhao Y, Iyer MR, Steardo L, Jr, Steardo L, et al. Antagonista receptora sigma BD-1063 znižuje príjem etanolu a zosilnenie na zvieracích modeloch nadmerného pitia. Neuropsychofarmakologie. 2009b; 34: 1482-1493. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Blasio A, Iyer MR, Steardo L, Rice KC a kol. Aktivácia sigma-receptorov indukuje pálenie podobné slinám v sardínskych potkanoch preferujúcich alkohol. Neuropsychofarmakologie. 2011, 36: 1207-1218. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Schulteis G, Markou A, Gold LH, Stinus L, Koob GF. Relatívna citlivosť viacerých indexov abstinenčného opiátu na naloxón: kvantitatívna analýza závislosti od dávky. J. Pharmacol Exp Ther. 1994, 271: 1391-1398. [PubMed]
  • Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob GF. Znížená odmena mozgu vyvolaná odňatím etanolu. Proc Natl Acad Sci USA. 1995, 92: 5880-5884. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Shalev U, Erb S, Shaham Y. Úloha CRF a ďalších neuropeptidov pri strese vyvolanom obnovení liečiv. Brain Res. 2010, 1314: 15-28. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Slattery DA, Cryan JF. Použitie testu potkaního núteného plávania na stanovenie antidepresívnej aktivity u hlodavcov. Nat Protoc. 2012, 7: 1009-1014. [PubMed]
  • Solberg LC, Horton TH, Turek FW. Cirkadiánne rytmy a depresia: účinky cvičenia na zvieracom modeli. Am. J. Physiol. 1999, 276: R152-R161. [PubMed]
  • Steiger H, Gauvin L, Engelberg MJ, Ying Kin NM, Izrael M, Wonderlich SA, et al. Predchá- dzajúce nálady a zdržanlivosť pri epizódach záchvatov bulímie nervosa: možné vplyvy serotonínového systému. Psychol Med. 2005, 35: 1553-1562. [PubMed]
  • Sukhotina IA, Malyshkin AA, Markou A, Bespalov AY. Chýbajúce depresívne účinky deprivácie sacharínu u potkanov: test núteného plávania, diferenciálne posilnenie nízkych dávok a intrakraniálne samostimulačné postupy. Behav Neurosci. 2003, 117: 970-977. [PubMed]
  • Tannenbaum B, Tannenbaum GS, Sudom K, Anisman H. Neurochemické a behaviorálne zmeny vyvolané chronickým intermitentným režimom stresora: implikácie pre alostatickú záťaž. Brain Res. 2002, 953: 82-92. [PubMed]
  • Teegarden SL, Bale TL. Zníženie diétnej preferencie spôsobuje zvýšenú emocionalitu a riziko recidívy z potravy. Biol Psychiatry. 2007, 61: 1021-1029. [PubMed]
  • Walker BM, Drimmer DA, Walker JL, Liu T, Mathe AA, Ehlers CL. Účinky predĺženého vystavenia účinkom etanolových pár na správanie núteného plávania a neuropeptid Y a hladiny faktora uvoľňujúceho kortikotropín v potkaních mozgoch. Alkohol. 2010, 44: 487-493. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Warne JP. Formovanie stresovej reakcie: súhra chutných výberov potravín, glukokortikoidov, inzulínu a abdominálnej obezity. Mol Cell Endocrinol. 2009, 300: 137-146. [PubMed]
  • Weingartner H, Silberman E. Modely kognitívnych porúch: kognitívne zmeny v depresii. Psychopharmacol Bull. 1982, 18: 27-42. [PubMed]
  • West CH, Weiss JM. Účinky antidepresív na potkany chované na nízku aktivitu v kúpacom teste. Pharmacol Biochem Behav. 1998, 61: 67-79. [PubMed]
  • Wieland S, Lucki I. Antidepresívna aktivita 5-HT1A agonistov meraná testom núteného plávania. Psychofarmakológia (Berl) 1990, 101: 497 – 504. [PubMed]
  • Willard MD. Obezita: typy a liečba. Am Fam Lekár. 1991, 43: 2099-2108. [PubMed]
  • Williams AM, Reis DJ, Powell AS, Neira LJ, Nealey KA, Ziegler CE a kol. Vplyv intermitentných alkoholových výparov alebo pulzatívneho heroínu na somatické a negatívne afektívne indexy počas spontánneho vysadenia u potkanov Wistar. Psychofarmakológia (Berl) 2012 Epub pred tlačou. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Willner P. Zvieracie modely depresie: prehľad. Pharmacol Ther. 1990, 45: 425-455. [PubMed]
  • Wolfe BE, Baker CW, Smith AT, Kelly-Weeder S. Platnosť a užitočnosť súčasnej definície prejedania. Int J Eat Disord. 2009, 42: 674-686. [PubMed]
  • Yach D, Stuckler D, Brownell KD. Epidemiologické a ekonomické dôsledky globálnych epidémií obezity a cukrovky. Nat Med. 2006, 12: 62-66. [PubMed]
  • Zorrilla EP, Koob GF. Pokrok v rozvoji antagonistu faktora uvoľňujúceho kortikotropín-1. Drog Discov dnes. 2010, 15: 371-383. [Článok bez PMC] [PubMed]