Agonisti dopamínu znižujú citlivosť orbitofronálneho kortexu: spúšť pre patologické hazardné hry pri Parkinsonovej chorobe? (2009)

Neuropsychofarmakologie. Autorský rukopis; dostupné v PMC 2010 Dec 1.

Publikované v konečnom upravenom formulári ako:

PMCID: PMC2972251

CAMSID: CAMS1534

Thilo van Eimeren, 1,2,3 Bénédicte Ballanger, 1,3 Giovanna Pellecchia, 1,3 Janis M Miyasaki,2Anthony E Lang, 2 a Antonio P Strafella1,2,3, *

Finálna upravená verzia tohto článku vydavateľa je k dispozícii zadarmo na adrese neuropsychofarmakologie
Pozri ďalšie články v PMC to citát publikovaný článok.
 

abstraktné

Neurobehaviorálne základy patologického hráčstva nie sú dobre známe. Pohľad by sa mohol získať pochopením farmakologických účinkov na systém odmeňovania u pacientov s Parkinsonovou chorobou (PD). Liečba agonistami dopamínu (DA) bola spojená s patologickým hazardom u pacientov s PD. Avšak, ako sa DA podieľajú na vývoji tejto formy závislosti, nie je známe. Testovali sme hypotézu, že tonická stimulácia dopamínových receptorov špecificky desenzibilizuje dopaminergný systém odmien tým, že zabraňuje poklesu dopaminergného prenosu, ku ktorému dochádza pri negatívnej spätnej väzbe. Pomocou funkčného zobrazovania magnetickou rezonanciou sme študovali pacientov s PD počas troch sedení pravdepodobnostnej úlohy odmeňovania v náhodnom poradí: mimo liečby, po liečbe levodopou (LD) a po ekvivalentnej dávke DA (pramipexol). Pre každú skúšku bola vypočítaná chybná hodnota predikcie odmeny s použitím výsledku, podielu a pravdepodobnosti. Pramipexol špecificky zmenil aktivitu orbitofrontálneho kortexu (OFC) dvoma spôsobmi, ktoré boli spojené so zvýšeným rizikovým rizikom pri úlohe mimo magnetu. Aktivácia vyvolaná výsledkom bola vo všeobecnosti vyššia pri pramipexole v porovnaní s LD alebo s inými liekmi. Okrem toho iba pramipexol značne znížil koreláciu medzi pokusmi a hodnotami chýb predikcie. Ďalšia analýza ukázala, že to vyplývalo najmä zo zhoršenej deaktivácie v štúdiách s negatívnymi chybami v predikcii odmien. Navrhujeme, aby DA zabránili pauzám v prenose dopamínu, a tým zhoršili negatívny zosilňujúci účinok straty. Naše zistenia nastoľujú otázku, či patologické hráčstvo môže čiastočne pochádzať zo zhoršenej schopnosti OFC riadiť správanie pri negatívnych následkoch.

Kľúčové slová: fMRI, porucha kontroly impulzov, agonista dopamínu, odmeňovanie, závislosť, posilnenie

ÚVOD

Hazardné hry - neškodná zábava pre väčšinu ľudí - sa môžu stať návykovým a škodlivým správaním pri patologickom hazardnom hraní (PG). Podobne ako pri drogovej závislosti, aj PG má znaky tolerancie, abstinenčného stavu alebo zaujatosti () a často sa označuje ako „závislosť na správaní“ (). Hoci PG, podobné drogovej závislosti, súvisí so zmenami v systéme dopaminergných odmien, reprezentáciou hodnôt a spracovaním spätnej väzby (), neurobehaviorálne podpery PG zostávajú zle pochopené. Na ceste k pochopeniu PG môže byť dôležitým medzníkom jasnejšie zhodnotenie farmakologických účinkov na systém odmien u pacientov s Parkinsonovou chorobou (PD). Strata striatálneho dopaminergného prenosu v PD je spojená s podpriemerným rizikovým správaním (). Iniciácia substitučnej liečby dopamínom však bola spojená s rozvojom PG (). Napriek tomu, že doteraz nie sú k dispozícii dostatočné dlhodobé údaje, ktoré by naznačovali konkrétny terapeutický prístup (pozri napr ) nedávne štúdie naznačujú, že riziko vzniku PG je špecificky zvýšené pri liečbe agonistami dopamínu (DA) v porovnaní s liečbou bez DA (\ t). Paradoxne, dávkový účinok nebol zistený u populácií pacientov, zatiaľ čo u jednotlivých pacientov s PG môže byť zrejmý prah dávky (;). Aj keď kauzalita ešte nebola stanovená, predpokladáme, že na vývoj PG, generický farmakologický spúšť interaguje s vnútorným znakom u individuálneho pacienta. Táto štúdia sa zameriava na potenciálny generický farmakologický spúšť skúmaním abnormalít riadených DA u pacientov s PD.

Vo výpočtových modeloch spracovania odmeny predstavuje chyba predikcie odmeny (RPE) rozdiel medzi očakávanými a skutočne získanými odmenami (). Uvoľňovanie dopamínu mezolimbických neurónov dobre odráža hodnoty RPE. Pozitívne chyby v predikcii odmeňovania (tj „lepšie, ako sa očakávalo“) sa prenášajú fázovými zábleskmi spúšťania dopamínových neurónov (). Naopak, negatívne chyby v predikcii odmeňovania (tj „horšie ako sa očakávalo“) vedú k fázovým pauzám pri vypaľovaní dopamínových neurónov (). Keďže DA, na rozdiel od levodopy (LD), tonicky stimulujú dopamínové receptory, navrhujeme, aby DA mohli zabrániť pauzám v prenose dopamínu, a tým narušiť negatívny posilňujúci účinok straty. Hoci tento neurobehaviorálny účinok môže tiež zvýšiť riziko vzniku PG, priamy dôkaz tohto vzťahu chýba.

Tu sme študovali pacientov s PD bez dopamínovej substitučnej terapie (OFF), po LD a po liečbe DA, zatiaľ čo počas funkčného zobrazovania magnetickou rezonanciou (fMRI) vykonávali „ruletovú“ hru. Použitím podobných úloh, predchádzajúce štúdie fMRI úspešne modelovali aktivitu v dopaminergnom systéme odmeňovania pomocou hodnôt RPE ako regresora (). Zaujímalo nás (i) priemerná zmena aktivity po spätnej väzbe a (ii) korelácia pokusov s pokusmi s hodnotami RPE - ako indikátor miestneho spracovania odmien. Aby sme sa vyhli mätúcim účinkom správania počas fMRI, hodnotili sme správanie v oblasti riskovania v režime offline.

Na základe hypotézy, že DA zabraňujú zníženému dopaminergnému prenosu s negatívnymi hodnotami RPE, sme predpokladali, že na rozdiel od OFF a LD by DAs relatívne zvýšili priemernú spätnú väzbu indukovanú aktiváciu a znecitlivili systém odmien voči RPE. Ďalej sme predpokladali, že desenzibilizácia odmeny by bola spojená so zvýšeným rizikovým správaním v offline úlohe.

MATERIÁLY A METÓDY

účastníci

Do štúdie bolo zaradených osem pacientov s pravou rukou (vek, priemer ± SD: 56 ± 9 rokov) s počiatočným štádiom PD (trvanie ochorenia, priemer ± SD: 4 ± 3 rokov). Ich antiparkinsoniká zahŕňali kombináciu LD (denná dávka, priemer ± SD: 594 ± 290 mg) a pramipexol (denná dávka, priemer ± SD: 2.3 ± 1.1 mg). Vybrali sme pacientov bez anamnézy zjavných neuropsychiatrických stavov (vrátane depresie, demencie alebo akejkoľvek poruchy kontroly impulzov). Beck Depression Inventory II (priemer ± SD: 7 ± 5), Montrealské kognitívne hodnotenie (priemer ± SD: 27 ± 2) a Barrattova impulzívna škála-11 (priemer ± SD: 71 ± 10) sa použili na vyhodnotenie skrytých depresiou, kognitívnym poškodením a individuálnou impulzívnosťou. Všetci účastníci poskytli písomný informovaný súhlas na účasť. Štúdia bola schválená Výborom pre etiku výskumu pre University Health Network v Toronte.

Pacienti boli študovaní v troch sedeniach na rôznych večeroch (s odstupom 1 – 3). Dopamínová substitučná terapia sa udržiavala aspoň 12 h pred každou reláciou. V vyváženom poradí boli pacienti sledovaní z medikácie (OFF), po perorálnom podaní LD (100mg LD + 25mg benserazidu) alebo ekvivalentnej dávky DA (1mg pramipexol) (Obrázok 1a). Pacienti podstúpili úlohu podstupujúcu riziko 37 ± 7 min po podaní liečiva, 21 ± 5 min neskôr, motorickú časť Unified PD Rating Scale hodnotil neurológ špecializujúci sa na pohybové poruchy a 13 ± 2 min neskôr, pravdepodobnostnú finančnú odmenu úloha bola vykonaná počas udalostí súvisiacich s fMRI.

Obrázok 1 

Študovať dizajn. a) Po prerušení liečby antiparkinsonikami cez noc boli pacienti s Parkinsonovou chorobou (PD) študovaní v náhodnom poradí: mimo liečby (OFF), po liečbe levodopou (LD) a po ekvivalentnej dávke pramipexolu. ...

Úloha pri prijímaní rizík

Analógová úloha pri posudzovaní rizika je teoretická empirická miera individuálneho riskantného správania, v ktorom môžu účastníci vyhrať alebo stratiť peniaze (). Účastníci napumpujú balón zobrazený na obrazovke kliknutím na počítačovú myš. Pre každé čerpadlo sa počítadlo na obrazovke zvýši o centy 5. Po nepredvídateľnom počte čerpadiel môže balónik vybuchnúť, čo má za následok stratu peňazí nahromadených v počítadle. Účastníci, ktorí emitovali viac čerpadiel (priemerne upravené čerpadlá), boli považovaní za viac naklonení riskovať (). Testovali sme účinky liekov v analýze rozptylu (ANOVA) pomocou STATISTICA pre Windows 6.0 (www.statsoft.com).

Probabilistic Reward Task

Táto počítačová úloha sa podobá rulete (Obrázok 1b). Po rozbehu po obvode stacionárneho ruletového kolesa sa lopta spomalila a zastavila v 1e farebných vreciek 16 (4 každého: žltého, červeného, ​​modrého, zeleného). Účastník musel uhádnuť farbu vrecka, v ktorom by sa lopta zastavila, výberom jednej zo štyroch možností: V polovici pokusov musel vybrať medzi štyrmi výhernými farbami (pravdepodobnosť výhry, 0.25); v druhej polovici si musel vybrať zo štyroch trojíc víťazných farieb (pravdepodobnosť víťazstva, 0.75). Podiel v danej skúške bol buď 1 alebo 5 kanadských dolárov. Počítačový program vytvoril pseudo-randomizovanú sekvenciu týchto testovaných kategórií (tri rôzne preprogramované sekvencie boli použité v náhodnom poradí). Jediné rozhodnutie účastníka o súdnom konaní bolo možnosť voľby. Ak sa lopta zastavila vo vrecku vymaľovanom v jednej z výherných farieb, hra bola vyhratá. Inak to bolo stratené. Aby sa vylúčila variabilita kvôli náhode, postupnosť výher a prehratia bola tiež preprogramovaná a zahrnutá v skripte pre danú reláciu (program sa zastavil v určitom vrecku). Pôvodný zostatok bol $ 20. Prvý rámec pokusu predstavil vklad (buď $ 1 minca alebo $ 5 účet) a možnosti pre 2 s (Obrázok 1b, hore). Rozhodnutie muselo byť urobené v rámci nasledujúcich 3 s (označených barom odpočítavania). Ak počas tohto času nestlačíte žiadne tlačidlo, program náhodne vybral jednu možnosť. Program sa zastavil, ak sa to stalo trikrát za sebou. Druhý rámec skúšky predstavoval ruletové koleso (Obrázok 1b, 2 a zhora. Kým lopta bežala (8 s), stávka bola zobrazená v strede kolesa; zvolená možnosť a zostatok boli zobrazené pod kolesom a 0.5 s po zastavení lopty, výsledok bol zobrazený (3 s) v strede kolesa (algebraické znamienko a množstvo; zelený atrament na výhru; červený atrament na prehratie) a zostatok sa zmenil (Obrázky 1b, 3rd zhora). Konečný zostatok bol vyplatený v hotovosti.

Pacienti hrali hru (Java 2 Platform Standard Edition 5.0; Sun Microsystems Inc, Santa Clara, CA) počas fMRI nosia video okuliare a ukazovali rozhodnutia stlačením tlačidiel na boxoch odpovedí umiestnených pod každou rukou (boxy a okuliare, Resonance Technology, Los Angeles, CA, USA). S vopred naprogramovanou sekvenciou 280 testov, zostatok $ nikdy neklesol pod 0 a konečný zostatok bol $ 8, $ 10, alebo $ 12 (vyvažovaný počas relácií). Aby sme sa vyhli únave, rozdelili sme hru na deväť behov, z ktorých každá trvala 9 min. Výstraha bola hodnotená zaznamenaním časov odozvy a opomenutia reakcie.

Model RPE

V štúdiách fMRI spracovania odmeny boli hodnoty RPE použité na modelovanie údajov fMRI (), za predpokladu lineárneho vzťahu medzi hodnotami RPE a lokálnym signálom závislým od hladiny kyslíka a kyslíka (BOLD) v oblastiach spracovania mozgu. Pomocou úlohy s pevnými, explicitnými pravdepodobnosťami a vkladmi môžeme vyjadriť hodnotu predikcie odmeny ako aritmetický produkt stávky a pravdepodobnosť výhry. Hodnota RPE predstavuje rozdiel medzi výstupnou hodnotou a hodnotou predikcie odmeny (hodnota predikcie hodnota výsledku - hodnota predikcie = výsledok - pravdepodobnosť výhry).Obrázok 1c).

fMRI Skenovanie a analýza dát

Použitím skenera 3 T GE MRI boli echo planar T2 *-vážené obrazy s kontrastom BOLD získané v 2.23 s deviatimi cyklami s zväzkami 245. Pohľad bol navrhnutý tak, aby pokryl frontálny mozog, striatum a stredný mozog. Objemy obsahovali šikmé rezy 30 (3 mm, žiadna medzera), rozmery voxelov v rovine boli 2mm × 2 mm. Obrázky boli spracované a analyzované pomocou softvéru SPM5 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Prvé dva skeny každého cyklu boli vyradené, aby sa umožnila stabilná magnetizácia. Zostávajúce obrazy boli upravené na prvý obrázok a priestorovo normalizované na štandardnú šablónu (MNI 305). Normalizované obrazy boli priestorovo vyhladené Gaussovým jadrom 8mm v polovičnej maximálnej šírke, aby sa zmenšili intersubjektové rozdiely v anatómii a umožnila aplikácia Gaussovej teórie náhodného poľa.

Analýzy prvej úrovne sa vykonali oddelene pre každý subjekt a každý stav medikácie na základe všeobecného lineárneho modelu (). Lokálna relatívna zmena BOLD-signálu bola modelovaná pomocou oddelených regresorov pre onsety (konvolvované s hemodynamickou odozvou) každej z nasledujúcich udalostí: prezentácia stávky a možností; stlačenie tlačidla; začiatok lopty; výsledok. Ako ďalší stĺpec v matici návrhu boli zavedené stredné korigované hodnoty RPE ako samostatný regresor na vysvetlenie zmeny BOLD signálu počas výsledku. Jednotlivé kontrastné obrazy (na subjekt, stav medikácie a relácie) pre lineárne kontrasty odrážajúce zmeny BOLD (jeden na regresore udalosti) a korelácia tejto zmeny s hodnotou RPE (jedna na regresore RPE) zapísali samostatné ANOVA s opakovaným meraním faktory „subjekt“ (úrovne 8) a „lieky“ (úrovne 3; OFF, LD, DA) na vykonanie voxel-wise porovnania lokálnej zmeny BOLD-signálu. Považovali sme štatistický prahp<0.05 (po nesprávnej korekcii rýchlosti objavenia) ako signifikantné ().

Ďalej sme skúmali potenciálnu relevantnosť účinkov pozorovaných vo vyššie uvedených analýzach. Najmä sme chceli zistiť, či predpokladané DA účinky korelujú so zvýšeným rizikovým správaním v magnetickej úlohe v balónovom analógovom riziku. Na tento účel sme zaviedli individuálne skóre v úlohe prevodu rizika mimo magnetu (priemerné upravené čerpadlá) ako kovariantu aktivácie v oboch ANOVA (jedna kovariát na analýzu, interakcia s faktorom „medikácia“).

VÝSLEDKY

Motorové skóre a správanie

Ako sa dalo očakávať, motorové skóre Unified PD Rating Scale sa zlepšili s LD (19.6 ± 7.9) aj DA (21.5 ± 9.2) v porovnaní s OFF (27.5 ± 9.9) (párované) ttesty: DA vs, OFF p<0.01; LD vs, OFF p<0.01; DA vs, LD p= 0.16). Lieky nemali vplyv na mieru bdelosti v úlohe fMRI. Časy odozvy (priemer ± SD: OFF 1270 ± 300 ms; LD 1329 ± 419 ms; DA 1250 ± 349 ms) a vynechanie odpovede (priemer ± SD: OFF 9.75 ± 5.2 ms; LD 9.25 ± 5.6 ms; DA 9.75 ± 3.1 ms; ) sa nelíšil medzi podmienkami (doba odozvy: F (2, 21) = 0.12, p= 0.90; opomenutia odpovede: F (2, 21) = 0.03, p= 0.97). Lieky tiež významne neovplyvnili rizikové skóre v úlohe F (2, 21) = 0.2, berúc do úvahy riziko v balóne. p= 0.98; priemerné nastavované čerpadlá ± SD: OFF 37.6 ± 11.4ms; LD 38.1 ± 14.4ms; DA 38.8 ± 10.8ms.

Aktivácia vyvolaná spätnou väzbou

Prezentácia výsledkov sama o sebe vyvolané zmeny signálu BOLD v niekoľkých sieťach. Zvýšenie bolo pozorované v bilaterálnej visko-motorickej sieti (vizuálna kôra: x= −18 / 18, y= -93, z= 6 / 0 mm; mozoček: x= −30 / 30, y= −66 / −57, z= −27 / −21 mm; putamen: x= −21 / 24, y= −3 / 6, z= −3 / 0 mm; oblasť motora motora: vrcholy: x= −12 / 12,y= 6 / 8, z= 45 / 44 mm; ventrálna premotorická kôra: x= −55 / 45, y= 3 / 6, z= 45 / 36 mm). Poklesy boli zistené v prednej cingulate kortex na pravej corpus callosum (x= 0,y= 39, z= 0 mm) a stredný prefrontálny kortex (x= 0, y= 57, z= 0 mm).

Keď sa pozrieme na účinok medikácie, významný vplyv na spätnú väzbu vyvolanú zmenu BOLD signálu sa zistil len v ľavom bočnom orbitofrontálnom kortexe (OFC) (Tabuľka 1). T- testy ukázali, že priemerný signál BOLD po výsledkoch bol vyšší v stave DA ako v stave LD alebo OFF (Tabuľka 1). V analýze kovariancie DA podmienka významne posilnila pozitívnu koreláciu medzi priemerným počtom upravených púmp a zmenami BOLD-signálu vyvolaného obyčajným výsledkom v ľavom bočnom OFC (Tabuľka 1).

Tabuľka 1 

Účinok Pramipexolu (DA) na aktiváciu vyvolanú spätnou väzbou

Spracovanie odmien

Silná pozitívna korelácia s hodnotami RPE z pokusu po skúške bola zistená v oblastiach hlavných cieľových oblastí mezolimbického dopaminergného systému (Obrázok 2a a bTabuľka 2). Vo ventrálnom striate, obidva dopaminergné lieky (LD / DA) rovnako znížili lokálne spracovanie odmien v porovnaní s OFF (Obrázok 3a a bTabuľka 2). V OFC však iba DA značne zmenšili spracovanie miestneho odmeňovania (Obrázok 3c a dTabuľka 2). Analýza kovariancie s offline hodnotením rizika ukázala, že podmienka DA významne posilnila negatívnu koreláciu medzi priemerným počtom upravených čerpadiel a miestnym spracovaním odmien v ľavom bočnom OFC (Tabuľka 2).

Obrázok 2 

Spracovanie odmien bez medikácie (OFF). (a) Príklad vzťahu medzi strednou hodnotou BOLD odozvy počas hodnôt chyby predikcie výsledku a zisku (RPE) vo ventrálnom striatu jedného subjektu. b) Skupinová analýza: silná pozitívna korelácia ...
Obrázok 3 

Vplyv dopaminergných liekov na spracovanie odmien. (a) Odhady kontrastu a 90% interval spoľahlivosti regresie s hodnotami predikcie (RPE) v predikčnom testovaní (ventily striatum)x= -9,y= 21, z= −6 mm). OFF, bez dopaminergného účinku ...
Tabuľka 2 

Vplyv dopaminergných liekov na spracovanie odmien

Ak vezmeme do úvahy obe zistenia OFC - zvýšili sme priemernú odozvu po spätnej väzbe a zrušili koreláciu s hodnotami RPE - možno dospieť k záveru, že rozsah zvýšenia aktivácie OFC súvisiacej s DA závisel od hodnoty RPE. V štúdiách s negatívnymi hodnotami RPE môžu mať DA zvýšenú aktiváciu OFC vo väčšom rozsahu ako v štúdiách s pozitívnymi hodnotami RPE. Na potvrdenie tejto myšlienky sme ďalej skúmali priemerné reakcie vyvolané výsledkami vo vzťahu k hodnotám RPE kategorickým spôsobom. Keďže však súradnice najväčšieho rozdielu v oboch porovnaniach sa úplne neprekrývali (aktivácia vyvolaná výsledkom: z= −18; spracovanie odmien: z= −3), extrahovali sme priemerné hodnoty z guľôčky 10mm v strede medzi dvoma maximami (x= -24, y= 42, z= −10). V porovnaní s OFF, DA špecificky zvýšil orbitofrontálnu aktiváciu v štúdiách s negatívnymi hodnotami RPE (Obrázok 4).

Obrázok 4 

Priemerná zmena BOLD signálu v ľavom bočnom orbitofrontálnom kortexe (10mm guľa so stredom v strede) x= -24,y= 42, z= −10) vo vzťahu k hodnotám predikcie odmeny bez medikácie (OFF) a po pramipexole (DA). Relatívne k OFF, DA špecificky ...

DISKUSIA

Hlavným zistením našej štúdie je, že tonická dopaminergná stimulácia s DA u pacientov s PD špecificky znížila spracovanie odmien v laterálnom OFC relatívne rastúcou aktivitou pri negatívnych chybách predikcie odmien. Podľa našich vedomostí to predstavuje prvý empirický dôkaz, že DA môžu znížiť negatívne posilňovanie spätnoväzbového učenia tým, že zabraňujú fázovým zmenám synaptickej aktivity, ku ktorým dochádza pri negatívnych chybách predikcie odmien. Kriticky, tento nález bol špecifický pre liečivo, pretože nebol pozorovaný po podaní LD - čo namiesto toho verí, že zvyšuje pulzatívnu stimuláciu dopaminergných receptorov. Tento pojem sa spája so špecificky zvýšeným rizikom vzniku PG u pacientov s PD liečených DA ().

Naše pozorovanie je v súlade so súčasnými teoretickými modelmi a empirickými údajmi o posilňovaní učenia závislého od dopamínu (). U neliečených pacientov s PD sa zistilo, že učenie sa v rôznych úlohách bolo zhoršené (). Hoci niektoré zistenia naznačujú, že pacienti bez liečby môžu byť špecificky poškodení pri učení sa z pozitívnej spätnej väzby), empirický dôkaz škodlivého účinku substitučnej liečby dopamínom pri negatívnom spätnoväzbovom vzdelávaní sa zdá byť konzistentnejší (). Podľa výpočtového modelu, ktorý navrhol Frank a jeho kolegovia, phasic prasknutie dopamínu po neočakávaných odmenách má pozitívny posilňujúci účinok stimuláciou receptorov D1 (). Naopak neočakávané tresty alebo zadržané odmeny vedú k negatívnemu posilneniu prechodnou redukciou signalizácie D2. Pretrvávajúca tonická stimulácia dopamínových receptorov - tak ako pri liekoch DA - by preto mohla zvýšiť účinky sprostredkované D1 (napr. Pozitívne posilnenie). Na druhej strane by to mohlo zabrániť pauzám v signalizácii D2 a následne oslabiť negatívne spätnoväzbové učenie. Naše výsledky poukazujú na väčší účinok týchto účinkov, čo možno dobre vysvetliť selektivitou pramipexolu D2 / D3 (). V skutočnosti bola aktivácia vyvolaná výsledkom v OFC vyššia s DA a zosilňujúci účinok sa zdal väčší pre neočakávané straty ako pre neočakávané zisky, čím sa znížila korelácia s hodnotami RPE. Skutočnosť, že naša paradigma je odlišná od tej, ktorá sa používa v štúdiách Franka a spolupracovníkov, však predstavuje dôležitú námietku (). Okrem toho alternatívnou teoretickou úvahou je, že tonická stimulácia presynaptických autoreceptorov môže znížiť koreláciu s hodnotami RPE potlačením vypaľovania dopaminergných neurónov stredného mozgu.

Naše výsledky poukazujú na relatívne zachovanie spracovania odmien u pacientov s neliečeným PD, zatiaľ čo LD a DA znížili spracovanie odmien vo ventrálnom striate a OFC. To potvrdzuje názor, že pri náhradnej terapii dopamínom môže obnovenie hladín dopamínu v motorickej časti striata (dorzálny putamen) prísť aj s poškodením predávkovania častejšie kognitívnymi (dorso-medial caudate) a limbickými (ventrálne striatum, nucleus accumbens). ().

Mohla neuronálna aktivita pred výsledkom ovplyvniť neuronálne spracovanie hodnôt RPE v rôznych stavoch medikácie? U mladých zdravých jedincov by sa skutočne očakával vzťah ventrálnej striatálnej aktivity počas predikcie a hodnoty predikcie. Treba však poznamenať, že tento účinok je oveľa jemnejší ako vzťah s RPE (). V predbežnej analýze našich údajov sme nemohli nájsť takýto vzťah vo všetkých farmakologických podmienkach (OFF, LD, DA). V skutočnosti sa možno nedá predpokladať, že tento vzťah bude zachovaný v PD. Nedávna štúdia neuroimagingu u pacientov s PD po vysadení liekov, starších a mladých zdravých kontrol ukázala, že hoci sa zdá, že spracovanie RPE je relatívne zachované, pacienti s PD a starší pacienti vykazujú výrazne zhoršený signál predikcie odmeňovania (). Vzhľadom na jemnú povahu tohto vzťahu u mladých účastníkov, relatívnu stratu tohto vzťahu u starších pacientov a pacientov s PD a nedostatok takéhoto vzťahu v našej štúdii predpokladáme, že predpokladaný vplyv môže byť len zanedbateľný.

Táto štúdia tiež môže mať významné dôsledky pre patologické hráčky bez PD. zistili, že rozdiel v aktivácii ventrálnej striatálnej po pozitívnej vsnegatívna finančná spätná väzba sa znížila u patologických hráčov v porovnaní so zdravými kontrolami. Ako zdôraznili autori, je potrebné objasniť, koľko toto zistenie pramení z otupenej reakcie na zisky, alebo z rozšírených reakcií na straty. Naše zistenia nastoľujú otázku, či PG môže súvisieť so zhoršenou schopnosťou OFC riadiť správanie pri negatívnych následkoch.

Ako je uvedené v úvode, existujú dva hlavné dôvody na porovnanie našich zistení s tými v drogovej závislosti. Po prvé, súčasné diagnostické kritériá PG a drogovej závislosti sa prekrývajú (). Po druhé, niekoľko nedávnych funkčných zobrazovacích štúdií o závislosti na látkach zdôraznilo kritickú úlohu mezolimbických dopaminergných ciest (). U narkomana sa zdá, že hodnota, ktorá sa pripisuje určitým udalostiam alebo podnetom, sa mení (). Existujú podstatné dôkazy, že OFC sprostredkúva subjektívne priradenie hodnoty a je neoddeliteľnou súčasťou adaptívneho rozhodovania (;). Nedávna štúdia aktivácie u užívateľov kokaínu skutočne potvrdila zapojenie laterálneho OFC do nedostatočného priradenia hodnôt spätnej väzby (). Kontrolné subjekty s vysokou hodnotou vyhrávajú viac ako nízke výhry, pričom viac ako polovica subjektov závislých od kokaínu oceňuje všetky výhry rovnako. Toto zistenie významne korelovalo s vysokou nemodulovanou aktiváciou peňazí v laterálnom OFC. Naše výsledky naznačujú, že DA u pacientov s PD posunujú laterálnu OFC smerom k vysokým, nemodulovaným aktiváciám po finančnej spätnej väzbe - zistenie, ktoré sa nápadne podobá tým, ktoré sa vyskytujú u závislých na kokaíne.

Hoci DA-sprostredkované účinky na laterálnu funkciu OFC boli spojené s relatívnymi zmenami v riskovaní v off-line úlohe, podávanie pramipexolu nemalo žiadny merateľný priamy účinok na správanie, čo replikovalo skoršie nálezy u mladých zdravých dobrovoľníkov (). Inými slovami, neuronálne účinky DA nemusia byť dostatočne silné, aby skutočne zmenili správanie každého jednotlivca. Čo sa však stane, ak táto farmakologická spúšťa interaguje s individuálnou zraniteľnosťou? Znížená dostupnosť striatálnych receptorov D2 je vlastnosť, ktorá bola spojená s drogovou závislosťou (). Zaujímavé je, že nedávno sme zistili, že znížená dostupnosť striatálnych receptorov D2 tiež rozlišuje pacientov s PD od pacientov s PD bez PG (). Je možné špekulovať, že u jedincov so zníženou hustotou D2 receptorov by sa mohla amplifikovať interferencia DA s D2-sprostredkovaným učením negatívnej spätnej väzby. Nemožno však vylúčiť, že individuálna zraniteľnosť pri rozvoji závislostí na správaní je tiež dôsledkom neurobehaviorálnych mechanizmov, ktoré nesúvisia s mezolimbickým dopamínom. V neprítomnosti externej úlohy (tj voľne sa meniacej mozgovej aktivity) pacienti s PD, ktorí v čase štúdie vykazovali ťažké príznaky PG, ukázali zvýšenú perfúziu mozgu v dopaminergných mezolimbických štruktúrach, ale aj v izole, hipokampe a amygdale (). V tejto oblasti sú potrebné ďalšie štúdie na rozlíšenie vlastností, ktoré predpovedajú zraniteľnosť od abnormálneho neurobehaviorálneho vzoru, ktorý sa môže vyvinúť, keď sa PG konsoliduje ako správanie.

Stručne povedané, poskytujeme určité dôkazy o tom, že tonická stimulácia frontálnych dopamínových receptorov môže narušiť fyziologické (špecificky negatívne) priradenie hodnoty zosilnenia tým, že bráni poklesu kortikálnej synaptickej aktivity, ku ktorej dochádza pri negatívnej spätnej väzbe. Naše zistenia vyvolávajú otázku, či PG môže čiastočne pochádzať zo zhoršenej schopnosti OFC riadiť správanie pri negatívnych dôsledkoch.

Existuje však niekoľko obmedzení našej štúdie, ktoré môžu spochybniť náš záver. Po prvé, vzhľadom na to, že zistenia v našej štúdii predstavujú všeobecný farmakologický mechanizmus, nemusí byť jediným spúšťačom PG u zraniteľných pacientov s PD. Po druhé, s fMRI sme merali zmenu okysličovania krvi. Hoci to môže slúžiť ako index synaptickej aktivity, táto štúdia neskúma priamo frontálne dopamínové receptory priamo (napr. Použitím rádioligandov zacielených na dopamínové receptory), a preto nemôžeme vyvodiť žiadny konkrétny záver o príslušných neurotransmiteroch. Po tretie, skúmali sme spätnú väzbu nezávislú od výkonu. Hoci sme boli schopní nepriamo spojiť zistenia s offline hodnotením rizika, nezískali sme žiadne ďalšie priame dôkazy o význame behaviorálnej funkcie DA vyvolanej laterálnej dysfunkcie OFC. Ďalšie obmedzenia sú relatívne malá veľkosť vzorky a riziko kruhových vzťahov s potenciálne nezávislými opatreniami (). Budúce štúdie môžu byť schopné priamo objasniť úlohu frontálneho dopaminergného prenosu v učení s negatívnou spätnou väzbou a posúdiť farmakologickú interferenciu s DA alebo špecifickými deficitmi u patologických hráčov.

Poďakovanie

Ďakujeme pracovníkom oddelenia medicínskeho zobrazovania (najmä Adrian Crawley) a Centru pre pohybové poruchy (najmä Rosalind Chuang, MD a Thomas Steeves, MD) z Toronto Western Hospital za ich pomoc pri realizácii štúdie. Táto práca bola čiastočne podporená grantom Kanadských inštitútov výskumu zdravia (MOP-64423 APS) a Nadácie Safra. APS je podporovaná Kanadskými inštitútmi výskumu zdravia Výskumný výskum.

poznámky pod čiarou

 

podstata:

Autori neuvádzajú žiadny konflikt záujmov.

 

Referencie

  • Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiologické dôkazy o hedonickej allostáze spojenej s eskalujúcim užívaním kokaínu. Nat Neurosci. 2002; 5: 625–626. [PubMed]
  • Americká psychiatrická asociácia. Diagnostický a štatistický manuál duševných porúch. Americká psychiatrická asociácia; Washington, DC: 1994.
  • Bayer HM, Lau B, Glimcher PW. Štatistiky špičiek dopamínových neurónov v strednom mozgu sa cvičia v bdelom primáte. J. Neurophysiol. 2007; 98: 1428–1439. [PubMed]
  • Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Funkčné zobrazovanie nervových reakcií na očakávanú dĺžku a skúsenosti s peňažnými ziskami a stratami. Neuron. 2001; 30: 619–639. [PubMed]
  • Cilia R, Siri C, Marotta G, Isaias IU, De Gaspari D, Canesi M a kol. Funkčné abnormality, ktoré sú základom patologického hráčstva pri Parkinsonovej chorobe. Arch Neurol. 2008; 65: 1604–1611. [PubMed]
  • Ochladzuje R. Dopaminergná modulácia dôsledkov kognitívnych funkcií na liečbu L-DOPA pri Parkinsonovej chorobe. Neurosci Biobehav Rev. 2006; 30: 1–23. [PubMed]
  • Cools R, Altamirano L, D'Esposito M. Zvrat učenia sa pri Parkinsonovej chorobe závisí od stavu liečby a valencie výsledkov. Neuropsychologia.2006; 44: 1663–1673. [PubMed]
  • Cools R, Barker RA, Sahakian BJ, Robbins TW. Zvýšená alebo zhoršená kognitívna funkcia pri Parkinsonovej chorobe ako funkcia dopaminergných liekov a náročnosť úloh. Cereb Cortex. 2001; 11: 1136–1143. [PubMed]
  • Driver-Dunckley E, Samanta J, Stacy M. Patologické hráčstvo spojené s liečbou dopamínovými agonistami pri Parkinsonovej chorobe. Neurológia. 2003; 61: 422–423. [PubMed]
  • Elliott R, Newman JL, Longe OA, Deakin JF. Diferenčné vzorce odozvy v striate a orbitofrontálnej kôre na finančnú odmenu u ľudí: parametrická funkčná štúdia magnetickej rezonancie. J Neurosci. 2003; 23: 303–307. [PubMed]
  • Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Držte svoje kone: impulzívnosť, hlboká stimulácia mozgu a lieky na parkinsonizmus. Veda. 2007; 318: 1309–1312. [PubMed]
  • Frank MJ, Seeberger LC, O'Reilly RC. Karotkou alebo palicou: učenie kognitívneho posilnenia v parkinsonizmu. Veda. 2004; 306: 1940–1943. [PubMed]
  • Friston KJ, Frith CD, Turner R, Frackowiak RS. Charakterizácia vyvolanej hemodynamiky pomocou fMRI. Neuroimage. 1995; 2: 157–165. [PubMed]
  • Galpern WR, Stacy M. Manažment porúch kontroly impulzov pri Parkinsonovej chorobe. Možnosti Curr Treat Neurol. 2007; 9: 189–197. [PubMed]
  • Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ a kol. Cue vyvolaná túžba po kokaíne: neuroanatomická špecifickosť pre užívateľov drog a drogové stimuly. Am J Psychiatria. 2000; 157: 1789–1798. [PubMed]
  • Genovese CR, Lazar NA, Nichols T. Prahovanie štatistických máp vo funkčnom neuroobrazení pomocou rýchlosti falošných objavov. Neuroimage. 2002; 15: 870–878. [PubMed]
  • Goldstein RZ, Tomasi D, Alia-Klein N, Cottone LA, Zhang L, Telang F a kol. Subjektívna citlivosť na monetárne prechody je spojená s frontolimbickou aktiváciou na odmeňovanie u tých, ktorí zneužívajú kokaín. Závisí od alkoholu. 2007; 87: 233–240. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Grigson PS, Twining RC. Potlačenie príjmu sacharínov vyvolané kokaínom: model drogovej devalvácie prírodných odmien. Behav Neurosci.2002; 116: 321–333. [PubMed]
  • Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Účinky nízkych až stredných akútnych dávok pramipexolu na impulzivitu a poznávanie u zdravých dobrovoľníkov. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45–51. [PubMed]
  • Hollerman JR, Tremblay L, Schultz W. Vplyv očakávania odmeny na neuronálnu aktivitu súvisiacu s chovaním v striatum primátov. J Neurophysiol.1998; 80: 947–963. [PubMed]
  • Knutson B, Fong GW, Adams CM, Varner JL, Hommer D. Disociácia očakávania a výsledku odmeny pomocou fMRI súvisiacej s udalosťou. Neuroreport. 2001; 12: 3683–3687. [PubMed]
  • Knutson B, Westdorp A, Kaiser E, Hommer D. FMRI vizualizácia mozgovej aktivity počas úlohy oneskorenia peňažného stimulu. Neuroimage. 2000; 12: 20–27. [PubMed]
  • Kriegeskorte N, Simmons WK, Bellgowan PS, Baker CI. Kruhová analýza v systémových neurovedách: nebezpečenstvo dvojitého ponorenia. Nat Neurosci. 2009; 12: 535–540. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Lejuez CW, Read JP, Kahler CW, Richards JB, Ramsey SE, Stuart GL a kol. Vyhodnotenie behaviorálnej miery podstupovania rizika: úloha analógového rizika balónom (BART) J Exp Psychol Appl. 2002; 8: 75–84. [PubMed]
  • O'Doherty JP, Dayan P, Friston K, Critchley H, Dolan RJ. Časové rozdiely a modely spojené s odmeňovaním v ľudskom mozgu. Neurón. 2003; 38: 329 - 337. [PubMed]
  • Potenza MN. Preskúmanie. Neurobiológia patologického hráčstva a drogovej závislosti: prehľad a nové poznatky. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.2008; 363: 3181–3189. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Pontone G, Williams JR, Bassett SS, Marsh L. Klinické príznaky spojené s poruchami kontroly impulzov pri Parkinsonovej chorobe. Neurológia. 2006; 67: 1258–1261. [PubMed]
  • Ragonese P, Salemi G, Morgante L, Aridon P, Epifanio A, Buffa D a kol. Štúdia prípadovej kontroly konzumácie cigariet, alkoholu a kávy pred Parkinsonovou chorobou. Neuroepidemiológia. 2003; 22: 297–304. [PubMed]
  • Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. Patologické hráčstvo súvisí so zníženou aktiváciou mezolimbického systému odmien. Nat Neurosci.2005; 8: 147–148. [PubMed]
  • Schott BH, Niehaus L, Wittmann BC, Schutze H, Seidenbecher CI, Heinze HJ a kol. Starnutie a Parkinsonova choroba v počiatočnom štádiu ovplyvňujú oddeliteľné nervové mechanizmy spracovania mezolimbickej odmeny. Mozog. 2007; 130: 2412–2424. [PubMed]
  • Schultz W. Získanie formality s dopamínom a odmenou. Neurón. 2002; 36: 241–263. [PubMed]
  • Seedat S, Kesler S, Niehaus DJ, Stein DJ. Patologické hráčske správanie: vznik sekundárne po liečbe Parkinsonovej choroby dopaminergnými látkami. Deprimujte úzkosť. 2000; 11: 185–186. [PubMed]
  • Seeman P. Antiparkinsonické terapeutické potencie korelujú s ich afinitami k dopamínovým D2 (vysokým) receptorom. Synapse. 2007; 61: 1013–1018. [PubMed]
  • Shohamy D, Myers CE, Grossman S, Sage J, Gluck MA, Poldrack RA. Kortikostriatálne príspevky k učeniu založenému na spätnej väzbe: konvergencia údajov z neuroimagingu a neuropsychológie. Mozog. 2004; 127: 851–859. [PubMed]
  • Steeves TDL, Miyasaki J, Zurowski M, Lang AE, Pellecchia G, van Eimeren T a kol. Zvýšené ventrálne striatálne uvoľňovanie dopamínu u pacientov s Parkinsonovou chorobou s patologickým hráčstvom: PET [racemická štúdia] [11C]. Mozog. 2009; 132: 1376–1385. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Sutton RS, Barto AG. Výučba výstuže: Úvod. MIT Press; Cambridge, MA: 1998.
  • Swainson R, Rogers RD, Sahakian BJ, Summers BA, Polkey CE, Robbins TW. Pravdepodobnostné poruchy učenia a reverzie u pacientov s Parkinsonovou chorobou alebo léziami frontálneho alebo temporálneho laloku: možné nepriaznivé účinky dopaminergnej liečby. Neuropsychologia. 2000; 38: 596–612. [PubMed]
  • Tomer R, Aharon-Peretz J. Novosť pri hľadaní a predchádzaní škodám pri Parkinsonovej chorobe: účinky asymetrického nedostatku dopamínu. J Neurol Neurosurg Psychiatria. 2004; 75: 972–975. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Tremblay L, Schultz W. Relatívna preferencia odmeny v orbitofrontálnej kôre primátov. Príroda. 1999; 398: 704–708. [PubMed]
  • Valentin VV, Dickinson A, O'Doherty JP. Stanovenie neurálnych substrátov učenia zameraného na cieľ v ľudskom mozgu. J Neurosci. 2007; 27: 4019–4026. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Závislý ľudský mozog videný vo svetle zobrazovacích štúdií: mozgové okruhy a liečebné stratégie. Neuropharmacology.2004; 47 (Suppl 1): 3–13. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Zobrazovanie úlohy dopamínu pri zneužívaní drog a závislosti. Neurofarmakológia. 2009; 56 (Suppl 1): 3–8. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R a kol. Znížená straminálna dopaminergná odpoveď u detoxikovaných osôb závislých od kokaínu. Príroda. 1997; 386: 830–833. [PubMed]
  • Voon V, Hassan K, Zurowski M, Duff-Canning S, de Souza M, Fox S a kol. Potenciálna prevalencia patologického hráčstva a asociácie liekov pri Parkinsonovej chorobe. Neurológia. 2006; 66: 1750–1752. [PubMed]
  • Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopamínové odpovede vyhovujú základným predpokladom teórie formálneho učenia. Príroda. 2001; 412: 43–48. [PubMed]
  • Weintraub D, Koester J, Potenza MN, Siderowf AD, Stacy MA, Whetteckey J a kol. pre študijnú skupinu DOMINION. Domapinergná terapia a poruchy regulácie impulzov pri Parkinsonovej chorobe: Výsledky prvej línie prierezovej štúdie pacientov s 3,000. 12th Medzinárodný kongres Parkinsonovej choroby a poruchy pohybu; Chicago, IL. 2008.2008.
  • White TL, Lejuez CW, de Wit H. Test-znovu otestujte vlastnosti úlohy Balloon Analogue Risk Task (BART) Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 565–570. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Yacubian J, Glascher J, Schroeder K, Sommer T, Braus DF, Buchel C. Disociovateľné systémy pre predpovede hodnoty súvisiace so ziskom a stratou a chyby predikcie v ľudskom mozgu. J Neurosci. 2006; 26: 9530–9537. [PubMed]