Dopamín, čas a impulzivita u ľudí (2010)

J Neurosci. 2010 júna 30;30(26):8888-96, dva: 10.1523 / JNEUROSCI.6028-09.2010.

Borovica A1, Shiner T, Seymour B, Dolan RJ.

Informácie o autorovi

abstraktné

Nerušená dopamínová neurotransmisia sa podieľa na sprostredkovaní impulzívnosti v celom rade správania a porúch vrátane závislosti, kompulzívneho hrania hazardu, poruchy pozornosti / hyperaktivity a syndrómu dopamínovej dysregulácie. Zatiaľ čo existujúce teórie dopamínových funkcií zvýrazňujú mechanizmy založené na aberantnom učení učenia sa alebo behaviorálnej disinhibícii, neponúkajú adekvátny opis patologickej hypersenzitivity na časové oneskorenie, ktoré tvorí rozhodujúci fenotyp správania pozorovaný pri týchto poruchách. Tu poskytujeme dôkazy o tom, že úloha dopamínu pri kontrole vzťahu medzi načasovaním budúcich odmien a ich subjektívnou hodnotou môže tento vysvetľujúci rozdiel preklenúť. Pomocou intertemporálnej výberovej úlohy demonštrujeme, že farmakologicky zvyšujúca dopamínová aktivita zvyšuje impulzivitu tým, že zvyšuje diminutívny vplyv zvyšujúceho sa oneskorenia na hodnotu odmeny (časová diskontácia) a jej zodpovedajúce neurálne zastúpenie v striate. To vedie k stavu nadmerného diskontovania časovo vzdialených, relatívne k skorším, odmenám. Naše zistenia teda odhaľujú nový mechanizmus, ktorým dopamín ovplyvňuje ľudské rozhodovanie, ktoré môže zodpovedať za poruchy správania spojené s hyperfunkčným dopamínovým systémom.

úvod

Charakteristická strata samokontroly a impulzívnosti spojenej s aberantnou dopamínovou funkciou je ilustrovaná poruchami, ako je závislosť, porucha pozornosti / hyperaktivita (ADHD) a syndróm dopamínovej dysregulácie (Winstanley a kol., 2006; Dagher a Robbins, 2009; O'Sullivan a kol., 2009). V druhom prípade substitučná terapia dopamínom pri liečbe Parkinsonovej choroby (PD) spôsobuje, že niektorí pacienti majú sklon k nutkavému správaniu, ktoré sa prejavuje nadmerným hraním hazardných hier, nakupovaním, jedením a iným krátkozrakým správaním. Avšak široký fenotyp impulzivity, ktorý charakterizuje tieto spôsoby správania, predpokladá rozmanitosť odlišných rozhodovacích procesov, ktoré možno neurobiologicky a farmakologicky odlúčiť (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley a kol., 2004a, 2006; Dalley a kol., 2008). Patrí medzi ne nedostatočná inhibícia prepotentných motorických reakcií, nadváha odmien v porovnaní so stratami, neschopnosť spomaliť sa tvárou v tvár rozhodovaciemu konfliktu a tendencia vybrať si menšie - skôr než väčšie - neskoršie odmeny.

Niektoré z vyššie uvedených deficitov môžu v zásade súvisieť s dopaminergnými účinkami prostredníctvom zavedenej úlohy dopamínu v učení sa za odmenu (Redish, 2004; Frank et al., 2007; Dagher a Robbins, 2009). Časová (alebo voľba) impulzívnosť - preferencia menších - skôr než väčších, neskorších odmien v dôsledku nadmerného diskontovania budúcich odmien (Ainslie, 1975; Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Cardinal a kol., 2004) - je oveľa ťažšie vysvetľovať, pokiaľ ide o učenie, hoci zostáva dôležitým znakom predpokladanej dopaminergnej impulzívnosti. Laboratórne testy intertemporálnej voľby ukazujú, že závislí a podskupina pacientov s ADHD sa zdajú mať abnormálne vysoké časové diskontné sadzby, pričom uprednostňujú menšie a skoršie odmeny (Sagvolden a seržant, 1998; Bickel a Marsch, 2001; Solanto a kol., 2001; Winstanley a kol., 2006; Bickel a kol., 2007). To predstavuje otázku, či dopamín má špecifickú úlohu pri výpočte, ako sa časová blízkosť odmeny týka jej subjektívnej hodnoty (tj miery časovej diskontácie), nezávisle od jej zavedeného príspevku k odmeňovaniu.

Na zistenie, či dopamín moduluje časovo závislé kódovanie hodnoty, sme podávali prekurzor dopamínu l-dopa, antagonistu dopamínu haloperidolu a placebo zdravým dobrovoľníkom, ktorí vykonali intertemporálnu úlohu. Úloha si vyžadovala, aby subjekty robili skutočné voľby medzi rôznymi sumami peňazí, ponúkanými v rôznych časových obdobiach, väčšinou zahŕňajúce voľbu medzi menšou - skôr či väčšou - neskoršou peňažnou odmenou. Takéto voľby sú dobre charakterizované modelmi, ktoré zahŕňajú ako diskontné účinky času, tak aj diskontné účinky zvyšujúcej sa veľkosti odmeňovania (zmenšovanie okrajovej užitočnosti) (Pine a kol., 2009). V súlade s tým je diskontovaná užitočnosť alebo subjektívna hodnota oneskorenej odmeny určená súčinom diskontného faktora (číslo od nuly do jednej) a užitočnosťou odmeny. Ak dopamín moduluje výber jednotlivca v tejto úlohe, mohlo by to odrážať zmenu buď diskontnej sadzby, alebo konkávnosti / konvexity úžitku (pozri Materiály a metódy) - rozdiel, ktorý sme tu mohli sondovať na behaviorálnej aj neurofyziologickej úrovni pomocou zobrazovanie pomocou funkčnej magnetickej rezonancie (fMRI). Ďalej sme hodnotili, či dopamín mal nejaký vplyv na rýchlosť spomalenia vyvolanú konfliktom rozhodnutí (Frank et al., 2007; Pochon et al., 2008) rozlišovať globálne od diskrétnych vplyvov na impulzívnosť.

Materiály a metódy

Použili sme fMRI, zatiaľ čo subjekty si vybrali medzi dvoma sériovo prezentovanými možnosťami rôznej veľkosti (od £ 1 do £ 150) a oneskorenie (od 1 týždňa do 1 roka) (Obr. 1). Každý subjekt vykonal úlohu trikrát (v súvislosti s tromi stavmi drog). Tieto možnosti boli často menšie - skôr oproti väčším - neskoršie možnosti. Jeden z predmetov bol vybraný náhodne na konci experimentu (v každej experimentálnej relácii) a zaplatený za reálne (tj. K uvedenému budúcemu dátumu) bankovým prevodom. Použili sme výber predmetov na vyhodnotenie rozsahu diskontovania pre veľkosť aj čas. Posudzovali sme model, ktorý kombinoval úžitkovú funkciu (prevod veľkosti na úžitkovú) so štandardnou funkciou hyperbolického diskontovania. Zjednodušene povedané, funkcia pre zľavnenú užitočnosť (subjektívnu hodnotu) oneskorenej odmeny (V) rovná sa D × U kde D je diskontný faktor medzi 0 a 1 a U je nediskontovaný nástroj. D je zvyčajne hyperbolická funkcia oneskorenia odmeny a zahŕňa parameter diskontnej sadzby (K), ktorý určuje, ako rýchlo sa devalvuje budúce odmeny. U je (zvyčajne) konkávna funkcia veľkosti odmeny a závisí od individuálneho parametra (r), ktorá určuje konkávitu / konvexitu funkcie, alebo rýchlosť klesajúcej marginálnej užitočnosti pre zisky a následne okamžitú hodnotu väčšieho relatívneho vzťahu k menšej odmene. Čím väčšie K or r, čím viac si jedinec zvolí skoršiu možnosť, a tým je impulzívnejší jednotlivec (Ho et al., 1999; Pine a kol., 2009). V súlade s teóriou užitočnosti je výber určený princípom maximalizácie užitočnosti, pričom je zvolená možnosť s najväčším diskontovaným nástrojom.

Obrázok 1 

Návrh úlohy. Subjektom bol poskytnutý súbor 220 intertemporálnych binárnych možností, väčšinou medzi menšími - skôr a väčšími - neskoršími odmenami, ktoré sa líšili v sumách od 1-£ 150 s pridruženými oneskoreniami 1 – 52 týždňov. Poznámka ...

účastníci

Do experimentu bolo zahrnutých štrnásť zdravých dobrovoľníkov (6, 8, priemerný vek, 21; 18-30). Pacienti boli vopred vyšetrení, aby vylúčili osoby s predchádzajúcim výskytom neurologického alebo psychiatrického ochorenia. Všetci pacienti poskytli informovaný súhlas a štúdia bola schválená etickou komisiou University College London. Jeden pacient z prvej štúdie vypadol zo štúdie a nebol zahrnutý do výsledkov. Ďalšie nedokončilo záverečné (placebo) sedenie v skeneri, ale ich výsledky zo všetkých sedení a zobrazovacie údaje z dvoch sedení boli zahrnuté do výsledkov.

Postup a opis úlohy

Každý subjekt bol testovaný pri troch rôznych príležitostiach. Po každom príchode boli jedincom podané pokyny na čítanie, v ktorých sa vysvetľuje, ako by sa liek aplikoval. Potom dokončili vizuálnu analógovú stupnicu (Bond a Lader, 1974), ktoré merali subjektívne stavy, ako je bdelosť, a následne dostali obal obsahujúci dve tablety, ktoré boli buď 1.5 mg haloperidolu alebo placebo. Jedna a pol hodiny po užití prvej sady piluliek dostali jedinci ďalšiu obálku obsahujúcu dve pilulky, ktoré boli buď Madopar (obsahujúci 150 mg l-dopa) alebo placebo. Tablety placeba (vitamín C alebo multivitamíny) boli od liekov nerozoznateľné. Všetci jedinci dostávali jednu dávku Madoparu na jednu reláciu, jednu dávku haloperidolu na druhej a na jednej relácii obe skupiny tabliet boli placebo. Poradie každého stavu lieku vo vzťahu k testovacej relácii bolo vyvážené medzi subjektmi a experimentátorovi nebol známy, aby sa dosiahol dvojito zaslepený dizajn. Testovanie začalo 30 min po požití druhej sady tabliet. Časovanie bolo zamerané na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie liečiva približne v polovici testovania. Po testovaní subjekty dokončili ďalšiu (identickú) vizuálnu analógovú stupnicu. V priebehu 1 týždňa sa neuskutočnili žiadne dve testovacie relácie.

Úloha správania bola väčšinou taká, ako ju opísal Pine a kol. (2009), Každá skúška pozostávala z voľby medzi menšou a skoršou odmenou a väčšou neskoršou odmenou. Voľba bola prezentovaná sériovo, v troch etapách (Obr. 1). Prvé dve etapy pozostávali z prezentácie podrobností každej možnosti, tj veľkosti odmeny v librách a oneskorenia jej prijatia v mesiacoch a týždňoch. Po prezentácii možností, tretia obrazovka vyzvala subjekt, aby si vybral medzi voľbou 1 (možnosť prezentovaná ako prvá) alebo voľbou 2, pomocou tlačidla box, pomocou pravej ruky. Oneskorenie 3 s nasleduje po každej z troch fáz. Voľba mohla byť vykonaná iba počas prezentácie obrazovky 3. Po vykonaní voľby bola vybraná možnosť označená modrou farbou. Za predpokladu, že bol dostatok času, subjekt mohol zmeniť svoju myseľ. 1 – 4 s následnou fázou voľby sa rozplynulo a nasledovala prezentácia fixačného kríža pre 1 s.

Experiment pozostával z celkovo 200 testov. Možnosť 1 bola menšia - skôr odmena v 50% skúšok. Okrem toho sme zahrnuli ďalšie 20 „catch“ pokusy, kde jedna z možností bola väčšia ako hodnota a bola k dispozícii skôr ako tá druhá. Tieto pokusy o úlovky sa odohrali približne každý desiaty pokus a umožnili nám zistiť, ako dobre sa subjekty sústredili na túto úlohu, za predpokladu, že normou bolo uprednostniť v týchto voľbách väčšiu odmenu. Každému jedincovi bol poskytnutý rovnaký výber možností na každej testovacej relácii (to znamená, že každý stav lieku) s výnimkou prvých dvoch subjektov, ktorým bola poskytnutá iná sada možností na prvej testovacej relácii. Hodnoty volieb boli vytvorené pomocou náhodne generovaných veličín, ktoré sa pohybovali od £ 1 do £ 150 v jednotkách £ 1 a oneskorenia od 1 týždňa po 1 rok v jednotkách týždňov (ale prezentované ako počet mesiacov a týždňov), opäť s náhodné rozdelenie. Táto náhodná povaha hodnôt pomohla pri ortogonalizácii veľkosti a oneskorenia. Na vytvorenie možností medzi menšími - skôr a väčšími - neskoršími odmenami, sme zaviedli obmedzenie, že možnosť s väčšou veľkosťou by sa mala odložiť o viac ako menšia a naopak, v prípade pokusov o úlovky. Subjekty boli priradené k jednému z dvoch výberových polí v závislosti od ich odpovedí v rámci praktických skúšok na prvom zasadnutí. Toto sa uskutočnilo tak, aby zodpovedalo prezentovaným rozhodnutiam úrovni impulzívnosti subjektu.

Platba bola vykonaná pomocou lotérie na výber jednej skúšky z každej testovacej relácie. Na zavedenie ekologickej platnosti sme použili platobný systém, ktorý zabezpečil, že všetky voľby budú realizované realistickým spôsobom s reálnymi dôsledkami. Rozhodujúce pre tento návrh bol náhodný výber jednej z možností uskutočnených počas experimentu, pričom reálna platba za túto možnosť bola zvolená. To sa dosiahlo prostredníctvom bankového prevodu uskutočneného v čase, ktorý je s ním spojený a ktorý sa skladá zo sumy vybranej možnosti. Výber platby bol realizovaný pomocou manuálnej lotérie po ukončení všetkých testov. Lotéria obsahovala číslované guľôčky 220, z ktorých každá reprezentovala jeden pokus z úlohy. Vybraná lopta zodpovedala odmenenému pokusu o danú testovaciu reláciu. Veľkosť a oneskorenie voľby, ktorú si subjekt vybral vo vybranom procese, bolo určené a udelené bankovým prevodom. Platba každého prijatého subjektu bola teda určená kombináciou lotérie a možností, ktoré urobili - manipulácia, ktorá zabezpečila, že subjekty zaobchádzali so všetkými možnosťami ako s reálnymi. Platobný systém bol navrhnutý tak, aby v priemere každý subjekt dostal 75 £ za reláciu. Za účasť na experimente nebola udelená žiadna iná platba.

Predtým, ako boli subjekty prevezené do skenera, zobrazili sa v loterijnom stroji a poskytli vysvetlenie, ako by sa bankový prevod realizoval, aby ich ubezpečil, že platobný a výberový systém bol skutočný. Po krátkom tréningu šiestich pokusov boli odobratí do skenera, kde každý z nich uskutočnil dve relácie 110 testov v trvaní celkovo ~ 50 min.

Zobrazovacie postupy

Funkčné zobrazovanie sa uskutočňovalo s použitím skenera MRI 3-tesla Siemens Allegra, ktorý sa použil len na skenovanie, s cieľom získať gradient echo T2 * vážený echo-planárny obraz (EPI) s kontrastom krvného okyslenia (BOLD). Použili sme sekvenciu určenú na optimalizáciu funkčnej citlivosti v orbitofrontálnom kortexe (Deichmann a kol., 2003). To spočívalo v naklonenej akvizícii v šikmej orientácii na 30 ° k prednej cingulárno-posteriórnej cingulátovej AC – PC línii, ako aj aplikácii prípravného impulzu s trvaním 1 ms a amplitúdou −2 mT / m vo výbere rezu smer. Sekvencia umožnila 36 axiálne rezy s hrúbkou 3 mm a rozlíšenie 3 mm v rovine s časom opakovania (TR) 2.34 s. Subjekty boli umiestnené v ľahkej opierke hlavy v skeneri, aby sa obmedzil pohyb hlavy počas akvizície. Funkčné zobrazovacie dáta boli získané v dvoch oddelených objemových reláciách 610. Štruktúrny obraz vážený T1 a terénne mapy boli tiež získané pre každý subjekt po testovaní.

Behaviorálna analýza

Aby sme získali celkovú mieru impulzívnej voľby, spočítali sme počet skorších možností vybraných zo skúšok 220, za každého stavu lieku, pre každého jedinca. Testy, pri ktorých nebola vykonaná odpoveď, boli z tejto sumy vylúčené vo všetkých troch liekových podmienkach. Napríklad, ak jeden subjekt nereagoval včas na skúšobné číslo 35 v stave placeba, táto štúdia bola vylúčená z počtu v ďalších dvoch podmienkach pre daného pacienta. Tým sa zabezpečilo, že porovnania sa uskutočnili na základe pokusov (ako sa v každej testovacej relácii podávala rovnaká skupina skúšok) a akýkoľvek účinok lieku na toto opatrenie nesúvisel s počtom rozhodnutí vykonaných v každom stave. Na zistenie akýchkoľvek rozdielov v tomto celkovom meraní v podmienkach drog sa použila ANOVA s opakovanými meraniami.

Odhad parametrov

Implementovali sme rozhodovacie pravidlo softmax na priradenie pravdepodobnosti (PO1 pre voľbu 1) na každú možnosť voľby vzhľadom na hodnotu voľby (VO1 pre voľbu 1)

POi=e(VOi/β)e(VO1/β)+e(VO2/β).
(1)

VOi predstavuje hodnotu opcie (tj oneskorenú odmenu) podľa konkrétneho modelu ocenenia opcie (pozri nižšie). β Parameter predstavuje stupeň stochasticity správania subjektu (tj. citlivosť na hodnotu každej možnosti).

Použili sme diskontovaný úžitkový model oceňovania opcií, ktorý sme predtým nahlásili (Pine a kol., 2009), pretože poskytuje presné prispôsobenie výberu predmetu v tejto úlohe. Tento model uvádza, že zľavnená utilita (V) odmeny vo výške (M) as oneskorením (d) možno vyjadriť takto: \ t

V=D(d)⋅U(M)=1-e(-r⋅M)r(1+K⋅d),
(2)

kde

D=11+K⋅d

a

U=1-e(-r⋅M)r.

D možno považovať za faktor diskontu - faktor závislý od oneskorenia (medzi 0 a 1), pomocou ktorého je nástroj diskontovaný štandardným hyperbolickým spôsobom (Mazur, 1987). Parameter diskontnej sadzby K kvantifikuje tendenciu jednotlivca diskontovať budúcnosť tak, že osoba s vysokým K rýchlo devalvuje odmeny, pretože sa stávajú vzdialenejšími. U je nediskontovaný nástroj a riadi sa veľkosťou každej možnosti a r, voľný parameter upravujúci zakrivenie vzťahu. Čím väčšia je hodnota r, čím je konkávnejšia úžitková funkcia a kde r je záporná, užitočná funkcia je konvexná. Čím väčšie r (nad nulou), čím väčšia je miera znižujúcej sa marginálnej užitočnosti a tým viac je impulzívnejšie zvolený jednotlivec. Všimnite si, že podľa tradičných modelov intertemporálneho výberu ocenenia, ktoré neberú do úvahy diskontovanie veľkosti (Mazur, 1987), impulzívnosť, definovaná sklonom zvoliť si menšiu, skoršiu možnosť, je iba funkciou K a tak by sa dalo očakávať, že tieto dve hodnoty dokonale korelujú. Z toho dôvodu, K je často považovaná za meradlo tejto vlastnosti. Keďže sa však zistilo, že diskontovanie veľkosti určilo výsledok voľby u zvierat a ľudí (Ho et al., 1999; Pine a kol., 2009), radšej prirovnávame impulzívnosť k správaniu pri výbere, pretože časová diskontná sadzba nie je úplne v súlade s týmto kľúčovým opatrením.

Na výpočet maximálnych pravdepodobnostných parametrov pre každý model, ako aj miery prispôsobenia, sa použil odhad maximálnej pravdepodobnosti. Každý z parametrov (vrátane β) sa nechali voľne meniť. Pre každý predmet bola pravdepodobnosť vypočítaná pre každú z možností 220 vybraných z možností 220 (vrátane pokusov o úlovkoch), s použitím vzorca softmax a implementovaného s optimalizačnými funkciami v programe Matlab (MathWorks). Log-pravdepodobnosť bola vypočítaná s použitím pravdepodobnosti voľby zvolenej na skúške t (PO(t)) od Ekv. 1 takýmto spôsobom

lnL=ΣtlnPO(t).
(3)

Na testovanie akýchkoľvek rozdielov v diskontnej sadzbe sa použila ANOVA s opakovanými meraniami (K) a úžitkovej konkávnosti (r) v podmienkach drog.

Pre účely zobrazovacích a reakčných časových analýz sa uskutočnil ďalší odhad, pri ktorom boli všetky voľby od každého subjektu v každom stave zoskupené (ako keby boli vytvorené jedným subjektom) a modelované ako kanonický subjekt na odhad kanonických hodnôt parametrov (s použitím vyššie uvedený postup montáže, odhad parametrov). Toto sa uskutočnilo na zníženie hluku spojeného s postupom montáže na úrovni jedného predmetu. Okrem toho sme pri analýze údajov o fMRI nechceli budovať rozdiely v správaní v našich regresných modeloch, pretože sme hľadali nezávislé dôkazy pre naše zistenia správania.

Zobrazovacia analýza

Analýza obrazu bola vykonaná pomocou SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Pre každú reláciu sa prvých päť obrázkov vyradilo, aby sa zohľadnili ekvilibračné účinky T1. Zostávajúce obrazy boli upravené na šiesty zväzok (na korekciu pohybu hlavy), nevyužité pomocou mapových snímok, priestorovo normalizovaných na štandardnú mozgovú šablónu Montrealského neurologického inštitútu (MNI) a priestorovo vyhladené trojrozmerným Gaussovým jadrom 8 mm. šírka pri polovičnej maximálnej hodnote (FWHM) (a znovu naskladaná, čo má za následok voxely 3 × 3 × 3 mm). Nízkofrekvenčné artefakty boli odstránené použitím vysokopriepustného filtra 1 / 128 Hz a časová autokorelácia, ktorá je vnútorná k časovým radom fMRI, bola korigovaná prednastavením použitím procesu AR (1).

Kontrastné mapy s jedným predmetom boli generované pomocou parametrickej modulácie v kontexte všeobecného lineárneho modelu. Vykonali sme analýzu, pričom sme preskúmali rozdiely v regionálnej odpovedi BOLD priraditeľnej rôznym regresorom záujmu: U, Da V pre všetky možnosti vo všetkých liekových podmienkach. To nám umožnilo identifikovať regióny, ktoré sa podieľajú na hodnotení a integrácii rôznych zložiek hodnoty (v podmienkach placeba) a hľadať akékoľvek rozdiely v týchto aktiváciách naprieč liekmi.

U, Da V pre každú možnosť (dve na skúšku) boli vypočítané pomocou odhadov kanonických parametrov (K a r) v súvislosti s naším diskontovaným úžitkovým modelom a konvertoval s funkciou kanonickej hemodynamickej odozvy (HRF) na začiatku každej možnosti. Všetky onsety boli modelované ako funkcie stick a všetky regresory v tom istom modeli boli ortogonalizované (vo vyššie uvedených rádoch) pred analýzou SPM5. Aby sa korigovali pohybové artefakty, šesť parametrov preusporiadania sa modelovalo ako regresory bez záujmu v každej analýze. V ďalšej analýze sme odstránili akýkoľvek potenciálny zmätok v súvislosti s ortogonalizáciou regresorov v našej analýze fMRI implementáciou ďalšieho regresného modelu, ale teraz odstránením ortogonalizačného kroku. Tu sa regresorom umožnilo súťažiť o rozptyl tak, že v tomto konzervatívnejšom modeli boli odstránené všetky komponenty zdieľaných variácií, čo odhalilo jedinečné komponenty U, Da V, V tomto modeli sme opäť pozorovali rovnaké rozdiely v D a V naprieč drogovými podmienkami a bez rozdielu U, hoci veľkosť rozdielov bola znížená.

Na druhej úrovni (skupinová analýza) boli regióny vykazujúce významnú moduláciu každým z regresorov špecifikovaných na prvej úrovni identifikované analýzou náhodných efektov. β obrázkov z jednoúčelových kontrastných máp. Zahrnuli sme zmenu v meraní impulzivity (rozdiel v počte skôr zvolených) ako kovarianciu pri vykonávaní kontrastu týkajúceho sa rozdielov v štúdiách l-dopa a placeba. Uvádzame výsledky pre regióny, kde je maximálna úroveň voxelu t hodnota zodpovedala p <0.005 (neopravené), s minimálnou veľkosťou klastra päť. Súradnice boli transformované z MNI poľa do stereotaxického poľa Talairach a Tournoux (1988) (http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/MniTalairach).

Štruktúrne obrazy T1 boli spojené s priemernými funkčnými EPI obrazmi pre každého jedinca a normalizované s použitím parametrov odvodených z obrázkov EPI. Anatomická lokalizácia bola vykonaná prekrytím t mapuje na normalizovanom štruktúrnom obraze spriemerovanom medzi subjektmi as odkazom na anatomický atlas z Mai a kol. (2003).

Údaje o latencii rozhodovania

Aby sme preskúmali vplyv rozhodovacieho konfliktu (obtiažnosť voľby) na latenciu rozhodovania, vypočítali sme mieru obtiažnosti pre každú z možností 220 vypočítaním rozdielu v diskontovanej spotrebe (ΔV) týchto dvoch možností. Toto opatrenie sa vypočítalo pomocou diskontovaného úžitkového modelu a odhadov kanonických parametrov (z rovnakého dôvodu sa použili v analýzach fMRI). Potom sa uskutočnila lineárna regresia na modelovanie vzťahu medzi latenciou rozhodnutia pre každú voľbu a mierou obtiažnosti. Odhady parametrov (βs) sa potom použili ako súhrnná štatistika a druhá úroveň sa uskutočnila pomocou jednej vzorky t test porovnávajúci. \ t βs proti nule. Toto sa uskutočňovalo oddelene pre skupinu v každom stave lieku. Na testovanie prípadných rozdielov vo vzťahu medzi konfliktom a latenciou v podmienkach drog sme použili párované vzorky t Testy.

výsledky

Najprv sme analyzovali účinky manipulácie s drogami na správanie tým, že sme zvážili pomer menších, skôr relatívnych k väčším, neskôr zvoleným možnostiam, z celkového počtu 220 volieb, vykonaných v každej podmienke. Tieto údaje ukázali výrazný nárast počtu skôr zvolených možností v stave l-dopa v porovnaní s placebom (priemer 136 vs. 110, p = 0.013) (Tabuľka 1, Obr. 2). Tento vzor bol prekvapivo pozorovaný vo všetkých subjektoch, kde sa toto porovnanie mohlo uskutočniť. V tejto situácii nebol signifikantný rozdiel medzi haloperidolom a placebom. Všimnite si, že úloha spočívala v tom istom výberovom poli v každej podmienke.

Obrázok 2 

Behaviorálne porovnania a odhady parametrov v podmienkach placeba a l-dopa. a, Subjekty vykonávali presne rovnaký súbor možností (220) za všetkých troch liečebných podmienok, ale častejšie si vybrali menšiu - skôr ako väčšiu - neskôr ...
Tabuľka 1 

Súhrn zistení správania

Ďalej sme použili odhad maximálnej pravdepodobnosti na nájdenie najlepších parametrov (K a r) pre diskontovaný úžitkový model pre každý subjekt v každom stave, aby sa určilo, či špecifický účinok na ktorýkoľvek z týchto parametrov sprostredkoval pozorované zvýšenie behaviorálnej impulzivity. Porovnaním odhadovaných parametrov regulujúcich diskontnú sadzbu a úžitkovú konkávnosť v podmienkach sa zistil špecifický účinok l-dopa na diskontnú sadzbu bez vplyvu na úžitkovú konkávnosť (Tabuľka 1, Obr. 2a doplnková tabuľka 1, K dispozícii na adrese www.jneurosci.org as doplnkového materiálu). V prípade l-dopa sa teda pozorovala vyššia diskontná miera v porovnaní s placebom (\ tp = 0.01), čo vedie k väčšej devalvácii budúcich odmien. Na ilustráciu, s použitím odhadu skupinového kanonického parametra na vykreslenie diskontnej funkcie pre každý stav lieku, je možné vidieť, že pri placebe bolo potrebné oneskorenie ~ 35 týždňov pre odmenu £ 150, aby mala súčasnú (subjektívnu) hodnotu £ 100, avšak pod l-dopa sa uskutočnila rovnaká devalvácia s oneskorením len 15 týždňov (Obr. 2). Odhady kanonických parametrov použité pre zobrazovacie analýzy boli pre 0.0293 K a 0.0019 pre r (všetky hodnoty K sú vypočítané z časových jednotiek týždňov).

V súlade s Pine a kol. (2009)odhady parametrov pre každý subjekt (naprieč podmienkami) boli väčšie ako nula, pričom sa zistil významný vplyv časovej diskontácie (p <0.001) a nelinearita (konkávnosť) okamžitej užitočnosti (p <0.05). Upozorňujeme, že na rozdiel od tradičných modelov dočasného výberu (Mazur, 1987), kde výsledok voľby je iba funkciou K, tu použitý model znamená, že počet skôr zvolených možností závisí aj od. \ t r (viď Materiály a metódy) (Pine a kol., 2009) a preto K nie je sama o sebe čistou mierou impulzívnosti voľby. Ďalej presnosť odhadovaných parametrov závisí od stochasticity a konzistencie odpovedí subjektov. Napríklad odhadované parametre v placebovej štúdii subjektu 13 boli anomálne vo vzťahu k zvyšku údajov (doplnková tabuľka 1, K dispozícii na adrese www.jneurosci.org as doplnkového materiálu), čo naznačuje, že táto téma mohla v tejto relácii urobiť nekonzistentné voľby. Pri porovnávaní medzi subjektmi si všimnite, že počet skorších volieb závisí aj od voľby, ktorú subjekt prijal (jeden z dvoch).

Okrem toho sme skúmali, či spomalenie v rozhodovacích latenciách bolo zjavné, keďže výber sa stal čoraz ťažším - v dôsledku zvyšujúcej sa blízkosti hodnôt opcií - a či boli v tomto opatrení zjavné rozdiely medzi skupinami. Vykonali sme regresiu na posúdenie vzťahu medzi latenciou rozhodovania a obtiažnosťou každej voľby meranou rozdielom v diskontovanej užitočnosti (ΔV) medzi dvoma možnosťami voľby, vypočítané pomocou odhadovaných hodnôt parametrov. V placebe (p <0.001), l-dopa (p <0.001) a haloperidol (p Podmienky, sa latencie rozhodovania subjektov zvýšili ako ΔV zmenšil, to znamená, že rozdiel v subjektívnej hodnote medzi možnosťami sa zmenšil. V tomto meradle však nebol pozorovaný žiadny celkový rozdiel medzi liekmi. To naznačuje, že na rozdiel od výsledku voľby, manipulácia s dopamínom neovplyvnila množstvo času na zváženie rozhodnutia alebo schopnosť „držať vaše kone“ a potvrdzuje návrh, že impulzivita nie je jednotný konštrukt (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley a kol., 2004a; Dalley a kol., 2008). Toto pozorovanie je v súlade s predchádzajúcim zistením, že stav medikácie dopamínu v PD nebol spojený so zmenou latencie rozhodovania v inej úlohe (Frank et al., 2007).

Subjektívne účinky boli analyzované porovnaním zmien v troch faktoroch identifikovaných Bond a Lader (1974), a to bdelosť, spokojnosť a pokoj, v porovnaní so zmenou skóre pozorovanou v stave placeba. Rozdiely sa zistili v podmienkach haloperidolu v porovnaní s placebom, kde pacienti boli menej pozorní pri haloperidole (p <0.05).

Aby sme zistili, ako bola zvýšená impulzivita pod l-dopa zastúpená na neurálnej úrovni, použili sme tri (ortogonalizované) parametrické regresory, U, Da Vspojené s predstavením každej možnosti, ako to určuje náš model, údajom o zobrazovaní mozgu. Regresory boli vytvorené pre každý subjekt v každej podmienke pomocou hodnôt kanonických parametrov odhadovaných z volieb všetkých subjektov počas všetkých sedení v teste nulovej hypotézy, že mozgová aktivita sa medzi podmienkami nelíši.

V predbežnej analýze sme skúmali korelácie týchto troch regresorov v podmienkach placeba na opakovanie predchádzajúcich zistení (Pine a kol., 2009). Naše výsledky (doplnkové výsledky, K dispozícii na adrese www.jneurosci.org as doplnkového materiálu) boli v súlade s predchádzajúcimi D, Ua V všetky nezávisle korelovali s aktivitou v jadre kaudátu (medzi inými oblasťami). To podporuje hierarchický, integrovaný pohľad na oceňovanie opcií, kde sú subkomponenty hodnoty disociovane zakódované a potom kombinované tak, aby poskytovali celkovú hodnotu použitú na usmernenie voľby.

Kritické analýzy fMRI sa zameriavali na kľúčový rozdiel v správaní opcií v rámci l-dopa v porovnaní s placebom. Pri porovnávaní neurálnej aktivity pre U, Da Vboli zistené významné rozdiely pre obidva D a Vzistenie, ktoré zodpovedá výsledku správania. Konkrétne sme zaznamenali zvýšenú aktivitu v regiónoch týkajúcich sa diskontného faktora D pod l-dopa v porovnaní s placebom (\ tObr. 3a a doplnkové výsledky, K dispozícii na adrese www.jneurosci.org as doplnkového materiálu) a žiadny účinok haloperidolu (to znamená, že regresné koeficienty v stave placeba a haloperidolu sa významne nelíšili). Tieto oblasti zahŕňali striatum, insula, subgenual cingulate a lateral orbitofrontal cortices. Tieto výsledky ukazujú, že charakteristický pokles aktivity týchto regiónov ako odmien sa oneskoruje (alebo zvyšuje s časovým priblížením) (McClure a kol., 2004; Tanaka a kol., 2004; Kable a Glimcher, 2007; Pine a kol., 2009) (pozri tiež doplnkové výsledky pre placebo, dostupné na www.jneurosci.org as doplnkového materiálu) je výraznejší v l-dopa v porovnaní s placebom, spôsobom, ktorý je paralelný so zistením správania, kde l-dopa zvyšuje preferenciu skorších odmien tým, že zvyšuje diskontnú sadzbu, čím robí skôr odmeny atraktívnejšie v porovnaní s neskoršími odmenami. Okrem toho, rovnako ako neexistoval žiadny významný rozdiel v odhadovaných r V týchto štúdiách sme nepozorovali žiadny významný rozdiel U L-dopa neovplyvnila kódovanie užitočnosti odmeňovania.

Obrázok 3 

Rozdiely v nervovej aktivite medzi stavmi l-dopa a placebom v reakcii na subjektívnu hodnotu a diskontný faktor (štatistické parametrické mapy a odhady parametrov). a, Regióny, ktoré korelovali s diskontným faktorom (D) (tj blízkosť odmeny) ...

Predchádzajúce štúdie (Kable a Glimcher, 2007; Pine a kol., 2009), ako aj analýza samotnej skupiny s placebom, okrem iného, ​​zahrňujú striatálne regióny do kódovanej diskontovanej užitočnosti (V). Pri porovnávaní regiónov s Vznížená aktivita bola pozorovaná v caudate, insula a laterálnych horných frontálnych oblastiach, v l-dopa v porovnaní s placebom (Obr. 3b a doplnkové výsledky, K dispozícii na adrese www.jneurosci.org as doplnkového materiálu). Tento výsledok ukazuje, že pre odmenu danej veľkosti a oneskorenia bola znížená aktivita v oblastiach kódujúcich subjektívnu hodnotu (diskontovaná užitočnosť) vyvolaná l-dopa. Toto zníženie bolo spojené so zvýšeným časovým diskontovaním a viedlo k zvýšeniu výberu menších (skôr impulzívnych) možností v tomto stave v porovnaní s placebom.

Pretože údaje fMRI použili rovnaký súbor kanonických parametrov (vo všetkých podmienkach, testovanie nulovej hypotézy, že sú všetky rovnaké), tieto zistenia sa zhodujú s výsledkami správania, pričom zvyšovanie diskontnej sadzby pod l-dopa vedie k redukcii D, čo vedie k zodpovedajúcemu zníženiu v roku 2006. \ t V a teda zvýšená relatívna preferencia pre skoršie odmeny. Všimnite si, že ak by dopamín kódoval diskontovanú užitočnosť samotnú, dalo by sa predpovedať opačný výsledok, s väčšou aktivitou v stave l-dopa.

Kontrola výsledkov správania (\ tTabuľka 1, Obr. 2) sa zistilo, že zvýšenie impulzivity po l-dopa sa v niektorých subjektoch prejavilo vo väčšej miere ako v iných. Na tomto základe sme vykonali kovariátovú analýzu na predchádzajúcich kontrastoch výpočtom rozdielneho skóre počtu skorších možností vybraných v štúdiách placeba a l-dopa. Čím väčšia je táto metrika, tým väčšie je zvýšenie impulzivity (diskontná sadzba) indukovanej l-dopa. Regresiou tohto množstva ako kovariátu v porovnaní kontrastu D v podmienkach l-dopa mínus placebo (Obr. 3a) sme zistili významnú koreláciu s aktivitou v amygdale (bilaterálne) (Obr. 4). Pretože rozdiel v skóre výberu medzi subjektmi mohol byť čiastočne ovplyvnený skutočnosťou, že subjekty boli priradené k jednému z dvoch možných výberových súborov, a na zvýšenie sily (možnosť zahrnúť viac subjektov) sme túto analýzu zopakovali, tentoraz s použitím rozdiel v odhadovanom K z placeba na pokusy s l-dopou. Výsledok tejto analýzy (pozri doplnkové výsledky, K dispozícii na adrese www.jneurosci.org as doplnkového materiálu) opäť preukázala silnú pozitívnu koreláciu medzi aktivitou amygdaly a stupňom nárastu K z placeba na pokusy s l-dopou. Tieto výsledky naznačujú, že citlivosť individuálneho subjektu na impulzivitu pod vplyvom l-dopa je modulovaná stupňom amygdala reakcie na časovú blízkosť odmeny.

Obrázok 4 

Inzubjektívna variabilita vzrastu impulzivity po l-dopa. aŠtatistická parametrická mapa znázorňujúca oblasti vyjadrujúce celkovú citlivosť na diskontný faktor (v podmienkach l-dopa mínus placebo) a tá, ktorá je v závislosti od stupňa, do akého ...

Diskusia

Existujúce teórie dopamínu sa zameriavajú na jeho úlohu v učení sa odmeňovania, kde sa predpokladá, že dopamín sprostredkuje signál o predikčnej chybe, ktorý sa používa na aktualizáciu hodnôt stavov a akcií, ktoré umožňujú predikciu a kontrolu počas rozhodovania. Tieto modely boli použité na ilustráciu toho, ako môže abnormálne spracovanie dopamínu viesť k impulzívnemu a návykovému správaniu na základe skúseností (tj prostredníctvom učenia) (Redish, 2004; Frank et al., 2007; Dagher a Robbins, 2009). Tu bol jednoznačne skúmaný odlišný aspekt impulzívnosti, založený na vzťahu načasovania odmien a ich užitočnosti, nezávisle od spätnej väzby a učenia. Rozhodujúci orgán si musí vybrať medzi odmenami s rôznou veľkosťou a oneskorením. To sa dosahuje diskontovaním hodnoty budúcich súm úžitku (v súlade s ich oneskorením) na porovnanie ich súčasných hodnôt. V tomto rámci by mohol dopamín potenciálne zvýšiť impulzívny výber dvoma odlišnými spôsobmi (Pine a kol., 2009) takto: v dôsledku zvýšenej miery znižujúcej sa marginálnej užitočnosti pre zisky (ktorá by znížila subjektívnu okamžitú hodnotu väčšej veľkosti v porovnaní s menšími odmenami) alebo zlepšením časovej diskontácie budúcich odmien. Naše výsledky naznačujú, že dopamín selektívne ovplyvňuje diskontnú sadzbu bez výraznejšieho vplyvu na úžitkovú funkciu. Okrem toho, tieto výsledky správania boli nezávisle podporené údajmi fMRI v tom, že kľúčovým rozdielom vyvolaným l-dopa bola modulácia nervových odpovedí v oblastiach spojených s diskontovaním odmien, a teda ich celková subjektívna hodnota bez zjavných účinkov. skutočnú užitočnosť odmien. Stručne povedané, táto štúdia poskytuje dôkaz, že dopamín kontroluje, ako je načasovanie odmeny začlenené do konštrukcie jeho konečnej hodnoty. To naznačuje nový mechanizmus, prostredníctvom ktorého dopamín kontroluje ľudskú voľbu a zodpovedajúcim spôsobom vlastnosti ako impulzívnosť.

Naše výsledky zvyšujú váhu k názoru, že impulzivita nie je jednotná konštrukcia a navyše, že rôzne podtypy impulzívnosti môžu byť disociované farmakologicky a neurobiologicky (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley a kol., 2004a; Dalley a kol., 2008). Účinky dopamínu sa pozorovali len pri impulzívnej voľbe, meranej podľa výsledkov / preferencií voľby, ale nemali vplyv na uváženie - „držanie koní“ (Frank et al., 2007) - to nastane vtedy, keď sú opcie úzko ocenené, čím sa vytvára rozhodovací konflikt (Botvinick, 2007; Pochon et al., 2008) sa tiež týkali reflexie alebo prípravy impulzívnosti (Evenden, 1999; Clark a kol., 2006).

Žiadna štúdia na ľuďoch doposiaľ nepreukázala sklon dopamínu k zvýšeniu časovej impulzivity. Predchádzajúce manipulácie s dopamínom u hlodavcov preukázali nekonzistentné účinky pri dočasnom výbere, pričom niektoré ukazujú, že zvýšenie dopamínu vedie k zníženiu impulzívnej voľby alebo že útlm dopamínu vedie k zvýšeniu (Richards a kol., 1999; Cardinal a kol., 2000; Wade a kol., 2000; Isles a kol., 2003; Winstanley a kol., 2003; van Gaalen a kol., 2006; Bizot a kol., 2007; Floresco a kol., 2008), zatiaľ čo iné demonštrujú opak, účinok závislý od dávky alebo žiadny účinok (\ tLogue a kol., 1992; Charrier a Thiébot, 1996; Evenden a Ryan, 1996; Richards a kol., 1999; Cardinal a kol., 2000; Isles a kol., 2003; Helms a kol., 2006; Bizot a kol., 2007; Floresco a kol., 2008). K týmto nezrovnalostiam môže prispieť množstvo faktorov, a to, či sa manipulácia vyskytuje pred začiatkom alebo postlearningom, či je prítomná tágo počas oneskorenia, presynaptické versus postsynaptické účinky liečiva, použitá paradigma, použité liečivo / cielený receptor, zapojenie serotonínu a najmä dávkovanie liečiva. Ľudské štúdie intertemporálnej voľby zaznamenali nárast samokontroly (de Wit a kol., 2002) alebo žiadny účinok (Acheson a de Wit, 2008; Hamidovic a kol., 2008) pri posilnení dopamínovej funkcie. Väčšina týchto štúdií je komplikovaná ich používaním monoaminergných stimulantov, ako je amfetamín alebo metylfenidát, o ktorých sa často predpokladá, že znižujú impulzivitu. Tieto štúdie môžu byť zmätené súbežným uvoľňovaním serotonínu (\ tKuczenski a Segal, 1997), ktorý sa tiež podieľa na modulácii intertemporálnej voľby. Konkrétne sa ukázalo, že zvýšenie funkcie serotonínu môže znížiť impulzívnosť v intertemporálnej voľbe alebo naopak (Wogar a kol., 1993; Richards a Seiden, 1995; Poulos et al., 1996; Ho et al., 1999; Mobini a kol., 2000) a že zničenie serotonergných neurónov môže blokovať účinky amfetamínu (\ tWinstanley a kol., 2003). Okrem toho sa predpokladá, že na základe rozsiahlych dôkazov mierne dávky amfetamínu znižujú neurotransmisiu dopamínu prostredníctvom presynaptických účinkov, čo môže vysvetľovať jeho účinky závislé od dávky v mnohých predchádzajúcich štúdiách, ako aj jeho terapeutickú účinnosť (v miernych dávkach). údajne hyperdopaminergná ADHD (Seeman a Madras, 1998, 2002; Solanto, 1998, 2002; Solanto a kol., 2001; de Wit a kol., 2002). l-Dopa sa predtým nepoužíval na ovplyvnenie impulzívnej voľby a možno ponúka presvedčivejšie a priame dôkazy o úlohe dopamínu. Aj keď l-dopa môže viesť k zvýšeniu hladiny noradrenalínu a jeho presný spôsob účinku nie je dobre známy, predpokladá sa, že noradrenalín nehrá hlavnú úlohu v regulácii medzičasovej voľby (van Gaalen a kol., 2006). Okrem toho je možné, že l-dopa by mohla spôsobiť subjektívne účinky, ktoré neboli zachytené subjektívnymi škálami, ktoré sa tu používajú.

Naše zlyhanie pri hľadaní zodpovedajúceho zníženia impulzivity v porovnaní s placebom pri podaní domnelého dopaminergného antagonistu haloperidolu pravdepodobne odráža množstvo faktorov. Patria sem nešpecifické a rozšírené farmakologické účinky alebo dávkovanie haloperidolu - niektoré štúdie naznačujú, že haloperidol môže paradoxne v malých dávkach zvýšiť dopamín v dôsledku presynaptických účinkov na D2 autoreceptor (Frank a O'Reilly, 2006). Okrem toho, subjektívne účinky spôsobené liečivom, vrátane zníženia bdelosti, môžu spôsobiť, že údaje boli hlučnejšie. Ďalšie štúdie by mali využívať špecifickejšie antagonisty dopamínu, aby sa zistilo, či zníženie funkcie dopamínu môže znížiť impulzivitu u ľudí.

Je známe, že dopamín má dominantný vplyv na primitívne správanie sa pri odmeňovaní, ako je prístup a konzumácia (Parkinson a kol., 2002). Takéto účinky sú v súlade so širokou úlohou pri budovaní stimulačného významu (Berridge, 2007; Robinson a Berridge, 2008) a sú ťažšie vyčísliteľné z hľadiska učenia, per se. Sprostredkovanie bezpodmienečných a podmienených reakcií dopamínom sa týka konceptu Pavlovovskej impulzívnosti, kde reakcie spojené s primárnymi, vrodenými hodnotami tvoria jednoduchý, evolučne špecifikovaný akčný súbor fungujúci spolu s inými kontrolnými mechanizmami, niekedy aj v konkurencii s nimi, napr. a cielená akcia (Dayan a kol., 2006; Seymour a kol., 2009). Dôležité je, že tieto „Pavlovské hodnoty a činy“ sú charakteristicky závislé od priestorovej a časovej blízkosti odmien a ako také poskytujú jeden možný mechanizmus, prostredníctvom ktorého by dopamín mohol kontrolovať zdanlivú rýchlosť časovej diskontácie. Ak takýto proces podriadi dopamínom indukovanú impulzívnosť v tejto úlohe, potom by to naznačovalo, že tento vrodený (Pavloviánsky) systém odpovedí funguje v omnoho širšom kontexte, ako sa v súčasnosti oceňuje, pretože odmeny v tejto úlohe sú sekundárne odmeny, ktoré sa vyskytujú pri minimálnom počte 1. týždeň. Toto vysvetlenie je v protiklade s myšlienkou selektívneho dopaminergného zlepšenia systému (založeného na limbických oblastiach), ktorý hodnotí len krátkodobé odmeny (McClure a kol., 2004). Takýto systém duelového systému by bolo ťažké zosúladiť s predchádzajúcimi štúdiami (Kable a Glimcher, 2007; Pine a kol., 2009), ktoré naznačujú, že limbické oblasti hodnotia odmeny za každé omeškanie.

Takéto úvahy vyvolávajú dôležité otázky týkajúce sa amygdala-dependentnej citlivosti na impulzivitu indukovanú dopamínom, ktorú sme pozorovali v našich údajoch. Tu, amygdala činnosť v reakcii na D covaried so stupňom, do ktorého sa správanie stalo impulzívnejším po l-dopa. V Pavloviánsko-inštrumentálnom prenose (PIT) je fenomén závislý od konektivity medzi amygdala a striatum (Cardinal a kol., 2002; Seymour a Dolan, 2008) a ktorých expresia je známa tým, že je modulovaná dopamínom (Dickinson a kol., 2000; Lex a Hauber, 2008), apetitívne Pavlovovské hodnoty sa zvyšujú a reagujú na odmeny. Najmä individuálna citlivosť na tento vplyv koreluje s aktivitou amygdaly (Talmi a kol., 2008), čo naznačuje, že amygdala môže modulovať rozsah, v akom primárne podmienené a nepodmienené hodnoty odmeny ovplyvňujú inštrumentálnu voľbu (na základe zvyklostí a cielených cieľov). Ak je to skutočne tento prípad, potom predpovedá, že súčasné a nezávislé prezentovanie odmien v priebehu intertemporálnej voľby môže vyvolať zvýšenú časovú impulzivitu prostredníctvom mechanizmu závislého od amygdaly. Poznamenávame dôkazy, že bazolaterálne lézie amygdaly zvyšujú výberovú impulzivitu u hlodavcov (Winstanley a kol., 2004b), čo je protiklad k tomu, čo by sme očakávali na základe súčasných údajov. Na rozdiel od toho, amygdala aktivita bola predtým hlásená, že koreluje s rozsahom časovej diskontácie v štúdii fMRI (Hoffman a kol., 2008). Tieto otázky poskytujú základ pre budúci výskum, ktorý môže systematicky testovať tieto odlišné predpovede u ľudí.

Nakoniec, tieto výsledky hovoria do širšieho klinického kontextu a ponúkajú vysvetlenie, prečo sa pozoruje zvýšenie impulzívneho a rizikového správania pri syndróme dopamínovej dysregulácie, závislosti a ADHD, ktoré sú spojené s hyperdopaminergnými stavmi zapríčinenými záplavami striatálneho dopamínu alebo senzibilizácia (Solanto, 1998, 2002; Seeman a Madras, 2002; Berridge, 2007; Robinson a Berridge, 2008; Dagher a Robbins, 2009; O'Sullivan a kol., 2009). Na podporu tejto práce Voon a kol. (2009) zistili, že stav liečby dopamínom u pacientov s PD s poruchami kontroly impulzov bol spojený so zvýšenou mierou časovej diskontiny. Na záver sú tu prezentované výsledky demonštrujúce schopnosť dopamínu zvyšovať impulzivitu u ľudí a ponúkajú nový pohľad na jeho úlohu pri modulácii impulzívneho výberu v kontexte časovej diskontinencie. Tieto objavy naznačujú, že ľudia môžu byť náchylní na dočasné obdobia zvýšenej impulzivity, keď sú počas rozhodovania prítomné faktory zvyšujúce aktivitu dopamínu, ako sú napríklad senzorické vlastnosti odmien.

Doplnkový materiál

suppl info

Poďakovanie

Táto práca bola financovaná z grantového programu Wellcome Trust Programme to RJD a AP bola podporená študentskou študentskou radou Medical Research Council. Ďakujeme K. Fristonovi, J. Roiserovi a V. Curranovi za pomoc pri plánovaní a analýzach a za dôkladné diskusie.

Referencie

  1. Acheson A, de Wit H. Bupropion zlepšuje pozornosť, ale neovplyvňuje impulzívne správanie u zdravých mladých dospelých. Exp Clin Psychopharmacol. 2008, 16: 113-123. [PubMed]
  2. Ainslie G. Mimoriadna odmena: behaviorálna teória impulzívnosti a impulznej kontroly. Psychol Bull. 1975, 82: 463-496. [PubMed]
  3. Berridge KC. Diskusia o úlohe dopamínu v odmeňovaní: dôvod pre stimulačný význam. Psychofarmakológia. 2007; 191: 391–431. [PubMed]
  4. Bickel WK, Marsch LA. K behaviorálnemu ekonomickému chápaniu drogovej závislosti: procesy oneskorenia diskontovania. Addiction. 2001, 96: 73-86. [PubMed]
  5. Bickel WK, Miller ML, Yi R, Kowal BP, Lindquist DM, Pitcock JA. Behaviorálna a neuroekonómia drogovej závislosti: konkurenčné neurónové systémy a časové diskontné procesy. Drog Alkohol Depend. 2007; 90 (Suppl 1): S85 – S91. [Článok bez PMC] [PubMed]
  6. Bizot JC, Chenault N, Houzé B, Herpin A, David S, Pothion S, Trovero F. Metylfenidát redukuje impulzívne správanie u mladých potkanov Wistar, ale nie u dospelých potkanov Wistar, SHR a WKY. Psychofarmakológia (Berl) 2007, 193: 215 – 223. [PubMed]
  7. Bond AJ, Lader MH. Využitie analógových stupníc pri hodnotení subjektívnych pocitov. Br J Med. Psychol. 1974, 47: 211-218.
  8. Botvinick MM. Monitorovanie konfliktov a rozhodovanie: zladenie dvoch perspektív na funkciu predného cingulate. Cogn Affect Behav Neurosci. 2007, 7: 356-366. [PubMed]
  9. Kardinál RN, Robbins TW, Everitt BJ. Účinky d-amfetamínu, chlórdiazepoxidu, alfa-flupenthixolu a behaviorálnych manipulácií na výber signalizovanej a nesignalizovanej oneskorenej posilnenia u potkanov. Psychopharmacology. 2000, 152: 362-375. [PubMed]
  10. Kardinál RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Emócie a motivácia: úloha amygdaly, ventrálneho striata a prefrontálneho kortexu. Neurosci Biobehav Rev. 2002, 26: 321 – 352. [PubMed]
  11. Kardinál RN, Winstanley CA, Robbins TW, Everitt BJ. Limbické kortikostriatálne systémy a oneskorené vystuženie. Ann NY Acad Sci. 2004, 1021: 33-50. [PubMed]
  12. Charrier D, Thiébot MH. Účinky psychotropných liekov na potkany reagujúce v operatívnej paradigme zahŕňajúcej voľbu medzi oneskorenými posilňovačmi. Pharmacol Biochem Behav. 1996, 54: 149-157. [PubMed]
  13. Clark L, Robbins TW, Ersche KD, Sahakian BJ. Odrazová impulzívnosť u súčasných a bývalých užívateľov látok. Biol Psychiatria. 2006, 60: 515-522. [PubMed]
  14. Dagher A, Robbins TW. Osobnosť, závislosť, dopamín: poznatky o Parkinsonovej chorobe. Neurón. 2009; 61: 502–510. [PubMed]
  15. Dalley JW, Mar AC, Economidou D, Robbins TW. Neurobehaviorálne mechanizmy impulzivity: fronto-striatálne systémy a funkčná neurochémia. Pharmacol Biochem Behav. 2008, 90: 250-260. [PubMed]
  16. Dayan P, Niv Y, Seymour B, Daw ND. Nesprávne správanie sa hodnoty a disciplína vôle. Neural Netw. 2006, 19: 1153-1160. [PubMed]
  17. Deichmann R, Gottfried JA, Hutton C, Turner R. Optimalizovaný EPI pre štúdie fMRI orbitofrontálneho kortexu. Neuroimage. 2003, 19: 430-441. [PubMed]
  18. de Wit H, Enggasser JL, Richards JB. Akútne podávanie d-amfetamínu znižuje impulzivitu u zdravých dobrovoľníkov. Neuropsychofarmakologie. 2002, 27: 813-825. [PubMed]
  19. Dickinson A, Smith J, Mirenowicz J. Disociácia Pavlovovho a inštrumentálneho učenia pod agonistami dopamínu. Behav Neurosci. 2000, 114: 468-483. [PubMed]
  20. Evenden JL. Druhy impulzívnosti. Psychopharmacology. 1999, 146: 348-361. [PubMed]
  21. Evenden JL, Ryan CN. Farmakológia impulzívneho správania u potkanov: účinky liekov na odpoveď pri výbere s rôznym oneskorením posilnenia. Psychopharmacology. 1996, 128: 161-170. [PubMed]
  22. Floresco SB, Tse MT, Ghods-Sharifi S. Dopaminergná a glutamátergická regulácia rozhodovania na základe úsilia a oneskorenia. Neuropsychofarmakologie. 2008, 33: 1966-1979. [PubMed]
  23. Frank MJ, O'Reilly RC. Mechanistické vysvetlenie striatálnej dopamínovej funkcie v ľudskom poznávaní: psychofarmakologické štúdie s kabergolínom a haloperidolom. Behav Neurosci. 2006; 120: 497–517. [PubMed]
  24. Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Držte svoje kone: impulzívnosť, hlbokú stimuláciu mozgu a lieky pri parkinsonizme. Science. 2007, 318: 1309-1312. [PubMed]
  25. Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Účinky nízkych až stredných akútnych dávok pramipexolu na impulzivitu a kogníciu u zdravých dobrovoľníkov. J Clin Psychopharmacol. 2008, 28: 45-51. [PubMed]
  26. Helms CM, Reeves JM, Mitchell SH. Vplyv kmeňa a D-amfetamínu na impulzivitu (diskontovanie oneskorenia) u inbredných myší. Psychofarmakológia (Berl) 2006, 188: 144 – 151. [PubMed]
  27. Ho MY, Mobini S., Chiang TJ, Bradshaw CM, Szabadi E. Teória a metóda v kvantitatívnej analýze správania „impulzívnej voľby“: dôsledky pre psychofarmakológiu. Psychopharmacology. 1999, 146: 362-372. [PubMed]
  28. Hoffman WF, Schwartz DL, Huckans MS, McFarland BH, Meiri G, Stevens AA, Mitchell SH. Kortikálna aktivácia počas diskontovania oneskorenia u abstinentných jedincov závislých od metamfetamínu. Psychopharmacology. 2008, 201: 183-193. [Článok bez PMC] [PubMed]
  29. Isles AR, Humby T, Wilkinson LS. Meranie impulzivity u myší s použitím novej operačnej oneskorenej posilňovacej úlohy: účinky behaviorálnych manipulácií a d-amfetamínu. Psychofarmakológia (Berl) 2003, 170: 376 – 382. [PubMed]
  30. Kable JW, Glimcher PW. Neurálne koreluje subjektívnu hodnotu počas intertemporálnej voľby. Nat Neurosci. 2007, 10: 1625-1633. [Článok bez PMC] [PubMed]
  31. Kuczenski R, Segal DS. Účinky metylfenidátu na extracelulárny dopamín, serotonín a norepinefrín: Porovnanie s amfetamínom. J Neurochem. 1997, 68: 2032-2037. [PubMed]
  32. Receptory Lex A, Hauber W. Dopamínové receptory D1 a D2 v jadre nucleus accumbens a shell sprostredkovávajú Pavlovov-inštrumentálny prenos. Learn Mem. 2008, 15: 483-491. [Článok bez PMC] [PubMed]
  33. Logue AW, Tobin H, Chelonis JJ, Wang RY, Geary N, Schachter S. Kokaín znižuje samokontrolu u potkanov: predbežná správa. Psychopharmacology. 1992, 109: 245-247. [PubMed]
  34. Mai JK, Assheuer J, Paxinos G. Atlas ľudského mozgu. Ed 2 Academic; San Diego: 2003.
  35. Mazur JE. Postup nastavenia pre štúdium oneskorenej výstuže. In: Commons ML, Mazur JE, Nevin JA, Rachlin H, redaktori. Kvantitatívne analýzy správania. V. Vplyv oneskorenia a zásahov na hodnotu zosilnenia. Lawrence Erlbaum; Hillsdale, NJ: 1987. s. 55 – 73.
  36. McClure SM, Laibson DI, Loewenstein G, Cohen JD. Samostatné nervové systémy oceňujú okamžité a oneskorené peňažné odmeny. Science. 2004, 306: 503-507. [PubMed]
  37. Mobini S, Chiang TJ, Al-Ruwaitea AS, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E. Účinok centrálnej deplécie 5-hydroxytryptamínu na inter-temporálnu voľbu: kvantitatívna analýza. Psychofarmakológia (Berl) 2000, 149: 313 – 318. [PubMed]
  38. O'Sullivan SS, Evans AH, Lees AJ. Syndróm dopamínovej dysregulácie: prehľad jeho epidemiológie, mechanizmov a riadenia. Lieky na CNS. 2009; 23: 157–170. [PubMed]
  39. Parkinson JA, Dalley JW, kardinál RN, Bamford A, Fehnert B, Lachenal G, Rudarakanchana N, Halkerston KM, Robbins TW, Everitt BJ. Deplécia dopamínu Nucleus accumbens poškodzuje tak nadobudnutie, ako aj výkonnostný apetitívny prístup Pavlovianovho prístupu: dôsledky pre funkciu dopamínu mesoaccumbens. Behav Brain Res. 2002, 137: 149-163. [PubMed]
  40. Pine A, Seymour B, Roiser JP, Bossaerts P, Friston KJ, Curran HV, Dolan RJ. Kódovanie marginálnej užitočnosti v čase v ľudskom mozgu. J Neurosci. 2009, 29: 9575-9581. [Článok bez PMC] [PubMed]
  41. Pochon JB, Riis J, Sanfey AG, Nystrom LE, Cohen JD. Funkčné zobrazovanie rozhodovacieho konfliktu. J Neurosci. 2008, 28: 3468-3473. [PubMed]
  42. Poulos CX, Parker JL, Le AD. Dexfenfluramín a 8-OHDPAT modulujú impulzivitu v paradigme oneskorenia odmeny: dôsledky pre korešpondenciu s konzumáciou alkoholu. Behav Pharmacol. 1996, 7: 395-399. [PubMed]
  43. Redish AD. Závislosť ako výpočtový proces zmizol. Science. 2004, 306: 1944-1947. [PubMed]
  44. Richards JB, Seiden LS. Deplécia serotonínu zvyšuje impulzívne správanie u potkanov. Soc Neurosci Abstr. 1995, 21: 1693.
  45. Richards JB, Sabol KE, de Wit H. Účinky metamfetamínu na procedúru množstva úpravy, model impulzívneho správania u potkanov. Psychopharmacology. 1999, 146: 432-439. [PubMed]
  46. Robinson TE, Berridge KC. Teória motivačnej senzibilizácie závislosti: niektoré aktuálne problémy. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008, 363: 3137-3146. [Článok bez PMC] [PubMed]
  47. Sagvolden T, seržant JA. Porucha pozornosti / hyperaktivita - od dysfunkcií mozgu až po správanie. Behav Brain Res. 1998, 94: 1-10. [PubMed]
  48. Seeman P, Madras BK. Lieky proti hyperaktivite: metylfén-dátum a amfetamín. Mol Psychiatria. 1998, 3: 386-396. [PubMed]
  49. Seeman P, Madras B. Metylfenidát zvyšuje pokojový dopamín, ktorý znižuje impulzom spúšťané uvoľňovanie dopamínu: hypotéza. Behav Brain Res. 2002, 130: 79-83. [PubMed]
  50. Seymour B, Dolan R. Emotion, rozhodovanie a amygdala. Neurón. 2008, 58: 662-671. [PubMed]
  51. Seymour B, Yoshida W, Dolan R. Altruistické učenie. Front Behav Neurosci. 2009, 3: 23. [Článok bez PMC] [PubMed]
  52. Solanto MV. Neuropsychofarmakologické mechanizmy pôsobenia stimulačných liekov pri poruchách pozornosti s hyperaktivitou: prehľad a integrácia. Behav Brain Res. 1998, 94: 127-152. [PubMed]
  53. Solanto MV. Dopamínová dysfunkcia v AD / HD: integrácia klinického a základného neurovedného výskumu. Behav Brain Res. 2002, 130: 65-71. [PubMed]
  54. Solanto MV, Abikoff H, Sonuga-Barke E, Schachar R, Logan GD, Wigal T, Hechtman L, Hinshaw S, Turkel E. Ekologická platnosť averzie oneskorenia a inhibície odozvy ako miery impulzivity v AD / HD: doplnok k štúdie NIMH multimodálnej liečby AD / HD. J Abnorm Dieťa Psychol. 2001, 29: 215-228. [PubMed]
  55. Talairach J, Tournoux P. Kolanárny stereotaxický atlas ľudského mozgu. Vydavateľská skupina Thieme; Stuttgart: 1988.
  56. Talmi D, Seymour B, Dayan P, Dolan RJ. Human Pavlovian-inštrumentálny transfer. J Neurosci. 2008, 28: 360-368. [Článok bez PMC] [PubMed]
  57. Tanaka SC, Doya K, Okada G, Ueda K, Okamoto Y, Yamawaki S. Predpovede okamžitých a budúcich odmien v závislosti od rekrutov kortiko-bazálnych gangliálnych slučiek. Nat Neurosci. 2004, 7: 887-893. [PubMed]
  58. van Gaalen MM, van Koten R, Schoffelmeer AN, Vanderschuren LJ. Kritické zapojenie dopaminergnej neurotransmisie pri impulzívnom rozhodovaní. Biol Psychiatria. 2006, 60: 66-73. [PubMed]
  59. Voon V, Reynolds B, Brezing C, Gallea C, Skaljic M, Ekanayake V, Fernandez H., Potenza MN, Dolan RJ, Hallett M. Impulzívna voľba a reakcia na impulzové správanie súvisiace s dopaminovým agonistom. Psychofarmakológia (Berl) 2009, 207: 645 – 659. [Článok bez PMC] [PubMed]
  60. Wade TR, de Wit H, Richards JB. Účinky dopaminergných liekov na oneskorenú odmenu ako meradlo impulzívneho správania u potkanov. Psychopharmacology. 2000, 150: 90-101. [PubMed]
  61. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Globálna deplécia 5-HT zmierňuje schopnosť amfetamínu znížiť impulzívnu voľbu pri úlohe oneskoreného diskontovania u potkanov. Psychopharmacology. 2003, 170: 320-331. [PubMed]
  62. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Frakcionujúca impulzivita: kontrastné účinky centrálnej deplécie 5-HT na rôzne miery impulzívneho správania. Neuropsychofarmakologie. 2004; 29: 1331-1343. [PubMed]
  63. Winstanley CA, Theobald DE, kardinál RN, Robbins TW. Kontrastné úlohy basolaterálnej amygdaly a orbitofrontálnej kôry v impulzívnom výbere. J Neurosci. 2004b; 24: 4718-4722. [PubMed]
  64. Winstanley CA, Eagle DM, Robbins TW. Behaviorálne modely impulzívnosti vo vzťahu k ADHD: translácia medzi klinickými a predklinickými štúdiami. Clin Psychol Rev. 2006, 26: 379 – 395. [Článok bez PMC] [PubMed]
  65. Wogar MA, Bradshaw CM, Szabadi E. Účinky lézií vzostupných 5-hydroxytryptaminergných ciest pri voľbe medzi oneskorenými zosilňovačmi. Psychopharmacology. 1993, 113: 239-243. [PubMed]