Endogénne hladiny kortizolu sú spojené s nerovnovážnou striatálnou citlivosťou na peňažné hazardné hráčmi (2014)

Front Behav Neurosci. 2014 Mar 25; 8: 83. doi: 10.3389 / fnbeh.2014.00083. eCollection 2014.

Li Y1, Sescousse G2, Dreher JC1.

abstraktné

Patologické hráčstvo je behaviorálna závislosť charakterizovaná chronickým zlyhaním odolávať nutkaniu hazardovať. Zdieľa mnoho podobností s drogovou závislosťou. Predpokladá sa, že glukokortikoidné hormóny, vrátane kortizolu, zohrávajú kľúčovú úlohu v zraniteľnosti voči návykovému správaniu tým, že pôsobia na mezolimbickú cestu odmeňovania. Na základe našej predchádzajúcej správy o nevyváženej citlivosti na menové a nepeňažné stimuly vo ventrálnom striatu patologických hráčov (PGs) sme skúmali, či táto nerovnováha bola sprostredkovaná individuálnymi rozdielmi v hladinách endogénneho kortizolu. Použili sme funkčné zobrazovanie magnetickou rezonanciou (fMRI) a skúmali sme vzťah medzi hladinami kortizolu a nervovými odozvami na peňažné versus nepeňažné narážky, zatiaľ čo PG a zdravé kontroly sa zúčastňovali na stimulačnej oneskorenej úlohe pri manipulácii s peňažnými aj erotickými odmenami. Zistili sme pozitívnu koreláciu medzi hladinami kortizolu a ventrálnymi striatálnymi reakciami na monetárne a erotické podnety u PG, ale nie u zdravých kontrol. To naznačuje, že ventrálna striatum je kľúčovou oblasťou, kde kortizol moduluje motivačnú motiváciu pre hazardné hry oproti stimulom, ktoré nie sú spojené s hazardom v PG. Naše výsledky rozširujú navrhovanú úlohu glukokortikoidných hormónov pri drogovej závislosti na závislosti od správania a pomáhajú pochopiť vplyv kortizolu na spracovanie stimulov odmeňovania v PG.

Kľúčové slová: kortizol, odmena, patologické hráčstvo, fMRI, ventrálne striatum, závislosť, stimulácia, glukokortikoidné hormóny

úvod

Glukokortikoidné hormóny (kortizol u ľudí a kortikosterón u hlodavcov) sú produkované kôrou nadobličiek po stimulácii hypotalamicko-hypofyzárno-nadobličkovej (HPA) osi psychologicky alebo fyziologicky vzrušujúcimi stimulmi (Sapolsky et al., 2000; Herman a kol., 2005; Ulrich-Lai a Herman, 2009). Tieto hormóny majú zásadnú úlohu v normálnych fyziologických procesoch, ako je pôsobenie na protistresové a protizápalové cesty, a tým majú široké účinky na správanie. V posledných rokoch sa potenciálna úloha glukokortikoidných hormónov pri duševných poruchách zvýšila (Meewisse et al., 2007; Wingenfeld a Wolf, 2011). Najmä pri hľadaní rizikových faktorov pre drogovú závislosť narastajúce dôkazy poukazujú na interakciu medzi fungovaním HPA a expozíciou drogami (Stephens a Wand, 2012). Napríklad pozitívna korelácia medzi hladinami glukokortikoidov a samodávaním psychostimulancií bola pozorovaná u hlodavcov (Goeders a Guerin, 1996; Deroche a kol., 1997). Okrem toho podávanie liečiv vyvoláva stresové reakcie kortizolu (Broadbear et al., 2004) a podobne, akútne podávanie kortizolu podporuje túžbu kokaínu u jedincov závislých od kokaínu (Elman et al., 2003). Tieto zistenia poukazujú nielen na prepojenie medzi glukokortikoidnými hormónmi a závislosťou (Lovallo, 2006), ale tiež zdôrazňujú potrebu rozvíjať integračné teórie vysvetľujúce mechanizmy, ktorými ovplyvňujú návykové správanie.

Štúdie neuroimagingu na zvieratách a ľuďoch preukázali, že závislosť zahŕňa zmenené fungovanie systému mezolimbického odmeňovania (Koob a Le Moal, 2008; Koob a Volkow, 2010; Schultz, 2011). Iná línia výskumu ukázala, že zmenená odpoveď HPA je spojená so zmenami v dopaminergnej regulácii (Oswald a Wand, 2004; Alexander et al., 2011) a že glukokortikoidné hormóny majú modulačné účinky na uvoľňovanie dopamínu v mezolimbickej dráhe, najmä v nucleus accumbens (NAcc; Oswald et al., 2005; Wand a kol., 2007). Na základe týchto dôkazov sa navrhlo, že glukokortikoidné hormóny majú uľahčujúce účinky na reakcie na liečbu návykových látok a že tieto účinky sa implementujú. via opatrenia týkajúce sa systému mesolimbických odmien (Marinelli a Piazza, \ t 2002; de Jong a de Kloet, 2004). Okrem toho, na základe teórie stimulačnej senzibilizácie, ktorá uvádza, že mesolimbický systém odmeňovania sprostredkúva závislosť od návykových látok závislú od závislosti (Robinson a Berridge, 1993; Vezina, 2004, 2007; Robinson a Berridge, 2008), bolo navrhnuté, aby glukokortikoidné hormóny prispievali k drogovej závislosti modulovaním tohto nervového systému priamo (Goodman, 2008; Vinson a Brennanová, 2013).

Patologické hráčstvo je behaviorálna závislosť charakterizovaná kompulzívnym hráčskym správaním a stratou kontroly, ktorá si v poslednej dobe získala veľkú pozornosť (van Holst et al., 2010; Conversano a kol., 2012; Achab a kol., 2013; Clark a Limbrick-Oldfield, 2013; Petry a kol., 2013; Potenza, 2013). Vzhľadom na to, že patologické správanie sa hazardných hier má mnoho podobností s drogovou závislosťou, pokiaľ ide o klinickú fenomenológiu (napr. Túžba, tolerancia, nutkavé použitie alebo abstinenčné príznaky), heritabilitu a profil neurobiologického ochorenia (Potenza, 2006, 2008; Petry, 2007; Wareham a Potenza, 2010; Leeman a Potenza, 2012), môže byť podobne pod vplyvom glukokortikoidných hormónov. O interakcii medzi glukokortikoidnými hormónmi a stimulačným spracovaním odmeny v patologickom hráčstve je však málo známe. V tejto štúdii sme skúmali, ako endogénny kortizol moduluje spracovanie menových a nepeňažných nákaz v PG. Na dosiahnutie tohto cieľa sme opätovne analyzovali predtým publikované údaje pomocou úlohy motivačného oneskorenia manipulácie peňažných a erotických odmien v PG a zdravých kontrolách (Sescousse et al., 2013) a uskutočnili ďalšie korelačné analýzy medzi bazálnymi hladinami kortizolu a nervovými odpoveďami. Na základe úlohy glukokortikoidných hormónov pri drogovej závislosti sme očakávali, že hladiny endogénneho kortizolu budú spojené s nervovými reakciami na návyky súvisiace so závislosťou od podnetov závislých od závislosti. Konkrétne, keďže naša predtým publikovaná analýza zistila diferenciálnu odozvu na peňažné versus erotické podnety vo ventrálnom striatu hráčov (Sescousse et al., 2013), očakávali sme, že vyššie hladiny kortizolu budú spojené so zvýšenou diferenciálnou odozvou v očakávaní peňažných verzus erotických odmien v PG.

Materiály a metódy

Predmety

Hodnotili sme 20 zdravé kontrolné subjekty a 20 PGs. Všetci boli pravicoví heterosexuáli. Rozhodli sme sa študovať iba mužov, pretože muži vo všeobecnosti reagujú viac na vizuálne sexuálne podnety ako ženy (Hamann et al., 2004; Rupp a Wallen, 2008) a pretože je vyššia prevalencia patologického hráčstva medzi mužmi ako u žien (Blanco et al., 2006; Kessler a kol., 2008). Súbor údajov z týchto subjektov sa už použil v našej publikovanej štúdii funkčnej magnetickej rezonancie (fMRI) zameranej na porovnanie primárnych a sekundárnych odmien v zdravých kontrolách a patologických hráčoch (PGs; Sescousse et al., 2013). Naša súčasná analýza sa zameriava konkrétne na vzťah s hladinami kortizolu a je preto úplne originálna. Ako je opísané v Sescousse et al. (2013), naša publikovaná analýza vylúčila údaje z dvoch PGs, kvôli technickým problémom s prezentáciou úlohy v jednom prípade, a kvôli vysoko nekonzistentnému správaniu v zmysle hedonických ratingov v rámci úlohy v druhom prípade. V súčasnej analýze sme ďalej vyradili údaje z jedného patologického gamblera z dôvodu zlyhania pri úspešnom odbere vzoriek krvi. Uvedené výsledky sú preto založené na zdravých kontrolných subjektoch 20 a 17 PGs. Všetci účastníci poskytli písomný informovaný súhlas s účasťou na experimente. Štúdia bola schválená miestnou etickou komisiou (Centre Léon Bérard, Lyon, Francúzsko).

Subjekty absolvovali pološtruktúrovaný rozhovor (Nurnberger et al., 1994) vykonávané psychiatrom. Všetky PGs splnili kritériá DSM-IV-TR [Diagnostický a štatistický manuál duševných porúch (štvrté vydanie, revízia textu)] pre diagnostiku patologického hráčstva. Pacienti mali minimálne skóre 5 na dotazníku South Oaks Gambling Screen (SOGS; rozsah: 5 – 14) (Lesieur a Blume, 1987). Dôležité je, že všetci boli aktívnymi hráčmi a žiadny z nich nebol liečený ani liečený žiadnym typom. Zdravé kontrolné subjekty mali skóre 0 na dotazníku SOGS s výnimkou jedinca, ktorý mal skóre 1. V obidvoch skupinách bola anamnéza závažnej depresívnej poruchy alebo zneužívania návykových látok / závislosti (okrem závislosti od nikotínu) v uplynulom roku považovaná za kritérium vylúčenia. Všetky ostatné poruchy DSM-IV-TR osi I boli vylúčené na základe celoživotnej diagnózy.

Na posúdenie našich tém sme použili niekoľko dotazníkov. Fagerstromov test na závislosť na nikotíne (FTND; Heatherton a kol., 1991) merali závažnosť závislosti od nikotínu; test identifikácie porúch užívania alkoholu (AUDIT; Saunders a kol., 1993) bol použitý na odhad spotreby alkoholu; stupnica úzkosti a depresie v nemocnici (HAD; Zigmond a Snaith, 1983) bol použitý na vyhodnotenie súčasných depresívnych a úzkostných symptómov; a napokon inventár sexuálnej vzrušivosti (SAI; Hoon a Chambless, 1998) bol použitý na hodnotenie ich sexuálneho vzrušenia. Obidve skupiny boli porovnané podľa veku, závislosti od nikotínu, vzdelania, konzumácie alkoholu a depresívnych symptómov (tabuľka č (Table1) .1). PGs zaznamenali o niečo vyššie skóre v úzkostnej podskupine dotazníka HAD. Dôležité je, že tieto dve skupiny sa nelíšili na úrovni príjmu a sexuálnej vzrušenosti (tabuľka č. \ T (Table1), 1), čím sa zabezpečí porovnateľná motivácia medzi skupinami pre peňažné a erotické odmeny.

Tabuľka 1 

Demografické a klinické charakteristiky PG a zdravých kontrol.

Na posúdenie motivácie subjektov k peniazom sme sa ich opýtali na frekvenciu, s akou by si z ulice 0.20 na 1 vybrali mincu 5 € (Tobler et al., 2007) a na základe tohto kritéria tieto dve skupiny porovnávali (tabuľka č. \ t (Table1) .1). Aby sme zabezpečili, že všetky subjekty budú v podobnom stave motivácie vidieť erotické podnety, požiadali sme ich, aby sa vyhli sexuálnemu kontaktu počas obdobia 24 h pred skenovaním. Nakoniec sme sa tiež snažili o zvýšenie motivácie k peniazom tým, že sme subjektom povedali, že finančná kompenzácia za ich účasť zvýši výhry nahromadené v jednom z troch behov. Z etických dôvodov, ale bez vedomia subjektov, dostali všetci na konci experimentu pevnú sumu hotovosti.

Všetci pacienti boli bez liekov a poučili sa, aby v deň skenovania nepoužívali žiadnu inú látku, ako sú cigarety.

Experimentálna úloha

Použili sme motivačné oneskorenie úlohu s erotickými a peňažné odmeny (obr (Figure1A) .1A). Celkový počet pokusov bol 171. Každá z nich pozostávala z dvoch fáz: odmeny očakávania a odmeny. Počas predvídania videli subjekty jednu z podnetov 12 oznamujúcich typ (menový / erotický), pravdepodobnosť (25 / 50 / 75%) a intenzitu (nízka / vysoká) nadchádzajúcej odmeny. Ďalšie kontrolné cue bolo spojené s pravdepodobnosťou nulovej odmeny. Po premenlivej dobe oneskorenia (otáznik predstavujúci pseudonáhodný ťah) boli subjekty požiadané, aby vykonali vizuálnu diskrimináciu. Ak správne odpovedali v rámci menej ako 1, potom im bolo umožnené zobraziť výsledok pseudonáhodného ťahu. Výsledkom v odmenených skúškach bol buď erotický obrázok (s vysokým alebo nízkym erotickým obsahom) alebo obrázok bezpečia, v ktorom sa uvádza množstvo peňazí, ktoré vyhral (vysoké [10 / 11 / 12 €] alebo nízke [1 / 2 / 3 € ]). Po každom výsledku odmeňovania boli subjekty požiadané, aby poskytli hedonické hodnotenie na kontinuálnej stupnici 1 – 9 (1 = veľmi málo potešených; 9 = veľmi veľmi potešený). V neodmeňovaných a kontrolných štúdiách boli subjektom prezentované „miešané“ obrázky. Nakoniec sa použil fixačný kríž ako inter-trial interval s premenlivou dĺžkou.

Obrázok 1 

Úloha s motivačným oneskorením a výsledky správania. (A) Subjekty najprv videli návod, ktorý informuje o type (piktogram), intenzite (veľkosť piktogramu) a pravdepodobnosti (koláčový graf) pripravovanej odmeny. Sú tu zastúpené tri prípady: 75% šanca na prijatie ...

podnety

Použili sa dve kategórie (vysoká a nízka intenzita) erotických obrázkov a peňažných ziskov. Nahota, ktorá je hlavným kritériom pre odmenu erotických podnetov, sme ich rozdelili do skupiny „nízkej intenzity“ zobrazujúcej ženy v spodnom prádle alebo plavkách a „vysokú intenzitu“ skupiny zobrazujúcu nahé ženy v príjemnom postoji. Každý erotický obrázok bol prezentovaný len raz počas úlohy, aby sa zabránilo návyku. Podobný prvok prekvapenia bol zavedený pre peňažné odmeny náhodným zmenou výšky sumy (nízke sumy: 1, 2 alebo 3 €; vysoké sumy: 10, 11 alebo 12 €). Obrázky zobrazené v neodmeňovaných a kontrolných skúškach boli premiešané verzie obrázkov použitých v odmeňovaných pokusoch, a preto obsahovali rovnaké informácie, pokiaľ ide o chromatickosť a jas.

Merania plazmového kortizolu

Aby sme minimalizovali vplyv cirkadiánnych hormónov, vykonali sme všetky relácie fMRI medzi 8.50 a 11.45 AM. Tesne pred skenovaním sa odobrali vzorky krvi (priemerný čas, 9.24 AM ± 0.27 mn) na meranie hladín kortizolu v plazme pre každého jedinca. Koncentrácie kortizolu boli merané rádioimunotestom s použitím antiséra vyrasteného u králika imunizovaného kortizolom 3-O (karboxy-metyl-oxím) konjugátom hovädzieho sérového albumínu, 125I kortizol ako indikátor a pufor obsahujúci kyselinu 8-anilino-1-naftalénsulfónovú (ANS) na disociáciu globulínu viažuceho kortizol-kortikosteroid. Nižšie je uvedený opis postupu. 100 μL z 125I kortizol (10000 dpm) bol zmiešaný so štandardom alebo so vzorkou (10 μL), pufrom (500 μL) a 100 μL roztoku antiséra. Vzorky boli inkubované po dobu 45 min pri 37 ° C a 1 h pri 4 ° C. Naviazaný a voľný kortizol sa oddelil závislosťou od zmesi PEG-anti-králičieho gama globulínu. Po centrifugácii sa rádioaktivita supernatantu obsahujúceho kortizol naviazaný na protilátku spočítala v gama počítači. Variačné koeficienty vo vnútri a medzi testami boli menšie ako 3.5 a 5.0% na úrovni kortizolu 300 nmol / L. Táto metóda bola validovaná meraním plynovou chromatografiou / hmotnostnou spektrometriou (Chazot et al., 1984).

Zber údajov funkčnej magnetickej rezonancie (fMRI)

Imaging bol realizovaný na skeneri 1.5 T Siemens Sonata s použitím 8-kanálovej hlavovej cievky. Skenovanie bolo rozdelené do troch sérií. Každá z nich zahŕňala štyri opakovania každého cue, s výnimkou kontrolných podmienok, opakovaných deväťkrát. To prinieslo celkom 171 skúšok. V rámci každého cyklu bolo poradie rôznych podmienok pseudonáhodne a optimalizované na zlepšenie dekonvolúcie signálu. Poradie behov bolo vyvážené medzi subjektmi. Všetci jedinci dostali pred skenovaním ústne inštrukcie a boli oboznámení s kognitívnou úlohou v krátkom tréningu. Každý z troch funkčných cyklov sa skladal z zväzkov 296. Na jeden objem (zorné pole, 220 mm; matica, 64 × 64; veľkosť voxelu, 3.4 × 3.4; xxxx mm; medzera, 4 × 0.4; gradient-echoechoplanarové zobrazovanie (EPI) T2 * - vážená sekvencia (čas opakovania, 2500 ms; echo time, 60 ms; flip angle, 90 °). Na zlepšenie homogenity lokálneho poľa, a teda na minimalizáciu artefaktov náchylnosti v orbitofrontálnej oblasti, sa uskutočnilo manuálne stlmenie v obdĺžnikovej oblasti vrátane orbitofrontálneho kortexu (OFC) a bazálnych ganglií. Následne sa v každom subjekte získal štruktúrne skenovanie s vysokým rozlíšením T1.

Analýza dát funkčnej magnetickej rezonancie (fMRI)

Analýza údajov sa uskutočnila použitím štatistického parametrického mapovania (SPM2). Postup predbežného spracovania zahrňoval vymazanie prvých štyroch funkčných objemov každého cyklu, korekciu časovania rezu pre zostávajúce objemy a priestorové vyrovnanie na prvý obraz každej časovej série. Následne sme použili nástroj tsdiffana1 hľadať zvyškové artefakty v časových radoch a modelovať ich pomocou fiktívnych regresorov v našom všeobecnom lineárnom modeli. Potom boli funkčné obrazy normalizované na stereotaxický priestor Montrealského neurologického ústavu (MNI) s použitím templátu EPI SPM2 a priestorovo vyhladené pomocou 10 mm plnej šírky pri polovičnom maximálnom izotropnom gaussovom jadre. Anatomické skeny boli normalizované na MNI priestor s použitím icbm152 templátového mozgu a spriemerované medzi subjektmi. Spriemerovaný anatomický obraz sa použil ako šablóna na zobrazenie funkčných aktivácií.

Po kroku predspracovania boli funkčné dáta z každého subjektu podrobené štatistickej analýze súvisiacej s udalosťami. Reakcie na peňažné a erotické podnety boli modelované oddelene s funkciami boxu 2.5-u, ktoré boli časovo uzamknuté k nástupu cue. Pre každú scénu boli pridané dva ortogonálne parametrické regresory, aby sa zohľadnili variácie pravdepodobnosti a intenzity odmien. Kontrolný stav bol modelovaný v oddelenom regresore. Odpovede súvisiace s výsledkami boli modelované tak, že udalosti boli časovo uzamknuté na vzhľad odmeny. Tieto dve odmeny (peňažné / erotické) a dva možné výsledky (odmenené / neodmeňované) boli modelované ako štyri samostatné podmienky. Ku každej odmenenej podmienke sa ďalej pridali dve kovarianty lineárne modelovajúce pravdepodobnosť a hodnotenia, zatiaľ čo ku každému z nezmenených podmienok sa pridalo ďalšie kovariantné modelovanie pravdepodobnosti. Posledný regresor modeloval vzhľad skramblovaného obrazu v riadiacom stave. Všetky regresory boli následne konvolvované s funkciou kanonickej hemodynamickej odozvy a zapísané do analýzy prvej úrovne. Na časové rady bol použitý vysokopriepustný filter s medznou hodnotou 128 s. Kontrastné obrazy boli vypočítané na základe výstupu odhadov parametrov podľa všeobecného lineárneho modelu a potom boli odovzdané v skupinovej analýze druhej úrovne.

Analýzy druhej úrovne sa zameriavali na fázu predvídania. Najskôr sme skúmali kontrast „peňažné> erotické znamenie“ u hráčov mínus kontrolné subjekty. Tento kontrast bol prahovaný pomocou chyby zoskupenej podľa rodiny (FWE) opravenej p <0.05. Potom sme na základe našej hypotézy skúmali vzťah medzi bazálnymi hladinami kortizolu a diferenciálnou reakciou mozgu na peňažné verzus erotické podnety. Táto korelácia bola vypočítaná osobitne pre každú skupinu a potom bola porovnaná medzi skupinami. Na základe našich priori hypotézy týkajúce sa úlohy ventrálneho striata pri pripisovaní stimulačnej výpovede k odmeňovacím podnetom sme použili malú korekciu objemu (SVC) založenú na guľôčkach polomeru 7 mm sústredených okolo vrcholových voxelov uvedených v nedávnej metaanalýze spracovania miezd (x, y, z = 12, 10, −6; x, y, z = −10, 8, −4) (Liu et al., 2011). Použili sme klastrový FWE korigovaný prah p ≤ 0.05. Na ďalšie opísanie vzorcov aktivácie sme použili nástroj EasyROI na extrahovanie odhadov parametrov z významných klastrov vo ventrálnom striate.

výsledky

Hormonálne údaje

V bazálnych hladinách kortizolu neboli pozorované žiadne významné rozdiely medzi PG a zdravými kontrolnými jedincami (PGs: priemer = 511.59, SD = 137.46; zdravé kontroly: priemer = 588.7, SD = 121.61; t(35) = -1.81, p > 0.05). To je v súlade so zisteniami z nedávnych štúdií, ktoré neuvádzajú žiadny rozdiel v hladinách bazálneho kortizolu medzi rekreačnými a PG (Franco a kol., 2010; Paris a kol., 2010,b). Okrem toho sme vykonali korelačnú analýzu medzi hladinami kortizolu a závažnosťou príznakov hazardných hier v PGs, ako je indexované stupnicou SOGS. Náš výsledok neodhalil významnú koreláciu medzi týmito premennými (r = -0.35, p = 0.17).

Správanie

V našej predchádzajúcej štúdii (Sescousse et al., 2013), hlavným zistením správania bola skupina interakcií typu odmeny v údajoch o reakčnom čase, čo odráža slabšiu motiváciu pre erotiku v porovnaní s peňažnými odmenami v hazardných hrách. Vzhľadom na to, že jeden subjekt bol vyradený z našej súčasnej analýzy kvôli neschopnosti zbierať hormonálne údaje, túto analýzu sme opäť vykonali bez tohto subjektu. Predchádzajúca skupina × interakcia typu odmeny zostala bez tohto predmetu významná (F(1, 35) = 7.85, p <0.01). Okrem toho Tukey's post-hoc t- testy potvrdili, že interakcia bola spôsobená pomalšími reakčnými časmi pre erotiku (priemer = 547.54, SD = 17.22) v porovnaní s peňažnými odmenami (priemer = 522.91, SD = 14.29) v hazardných hrách v porovnaní so zdravými kontrolami (p <0.01) (obrázok (Figure1B) .1B). Neexistovala však žiadna významná korelácia medzi bazálnymi hladinami kortizolu a výkonom v diskriminačnej úlohe v žiadnej skupine.

Korelácia medzi mozgom a kortizolom

Naša predtým publikovaná analýza odhalila skupinu interakcií typu odmeny vo ventrálnom striate, čo odráža väčšiu diferenciálnu odozvu na peňažné versus erotické podnety v PGs v porovnaní s kontrolami (Sescousse et al., 2013). V našej súčasnej analýze boli výsledky skupiny interakcie typu odmeny stále významné aj po odstránení vyradeného predmetu (x, y, z = −9, 0, 3, T = 4.11; 18, 0, 0, T = 3.88; p(SVC) <0.05, FWE). Predložená analýza sa zamerala na to, ako táto diferenciálna odpoveď súvisí s hladinami endogénneho kortizolu. Korelačné analýzy medzi subjektmi odhalili pozitívny vzťah medzi hladinami kortizolu a tučnými odpoveďami na peňažné verzus erotické podnety vo ventrálnom striate hráčov (x, y, z = 3, 6, −6, T = 4.76, p(SVC) <0.05, FWE; Obrázok Figure2A), 2), ale žiadny takýto vzťah u zdravých kontrol. Významné bolo aj priame porovnanie medzi skupinami (x, y, z = −3, 6, −6, T = 3.10, p(SVC) ≤ 0.05, FWE; figúra Figure2B) .2B). Okrem toho sme skúmali, či hladiny kortizolu korelovali s aktivitou mozgu vyvolanou každou odmenou, v porovnaní s kontrolným tágom. Táto analýza neodhalila žiadnu významnú koreláciu vo ventrálnom striatu v žiadnej skupine (v p <0.001 neopravený).

Obrázok 2 

Korelácia medzi reaktivitou striatálneho cue a bazálnymi hladinami kortizolu v hazardných hrách. (A) Ventrálne striatálne reakcie na peňažné versus erotické podnety v hazardných hrách pozitívne korelujú s bazálnymi hladinami kortizolu. Tento pozitívny výsledok ilustruje rozptylový graf ...

Diskusia

Podľa našich najlepších vedomostí ide o prvú štúdiu skúmajúcu vzťah medzi hladinami kortizolu a aktiváciou mozgu počas úlohy stimulačného oneskorenia v PG. V súlade s našimi priori sme zistili, že vyššie hladiny endogénneho kortizolu sú spojené so zvýšenou diferenciálnou neurálnou odozvou na peňažné versus erotické podnety vo ventrálnom striatu hráčov v porovnaní so zdravými kontrolami. To poukazuje na špecifickú úlohu kortizolu pri ovplyvňovaní motivácie hráčov k peňažným pomerom k nepeňažným pokynom. Kortizol tak môže prispievať k návykovému procesu v PG tým, že zvyšuje významnosť podnetov týkajúcich sa hazardných hier nad inými stimulmi. Vzhľadom k tomu, že zvýšená motivácia v oblasti hazardných hier v PGs vyvoláva nutkanie hazardných hier, podporuje to prepojenie medzi motiváciou kortizolu a PGs vykonávať peňažné odmeny.

Jedným potenciálnym mechanizmom, prostredníctvom ktorého môže kortizol pôsobiť na ovplyvnenie aktivity mozgu vyvolanej cue, je receptory glukokortikoidov v NAcc. Ukázalo sa, že glukokortikoidné hormóny pôsobia na mozog prostredníctvom väzby s dvoma hlavnými intracelulárnymi receptormi: receptorom mineralokortikoidov (MR) a receptorom glukokortikoidov. Glukokortikoidné hormóny zohrávajú zásadnú úlohu v správaní súvisiacom s odmenou via ich vplyv na mezolimbické dopamínové obvody a najmä NAcc. Dôkazy na zvieratách napríklad ukazujú, že glukokortikoidné hormóny uľahčujú prenos dopamínu v škrupine NAcc prostredníctvom receptorov glukokortikoidov (Marinelli a Piazza, 2002). Štúdie mikrodialýzy uvádzajú, že kortikosterón má stimulačné účinky na prenos dopamínu v NAcc (Piazza et al., 1996). Ďalej, infúzia antagonistov glukokortikoidného receptora má inhibičný účinok na uvoľňovanie dopamínu vyvolaného liečivom v NAcc (Marinelli et al., 1998). V súlade s týmito zisteniami u zvierat sa na základe štúdií u ľudí zistilo, že hladiny kortizolu boli pozitívne spojené s uvoľňovaním dopamínu indukovaným amfetamínom vo ventrálnom striate (Oswald et al., 2005).

Je dôležité poznamenať, že sme nezaznamenali rozdiely v bazálnych hladinách kortizolu medzi PGs a kontrolami. Hoci toto zistenie je v súlade s predchádzajúcimi správami, ktoré nepreukázali žiadny rozdiel v bazálnych hladinách kortizolu medzi PG a rekreačnými hráčmi (Meyer et al., 2004; Paris a kol., 2010,b), neznamená to, že v PG nie je žiadna dysfunkcia HPA. V skutočnosti, zatiaľ čo väčšina predchádzajúcich štúdií skúmajúcich hladiny kortizolu v PG sa zamerala na HPA reakcie na podnety vyvolávajúce stres, ako sú hazardné podnety (Ramirez et al., 1988; Meyer a kol., 2000; Franco a kol., 2010), v súčasnej štúdii sme merali východiskový kortizol a jeho vzťah so striatálnymi aktiváciami. Okrem toho je potrebné zvážiť aj iné faktory, ako napríklad čas, kedy sa krv alebo sliny zbierajú na stanovenie hladiny kortizolu, pretože existujú známe endogénne diurnálne rozdiely v hladinách kortizolu, ktoré sa môžu líšiť medzi PG a zdravými kontrolami alebo rekreačnými hráčmi. Najmä PGs môžu mať väčší vzostup kortizolu po prebudení ako rekreačných hráčov (Wohl et al., 2008).

Ďalším dôležitým aspektom, ktorý treba zvážiť, je, že hoci sa kortizol často používa ako biomarker psychologického stresu, lineárny vzťah medzi kortizolom a inými opatreniami endokrinných signálov súvisiacich s HPA nemusí nevyhnutne existovať (Hellhammer et al., 2009). Okrem toho absencia vzťahu medzi aktivitou súvisiacou s odmenou a bazálnymi hladinami kortizolu v zdravých kontrolách je v súlade s premenlivými účinkami akútneho stresu a hladín kortizolu pozorovanými v literatúre o zobrazovaní výsledkov odmeňovania u zdravých jedincov. Nedávna štúdia napríklad uvádza, že stres znižuje aktiváciu NAcc ako odozvu na podnety odmien, ale že kortizol tento vzťah potláča, pretože vysoký kortizol súvisel so silnejšou aktiváciou NAcc v reakcii na odmenu (Oei et al., 2014). Ďalšia štúdia uvádza, že akútny stres znížil odpoveď dorzálneho (nie ventrálneho) striata a OFC na peňažné výsledky (Porcelli et al., 2012), zatiaľ čo nebol pozorovaný žiadny rozdiel v NAcc medzi stresovou skupinou a kontrolnou skupinou s použitím postupu indukcie emócií (Ossewaarde et al., 2011). Spoločne dôkazy zo štúdií fMRI naznačujú netriviálne vzťahy medzi stresom, hladinami kortizolu a aktiváciou mozgu a naznačujú, že stres a kortizol môžu hrať odlišné sprostredkovacie úlohy pri modulácii citlivosti na potenciálne odmeňujúce stimuly prostredníctvom ventrálneho striata.

Je potrebné zvážiť niekoľko obmedzení tejto štúdie. Po prvé, do súčasnej štúdie sa zapojil iba mužský PG. Zostáva nejasné, či by sa naše súčasné zistenia rozšírili aj na ženy. Toto je dôležitá otázka, pretože rozdiely medzi pohlaviami existujú v niekoľkých aspektoch činnosti v oblasti hazardných hier (Tschibelu a Elman, 2010; Grant a kol., 2012; González-Ortega a kol., 2013; van den Bos a kol., 2013). Okrem toho, modulačný účinok mnohých hormonálnych faktorov na kognitívne funkcie sa medzi pohlaviami líši (Kivlighan et al., 2005; Reilly, 2012; Vest a Pike, 2013). Súčasná štúdia zahŕňala iba mužov, pretože vo všeobecnosti lepšie reagujú na vizuálne sexuálne podnety ako ženy (Stevens a Hamann, 2012; Wehrum a kol., 2013) a ukázali zvýšené riziko problémov s hazardnými hrami alebo závažnosti hazardných hier v porovnaní so ženami (Toneatto a Nguyen, \ t 2007; Wong a kol., 2013). Po druhé, nemôžeme robiť kauzálne závery o účinkoch kortizolu na nervové reakcie, pretože naše výsledky sú založené na korelačných analýzach. Na vyhodnotenie kauzálnej úlohy kortizolu na závislosť od hazardných hier by bolo potrebné farmakologické usporiadanie s externým podávaním kortizolu v porovnaní s placebom. Napriek týmto obmedzeniam veríme, že naše súčasné zistenia poskytujú základ pre ďalší výskum interakcie medzi kortizolom a odpoveďami mozgu na stimulačné podnety.

Závery

Zistili sme, že u PGs sú hladiny endogénneho kortizolu spojené s diferenciálnou aktiváciou ventrálneho striata ako odozvy na stimuly súvisiace s hazardnými hrami v porovnaní s stimulmi nesúvisiacimi s hazardnými hrami. Naše výsledky poukazujú na dôležitosť integrácie endokrinológie s prístupom kognitívnych neurovied na objasnenie neurálnych mechanizmov, ktoré sú základom maladaptívneho hazardného správania. Nakoniec, táto štúdia môže mať dôležité dôsledky pre ďalší výskum skúmajúci úlohu kortizolu na zraniteľnosti pri rozvoji závislostí na správaní, ako je patologické hráčstvo.

Vyhlásenie o konflikte záujmov

Autori vyhlasujú, že výskum bol vykonaný bez obchodných alebo finančných vzťahov, ktoré by mohli byť interpretované ako potenciálny konflikt záujmov.

Poďakovanie

Táto práca bola vykonaná v rámci LABEX ANR-11-LABEX-0042 Université de Lyon v rámci programu Investissements d'Avenir (ANR-11-IDEX-0007) prevádzkovaného Francúzskou národnou výskumnou agentúrou (ANR). , Yansong Li bol podporený PhD stážou z Pari Mutuel Urbain (PMU). Guillaume Sescousse bol financovaný štipendiom francúzskeho ministerstva výskumu a nadácie Medical Research Foundation. Ďakujeme P. Domenechovi a G. Barbalatovi za klinické hodnotenie PG. I. Obesovi ďakujeme za užitočnú revíziu rukopisu a pracovníkov CERMEP – Imagerie du Vivant za užitočnú pomoc pri zbere údajov.

poznámky pod čiarou

Referencie

  1. Achab S., Karila L., Khazaal Y. (2013). Patologické hráčstvo: aktualizácia rozhodovacích a neurofunkčných korelátov v klinických vzorkách. Akt. Pharm. Popis [Epub pred tlačou]. [PubMed]
  2. Alexander N., Osinsky R., Mueller E., Schmitz A., Guenthert S., Kuepper Y., a kol. (2011). Genetické varianty v dopaminergnom systéme interagujú, aby modulovali reaktivitu a regeneráciu endokrinného stresu. Behave. Brain Res. 216, 53 – 58.10.1016 / j.bbr.2010.07.003 [PubMed] [Cross Ref]
  3. Blanco C., Hasin DS, Petry N., Stinson FS, Grant BF (2006). Rozdiely medzi pohlaviami v subklinickom a patologickom hraní s DSM-IV: výsledky z Národného epidemiologického prieskumu o alkohole a súvisiacich stavoch. Psychol. Med. 36, 943 – 953.10.1017 / s0033291706007410 [PubMed] [Cross Ref]
  4. Broadbear JH, Winger G., Woods JH (2004). Samostatné podávanie fentanylu, kokaínu a ketamínu: účinky na os hypofýzy a nadobličiek u opíc rhesus. Psychofarmakológia (Berl) 176, 398 – 406.10.1007 / s00213-004-1891-x [PubMed] [Cross Ref]
  5. Chazot G., Claustrat B., Brun J., Jordan D., Sassolas G., Schott B. (1984). Chronobiologická štúdia sekrécie melatonínu, kortizolového rastového hormónu a prolaktínu v klastrových bolestiach hlavy. Cefalolalgia 4, 213 – 220.10.1046 / j.1468-2982.1984.0404213.x [PubMed] [Cross Ref]
  6. Clark L., Limbrick-Oldfield EH (2013). Neusporiadané hazardné hry: závislosť na správaní. Akt. Opin. Neurobiol. 23, 655 – 659.10.1016 / j.conb.2013.01.004 [PubMed] [Cross Ref]
  7. Conversano C., Marazziti D., Carmassi C., Baldini S., Barnabei G., Dell'osso L. (2012). Patologické hráčstvo: systematický prehľad biochemických, neuroimagingových a neuropsychologických nálezov. Harv. Rev. Psychiatria 20, 130 – 148.10.3109 / 10673229.2012.694318 [PubMed] [Cross Ref]
  8. Deroche V., Marinelli M., Le Moal M., Piazza PV (1997). Glukokortikoidy a behaviorálne účinky psychostimulancií. II: Intravenózne podanie kokaínu a jeho obnovenie závisí od hladín glukokortikoidov. J. Pharmacol. Exp. Ther. 281, 1401 – 1407. [PubMed]
  9. Elman I., Lukas SE, Karlsgodt KH, Gasic GP, Breiter HC (2003). Akútne podávanie kortizolu vyvoláva túžbu u jedincov so závislosťou od kokaínu. Psychopharmacol. Bull. 37, 84 – 89. [PubMed]
  10. Franco C., Paris J., Wulfert E., Frye C. (2010). Hráčky mužského pohlavia majú pred stávkami na koňské dostihy a po stávkach na konské dosti podstatne väčšie množstvo kortizolu v slinách ako ženské hazardné hry. Physiol. Behave. 99, 225 – 229.10.1016 / j.physbeh.2009.08.002 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  11. Goeders NE, Guerin GF (1996). Úloha kortikosterónu pri intravenóznom podaní kokaínu potkanom. Neuroendokrinológia 64, 337 – 348.10.1159 / 000127137 [PubMed] [Cross Ref]
  12. González-Ortega I., Echeburúa E., Corral P., Polo-López R., Alberich S. (2013). Prediktori závažnosti patologického hráčstva s prihliadnutím na rodové rozdiely. Eur. Narkoman. Res. 19, 146 – 154.10.1159 / 000342311 [PubMed] [Cross Ref]
  13. Goodman A. (2008). Neurobiológia závislosti. Integračné preskúmanie. Biochem. Pharmacol. 75, 266 – 322.10.1016 / j.bcp.2007.07.030 [PubMed] [Cross Ref]
  14. Grant JE, Chamberlain SR, Schreiber L., Odlaug BL (2012). Rodové klinické a neurokognitívne rozdiely u jednotlivcov hľadajúcich liečbu patologického hráčstva. J. Psychiatr. Res. 46, 1206 – 1211.10.1016 / j.jpsychires.2012.05.013 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  15. Hamann S., Herman RA, Nolan CL, Wallen K. (2004). Muži a ženy sa líšia reakciou amygdaly na vizuálne sexuálne podnety. Nat. Neurosci. 7, 411 – 416.10.1038 / nn1208 [PubMed] [Cross Ref]
  16. Heatherton TF, Kozlowski LT, Frecker RC, Fagerstrom KO (1991). Fagerströmov test závislosti na nikotíne: revízia dotazníka tolerancie Fagerstrom. Br. J. Addict. 86, 1119 – 1127.10.1111 / j.1360-0443.1991.tb01879.x [PubMed] [Cross Ref]
  17. Hellhammer DH, Wüst S., Kudielka BM (2009). Kortizol v slinách ako biomarker v záťažovom výskume. Psychoneuroendokrinológia 34, 163 – 171.10.1016 / j.psyneuen.2008.10.026 [PubMed] [Cross Ref]
  18. Herman JP, Ostrander MM, Mueller NK, Figueiredo H. (2005). Limbický systém mechanizmov regulácie stresu: hypotalamus-hypofýza-adrenokortikálna os. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatria 29, 1201 – 1213.10.1016 / j.pnpbp.2005.08.006 [PubMed] [Cross Ref]
  19. Hoon EF, Chambless D. (1998). „Rozbalený inventár sexuálnej vzrušivosti a sexuálnej vzrušivosti“, v príručke Handbook of Sexuality related, eds C. Davis, W. Yarber, R. Bauserman, R. Schreer a S. Davis (Thousand Oaks, CA: Sage), 71. -74.
  20. de Jong IE, de Kloet ER (2004). Glukokortikoidy a zraniteľnosť voči psychostimulačným liekom: voči substrátu a mechanizmu. Ann. NY Acad. Sci. 1018, 192 – 198.10.1196 / annals.1296.022 [PubMed] [Cross Ref]
  21. Kessler RC, Hwang I., Labrie R., Petukhova M., Sampson NA, Winters KC, a kol. (2008). Patologické hráčstvo DSM-IV v replikácii prieskumu národnej komorbidity. Psychol. Med. 38, 1351 – 1360.10.1017 / s0033291708002900 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  22. Kivlighan KT, Granger DA, Booth A. (2005). Rodové rozdiely v reakcii testosterónu a kortizolu na konkurenciu. Psychoneuroendokrinológia 30, 58 – 71.10.1016 / j.psyneuen.2004.05.009 [PubMed] [Cross Ref]
  23. Koob GF, Le Moal M. (2008). Závislosť a protiraketový systém mozgu. Annu. Psychol. 59, 29 – 53.10.1146 / annurev.psych.59.103006.093548 [PubMed] [Cross Ref]
  24. Koob GF, Volkow ND (2010). Neurocircuitry závislosti. Neuropsychofarmakológia 35, 217 – 238.10.1038 / npp.2009.110 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  25. Leeman RF, Potenza MN (2012). Podobnosti a rozdiely medzi patologickými hrami a poruchami užívania návykových látok: zameranie na impulzivitu a kompulzívnosť. Psychofarmakológia (Berl) 219, 469 – 490.10.1007 / s00213-011-2550-7 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  26. Lesieur HR, Blume SB (1987). Obrazovka hazardných hier pre južné duby (SOGS): nový nástroj na identifikáciu patologických hráčov. Am. J. Psychiatria 144, 1184 – 1188. [PubMed]
  27. Liu X., Hairston J., Schrier M., Fan J. (2011). Bežné a odlišné siete, na ktorých sú založené fázy odmeňovania a spracovania: metaanalýza funkčných štúdií neuroimagingu. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 1219 – 1236.10.1016 / j.neubiorev.2010.12.012 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  28. Lovallo WR (2006). Formy sekrécie kortizolu v riziku závislosti a závislosti. Int. J. Psychophysiol. 59, 195 – 202.10.1016 / j.ijpsycho.2005.10.007 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  29. Marinelli M., Aouizerate B., Barrot M., Le Moal M., Piazza PV (1998). Odpovede na morfín závislé od dopamínu závisia od glukokortikoidových receptorov. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 7742 – 7747.10.1073 / pnas.95.13.7742 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  30. Marinelli M., Piazza PV (2002). Interakcia medzi glukokortikoidovými hormónmi, stresom a psychostimulačnými liekmi *. Eur. J. Neurosci. 16, 387 – 394.10.1046 / j.1460-9568.2002.02089.x [PubMed] [Cross Ref]
  31. Meewisse ML, Reitsma JB, De Vries GJ, Gersons BP, Olff M. (2007). Kortizol a posttraumatická stresová porucha u dospelých: systematický prehľad a metaanalýza. Br. J. Psychiatria 191, 387 – 392.10.1192 / bjp.bp.106.024877 [PubMed] [Cross Ref]
  32. Meyer G., Hauffa BP, Schedlowski M., Pawlak C., Stadler MA, Exton MS (2000). Hazardné hry v kasínach zvyšujú srdcový rytmus a kortizol v slinách v bežných hráčoch. Biol. Psychiatria 48, 948 – 953.10.1016 / s0006-3223 (00) 00888-x [PubMed] [Cross Ref]
  33. Meyer WN, Keifer J., Korzan WJ, Summers CH (2004). Sociálny stres a kortikosterón regionálne zvyšujú limbickú N-metyl-D-aspartatereceptorovú (NR) podjednotku typu NR (2A) a NR (2B) v jašteričke Anolis carolinensis. Neuroveda 128, 675 – 684.10.1016 / j.neuroscience.2004.06.084 [PubMed] [Cross Ref]
  34. Nurnberger JI, Blehar MC, Kaufmann CA, York-Cooler C. (1994). Diagnostický rozhovor pre genetické štúdie: zdôvodnenie, jedinečné vlastnosti a školenie. Arch. Gen. Psychiatria 51, 849 – 859.10.1001 / archpsyc.1994.03950110009002 [PubMed] [Cross Ref]
  35. Oei NY, S. S., Van Heemst D., Van Der Grond J. (2014). Akútne zvýšenie hladiny kortizolu vyvolané stresom sprostredkuje aktivitu systému odmeňovania počas podvedomého spracovania sexuálnych stimulov. Psychoneuroendokrinológia 39, 111 – 120.10.1016 / j.psyneuen.2013.10.005 [PubMed] [Cross Ref]
  36. Ossewaarde L., Qin S., Van Marle HJ, Van Wingen GA, Fernández G., Hermans EJ (2011). Stresom indukovaná redukcia prefrontálnej kortexovej funkcie. Neuroimage 55, 345 – 352.10.1016 / j.neuroimage.2010.11.068 [PubMed] [Cross Ref]
  37. Oswald LM, Wand GS (2004). Opioidy a alkoholizmus. Physiol. Behave. 81, 339 – 358.10.1016 / j.physbeh.2004.02.008 [PubMed] [Cross Ref]
  38. Oswald LM, Wong DF, Mccaul M., Zhou Y., Kuwabara H., Choi L., a kol. (2005). Vzťahy medzi ventrálnym uvoľňovaním striatálneho dopamínu, sekréciou kortizolu a subjektívnymi odpoveďami na amfetamín. Neuropsychofarmakológia 30, 821 – 832.10.1038 / sj.npp.1300667 [PubMed] [Cross Ref]
  39. Paris JJ, Franco C., Sodano R., Freidenberg B., Gordis E., Anderson DA a kol. (2010b). Rozdiely pohlaví v slinnom kortizole v reakcii na akútne stresory u zdravých účastníkov, u rekreačných alebo patologických hráčov a u osôb s posttraumatickou stresovou poruchou Horm. Behave. 57, 35 – 45.10.1016 / j.yhbeh.2009.06.003 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  40. Paris JJ, Franco C., Sodano R., Frye C., Wulfert E. (2010a). Patológia hazardných hier je spojená so tlmenou kortizolovou odpoveďou u mužov a žien. Physiol. Behave. 99, 230 – 233.10.1016 / j.physbeh.2009.04.002 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  41. Petry NM (2007). Poruchy hazardných hier a návykových látok: súčasný stav a budúce smery. Am. J. Addict. 16, 1 – 9.10.1080 / 10550490601077668 [PubMed] [Cross Ref]
  42. Petry NM, Blanco C., Auriacombe M., Borges G., Bucholz K., Crowley TJ, a kol. (2013). Prehľad a odôvodnenie zmien navrhnutých pre patologické hráčstvo v DSM-5. J. Gambl. Stud. [Epub pred tlačou] .10.1007 / s10899-013-9370-0 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  43. Piazza PV, Rouge-Pont F., Deroche V., Maccari S., Simon H., Le Moal M. (1996). Glukokortikoidy majú stavovo závislé stimulačné účinky na mezencefalický dopaminergný prenos. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 8716 – 8720.10.1073 / pnas.93.16.8716 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  44. Porcelli AJ, Lewis AH, Delgado MR (2012). Akútny stres ovplyvňuje nervové obvody spracovania odmien. Predná. Neurosci. 6: 157.10.3389 / fnins.2012.00157 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  45. Potenza MN (2006). Mali by návykové poruchy zahŕňať stavy nesúvisiace s látkami? Závislosť 101, 142 – 151.10.1111 / j.1360-0443.2006.01591.x [PubMed] [Cross Ref]
  46. Potenza MN (2008). Preskúmanie. Neurobiológia patologického hráčstva a drogovej závislosti: prehľad a nové zistenia. Philos. Trans. R. Soc. Londa. B Biol. Sci. 363, 3181 – 3189.10.1098 / rstb.2008.0100 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  47. Potenza MN (2013). Neurobiológia hazardného správania. Akt. Opin. Neurobiol. 23, 660 – 667.10.1016 / j.conb.2013.03.004 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  48. Ramirez LF, Mccormick RA, Lowy MT (1988). Plazmový kortizol a depresia v patologických hráčoch. Br. J. Psychiatria 153, 684 – 686.10.1192 / bjp.153.5.684 [PubMed] [Cross Ref]
  49. Reilly D. (2012). Skúmanie vedy o pohlavných a rodových rozdieloch v kognitívnych schopnostiach. Sexuálne role 67, 247 – 250.10.1007 / s11199-012-0134-6 [Cross Ref]
  50. Robinson TE, Berridge KC (1993). Neurálny základ drogovej túžby: motivačná senzibilizačná teória závislosti. Brain Res. Brain Res. Rev. 18, 247 – 291.10.1016 /0165-0173(93) 90013-p [PubMed] [Cross Ref]
  51. Robinson TE, Berridge KC (2008). Teória stimulačnej senzibilizácie závislosti: niektoré súčasné problémy. Philos. Trans. R. Soc. Londa. B Biol. Sci. 363, 3137 – 3146.10.1098 / rstb.2008.0093 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  52. Rupp HA, Wallen K. (2008). Rozdiely medzi pohlaviami v reakcii na vizuálne sexuálne podnety: prehľad. Arch. Sex. Behave. 37, 206 – 218.10.1007 / s10508-007-9217-9 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  53. Sapolsky RM, Romero LM, Munck AU (2000). Ako glukokortikoidy ovplyvňujú stresové reakcie? Integrácia permisívnych, supresívnych, stimulačných a prípravných akcií. Endocr. X. REV 21, 55 – 89.10.1210 / er.21.1.55 [PubMed] [Cross Ref]
  54. Saunders JB, Aasland OG, Babor TF, de la Fuente JR, Grant M. (1993). Vývoj testu na identifikáciu porúch užívania alkoholu (AUDIT): Projekt spolupráce WHO zameraný na včasné odhalenie osôb so škodlivou konzumáciou alkoholu - II. Závislosť 88, 791 – 804.10.1111 / j.1360-0443.1993.tb02093.x [PubMed] [Cross Ref]
  55. Schultz W. (2011). Možné zraniteľné miesta neurónovej odmeny, rizika a rozhodovacích mechanizmov návykových látok. Neuron 69, 603 – 617.10.1016 / j.neuron.2011.02.014 [PubMed] [Cross Ref]
  56. Sescousse G., Barbalat G., Domenech P., Dreher JC (2013). Nerovnováha v citlivosti na rôzne typy odmien pri patologickom hraní. Mozog 136, 2527 – 2538.10.1093 / mozog / awt126 [PubMed] [Cross Ref]
  57. Stephens MAC, Wand G. (2012). Stres a os HPA: úloha glukokortikoidov v závislosti od alkoholu. Alkohol. Res. 34, 468 – 483. [Článok bez PMC] [PubMed]
  58. Stevens JS, Hamann S. (2012). Rozdiely v sexuálnej aktivácii mozgu na emocionálne stimuly: metaanalýza neuroimagingových štúdií. Neuropsychologia 50, 1578 – 1593.10.1016 / j.neuropsychologia.2012.03.011 [PubMed] [Cross Ref]
  59. Tobler PN, Fletcher PC, Bullmore ET, Schultz W. (2007). Aktivácie ľudského mozgu súvisiace s učením odrážajúce individuálne financie. Neuron 54, 167 – 175.10.1016 / j.neuron.2007.03.004 [PubMed] [Cross Ref]
  60. Toneatto T., Nguyen L. (2007). „Individuálne charakteristiky a problémové hráčske správanie“, v Research and Measurement Issues in Gambling Studies, eds G. Smith, DC Hodgins a R. Williams (New York: Elsevier), 279 – 303.
  61. Tschibelu E., Elman I. (2010). Rodové rozdiely v psychosociálnom strese a vo vzťahu k hazardným hrám naliehajú na jedincov s patologickým hazardom. J. Addict. Dis. 30, 81 – 87.10.1080 / 10550887.2010.531671 [PubMed] [Cross Ref]
  62. Ulrich-Lai YM, Herman JP (2009). Neurálna regulácia endokrinných a autonómnych stresových reakcií. Nat. Neurosci. 10, 397 – 409.10.1038 / nrn2647 [PubMed] [Cross Ref]
  63. van den Bos R., Davies W., Dellu-Hagedorn F., Goudriaan AE, Granon S., Homberg J., a kol. (2013). Medzidruhové prístupy k patologickému hazardu: prehľad zameraný na pohlavné rozdiely, zraniteľnosť adolescentov a ekologickú platnosť výskumných nástrojov. Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 2454 – 2471. [PubMed]
  64. van Holst RJ, van den Brink W., Veltman DJ, Goudriaan AE (2010). Prečo hráči nedokážu vyhrať: prehľad kognitívnych a neuroimagingových nálezov v patologickom hraní. Neurosci. Biobehav. Rev. 34, 87 – 107.10.1016 / j.neubiorev.2009.07.007 [PubMed] [Cross Ref]
  65. Vesta RS, Pike CJ (2013). Pohlavie, hormóny pohlavných steroidov a Alzheimerova choroba. Horm. Behave. 63, 301 – 307.10.1016 / j.yhbeh.2012.04.006 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  66. Vezina P. (2004). Senzibilizácia reaktivity dopamínových neurónov stredného mozgu a samostatné podávanie psychomotorických stimulantov. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 827 – 839.10.1016 / j.neubiorev.2003.11.001 [PubMed] [Cross Ref]
  67. Vezina P. (2007). Senzibilizácia, drogová závislosť a psychopatológia u zvierat a ľudí. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatria 31, 1553 – 1555.10.1016 / j.pnpbp.2007.08.030 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  68. Vinson GP, ​​Brennan CH (2013). Závislosť a kôra nadobličiek. Endocr. Pripojte. [Epub pred tlačou] .10.1530 / ec-13-0028 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  69. Wand GS, Oswald LM, Mccaul ME, Wong DF, Johnson E., Zhou Y., a kol. (2007). Asociácia amfetamínom indukovaného uvoľňovania striatálneho dopamínu a kortizolových reakcií na psychologický stres. Neuropsychofarmakológia 32, 2310 – 2320.10.1038 / sj.npp.1301373 [PubMed] [Cross Ref]
  70. Wareham JD, Potenza MN (2010). Poruchy patologického hráčstva a užívania návykových látok. Am. J. Zneužívanie drog 36, 242 – 247.10.3109 / 00952991003721118 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  71. Wehrum S., Klucken T., Kagerer S., Walter B., Hermann A., Vaitl D., a kol. (2013). Rodové spoločné rysy a rozdiely v nervovom spracovaní vizuálnych sexuálnych stimulov. J. Sex. Med. 10, 1328 – 1342.10.1111 / jsm.12096 [PubMed] [Cross Ref]
  72. Wingenfeld K., Wolf OT (2011). Zmeny v osi HPA v duševných poruchách: vplyv na pamäť a jej význam pre terapeutické zásahy. CNS Neurosci. Ther. 17, 714 – 722.10.1111 / j.1755-5949.2010.00207.x [PubMed] [Cross Ref]
  73. Wohl MJA, Matheson K., Young MM, Anisman H. (2008). Kortizol sa zvyšuje po prebudení medzi problémovými hráčmi: disociácia od komorbidných symptómov depresie a impulzivity. J. Gambl. Stud. 24, 79 – 90.10.1007 / s10899-007-9080-6 [PubMed] [Cross Ref]
  74. Wong G., Zane N., Saw A., Chan AKK (2013). Preskúmanie rodových rozdielov v súvislosti s účasťou na hazardných hrách a problémami s hazardnými hrami medzi novými dospelými. J. Gambl. Stud. 29, 171 – 189.10.1007 / s10899-012-9305-1 [PubMed] [Cross Ref]
  75. Zigmond AS, Snaith RP (1983). Stupnica úzkosti a depresie v nemocnici. Acta Psychiatr. Scanda. 67, 361 – 370.10.1111 / j.1600-0447.1983.tb09716.x [PubMed] [Cross Ref]