Fronto-striatálna dysregulácia pri drogovej závislosti a patologických hrách: Súvislé nekonzistencie? (2013)

Prejsť na:

abstraktné

1. úvod

Súčasné koncepcie drogovej závislosti sú silne informované o neurobiologickom základe motivovaného správania, so zameraním predovšetkým na chutné spracovanie. Bolo navrhnutých niekoľko psychologických teórií, ktoré charakterizujú zmeny v chutnom spracovaní, ktoré buď predisponujú závislý stav, alebo opisujú prechod na drogovú závislosť. Napríklad nedostatok hypotéza (Blum a kol., 2012; Príchody a Blum, 2000) navrhuje, aby necitlivosť súvisiaca s vlastnosťami k prirodzene sa vyskytujúcemu posilneniu predurčila jednotlivca k užívaniu drog ako prostriedku kompenzácie. Motivačná dôležitosť or senzibilizácie účty (Robinson a Berridge, 1993, 2008) navrhujú, aby sa reakcia mozgu na zneužívanie drog zosilnila pri opakovanom užívaní, takže hľadanie drog dominuje v cieľovom správaní nad zdravým správaním za odmenu. Za posledné desaťročie sa funkčné štúdie MRI (fMRI) závislých populácií stali ústredným prostriedkom rozhodovania medzi týmito účtami, pretože systémy odmeňovania mozgu je možné efektívne testovať pomocou mnohých populárnych aktivačných sond, ako je napríklad Knutsonova úloha peňažného stimulačného oneskorenia (MIDT ) (Knutson a kol., 2001). V jednom zmysle tieto experimenty demonštrujú pozoruhodnú konzistenciu v tom, že spoľahlivo lokalizujú dysreguláciu v závislosti od oblastí dopamin-inervovaných v striate a mediálnom sektore prefrontálneho kortexu (mPFC). Avšak smer Účinok je nápadne nekonzistentný, s viacerými, vysoko kvalitnými experimentmi, ktoré označujú buď hypo-aktivita alebo hyper-aktivita rovnakých odmeňovacích regiónov (\ tHommer a kol., 2011). Prvým cieľom súčasného článku je zvážiť niektoré konštrukčné vlastnosti týchto experimentov, ktoré môžu určiť pozorovaný smer účinku.

Druhým cieľom je zvážiť širšiu kategóriu návykových porúch, ktoré budú uznané v rámci DSM5, ktorý je špeciálne navrhnutý tak, aby zahŕňal patologické hráčstvo (bude premenované na „Disordered Gambling“) ako prototypovú formu správanie, Prvé neuroimagingové štúdie patologického hráčstva boli publikované v polovici 2000 (Potenza a kol., 2003a, 2003b; Reuter a kol., 2005) a v priebehu uplynulého roka toto pole dozrelo s oznamovaním pravdepodobne štyroch najsilnejších doterajších štúdií fMRI (Balodis a kol., 2012a; Miedl a kol., 2012; Sescousse a kol., 2010; van Holst a kol., 2012b). Podobne ako v štúdiách drogovej závislosti, aj tieto štúdie v patologickom hráčstve majú izolované oblasti striatum a mPFC, ktoré ležia v jadre tejto narušenej siete, ale smer účinkov v štyroch štúdiách je opäť nekonzistentný. Pri posudzovaní týchto zistení zdôrazníme črty patologického hráčstva, ktoré považujeme za hodnotný experimentálny model pre oblasť závislostí, a pákový efekt, ktorý táto choroba môže poskytnúť pri riešení povahy dysregulácie pri spracúvaní posilňovania drogovej závislosti ,

2. Psychologické teórie drogovej závislosti

Motivačné okruhy boli pôvodne zapojené do závislosti na pozorovaní, že drogy zneužívania zvyšujú prenos dopamínu v rámci týchto okruhov (Wise, 2004). Primárne zameranie týchto teórií bolo na apetitívnom spracovaní, ktoré riadi prístup správania a inhibičnú kontrolu týchto prístupových prístupov (Bechara, 2005; Goldstein a Volkow, 2002; Jentsch a Taylor, 1999). V tomto rámci môže závislosť súvisieť buď so zvýšením správania pri prístupe k podnetom súvisiacim s drogami, alebo so znížením inhibičnej kontroly. Zatiaľ čo moderné koncepcie uznávajú oba procesy, alternatívne účty sa líšia hmotnosťou, ktorú si každý z nich dovolí. Okrem toho účty diferencovane zdôrazňujú buď faktory zraniteľnosti, ktoré charakterizujú (premorbidné) dispozície k závislosti, alebo prechodné procesy od príležitostnej konzumácie až po plnohodnotnú závislosť. Kriticky, nižšie popísané teórie robia rôzne predpovede o tom, či závislí jedinci budú vykazovať zvýšenú, normálnu alebo zníženú neurálnu odozvu na stimuly súvisiace so závislosťou alebo na chuťovo závislé podnety súvisiace s drogami. Takéto predpovede sú vysoko prístupné pre testovanie s fMRI.

Hypotéza nedostatku deficitu predpokladá, že citlivosť na závislosť pochádza z necitlivého alebo neefektívneho dopaminergného systému (Príchody a Blum, 2000). V tomto stave prinesú prirodzené odmeny iba oslabenú reakciu, takže motivačný stimul neprivedie dopaminergný systém na požadovanú hranicu, aby spustil „kaskádu odmien“ v mozgu (Blum a spol., 2012) a normálne skúsenosti by primerane neovplyvnili motivované správanie. Výsledkom je, že jednotlivec by hľadal silnejšie skúsenosti - vrátane, ale v žiadnom prípade nie obmedzeného na užívanie drog - na poháňanie uvoľňovania dopamínu a aktiváciu kaskády odmien. Hypotéza nedostatku deficitu vznikla z genetických údajov, ktoré ukazujú, že variant v dopamínovom D2 receptorovom géne (Taq1A DRD2) bol prevládajúci u pacientov so závislosťou od alkoholu (Blum a kol., 1990; Noble a kol., 1991) a bol spojený s hypo-dopaminergným stavom. Tento genotyp bol následne spojený s ďalšími návykovými poruchami vrátane patologického hráčstva (Comings a kol., 1996, 2001). Kritický hypo-dopaminergný stav môže nastať aj prostredníctvom environmentálnych ciest, ako je predĺžené vystavenie stresu (Blum a kol., 2012; Madrid a kol., 2001). Štúdie pozitrónovej emisnej tomografie (PET) u ľudí preukázali, že dopaminergné uvoľňovanie vyvolané metylfenidátom je u závislých jedincov v porovnaní s kontrolami nižšie (v porovnaní s kontrolnými skupinami).Martinez a kol., 2007; Volkow a kol., 1997). Aj keď tieto výsledky naznačujú hypo-dopaminergný stav v závislom mozgu, nie je možné stanoviť príčinnú súvislosť. Hypo-dopaminergný stav môže predstavovať pred morbidnú zraniteľnosť alebo môže byť dôsledkom chronického užívania drog.

Kontrastný model, stimulačná saliencia, sa tiež zameriava na dopaminergnú signalizáciu prístupového správania (Robinson a Berridge, 1993, 2001, 2008), ale predpokladá, že závislý mozog existuje v hyper-dopaminergnom stave. Je známe, že exogénna stimulácia dopamínového systému spôsobuje zvýšenie dopaminergnej aktivity, ktorá je odolná voči návyku, na rozdiel od reakcie na prirodzené odmeny (Di Chiara, 1999). Opakovaným podávaním sa dopaminergná odpoveď stáva senzibilizovanou (Robinson a Becker, 1986). Okrem toho, opakované párovanie lieku (spúšťanie veľkej dopaminergnej odpovede) s pridruženými environmentálnymi stimulmi (napr. Drogové príslušenstvo) vedie tieto stimuly k získaniu zvýšenej výkyvy a zaujatia pozornosti nad prirodzene sa odmeňujúce podnety (Robinson a Berridge, 1993). Na rozdiel od hypotézy nedostatku deficitu neexistuje požiadavka na predmorbídnu abnormalitu pri spracovaní prirodzených odmien, pretože závislosť sa vyvíja v dôsledku exogénne uvoľneného uvoľňovania dopamínu. Zvieracie modely poskytli tomuto modelu veľkú podporu (napr. Di Ciano, 2008; Harmer a Phillips, 1998; Taylor a Horger, 1999); napríklad potkany predexponované kokaínom ukázali uľahčené učenie, keď sa spojili s novým stimulom s kondicionovaným zosilňovačom, ktorý bol predtým spárovaný s kokaínom (Di Ciano, 2008). Priamy dôkaz u ľudí bol však menej presvedčivý. Štúdie PET napríklad naznačujú a redukcia u striatálnych dopamínových receptorov u závislých jedincov (Martinez a kol., 2004; Volkow a kol., 1990), čo znamená a hypo-citlivý dopamínový systém. Robinson a Berridge (2008) predpokladať, že senzibilizácia môže byť vyjadrená len v určitých psychologických kontextoch, ako je prostredie zvyčajného užívania drog, a nie nové prostredie ako skener mozgu, čo robí test hypotézy funkčným neuroimagingom obtiažnym.

Tretia trieda modelu zdôrazňuje nedostatočnú inhibičnú kontrolu užívania liekov zhora nadol, s posunom v základnom neuroanatomickom zameraní zo striata na PFC (Bechara, 2005). Zvýšená charakteristika impulzívnosti a ich neuropsychologický náprotivok, slabá inhibičná kontrola, môžu predisponovať počiatočné experimenty s liečivami, ako aj prechody k zneužívaniu a závislosti (Verdejo-García a kol., 2008). Podobne sa predpokladalo, že adolescencia môže predstavovať kritické obdobie zrenia, počas ktorého zvýšená úroveň impulzivity príznakov zanecháva jedinca zraniteľného na rozvoj závislosti (Chambers a kol., 2003). Hypotéza impulzívnosti nedáva žiadnu osobitnú váhu posilňovaniu súvisiacemu s drogami, a preto by sa podobné zmeny očakávali v závislosti na spracovaní prirodzených odmien. Hypotéza impulzivity môže okrem toho zdôraznením kontroly reakcie zhora nadol ľahko prispôsobiť možnosti, že závislosť môže byť spojená so zníženou citlivosťou na averzné následkov, či už namiesto alebo navyše k akejkoľvek zmene v spracovaní chuti. Ukázalo sa, že mPFC je kritický pre udržanie úspešnej inhibície na zvieracích modeloch, pretože lézie v tejto oblasti majú za následok zvýšenú impulzivitu (Gill a kol., 2010). Štúdia štrukturálnej magnetickej rezonancie u zdravých účastníkov štúdie ukázala, že objem mPFC u človeka koreloval s mierami impulzivity (Cho a kol., 2012). Znížená inhibícia odozvy a závislosť na saliencii (I-RISA) modelu závislosti (Goldstein a Volkow, 2002; Goldstein a kol., 2009) bola vyvinutá na integráciu zvýšeného významu podnetov súvisiacich s drogami v dôsledku opakovaného užívania drog (v súlade s modelom stimulačného saliencie) a pred morbídnymi nedostatkami v impulzivite a kontrole zhora nadol, ktorá zanecháva jedinca náchylného na závislosť. ,

Tri skupiny modelov robia diferenciálne predpovede o neurálnej báze závislosti a konkrétne o zvyšovaní alebo znižovaní aktivity súvisiacej s odmenou v závislých skupinách v porovnaní s kontrolami. Pokiaľ ide o subkortikálnu dopaminergnú aktivitu, hypotéza nedostatku odmeny navrhuje a redukcia pri spracovaní súvisiacom s odmenami, ktoré by podobne ovplyvnilo spracovanie chuti súvisiace s drogami a bez drog. Hypotézy stimulačnej saliencie a impulzivity predpovedajú, že subkortikálna dopaminergná odpoveď na stimuly súvisiace s drogami je vzrástol; tieto dva účty sa však líšia vo svojich predpovediach o reakcii na chuťové podnety, ktoré nesúvisia s drogami: stimulačná závažnosť je na takýchto stimuloch účinne agnostická, zatiaľ čo hypotéza impulzívnosti predpovedá generalizovanú hypersenzitivitu siete subkortikálnej odmeny. Okrem toho hypotéza impulsivity obsahuje dôležitú úlohu pre funkciu mPFC, ktorá by mala byť znížená a spojená s nedostatočnou inhibičnou kontrolou. Hypotéza impulzivity tiež najlepšie vyhovuje akýmkoľvek zmenám v nervovej reakcii na averzívne udalosti.

Zatiaľ čo niektoré z týchto predpovedí sú intuitívne protichodné, je potrebné mať na pamäti, že závislosť je dynamická porucha s odlišnými časovými štádiami. Odlišné modely môžu prednostne vysvetľovať zraniteľný stav a dispozíciu k začatiu užívania drog (nedostatok odmeny) alebo prechod k nutkavému užívaniu drog (motivačný význam). Akonáhle je závislosť okamžitá, existuje ďalší cyklický model, od záchvatov / intoxikácie až po abstinenčné a negatívne vplyvy, na zaujatie a očakávania (Koob a Le Moal, 1997). Tieto štádiá budú mať pravdepodobne vplyv na motivačné systémy odlišne; zatiaľ čo „vysoká“ počas intoxikácie je charakterizovaná zvýšeným prenosom striatálneho dopamínu (Volkow a kol., 1996) a vysadenie je spojené s hypoaktivitou rovnakých dráh (Martinez a kol., 2004, 2005; Volkow a kol., 1997). Preto klinická heterogenita a načasovanie testovania v porovnaní s posledným užívaním drog môže mať výrazný vplyv na úlohy súvisiace s odmenou. Niektoré nedávne hybridné modely začali integrovať koncepty v rôznych štádiách závislosti (Blum a kol., 2012; Leyton, 2007). Hypotéza stimulačného významu potvrdzuje, že dispozičné slabiny vo výkonnej funkcii môžu vysvetľovať, prečo len podmnožina jednotlivcov vystavených návykovým drogám pokračuje v rozvoji závislosti (Robinson a Berridge, 2008). Dvojfaktorový dopamínový model Leyton (2007) navrhuje, aby motivačné obvody boli hyperaktívne v reakcii na podnety súvisiace so závislosťami, ale to môže viesť k devalvácii apetitívnych podnetov nesúvisiacich s drogami v priebehu času, takže nervové spracovanie prirodzených odmien môže byť v premorbidnom stave neporušené, ale znížené závislé skupiny.

3. Použitie fMRI na vyšetrenie nervového základu pre závislosť

Signál závislý od hladiny kyslíka v krvi (BOLD) meraný počas fMRI poskytuje nepriamy marker neurálnej aktivity odvodený zo zmien v cerebrálnom prietoku krvi, čo zase odráža zvýšené energetické nároky, ktoré vyplývajú z nervovej aktivity. Vzhľadom na zameranie na psychologické teórie závislosti na prenose dopamínu je dôležité uvedomiť si, že signál fMRI je niekoľko krokov odstránených z dopaminergných neurónov siete odmeňovania, takže závery o zmenách dopaminergnej aktivity by sa mali robiť s veľkou opatrnosťou.

Dráhy dopamínu vznikajú v dopaminergných jadrách stredného mozgu, aj keď tieto jadrá je ťažké vizualizovať pomocou fMRI (Düzel a kol., 2009; Limbrick-Oldfield a kol., 2012), a väčšina štúdií sa zameriava skôr na regióny, ktoré dostávajú vstupy z dopaminergného stredného mozgu: chrbtové a ventrálne striatum a viaceré sektory prefrontálneho kortexu. Tieto oblasti sú väčšie, menej náchylné na fyziologický hluk a signál BOLD najlepšie koreluje s potenciálom lokálneho poľa, ktoré odráža dendritické vstupy do oblasti a aktivity lokálnych interneurónov (Logothetis, 2003). Zatiaľ čo zmeny vo funkčnej aktivite tohto „systému odmeňovania“ boli interpretované ako modulácia základných dopaminergných vstupov, región ako striatum dostáva mnoho vstupov a okrem dopamínu obsahuje mnoho neuromodulátorov. Pri interpretácii výsledkov fMRI v súvislosti s hypo- alebo hyper-aktivitou je potrebné si uvedomiť, že fMRI nie je schopný rozlíšiť medzi excitačnou a inhibičnou neurálnou aktivitou, a preto môže byť oblasť „hyperaktívna“ v dôsledku čistého zvýšenia inhibičnej aktivity. aktivitu.

Našťastie neexpretujeme výsledky fMRI v izolácii. Seminárna multimodálna zobrazovacia štúdia korelovala PET merania uvoľňovania dopamínu s odmenenou úlohou proti odpovediam fMRI súvisiacich s udalosťami počas predvídania odmeny u tých istých účastníkov (Schott a kol., 2008). Uvoľňovanie dopamínu vo ventrálnom striatu predpovedalo veľkosť zmien BOLD signálu v dopaminergnom strednom mozgu a ventrálnom striate. Translačné údaje z experimentálnych zvierat tiež pomáhajú zdôvodniť interpretácie zobrazovacích výsledkov; napríklad zvýraznením funkčných delení v striate a PFC, ktoré sú na rozhraní priestorového rozlíšenia fMRI. Táto práca spája chrbtové striatum primárne s nadobudnutím asociácií odozvy a odmien (Balleine a O'Doherty, 2010; pozri tiež O'Doherty a kol., 2004) a formovanie zvykov (Haber a Knutson, 2010; Yin a Knowlton, 2006) keďže ventrálne striatum sa podieľa na očakávaniach a predpovediach súvisiacich s odmenou a na odozve na odozvu (Balleine a O'Doherty, 2010; O'Doherty a kol., 2004; Roesch a kol., 2009). Podobné disociácie môžu byť prítomné v PFC, pričom stredná orbitofrontálna oblasť a rostrálna časť predného cingulátu sa podieľajú na reprezentáciách hodnoty stimulov, kontrastujúcich s dorzálnymi anteriornymi cingulárnymi asociáciami, ktoré držia akčné hodnoty (Rushworth a kol., 2011).

4. Nervové spracovanie odmien v drogovej závislosti

Hommer a kol. (2011) poskytnúť autoritatívny a prehľadný prehľad neuroimagingových údajov, ktoré sa opierajú o hypotézy deficitu odmien a impulzívnosti, publikované až do 2010. Ich záver je taký, že zatiaľ čo PET dôkazy o zníženej dostupnosti dopamínu D2 a uvoľnenom uvoľňovaní dopamínu vyvolanom stimulanciami v závislosti od drog výrazne podporujú hypotézu nedostatku deficitu (Fehr a kol., 2008; Martinez a kol., 2004; Volkow a kol., 1997, 2001; Volkow a kol., 2007), početnejšie fMRI literatúry o spracovaní odmien zahŕňajú správy o zvyšovaní a znižovaní odmeňovania pri poruche užívania látok v približne rovnakom pomere. Nedávne štúdie pokračovali v tomto modeli nekonzistentnosti. Spoločný pre mnoho oblastí výskumu v FMRI, rad rôznych úloh sa používajú na vyšetrenie nervového základu závislosti. Toto však nemôže byť jediným vysvetlením pozorovaných rozdielov, pretože hypo-reaktivita a hyperreaktivita boli pozorované na zdanlivo podobných úlohách. Zvážte dve nedávne štúdie s úlohou meškania peňažných stimulov (MIDT), jednoduchou a štandardizovanou úlohou vyvinutou na skúmanie procesov súvisiacich s odmenami vo ventrálnom striate, s osobitným zameraním na očakávania odmeňovania. Štúdia adolescentných fajčiarov našla a nižšia ventrálna striatálna odozva počas očakávanej odmeny v porovnaní s nefajčiarom a a negatívna korelácia s frekvenciou fajčenia, v súlade s hypotézou nedostatku odmeny (Peters et al., 2011). Počas spracovania výsledkov neboli zistené žiadne skupinové rozdiely. V prvej štúdii na používanie MIDT v závislosti od kokaínu sa však \ t Jia a kol. (2011) pozorované rozšírené bilaterálna ventrálna a dorzálno-striatálna reaktivita na odmeňovanie očakávania a výsledok odmeňovania a táto hyperreaktivita predpovedala horšie výsledky liečby (samohlásená abstinencia, toxikológia moču) pri dvojmesačnom sledovaní. Dokonca aj v štúdiách s užívateľmi drog s rovnakou preferovanou látkou sa zdá, že smer účinku je úplne opačný v rôznych štúdiách; napríklad v závislosti od alkoholu (Beck a kol., 2009; Bjork a kol., 2008; Wrase a kol., 2007) alebo užívateľov kanabisu (\ tNestor a kol., 2010; van Hell a kol., 2010) (pozri Hommer a kol., 2011 úplný opis týchto štúdií).

Niektoré nezrovnalosti v oblasti sú pravdepodobne spôsobené klinickými alebo demografickými faktormi, ktoré pôsobia ako moderátori, ako sú rozdiely medzi triedami liekov (napr. Stimulanty verzus opiáty) (McNamara a kol., 2010), rod (Potenza a spol., 2012), alebo stavu, ktorý vyhľadáva liečbu (Stippekohl a kol., 2012). Kritériá začleňovania sú zjavne dôležité; napríklad cieľová skupina v Peters a kol. (2011) štúdie boli adolescenti, ktorí hlásili fajčenie najmenej jednej cigarety za posledných 30 dní, zatiaľ čo Jia a kol. (2011) zahŕňali užívateľov kokaínu, ktorí hľadajú liečbu závislosti. Takže podobnosti v dizajne úloh musia byť zvážené oproti veľkým rozdielom v štádiu a závažnosti závislosti. Aj v štúdiách užívateľov, ktorí uprednostňujú tú istú drogu, môžu existovať dramatické rozdiely v kritériách zaradenia. Napríklad v štúdiách závislosti od alkoholu, Beck a kol. (2009) a Wrase a kol. (2007) vylúčili účastníkov s anamnézou nezákonného užívania drog, zatiaľ čo Bjork a kol. (2008) nelegálnych užívateľov drog. Dĺžka abstinencie je podobne variabilná a je známa tým, že ovplyvňuje nervové reakcie na podnety súvisiace s drogami (David a kol., 2007; Fryer a kol., 2012).

Niekoľko premenných v návrhu úloh fMRI môže tiež ovplyvniť smer efektov. Vzhľadom na časové vlastnosti signálu BOLD môže mať skúmaná štruktúra ešte väčší význam ako klinická heterogenita a bola uprednostnená ako jeden z hlavných vysvetlení pre nekonzistentné výsledky preskúmané Hommer a kol. (2011), Dokonca aj v rámci zdanlivo štandardizovanej úlohy, ako je MIDT, môže byť prekvapený množstvom jemných variantov, ktoré existujú (pozri Obr). Niektoré prehľady maximalizujú výkon v priaznivom kontraste len porovnaním odmeňovaných podnetov a nezdieľaných podnetov (Peters et al., 2011), zatiaľ čo iné zahŕňajú stav straty (\ tBalodis a kol., 2012a; Beck a kol., 2009; Bjork a kol., 2011; Jia a kol., 2011; Nestor a kol., 2010; Wrase a kol., 2007). Štúdie na zdravých dobrovoľníkoch jasne preukázali citlivosť striatálnej odpovede na tieto kontextové faktory (\ tBunzeck a kol., 2010; Hardin a kol., 2009; Nieuwenhuis a kol., 2005): napr. výsledok s nulovou výhrou sa spracúva odlišne v úlohách, kde je možné udržať stratu. Voľba základného stavu bude rozhodujúcim faktorom toho, či rozdiely v skupinách odrážajú zjavné zvýšenie alebo zníženie aktivity. Pri pohľade na doteraz diskutovanú literatúru o MIDT je ​​použitá východisková hodnota často neutrálnym pokynom alebo výsledkom (Bjork a kol., 2008; Jia a kol., 2011; Peters a kol., 2011; Wrase a kol., 2007), ale v niektorých štúdiách sa \ tNestor a kol., 2010).

 

Obr

Štrukturálne rozdiely medzi dvoma typickými úlohami, ktoré sa používajú na skúmanie chutného spracovania v závislosti. a) Odhad úlohy prispôsobenej Yacubian et al. (2006) a použil van Holst et al. (2012) v štúdii patologických hráčov. Pri každej skúške ...

V skúmanej štruktúre úlohy existuje jemnejšia otázka, aby sa oddelili rôzne psychologické fázy v procese. V typickej chutnej úlohe sa môžu vyskytnúť štyri fázy (pozri Obr): predstavenie motivačného podnetu, ktorý v teste vytvára pozitívne, neutrálne alebo negatívne očakávanie, behaviorálnej reakcie účastníka na dané podnet, predvídavej fázy (buď oneskorenie alebo zaujímavejšie roztočenie kolesa) a nakoniec doručenie výsledku. Bez adekvátneho časového oddelenia týchto fáz („chvenie“), skupinové rozdiely, ktoré sú zistené Výsledkom by v skutočnosti mohli byť abnormality krvácania naprieč predchádzajúcimi fázami, vzhľadom na pomalý časový priebeh signálu BOLD. Zmeny v uvážení alebo podstupovaní rizika počas fázy odozvy alebo zmeny v predbežnom spracovaní by tak mohli ovplyvniť účinky na výsledky. Ako je všeobecne známe z práce na pokusných zvieratách, dopaminergná signalizácia sa pravdepodobne posunie v priebehu apetitívnej úlohy od samotnej odmeny (tj vo fáze výstupu) po stimuly, ktoré predpovedajú tieto odmeny (tj fázy cue alebo anticipation). Vo veľkom množstve variantov používaných vo výskume závislostí môže byť celkové trvanie úlohy značne skrátené odstránením týchto roztrhaných intervalov a prezentáciou aspoň niektorých fáz v rýchlom slede (Beck a kol., 2009; Jia a kol., 2011; Nestor a kol., 2010; Wrase a kol., 2007). Naopak, iné experimenty špecificky vložili nervové okná, aby sa izolovali napríklad motoricko-prípravné aktivity (známe, že získavajú striatálne regióny) z očakávania odmeny (Balodis a kol., 2012a; Bjork a kol., 2011; Peters a kol., 2011), alebo odmeny očakávania od výsledku odmeny. Napriek tomu, že berieme do úvahy aj túto kritickú otázku, v štúdiách, ktoré majú nervózne očakávania a výsledky, môžeme stále vidieť variabilitu, či sa skupinové rozdiely vyskytujú v očakávaní (Beck a kol., 2009; Peters a kol., 2011; Wrase a kol., 2007) alebo na základe odmeňovania (Balodis a kol., 2012a; Jia a kol., 2011).

Ďalší metodologický bod sa týka samotnej povahy odmeny. Väčšina štúdií o odmeňovaní v drogovej závislosti využila peňažné posilnenie (vrátane všetkých štúdií s MIDT). Zatiaľ čo dôvody použitia peňažného posilnenia naprieč experimentálnou psychológiou sú jasné (napr. Jasné motivačné účinky a schopnosť modelovať zisky a straty v rámci rovnakej domény), peniaze sú komplexným posilňovačom. Po prvé, jeho hodnota sa učí, aj keď čoskoro v živote tak, že v dospelosti mozog môže považovať peniaze za par s primárnymi odmenami. Jeho subjektívna hodnota sa líši medzi jednotlivcami ako funkcia bohatstva („Bernoulliho efekt“; pozri Tobler a kol., 2007 pre neurálne konkretizáciu tohto fenoménu) a je odvodený z jeho schopnosti byť vymenený za iný tovar hodnoty (tj je zastupiteľný). Toto vytvára špecifický problém v štúdiách závislosti, pretože peniaze získané v experimentálnom prostredí sa potom môžu následne vymieňať za drogy zneužívania, čím sa dostávajú na trochu nejednoznačnú úroveň stimulačného významu. Nie je jasné, či by sa to malo považovať za narážku závislú od závislosti alebo prirodzenú odmenu.

Vzhľadom na tieto ťažkosti s využitím peňažného posilnenia v štúdiách drogovej závislosti je jedným z užitočných návrhov na získanie pákového efektu medzi konkurenčnými psychologickými hypotézami využitie nefinančných (a nie súvisiacich s drogami) apetítov, ako sú erotika alebo príjemné chute. Tieto štúdie vytvorili jednotnejší model hypo-reaktivity v regiónoch súvisiacich s odmenou (Asensio a kol., 2010; Garavan a kol., 2000; Wexler a kol., 2001). Napríklad použitie erotických obrázkov z medzinárodnej série Afektívnych obrázkov v relatívne veľkej skupine subjektov závislých od kokaínu, Asensio a kol. (2010) našiel široko podobnú sieť, ktorá bola získaná apetitívnymi podnetmi v oboch skupinách, ale znížila aktiváciu v dorzálnom a ventrálnom striate a dorsomediálnom PFC v kokaínovej skupine. Tieto štúdie podporujú hypotézu nedostatočnej odmeny, ale môžu byť tiež prispôsobené variantom stimulačného významu (napr. Leyton, 2007), ktoré umožňujú senzibilizáciu podnetov súvisiacich s liečivami na vyvolanie zoslabenia reakcie na prirodzené zosilňovače.

5. Patologické hráčstvo

Od jeho zaradenia do DSM-III v 1980, patologické hráčstvo bolo zoskupené do porúch kontroly impulzov, popri kleptómii, pyromanii a trichotilománii. Návrh DSM5 na jeho opätovné zaradenie do kategórie závislostí (Holden, 2010; Petry, 2010) bol podnecovaný niekoľkými líniami výskumu, vrátane empirických dôkazov o zraniteľnosti zdieľanej závislosti (napr. Lind a kol., 2012; Lobo a Kennedy, 2009; Slutske a kol., 2000) a podstatné podobnosti v neurónovom podchytení odhalili predovšetkým fMRI (Leeman a Potenza, 2012; Potenza, 2008). Okrem toho, že je "vlajkovou loďou" behaviorálna Domnievame sa, že patologické hráčstvo tiež predstavuje dôležitý model pre oblasť závislostí, a to aspoň z dvoch dôvodov. Prvý dôvod sa týka nezvládnuteľného problému „kurčiat a vajec“ vo výskume závislostí (pozri Ersche a kol., 2010; Verdejo-García a kol., 2008). Chronická konzumácia väčšiny drog zneužívania je spojená s hrubými štrukturálnymi zmenami v mozgu, takže neurálne signifikantné znaky predorbidnej zraniteľnosti nemôžu byť oddelené od zmien, ku ktorým došlo v dôsledku užívania drog. Takáto zjavná neurotoxicita by nemala byť prítomná v patologickom hazardnom hraní a dve nedávne štúdie používajúce morfometriu na báze voxelu nedokázali odhaliť významné zmeny v objemoch šedej alebo bielej hmoty u patologických hráčov (Joutsa a kol., 2011; van Holst a kol., 2012a), čo je v protiklade s dramatickým a rozsiahlym znížením šedej hmoty v zhodnej skupine s závislosťou od alkoholu (Chanraud a kol., 2007; van Holst a kol., 2012a). Ďalšou komplikáciou vyplývajúcou z toho istého efektu je, že skupinové porovnania funkčnej aktivity proti zdravým kontrolám môžu byť ovplyvnené štrukturálnymi objemovými rozdielmi, kde sú takéto účinky prítomné v závislosti od drog. Pravdepodobne v patologických hráčoch môže pravidelný cyklus víťazstva a prehry myslieť na jemnejšie neuro-adaptívne zmeny, ktoré sa nedajú ľahko zistiť pomocou štruktúrnych zobrazovacích protokolov. Fenotypové podobnosti medzi patologickými hráčmi a skupinami s drogovými závislosťami, ako sú napríklad impulzivita a neuropsychologické sondy rizikového rozhodovania, môžu byť viac zosúladené s mechanizmami zraniteľnosti ako neurotoxické následky chronického užívania drog.

Druhý druh prehľadu, ktorý môže byť poskytnutý na základe výskumu patologického hráčstva, sa týka povahy posilnenia v štúdiách neuroimagingu. Skúsenosti z finančných výhier a inštrumentálne správanie na získanie týchto výsledkov sú určujúcimi vlastnosťami hazardných hier a kľúčovými fázami vývoja vo vývoji patologického hráčstva (Blaszczynski a Nower, 2002). Vo výskume u jedincov s patologickým hráčstvom je teda zneužívaná „komodita“ v súlade s experimentálnou praktickosťou menového posilnenia v úlohách založených na odmeňovaní. Bohužiaľ, rastúca literatúra, ktorá používala menové úlohy v patologických hráčoch, trpí rovnakou heterogénnosťou, akú sme opísali vyššie v drogovej závislosti. Prelomová skorá štúdia Reuter a kol. (2005) použil úlohu pri výbere karty s dvomi možnosťami na porovnanie reakcie mozgu na výhry verzus straty v patologických hráčoch. Zmena signálu vo ventrálnom striate a ventrálnej mediálnej PFC (vmPFC) bola znížená u patologických hráčov a negatívne korelovala so závažnosťou hazardu. Táto štúdia však nevyužila neutrálny výsledok a iba modelovala aktivitu súvisiacu s výsledkami na každej štúdii. Použitá východisková hodnota bola výsledkom straty, takže akékoľvek skupinové rozdiely mohli byť riadené buď zmenami v spracovaní so stratou alebo ziskom. O niečo podobný model bol zaznamenaný vo ventrolaterálnom PFC pre spätnú väzbu na úlohu reverzného učenia u patologických hráčov (de Ruiter a kol., 2009).

V novších štúdiách, ktoré roztrhávajú časovú dynamiku v rámci pokusu, sa objavuje zložitejší vzor. Van Holst a kol. (2012b) použila pravdepodobnostnú voľbu, ktorá sa líšila tak veľkosťou, ako aj pravdepodobnosťou potenciálnej odmeny naprieč štúdiami a modelovaním reakcií mozgu počas fázy predvídania (pozri Obr). Patologické hráčky prejavili väčšiu odozvu na kontrast kontrastu (vyhrať 5 eura oproti výhre 1 euro) v dorzálnom striate, v porovnaní s kontrolami, a dorzálne striatum a OFC tiež sledovali očakávanú hodnotu súvisiacu so ziskom vo väčšej miere v patologických hráčoch. V súčasnom dokumente však Balodis a kol. (2012) uvádza zníženie fronto-striatálnych obvodov s použitím MIDT v patologických hráčoch. Ich úloha umožnila dočasné oddelenie očakávania a výsledku a počas predvídania hráči vykazovali zníženú aktivitu v ventrálnom striate a vmPFC pri všetkých predpokladaných podmienkach (zisky a straty). Po získaní finančného zisku patologickí hráči tiež ukázali zníženú aktivitu vmPFC.

Rozdiely medzi týmito dvoma výsledkami sú spočiatku zmätené, ale medzi experimentmi, ktoré môžu poskytnúť vodítka širšieho významu pre oblasť závislostí, sú niektoré dôležité rozdiely v dizajne. Po prvé, zatiaľ čo úlohy využívali menové posilňovanie, presná forma prezentácie bola veľmi odlišná (Leyton a Vezina, 2012): Van Holst a kol. (2012b) používa realistické hracie karty a obrázky skutočných peňazí (pozri Obr), zatiaľ čo Balodis a kol. (2012) nezahŕňali realistický scenár hazardných hier a uviedli sumu, ktorá sa má vyhrať alebo prehrať v jednoduchom textovom formáte. Patologický hráč môže vnímať prvú úlohu ako evokujúcu skutočnú hru, zatiaľ čo druhá úloha nemusí byť úzko spojená s návykovým správaním napriek dostupnosti peňažného posilnenia. Leyton a Vezina (2012) naznačujú, že procesy stimulačnej závažnosti môžu byť špecifické len pre úzky súbor stimulov, ktoré úzko súvisia so závislosťou. Existujú aj ďalšie rozdiely medzi týmito dvomi úlohami okrem podnetov, vrátane časovania pokusov a analýzy. Van Holst a kol. (2012b) použil kontrast veľkej odmeny očakávania proti malé odmeny očakávania, zatiaľ čo Balodis a kol. (2012) použil kategorický kontrast s neutrálnym predpokladaným obdobím ako základnou líniou. Jasne rozdiely medzi skupinami v spracovaní zmien veľkosti počas predvídania sú odlišné od skupinových rozdielov pri spracovaní očakávania odmeňovania oproti neutrálnemu výsledku.

Okrem toho, skupinové rozdiely opísané van Holst a kol. (2012b) a Balodis a kol. (2012) štúdie sa týkajú odlišných sektorov striata. Rozšírené chrbtovej striatálnej aktivity van Holstova štúdia (2012b) mohli byť interpretované ako dôkaz, že hazardní hráči majú sklon k vytváraniu asociácií medzi výsledkami a výsledkom počas hazardných hier, zatiaľ čo brušnej striatum v Balodis et al. (2012a) Štúdia by mohla ukázať nepružnosť pri aktualizácii hodnôt odmien (pozri diskusiu Balodis a kol., 2012b; van Holst a kol., 2012c). Preto je pri interpretácii týchto výsledkov rozhodujúca úloha oddelených striatálnych delení.

Iné neuroimagingové štúdie naznačujú, že skupinové rozdiely medzi patologickými hráčmi a kontrolami môžu závisieť od špecifických podmienok úlohy. Štúdia fMRI blackjacku ukázala zvýšenú aktivitu predného gyrusu a talamu u problémových hráčov len počas vysoko rizikových štúdií; v štúdiách s nízkym rizikom neboli pozorované žiadne skupinové rozdiely (\ tMiedl a kol., 2010). Tieto výsledky boli potvrdené EEG, kde problémové hráčky vykazovali pozitívnu amplitúdu nad frontálnym kortexom na vysoko rizikových odmeňovaných štúdiách, zatiaľ čo v štúdiách s nízkym rizikom neboli pozorované žiadne skupinové rozdiely (Hewig a kol., 2010; Oberg a kol., 2011). Tieto výsledky sú v súlade s návrhom Leyton a Vezina (2012), že procesy stimulačného významu v hazardných hrách môžu byť veľmi špecifické pre úzky súbor rizikových príležitostí.

Špecifický význam menového posilnenia patologického hráčstva tiež umožňuje priame porovnanie „návykovej“ odmeny voči prirodzeným odmenám, ako sú potraviny alebo sexuálne podnety. Toto vytvorilo odôvodnenie tretieho nedávneho experimentu s patologickým hráčstvom, porovnaním nervovej reakcie s finančnými odmenami a erotickými vizuálnymi odmenami, s využitím úlohy oneskorenia motivácie (Sescousse a kol., 2010). Počas predvídania vykazovali patologické hráčky a znížený odpoveď na neurálnu odozvu vo ventrálnom striate na erotické odmeny v porovnaní s kontrolami, čo je v súlade so štúdiou v súvislosti so závislosťou od kokaínu opísanou vyššie (\ tAsensio a kol., 2010). Počas očakávania nebol rozdiel v reakcii na finančné odmeny. Počas fázy výstupu však bola nervová reakcia na finančné výsledky vzrástol v patologických hrách v porovnaní s kontrolami v orbitofrontálnom kortexe. Tento model výsledkov nie je dobre prispôsobený žiadnej z hypotéz pre závislosť načrtnutých vyššie, ak sa berie na vlastnú päsť. Namiesto toho, dáta podporujú dva procesné modely, buď tam, kde hyper-reaktivita na návykové odmeny poháňa zmiernenie reakcie na prirodzené odmeny (Leyton, 2007) alebo tam, kde počiatočná nedostatočná odmena je doplnená stimulačným procesom s dôrazom na podnety závislé od závislosti (Blum a spol., 2012). Všimnite si, že každý z týchto mechanizmov predpokladá stimulačný senzibilizačný proces riadený iba správaním, bez exogénneho dopamínového vstupu. Ďalším logickým krokom k oddeleniu týchto možností by bolo identifikovať skupinu s vysokým rizikom pre patologické hráčstvo, ako sú príbuzní prvého stupňa, aby sa úplne izolovali markery zraniteľnosti.

Posledná nedávna štúdia u patologických hráčov prijala výpočtový prístup na zváženie neurálnych reprezentácií odmeny ako funkcie zmien v oneskorení k odmene (časová diskontácia) a neistotu odmeny (diskontovanie pravdepodobnosti) (Miedl a kol., 2012). Základné behaviorálne javy sú dobre zavedené: pri problémových hrách a drogových závislostiach dochádza k zvýšeniu diskontovania oneskorených odmien (tj preferencie okamžitej odmeny) a zníženého diskontovania neistých odmien (tj menšia averzia voči riziku) (Madden a kol., 2009). Miedl et al. (2012) Experiment titroval subjektívnu hodnotu pre oneskorené a pravdepodobnostné voľby pre každého jednotlivca a tieto hodnoty boli potom spoľahlivo korelované s aktivitou mozgu vo ventrálnom striate. Patologickí hráči preukázali väčšiu hodnotu reprezentácie v ventrálnej striatálnej úlohe v časovej diskontnej úlohe, ale v porovnaní s kontrolami znížili reprezentáciu hodnôt počas úlohy diskontovania pravdepodobnosti. Tieto výsledky poukazujú na skreslenie hodnotových funkcií súvisiacich s odmenami času a neistoty v problémových hráčoch a tieto úlohy založené na výbere sa zbiehajú na rovnakej základnej patofyziológii, ako to ukázali motivačné úlohy vo vyššie uvedenej práci.

6. záver

Z komplexného obrazu, ktorý bol opísaný vyššie, je dôležité rozpoznať robustnú lokalizáciu skupinových rozdielov v závislosti na obvodoch súvisiacich s odmenou zahŕňajúcich predovšetkým ventrálne striatum a mediálne PFC. Je to nekonzistentné smerovanie účinkov v rámci tohto okruhu, ktoré tvorí tému na diskusiu, čo predstavuje veľkú prekážku pri využívaní údajov fMRI na posudzovanie medzi psychologickými teóriami závislosti. Jedným z názorov by mohlo byť, že dostupné údaje jasne zvýrazňujú zhoršenie v tomto systéme a že presný smer môže byť relatívne nedôležité. Z nášho prieskumu tohto výskumu však vyplýva, že relatívne jemné metodické rozhodnutia na úrovni navrhovania úloh, štruktúry skúšok a analýzy môžu mať kritický vplyv na pozorované rozdiely v skupine. Hoci tieto princípy sú dobre známe v zobrazovacích učebniciach, povzbudzujeme výskumníkov, aby si uvedomili myšlienku, že takéto rozhodnutia môžu viesť k rozdielom v skupinách v úplne protichodných smeroch a zvážiť tieto metodické vplyvy pred obhajovaním podpory základnej teórie. V tejto súvislosti bude pravdepodobne dôležitých niekoľko faktorov: 1) zahrnutie pozitívnych, negatívnych a neutrálnych výsledkov do tej istej úlohy alebo porovnanie iba pozitívnych a neutrálnych podmienok. Je známe, že neutrálne podnety alebo výsledky (ktoré predstavujú najviac štandardný základný stav) sa v týchto dvoch kontextoch spracúvajú odlišne (napr. Nieuwenhuis a kol., 2005); 2) časovanie pokusov s ohľadom na časovú segregáciu voľby / odozvy, predvídania a spracovania súvisiaceho s výsledkom. Hoci je lákavé uprednostniť kratšie dĺžky úloh a skorá práca v tejto oblasti sa často zrútila v niektorých fázach, pravdepodobne to v konečnom dôsledku brzdí konzistentnosť; a 3) charakter chuťových podnetov; a dokonca aj v rámci úloh využívajúcich rovnaký typ zdanlivého tága (napr. peňažné výsledky), môže existovať zmysluplný vplyv grafickej reprezentácie, ako sú napr. Obr), ktoré môžu byť dostatočné na riadenie spracovania závislostí.

Vzhľadom na tieto otázky dizajnu by pokračujúci funkčný výskum neuroimagingu o drogovej závislosti mal prospech zo širšieho rozsahu študijných návrhov. Na najlepšie rozlíšenie medzi dominantnými psychologickými modelmi sú obzvlášť silné tri druhy dizajnu. Je veľmi pravdepodobné, že podnety súvisiace s drogami sa spracúvajú odlišne od iných apetitívnych podnetov, ktoré nie sú závislé od závislosti, u závislých jednotlivcov, hoci len veľmi málo štúdií priamo porovnalo tieto triedy cue v rovnakom dizajne (pozri Sescousse a kol., 2010 výnimku). Vzhľadom na zložitosť využívania peňazí ako zastupiteľného posilňovača drogovej závislosti je plodným prístupom meranie neurálnych reakcií na primárne odmeny, ako je erotika alebo príjemné chute (Asensio a kol., 2010; Garavan a kol., 2000; Horder a kol., 2010). Po druhé, je ťažké oddeliť dominantné psychologické teórie v štúdiách v drogovo závislých skupinách, kde faktory premorbidnej zraniteľnosti (ako je napríklad hyposenzitivita odmeňovania) sa už mohli zmeniť prechodnými procesmi na závislosť, vrátane neurotoxických a neuroadaptívnych zmien vyvolaných chronickými užívania drog. Výskum vo vysokorizikových skupinách na základe rodinnej anamnézy, genotypu alebo dispozícií osobnosti, ako je vlastnosť impulsivity, je potrebný na izolovanie markerov zraniteľnosti ako takých a výskum patologického hráčstva môže byť v tomto ohľade tiež užitočný. Po tretie, s historickým dôrazom na dopamínové zameranie práce na apetitívny systém, oveľa menej neuroimaging práce sa snaží kvantifikovať averzívne spracovanie v závislosti. Niekoľko psychofyziologických štúdií však opísalo oslabenú reakciu na averzívne podnety v závislosti od závislosti, vrátane deficitu v Pavlovianskej úprave strachu (Brunborg a kol., 2010; McGlinchey-Berroth a kol., 1995, 2002) a negativita súvisiaca s chybami (Franken a kol., 2007). Zatiaľ čo predbežná fMRI práca potvrdila otupenie aktivity súvisiacej so stratou v striate, prednom cinguláte a insula v drogovej závislosti (de Ruiter a kol., 2012; Forman a kol., 2004; Kaufman a kol., 2003), tieto štúdie ešte neberú do úvahy otázky ako typ zosilňovača a štádium spracovania (napr. očakávania verzus výsledok), ktoré sa objavili v oveľa početnejších štúdiách chutného spracovania.

Na záver by sme chceli zdôrazniť poznatky, ktoré ponúka výskum o osobách s patologickým hráčstvom v rámci závislostí. Štúdie patologických hráčov môžu odhaliť nervové základy závislosti v chorobe, ktorá nie je ovplyvnená výraznými neurotoxickými účinkami, ktoré vyplývajú zo zneužívania látok; nedávne experimenty s VBM u patologických hráčov neodhalili žiadne významné štrukturálne rozdiely (Joutsa a kol., 2011; van Holst a kol., 2012a). Okrem toho sme poukázali na niektoré zložitosti s využitím peňazí ako podpory v štúdiách drogovej závislosti; konkrétne, že ide o komplexný výučbový posilňovač, ktorý je zameniteľný (aspoň v zásade) za drogu zneužívania. Vzhľadom na praktickú užitočnosť použitia peňažného posilnenia v úlohách neuroimagingu, patologické hráčstvo predstavuje stav, v ktorom existuje priama konvergencia úlohy posilňovača a návykovej návyky: pre patologické hráčske peniaze is tága závislá od závislosti. Literatúra fMRI o patologickom hráčstve dozrela v posledných dvoch rokoch a zatiaľ čo budúca práca pravdepodobne rozpracuje dôležité klinické prediktory, ako je dĺžka abstinencie a stav, pri ktorom sa vyhľadáva liečba, ktoré sa doposiaľ dostali k malým úvahám, významný pokrok sa už dosiahol. , Dôležité je, že abstinencia nie je potrebná na vyšetrenie patologického hráčstva kvôli nedostatku účinkov intoxikácie. To by preto výskumníkom umožnilo preskúmať všetky štádiá cyklu závislosti. Keďže patologické hráčstvo je v nadchádzajúcom DSM5 znovu klasifikované so závislosťami od substancií, predpokladáme ďalšie línie konvergencie od patologického hráčstva k drogovej závislosti a naopak.

poznámky pod čiarou

Referencie