Rizikové a patologické správanie hazardných hier u Huntingtonovej choroby (2014)

Carla Kalkhoven¹, Cor Sennef¹, Ard Peeters¹ a Ruud van den Bos^2*

• ¹Chardon Pharma, Herpen, Holandsko
• ²Katedra fyziológie organizmov, Prírodovedecká fakulta, Univerzita Radboud v Nijmegene, Nijmegen, Holandsko

Huntingtonova choroba (HD) je genetická neurodegeneratívna porucha, ktorá špecificky ovplyvňuje striatálne neuróny nepriamej dráhy, čo vedie k progresívnemu poklesu koordinácie svalov a strate emočnej a kognitívnej kontroly. Je zaujímavé, že predispozícia k patologickému hazardu a iným závislostiam zahŕňa poruchy v rovnakých kortikostriálnych obvodoch, ktoré sú ovplyvnené HD, a vykazujú podobné príznaky spojené s dezinhibíciou, vrátane zmeny citlivosti na tresty a odmeny, impulzivity a neschopnosti zvážiť dlhodobé výhody. za krátkodobé odmeny. Pacienti s HD a patologickí hráči tiež vykazujú podobné výkonnostné deficity v rizikových rozhodovacích úlohách, ako je napríklad Iowa Gambling Task (IGT). Tieto podobnosti naznačujú, že HD pacienti sú pravdepodobne rizikovou skupinou pre problémy s hazardom. Takéto problémy sa však pozorovali iba náhodne u HD pacientov. V tomto prehľade sa zameriavame na charakterizáciu rizika patologického hráčstva v HD, ako aj základných neurobiologických mechanizmov. Najmä pri súčasnom náraste ľahko dostupných príležitostí na hazardné hry na internete je dôležité porozumieť týmto rizikám a primerane poskytovať podporu pacientom. Na základe neuropatologických a behaviorálnych nálezov navrhujeme, aby pacienti s HD nemuseli mať zvýšenú tendenciu hľadať riziká a začať s hazardnými hrami, ale aby mali väčšiu šancu na rozvoj závislosti, keď sa zapoja do hazardných hier. Preto by sa súčasný a budúci vývoj možností hazardných hier na internete a súvisiace závislosti mali posudzovať opatrne, najmä pre zraniteľné skupiny, ako sú pacienti s HD.

úvod

Huntingtonova choroba (HD) je genetická neurodegeneratívna porucha zdedená autozomálne dominantným spôsobom. Ochorenie je charakterizované progresívnymi motorickými, kognitívnymi a behaviorálnymi symptómami, ktoré sa zvyčajne prejavujú medzi 30 a 50 rokov a vedú k predčasnej smrti v 10 – 20 rokoch po nástupe choroby. HD je spôsobená mutáciou génu Huntingtin (HTT), čo vedie k agregácii proteínov, deregulácii niekoľkých bunkových procesov a nakoniec k bunkovej smrti. Neuronálna degenerácia sa spočiatku vyskytuje selektívne v striatu (jadro kaudátu a putamén), kde ovplyvňuje kortikostriálne dráhy, ktoré slúžia na riadenie motorických a kognitívnych funkcií (Reiner a kol., 2011; Vonsattel a kol., 2011). Na motorickej úrovni je tento degeneratívny proces vyjadrený ako dezorganizované pohyby (chorea), zatiaľ čo na kognitívnej / behaviorálnej úrovni pacienti vykazujú „syndróm dysfunkcie exekutívy“, ktorý okrem iného zahŕňa impulzivitu, zlé hodnotenie rizika a neschopnosť zastaviť zlý priebeh akcia (Hamilton a kol., 2003; Duff a kol., 2010b). Podobné behaviorálne a kognitívne symptómy sa pozorujú pri návykovom správaní súvisiacom s látkami alebo činnosťami (Newman, 1987; Rosenblatt, 2007; Iacono a kol., 2008). Preto sa dá očakávať, že u pacientov s HD je riziko vzniku závislosti. Paradigmy rozhodovania v laboratórnych podmienkach skutočne naznačujú nedostatky v rizikovom rozhodovaní u pokročilých pacientov s HD (napr. Stout a kol., 2001) a patologické hráčstvo bolo náhodne pozorované v tejto skupine pacientov (De Marchi a kol., 1998). Tieto nálezy sú však zriedkavé a prekvapujúco málo štúdií priamo skúmalo príznaky a následky napríklad narušenia správania pri HD.

V tomto prehľade budeme tvrdiť, že pacienti s HD môžu byť rizikovou skupinou pre rozvoj problematického hrania hazardných hier. Po prvé, problematické hazardné hry sú charakterizované neschopnosťou subjektov zastaviť hazardné hry napriek finančným, osobným alebo profesionálnym problémom. Na základe neurobiologických porúch a symptómov správania sa u pacientov s HD javí schopnosť zastaviť správanie v hazardných hrách znížená alebo chýba. Po druhé, kvôli liberálnejším postojom k hazardným hrám a zvyšujúcim sa možnostiam legálneho a nelegálneho internetového hazardu (pozri napr. Griffiths, 2003), môžeme očakávať, že v najbližších rokoch sa výskyt problémov s hazardnými hrami zvýši. Zvýšená dostupnosť môže konkrétne predstavovať riziko pre zraniteľné skupiny, ako sú pacienti s HD, ktorí predtým neboli takýmto rizikám vystavení.

Zmena vonkajších podmienok a liečebných metód môže mať vo všeobecnosti neočakávané a nežiaduce účinky na správanie pacienta, najmä pri komplexných neurologických ochoreniach. Takéto účinky sú ľahko vynechané, keď nie sú pravidelne prehodnocované príznaky správania. To možno najlepšie ilustrovať v prípade Parkinsonovej choroby, kde zavedenie liekovej liečby agonistami dopamínu viedlo k poruchám kontroly impulzov, ako je napríklad kompulzívne hranie hazardných hier, nakupovanie, konzumácia jedla a hypersexualita, spôsobené nadmernou stimuláciou mezolimbického dopaminergného systému (Dodd a kol., 2005; Witjas a kol., 2012; Weintraub a kol., 2013). Tieto vedľajšie účinky sa však nepozorovali až roky po zavedení liečby agonistami dopamínu v kombinácii so spoločenskými zmenami súvisiacimi s (dostupnosťou) nakupovania, spotrebou potravín, sexualitou, internetom a hazardnými hrami. Tento príklad ilustruje, že prehodnotenie rizikových faktorov je dôležité, aby bolo možné poskytnúť pacientom účinnú liečbu a usmernenie vzhľadom na meniace sa prostredie.

Tu preskúmame profil choroby HD vo vzťahu k závislosti, problémom s hazardom a deficitom pri rozhodovaní. V oddiele HD: Neuropatológia, príznaky a progresia, bude diskutovaná progresia HD symptómov vo vzťahu k poruchám v kortikostriálnych obvodoch zapojených do učenia sa úlohy, citlivosti na trestanie a kognitívnej / impulznej kontroly. V oddiele Rizikové a patologické hráčske správanie v HD, o neurobiologickom profile pacientov s HD sa bude diskutovať v kontexte hazardných hier a dobre zavedených testov na prijímanie rizika a rozhodovanie, ako je napríklad úloha Iowa Gambling Task (IGT) a Cambridge Gambling Task (CGT). V oddiele Diskusia, budeme diskutovať o tom, ako môže charakterizácia hazardných hier viesť k odporúčaniam pre pacientov s HD a ich opatrovateľov o tom, ako sa vysporiadať s touto otázkou a ktorým situáciám sa najlepšie vyhnúť. Naším cieľom je tiež identifikovať zatiaľ nezodpovedané otázky, ktoré môžu slúžiť ako východiskový bod pre budúci výskum výskytu a rizík problémov s hazardom u HD pacientov.

HD: Neuropatológia, príznaky a progresia

Mechanizmy neurobiologických chorôb

HD je spôsobená nestabilným opakovaním CAG (trinukleotid; cytozín-adenín-guanín) v kódujúcej oblasti génu HTT, čo vedie k produkcii mutantného huntingtínového proteínu (Htt) s rozšíreným polyglutamínovým (polyQ) úsekom (polyQ)MacDonald a kol., 1993). Počet opakovaní trinukleotidov nepriamo koreluje s vekom nástupu choroby (Snell a kol., 1993; Stine a kol., 1993). Väčšina pacientov s HD má opakovania 40 – 55, ktoré spôsobujú typickú poruchu nástupu u dospelých, zatiaľ čo rozšírenie viac ako 70 opakovaní vedie k poruchám nástupu mladistvých. Jedinci s menej ako 35 CAG opakovaniami v géne HTT sa nebudú rozvíjať HD. Aj keď presné mechanizmy patogenézy HD zostávajú neznáme a nie je možné tu podrobne diskutovať, zahŕňajú tvorbu proteínových agregátov polyQ expandovaným Htt, ako aj interakciu mutantného Htt s mnohými proteínmi, ktoré sa podieľajú na energetickom metabolizme, proteíne a vezikule. transport a regulácia génovej transkripcie (Li a Li, 2004; Jones and Hughes, 2011). Výsledná deregulácia týchto bunkových procesov nakoniec vedie k degenerácii neurónov prostredníctvom mechanizmov zahŕňajúcich excitotoxicitu a apoptózu.

Neuronálna degenerácia je spočiatku obmedzená na bazálne gangliá, kde sú špecificky postihnuté stredne ostnaté neuróny v striatu (jadro kaudátu a putamén) (Vonsattel a DiFiglia, 1998; Kassubek a kol., 2004). Striatum dostáva svoj hlavný excitačný (glutamatergický) vstup z kortikálnych oblastí, zatiaľ čo jeho dopaminergný vstup z substantia nigra. Striatum má dva hlavné inhibičné (GABA-ergické) výstupy: priamu a nepriamu cestu (obrázok č 1A). Striatálne neuróny projektu priamej dráhy sa premietajú do vnútorného globusu pallidus (GPi), ktorý má inhibičné projekcie na talamus. Thalamus vedie k hlavnému vzrušujúcemu vstupu do kôry. Aktivácia priamej striatálnej dráhy teda inhibuje aktivitu GPi, ktorá zasa inhibuje talamokortikálnu aktivitu, a tým uľahčuje pohyb a kognitívne funkcie. Nepriama striatálna dráha naopak zasahuje do externého GP (GPe), ktorý zasiela inhibičné projekcie do subtalamského jadra (STN). STN zasiela excitačnú projekciu GPi. Aktivácia nepriamej striatálnej dráhy teda deaktivuje STN, čo jej umožňuje aktivovať GPi, ktorý zasa inhibuje thalamocortical aktivitu, potláča pohyb a kognitívne funkcie. Adaptívne správanie je výsledkom (jemnej) rovnováhy aktivity v priamej a nepriamej dráhe. Patológia v nepriamej dráhe je kľúčom k HD a narúša rovnováhu pri striatálnom riadení, čo vedie k strate inhibičnej kontroly nad fungovaním motora a správaním (obrázok) 1B; Albin a kol., 1989; Alexander a Crutcher, 1990).

Okruhy kortiko-bazálnych ganglií, ktoré zahŕňajú spojenia medzi kortikálnymi oblasťami, striatálnymi oblasťami, palidálnymi oblasťami a talamskými oblasťami, sú usporiadané paralelne a pri organizovaní správania sa organizujú rôzne funkcie. Existuje veľa vynikajúcich prehľadov o anatómii a funkcii týchto obvodov (napr. Alexander et al., 1986, 1990; Alexander a Crutcher, 1990; Yin a Knowlton, 2006; Verny a kol., 2007; Yin a kol., 2008; Haber a Knutson, 2010; Sesack a Grace, 2010), upozorňujeme tu iba na niekoľko problémov, ktoré vedú k našej kontrole. Po prvé, existuje zhruba dorzálna až ventrálna topografická organizácia v kortikálnych aj striatálnych oblastiach. Dórne prefrontálne oblasti sú teda spojené s dorzálnymi striatálnymi oblasťami, zatiaľ čo ventrálnejšie prefrontálne oblasti sú spojené s viac ventrálnymi striatálnymi oblasťami (vrátane nucleus accumbens). Po druhé, možno opísať zhruba tri funkčne odlišné obvody. Senzorototorický obvod zahŕňa senzorimotorické striatum (putamen) a senzorimotorické korky spojené s vykonávaním správania motora. Asociatívny / kognitívny riadiaci obvod zahŕňa dorsolaterálny prefrontálny kortex, predný cingulate kôra a asociatívny striatum (jadro kaudátu). Tento obvod je obzvlášť dôležitý pre výkonné fungovanie, tj je zapojený do kognitívneho riadenia, plánovania a pracovnej pamäte. Okrem toho sa podieľa na podpore dlhodobého adaptívneho správania posilňovaním alebo zastavovaním (trestaním) inštrumentálneho správania, tj sledom správania, naučeným v interakcii s prostredím (Kravitz a kol., 2012; Paton a Louie, 2012). Limbický obvod zahŕňa orbitofrontálnu kôru, ventromediálnu prefrontálnu kôru, amygdalu a limbické striatum (nucleus accumbens). Tento obvod je obzvlášť dôležitý na vyhodnotenie afektívnej hodnoty stimulov, signalizáciu očakávanej odmeny alebo trestania nadchádzajúceho stimulu, výberu alebo udalosti, emočnej kontroly a adaptívneho (emocionálneho) učenia (O'Doherty a kol., 2001; Rushworth a kol., 2007; van den Bos a kol., 2013b, 2014).

Patológia v HD je pozorovaná v jadre putaménu aj v kaudáte (Vonsattel a DiFiglia, 1998; Kassubek a kol., 2004; Vonsattel, 2008; Vonsattel a kol., 2011; Hadzi a kol., 2012). Okrem toho atrofia v oboch štruktúrach sleduje charakteristický obrazec, začínajúc v dorzálnych a kaudálnych oblastiach a smerom k ventrálnej a rostrálnej oblasti, ako sa choroba progresuje (Vonsattel a DiFiglia, 1998; Kassubek a kol., 2004; Vonsattel, 2008). V niektorých štúdiách sa však pozorovala aj skorá atrofia v nucleus accumbens a globus pallidus (van den Bogaard a kol., 2011; Sánchez-Castañeda a kol., 2013). Kým poruchy v senzimotorickom obvode (putamen) môžu súvisieť s motorickými príznakmi, poruchy v asociatívnom / kognitívnom riadiacom obvode (jadro kaudátu) môžu súvisieť s výkonnou dysfunkciou a spôsobujú deficity napríklad v pracovnej pamäti u pacientov s HD (Lawrence a kol., 1996; Bonelli a Cummings, 2007; Wolf a kol., 2007). Poruchy v limbickom okruhu, napríklad v dôsledku skorej atrofie v nucleus accumbens, môžu súvisieť s apatiou a depresiou (Bonelli a Cummings, 2007; Unschuld a kol., 2012). Progresívna atrofia v striatu môže viesť k postupnej dysfunkcii kortiko-striatálnych obvodov. Napríklad, ventrálne kaudátové jadro je tiež súčasťou orbitofrontálneho obvodu, ktorý je ovplyvňovaný v priebehu postupu ochorenia. Dysfunkcia tohto obvodu súvisí s dezinhibíciou správania (Bonelli a Cummings, 2007). Nakoniec sa degenerácia môže v neskorých štádiách choroby rozšíriť na ďalšie oblasti mozgu, vrátane iných častí bazálnych ganglií (palidálne oblasti a talamus), hippocampu, amygdaly a kortikálnych oblastí.

Stručne povedané, HD sa vyznačuje špecifickou degeneráciou striatálnych neurónov patriacich k nepriamej dráhe. Ako choroba postupuje, atrofia striata sa šíri pozdĺž kaudálne-rostrálneho a dorzálno-ventrálneho gradientu, čo spôsobuje postupné narušenie kortiko-striatálnych obvodov. Výsledná strata inhibičnej kontroly v týchto obvodoch priamo súvisí s progresiou motorických, kognitívnych a behaviorálnych symptómov v HD, ako je uvedené nižšie.

Príznaky HD

HD sa vyznačuje rôznymi progresívnymi motorickými, kognitívnymi a behaviorálnymi symptómami. Prvé príznaky sa zvyčajne objavujú v strednom veku s priemerným vekom 40-u, hoci malé percento pacientov trpí HD-nástupom mladistvých, ktorý sa začína pred vekom 20-u. Keďže príznaky a progresia HD mladistvého sa do istej miery líšia od poruchy nástupu u dospelých, v tomto prehľade sa zameriame na druhú skupinu pacientov. Jedným z prvých príznakov, ktoré sa objavia pri HD, je chorea (nedobrovoľná porucha pohybu) a klinická diagnóza sa zvyčajne zisťuje po vzniku abnormalít pohybu (Shannon, 2011). Niektoré štúdie však uvádzajú jemné kognitívne a emocionálne zmeny pred nástupom motorických symptómov a presný poradie výskytu a progresie HD symptómov zostáva predmetom diskusie. K dispozícii je však niekoľko komplexných prehľadov klinických prejavov HD (Roos, 2010; Anderson, 2011; Shannon, 2011).

Motorické príznaky

Motorické príznaky sa začínajú prejavovať v raných štádiách HD a sú to zvyčajne prvé príznaky, ktoré si možno všimnúť v laboratórnych podmienkach a príbuzní HD pacientov prvého stupňa (de Boo a kol., 1997; Kirkwood a kol., 1999, 2001). Zdá sa, že poruchy motora začínajú ako dysfunkcia pri kontrole spätnej väzby chýb (Smith a kol., 2000), čo je v súlade s úlohou kortiko-striatálneho motorového obvodu v učení a riadení senzimotorov (Graybiel a kol., 1994). Prvé príznaky motorických abnormalít sú často jemné mimovoľné pohyby (chorea) napr. Tvárových svalov, prstov a nôh („zášklby“), hyperreflexia a prehnané dobrovoľné pohyby (Young a kol., 1986; Shannon, 2011), ktoré vedú k všeobecnému výskytu nepokoja a neohrabanosti u pacientov s HD v ranom veku. Tieto neobvyklé pohyby sú jemné a na začiatku často zostávajú bez povšimnutia, ale postupne sa zhoršujú a rozširujú sa na všetky ostatné svaly. Iné skoré motorické príznaky zahŕňajú pomalé alebo oneskorené sakadické pohyby očíPeltsch a kol., 2008) a dysartria (Ramig, 1986; Young a kol., 1986). Dysartria, motorická porucha reči, vedie k ťažkostiam s artikuláciou a roztrhávaním slov, čo spôsobuje, že reč je stále ťažšie pochopiteľná. Dysfágia (ťažkosti s prehĺtaním) sa pozoruje u väčšiny pacientov s nástupom v strednom štádiu ochorenia a postupne sa zhoršuje, až kým pacienti už nemôžu jesť bez pomoci a často si vyžadujú hadičku na kŕmenie v neskorom štádiu HD (Heemskerk a Roos, 2011). Medzi ďalšie ne-choreické motorické príznaky, ktoré sa zvyčajne prejavujú pri ochorení v strednom štádiu, patrí komplexná chôdza, posturálna nestabilita a dystónia (mimovoľné svalové kontrakcie, ktoré spôsobujú pomalé opakujúce sa pohyby a abnormálne držanie tela), ktoré sú často sprevádzané častými poklesmi (Koller and Trimble, 1985; Tian a kol., 1992; Louis a kol., 1999; Grimbergen a kol., 2008). Niekedy sa pozoruje tuhosť a bradykinéza (spomalenie pohybu a reflexy), ale väčšinou sa obmedzujú na prípady HD mladistvého nástupu (Bittenbender a Quadfasel, 1962; Hansotia a kol., 1968). Tieto motorické príznaky sú v súlade s dysfunkciou kortiko-striatálnych obvodov senzimotora (a asociatívnej / kognitívnej kontroly), ktoré sa bežne vyskytujú pri HD.

Behaviorálne a psychiatrické príznaky

Poruchy správania pri HD môžu byť zložité a ťažko klasifikovateľné a ich výskyt a nástup je medzi jednotlivcami veľmi variabilný. Okrem toho môže byť niekedy ťažké rozlíšiť poruchy správania od normálneho zvládania stresovej choroby (Caine a Shoulson, 1983). Počet štúdií, ktoré charakterizovali symptómy správania pri HD, je obmedzený a výsledkom je relatívne malý prehľad o ich prevalencii v chorobe (van Duijn a kol., 2007). Najčastejšie a dôsledne hlásené behaviorálne a emocionálne symptómy pri HD sú podráždenosť, apatia a depresia, ktoré sa vyskytujú s prevalenciou približne 50% (Caine a Shoulson, 1983; Folstein a Folstein, 1983; Craufurd a kol., 2001; Kirkwood a kol., 2001; van Duijn a kol., 2007, 2014; Tabrizi a kol., 2009). U pre-manifestných HD pacientov sa niekedy pozoruje podráždenosť aj apatia.Tabrizi a kol., 2009; van Duijn a kol., 2014) a tiež bola hlásená depresia v skorých klinických štádiách (Shiwach, 1994; Julien a kol., 2007; Epping a kol., 2013). Tieto afektívne príznaky patria medzi prvé nemotorické príznaky, ktoré si môžu všimnúť príbuzní prvého stupňa (Kirkwood a kol., 2001). Medzi typické príznaky súvisiace s apatiou, ktoré sa v priebehu choroby postupne zhoršujú, patrí nedostatok energie, motivácia a iniciatíva, znížená vytrvalosť a kvalita práce, zhoršený úsudok, zlá starostlivosť o seba a emočné otupenie (Craufurd a kol., 2001; Kirkwood a kol., 2001). Depresívne symptómy súviseli so zvýšenou aktivitou v prednej mozgovej kôre ventromedií (Unschuld a kol., 2012). Podráždenosť je spojená s dysfunkciou orbitofrontálneho okruhu, čo vedie k zníženej kontrole emocionálnych reakcií v amygdale (Klöppel a kol., 2010).

Ďalšími menej často pozorovanými psychiatrickými symptómami a poruchami HD sú úzkosť, obsedantno-kompulzívna porucha, mánia, schizofrénické psychotické symptómy, ako je paranoia, halucinácie a bludy (Caine a Shoulson, 1983; Folstein a Folstein, 1983; Craufurd a kol., 2001; Kirkwood a kol., 2001; van Duijn a kol., 2007). Tieto príznaky sa zvyčajne nevyskytujú až v strednom alebo neskorom štádiu ochorenia, hoci sa o nich náhodne vyskytlo u predklinických pacientov s HD (Duff a kol., 2007). Obsedantno-kompulzívna porucha je spojená s poškodením orbitofrontálnej kôry a prednej cingulate kôry, zatiaľ čo schizofrénia, porucha, ktorá zahŕňa nedostatky v organizovaní, plánovaní a pozornosti, súvisí s dorsolaterálnou prefrontálnou dysfunkciou kôry (Tekin a Cummings, 2002).

Navrhuje sa, že väčšina psychiatrických symptómov pri HD je v skutočnosti súčasťou širokého, nedefinovaného „syndrómu frontálneho laloku“ alebo „syndrómu dysfunkcie exekutívy“, ktorý zahŕňa príznaky ako apatia, podráždenosť, dezinhibícia, impulzivita, obsedantnosť a vytrvalosť (Lyketsos a kol., 2004; Rosenblatt, 2007), ktoré sú všetky bežne pozorované u HD pacientov (Hamilton a kol., 2003; Duff a kol., 2010b). Celkovo literatúra naznačuje, že nástup a progresia symptómov správania pri HD je heterogénna, pričom afektívne poruchy sa vyskytujú najčastejšie a so skorým nástupom, zatiaľ čo úzkosť, obsedantno-kompulzívna porucha a psychotické symptómy sú menej časté a zvyčajne sa vyskytujú neskôr pri chorobe. , Tieto psychiatrické príznaky sú spojené s dysfunkciou limbických a asociatívnych / kognitívnych kontrolných kortiko-striatálnych obvodov, ktoré sa bežne vyskytujú pri HD.

Kognitívne príznaky

Kognitívny pokles je ďalším dôležitým aspektom patológie HD. Mnohé štúdie sa zamerali konkrétne na výskyt kognitívnych symptómov v predklinických a skorých klinických štádiách HD, v nádeji, že sa objavia včasné klinické biomarkery choroby (zhrnuté v Papp a kol., 2011; Dumas a kol., 2013). Výsledky celkovo naznačujú, že jemné kognitívne zmeny možno pozorovať až do 5 – 10 rokov pred nástupom motorických príznakov dostatočne citlivými metódami. Jedna štúdia dokonca zistila, že v predklinických a skorých klinických štádiách HD už približne 40% pacientov spĺňa kritériá mierneho kognitívneho poškodenia (porucha spojená s obmedzenou stratou pamäte, ktorá nespĺňa kritériá diagnózy demencie; Duff a kol., 2010a). Nie všetky štúdie však tieto zistenia podporujú (Blackmore a kol., 1995; Giordani a kol., 1995; de Boo a kol., 1997; Kirkwood a kol., 2001). Literatúra vo všeobecnosti súhlasí s tým, že spracovanie informácií a psychomotorická rýchlosť sú v tejto ranej fáze osobitne ovplyvnené (Rothlind a kol., 1993; Kirkwood a kol., 1999; Verny a kol., 2007; Paulsen a kol., 2008). Medzi ďalšie bežne pozorované skoré kognitívne poruchy patria problémy s pozornosťou, (pracovnou) pamäťou a visuospatiálna výkonnosť (Jason a kol., 1988; Rothlind a kol., 1993; Foroud a kol., 1995; Lawrence a kol., 1996; Hahn-Barma a kol., 1998; Verny a kol., 2007; Paulsen a kol., 2008; Tabrizi a kol., 2009; Papp a kol., 2011; Stout a kol., 2011). U pacientov s včasným ochorením bola pozorovaná kognitívna nepružnosť (Jason a kol., 1988), v ktorých štádiu sú zvlášť narušené mimorozmerné posuny, zatiaľ čo reverzné učenie je stále neporušené (Lawrence a kol., 1996). Pacienti sú teda stále schopní prehodnotiť hodnotu stimulu a naučiť sa nové kontingencie stimulu a odmeny v rámci rovnakej dimenzie (napr. Tvar alebo farba), ale majú problémy s presunom svojej pozornosti do inej dimenzie (napr. Z farby na tvar), ako to vyžaduje nové pravidlo úlohy na získanie odmeny. V neskorších štádiách choroby kognitívna nepružnosť a vytrvalosť tiež spôsobujú narušené reverzné učenie u HD pacientov (Josiassen a kol., 1983; Lange a kol., 1995). Tento progres príznakov je v súlade so špecifickou dysfunkciou dorsolaterálneho prefrontálneho obvodu na začiatku choroby, pretože mimorozmerné posunutie súpravy je sprostredkované dorsolaterálnym prefrontálnym kortexom, zatiaľ čo reverzné učenie je sprostredkované orbitofrontálnou kortexom (Dias a kol., 1996; McAlonan a Brown, 2003). Medzi ďalšie skoré poruchy patrí dezorganizované správanie, narušené plánovanie, zlý úsudok a znížená behaviorálna a emocionálna kontrola (Watkins a kol., 2000; Paradiso a kol., 2008; Duff a kol., 2010b). U pacientov so skorým HD bola pozorovaná disinhibícia, ktorých výkonnosť je narušená pri úlohách, ktoré vyžadujú inhibíciu pre-silných, ale neprimeraných reakcií (Holl a kol., 2013). Nakoniec, niekoľko štúdií zistilo, že predklinickí pacienti s HD trpia pri rozpoznávaní negatívnych emócií, ako sú hnev, znechutenie, strach a smútok. Emocionálne rozpoznávanie postupne klesá a môže sa rozšíriť na problémy s neutrálnymi emóciami v skorých klinických štádiách ochorenia (Johnson a kol., 2007; Tabrizi a kol., 2009; Labuschagne a kol., 2013). Tento fenotyp súvisí s dysfunkciou orbitofrontálnej kôry, ktorá sa podieľa na spracovávaní emocionálnych a odmeňovacích informácií (Henley a kol., 2008; Ille a kol., 2011).

Štúdie na zvieracích modeloch HD ukazujú podobné kognitívne poruchy ako u ľudských pacientov. Aj keď nie všetky štúdie nachádzajú robustné kognitívne deficity (Fielding a kol., 2012), nálezy v modeloch HD u potkanov a myší zahŕňajú úzkosť, zvýšenú reakciu na negatívne emocionálne stimuly a poruchy reverzného učenia a posunu stratégie (Faure et al., 2011; Abada a kol., 2013). Jedna štúdia zistila špecifické skoré deficity v reverznom učení pred nástupom motorických symptómov na potkanom modeli HD (Fink a kol., 2012). Je zaujímavé, že HD zvieratá majú zvýšenú citlivosť na negatívne emocionálne stimuly, zatiaľ čo u ľudských pacientov je znížené rozpoznávanie negatívnych emócií. V súčasnosti nie je jasné, či to odráža rozdiely v správe úloh (rozpoznávanie emócií) proti behaviorálne reakcie na hroziace podnety), druhovo závislé rozdiely vo výsledku patológie alebo zásadný rozdiel medzi modelom potkana a stavom človeka. Vo všeobecnosti štúdie u ľudských pacientov aj na zvieracích modeloch HD ukazujú, že už pri skorom HD môže byť narušená široká škála kognitívnych funkcií. Včasné abnormality zahŕňajú najmä deficit pozornosti, pamäti, kognitívnej flexibility a emocionálneho rozpoznávania. V tejto skorej fáze mali pacienti často zníženú informovanosť o svojich vlastných (kognitívnych) kognitívnych schopnostiach (Hoth a kol., 2007). V priebehu času sa kognitívne symptómy postupne zhoršujú, čo nakoniec vedie k ťažkej subkortikálnej demencii v neskorých štádiách choroby. Aj keď výskyt symptómov je vo všeobecnosti v súlade s postupným poškodením asociatívnych / kognitívnych kontrolných obvodov a limbických kortiko-striatálnych obvodov, špecifické funkcie, ktoré sa týkajú limbického obvodu, môžu byť už ovplyvnené už v ranom štádiu HD.

záver

Motorické, behaviorálne a kognitívne symptómy pri HD boli v minulosti intenzívne študované a naďalej sú predmetom záujmu z dôvodu veľkej rozmanitosti a variability vo výskyte a nástupe týchto symptómov u pacientov. Vo všeobecnosti sú behaviorálne a kognitívne symptómy spojené s tromi kategóriami frontálneho správania: apatia, dysfunkcia exekutívy a disinhibícia. Kombinácia týchto príznakov sa niekedy označuje ako syndróm výkonnej dysfunkcie. Všetky tieto príznaky súvisia s deficitmi kortiko-striatálnych obvodov týkajúcich sa orbitofrontálnej kôry, dorsolaterálnej prefrontálnej kôry a prednej cingulárnej kôry. Ako je uvedené vyššie, neuropatologické štúdie pozorovali postupnú degeneráciu striata v dorzálnom až ventrálnom smere u HD pacientov. Aj keď behaviorálne a kognitívne pozorovania čiastočne súhlasia s progresívnym poškodením kortiko-striatálnych obvodov, symptomatické nálezy sa na základe patologických pozorovaní javia viac rozptýlené, ako sa očakávalo. Nástup a progresia behaviorálnych a kognitívnych symptómov pri HD je vysoko heterogénna, čo naznačuje, že poškodenie striatálnych oblastí môže byť variabilnejšie a rozsiahlejšie v skorých štádiách HD, ako sa predtým myslelo. Tento názor je podporený dôkazmi z niekoľkých štrukturálnych zobrazovacích štúdií (Thieben a kol., 2002; Rosas a kol., 2005; van den Bogaard a kol., 2011).

Rizikové a patologické hráčske správanie v HD

Patologické hráčstvo

Zatiaľ čo mnoho ľudí je schopných hazardne hrať, pre niektorých sa to môže stať zjavným problémom, pretože sa u nich vyvinú patologické formy tohto správania. Patologické hráčstvo sa vyznačuje nadmerným nutkaním hazardovať napriek jasným negatívnym finančným, osobným a profesionálnym dôsledkom. Nedávno bol klasifikovaný ako závislosť od DSM-V, pretože sa podobá poruchám zneužívania návykových látok v diagnostických kritériách aj v neuropatológii (van Holst a kol., 2010; Clark a Goudriaan, 2012). Patologické hráčstvo bude prvým a jediným „závislostiam na správaní“, ktoré sa uznáva v kategórii „Závislosť a súvisiace poruchy “, Treba však poznamenať, že existujú rozdiely medzi závislosťou od psychoaktívnych látok a závislosťou od hazardných hier. Po prvé, uspokojenie túžby po psychoaktívnych látkach spočíva v konzumácii látky, ktorej účinok je známy, zatiaľ čo uspokojenie túžby po hazardných hrách môže mať neurčitý výsledok, pretože peniaze môžu byť vyhraté alebo nie, pokiaľ to nie je napríklad akt samotného hazardu. ako vzrušujúca aktivita. Patologické hazardné hry môžu byť v tomto ohľade heterogénnejšie a majú tiež neistejší výsledok ako zneužívanie návykových látok. Je potrebné poznamenať, že variabilita výsledkov vrátane výhier a strát môže byť rozhodujúca pre rozvoj závislosti na hazardných hrách, pretože predstavuje variabilný prerušovaný model zosilnenia, ktorý je najsilnejšou formou inštrumentálnej / klasickej kondicionovania (Sharpe, 2002; Fiorillo a kol., 2003). Po druhé, psychoaktívne látky môžu silnejšie meniť aktivitu v mozgu a periférnom nervovom systéme ako hazardné hry, kvôli ich priamej farmakologickej aktivite v niekoľkých neurotransmiterových systémoch, čím sa zrýchľujú návykové procesy, takže zneužívanie návykových látok je silnejšou formou závislosti.

Základné neurobiologické mechanizmy hazardných hier sú zložité a zahŕňajú mnoho rôznych oblastí mozgu a neurotransmiterových systémov (prehľad v Raylu a Oei, 2002; Goudriaan a kol., 2004; Potenza, 2013). Predispozícia na závislosť súvisí so zníženou hladinou dopamínových D2 receptorov v striatu, ktoré fungujú v spätnoväzbovej slučke, aby inhibovali ďalšie uvoľňovanie dopamínu. Výsledná hyperaktivita dopaminergných ciest zvyšuje citlivosť na odmenu, motiváciu a pozitívne posilnenie návykového správania (Volkow a kol., 2002; Di Chiara a Bassareo, 2007). Medzi konkrétne motivačné zmeny, ktoré sa vyskytnú pri vývoji patologického hráčstva, patrí zvýšená motivácia k hazardu (van Holst a kol., 2012) a zvýšená pozornosť na stimuly súvisiace s hazardnými hrami (Brevers a kol., 2011a,b). Okrem toho majú patologickí hráči zníženú kognitívnu kontrolu nad správaním všeobecne, čo dokazuje znížená výkonnosť pri úlohách inhibície odozvy, zvýšená impulzivita a preferencia okamžitého nadmerného odmeňovania neurokognitívnych úloh (Goudriaan a kol., 2004; Brevers a kol., 2012a; van den Bos a kol., 2013a).

Patologickí hráči majú slabú výkonnosť v porovnaní s kontrolami rizikových rozhodovacích úloh súvisiacich s formálnymi odmenami (napr. Cavedini a kol., 2002; Brand a kol., 2005; Brevers a kol., 2012b; preskúmanie: Brevers a kol., 2013). Tento slabý výkon je nezávislý od toho, či úlohy obsahujú explicitné a stabilné pravidlá pre výhry a straty, ako je napríklad hra Game of Dice (Brand a kol., 2005) alebo to, či sa predmety musia učiť pokusom a omylom, ktoré možnosti sú z dlhodobého hľadiska výhodné, napríklad IGT (Cavedini a kol., 2002; Brevers a kol., 2012b; pozri oddiel Rizikové rozhodovanie pacientov HD o laboratórnych úlohách podrobnosti o tejto úlohe). Závažnosť hazardných hier však skôr korelovala s výkonom pri rozhodovacích úlohách, pri ktorých nie je známa pravdepodobnosť výsledku (IGT), ako s úlohami s výslovnými pravidlami (Brevers a kol., 2012b). Toto pozorovanie je zaujímavé vzhľadom na skutočnosť, že v normálnych predmetoch je druhá polovica IGT, keď sa subjekty naučili nepredvídané úlohy, podobná úlohám s výslovnými pravidlami. Súhrnne tieto údaje preto naznačujú, že pri patologických hazardných hrách v rozhodovaní môže dôjsť jednak k zníženiu výkonnej kontroly, ktorá súvisí s explicitnejšími pravidlami, ako aj k narušeniu spracovania (emocionálneho) odmeňovania, ktoré sa viac týka pokusov a pokusov. učenie sa chýb pri posudzovaní dlhodobej hodnoty možností (van den Bos a kol., 2013a, 2014). Okrem toho sa v ňom uvádza, že poruchy v poslednom uvedenom prípade môžu byť predispozičným faktorom k eskalácii správania v oblasti hazardných hier.

Z týchto štúdií je zrejmé, že neurobiologická predispozícia na vývoj patologického správania v hazardných hrách zahŕňa poruchy v asociačnom / kognitívnom regulačnom obvode aj v limbickom obvode (van den Bos a kol., 2013a). V dôsledku toho patologickí hráči vykazujú zníženú kognitívnu kontrolu, zvýšenú impulzivitu a zvýšenú citlivosť na odmenu, pričom všetky tieto aspekty sú aspektmi behaviorálnej zábrany (Iacono a kol., 2008). Šanca, že si jedinec vyvinie závislosť vo svojom živote, závisí tiež od mnohých ďalších aspektov, ako sú skúsenosti v ranom veku a environmentálne riziká.

Patologické hráčstvo v HD: Epidemiologické dôkazy

S rastúcim počtom možností, ktoré ponúka internet, sa v posledných rokoch zvýšil aj počet legálnych aj nelegálnych hazardných hier online. Tieto ľahko dostupné a často nekontrolované činnosti v oblasti hazardných hier môžu predstavovať riziko pre každého, kto má zvýšenú náchylnosť k závislosti na hazardných hrách, ale inak sa do týchto aktivít nemôže zapojiť (Griffiths, 2003). HD pacienti sú jednou zo skupín, pre ktoré môžu hazardné hry na internete predstavovať také riziko, pretože disinhibícia správania - spoločná črta choroby - je dôležitým faktorom pri vývoji závislostí (Iacono a kol., 2008). Ako je uvedené vyššie, HD pacienti skutočne vykazujú v skorom štádiu choroby niekoľko príznakov dezinhibície, ako je podráždenosť, zhoršená inhibícia odozvy a znížené emočné rozpoznávanie. Ďalšími príznakmi, ktoré boli pozorované pri HD a môžu ovplyvniť schopnosť pacientov robiť racionálne rozhodnutia, sú kognitívna nepružnosť, vytrvalosť, slabý úsudok a znížená sebapoznanie. Okrem týchto symptomatických podobností medzi HD pacientmi a patologickými hráčmi vykazujú obe skupiny štrukturálne a funkčné abnormality v podobných kortikostranálnych obvodoch.

Vzhľadom na tieto podobnosti medzi patologickými hráčmi a HD pacientmi môžeme očakávať, že výskyt problémov s hazardnými hrami sa medzi pacientmi s HD zvýši v porovnaní s normálnou populáciou. Napriek tomu iba jedna štúdia doteraz uvádza prípady patologického hráčstva v talianskej rodine s HD (De Marchi a kol., 1998). V tejto rodine boli dvom jedincom diagnostikované patologické hráčstvo okolo 18u, ešte pred nástupom klinických príznakov HD. Iné epidemiologické štúdie o tejto otázke neuviedli, hoci sa ukázalo, že zhoršené rozhodovanie, riskovanie a nesprávny úsudok predstavujú riziko pre HD pacientov, ktorí sa zaoberajú dôležitými životnými rozhodnutiami a finančnými záležitosťami (Klitzman a kol., 2007; Shannon, 2011). V súčasnej literatúre o patológii HD tiež chýbajú správy o súvisiacich otázkach, ako je zneužívanie návykových látok a závislosť od používania internetu. V tejto chvíli nie je jasné, či absencia hlásení o problémoch s hazardnými hrami v HD literatúre je spôsobená nedostatočnou pozornosťou na tento jav, alebo či skutočne neexistuje zvýšená prevalencia patologického hráčstva medzi HD pacientmi. Niekoľko dôvodov môže vysvetliť, prečo tieto problémy neboli hlásené častejšie. Po prvé, aj keď sa výskyt HD v HD zvýši, pravdepodobne to bude mať stále vplyv iba na malé percento pacientov. V kombinácii so skutočnosťou, že počet obyvateľov postihnutých HD je obmedzený, to môže spôsobiť, že problémy s hazardom zostanú nepovšimnuté ako špecifický problém v tejto skupine pacientov. Po druhé, nedostatok problémov s hazardom pri HD môže súvisieť s neschopnosťou alebo neochotou pacientov opustiť dom z dôvodu motorických porúch a často pozorovaných príznakov apatie a depresie. Pred príchodom hazardných hier na internete to mohlo zabrániť pacientom trpiacim HD navštevovať verejné hazardné hry, ako je kasíno. Nakoniec sa dospievanie javí ako citlivé obdobie na rozvoj problémov s hazardnými hrami (van den Bos a kol., 2013a), zatiaľ čo väčšina pacientov s HD nezačne prejavovať príznaky spojené s dezinhibíciou až neskôr v živote. S nárastom internetových aktivít adolescentov však môžu nadobudnúť formy rekreačného správania, napríklad online hazardné hry, ktoré sa objavia v problémoch, keď sa príznaky HD prejavia neskôr v živote. Zatiaľ čo prostredie, v ktorom sa pacienti s HD s vnímavosťou na hazardné hry ocitli, nemusí v minulosti takéto správanie podporovať, je zrejmé, že zvýšená dostupnosť a dostupnosť hazardných hier z domova môže zmeniť výskyt súvisiacich problémov v HD populácii. ,

Rizikové rozhodovanie pacientov HD o laboratórnych úlohách

Laboratórne úlohy sa bežne používajú na hodnotenie kognitívnych a behaviorálnych abnormalít pri neurologických poruchách. S cieľom získať prehľad o procesoch a poruchách spojených s rozhodovaním a rizikovým správaním bolo vyvinutých niekoľko úloh vrátane IGT (Bechara a kol., 1994) a CGT (Rogers a kol., 1999). Na IGT sú účastníkom ponúkané štyri balíčky kariet. Inštruktáž im dáva výber kariet z týchto balíčkov, za ktoré môžu vyhrať alebo stratiť peniaze; cieľom tejto úlohy je získať čo najviac peňazí. Paluby sa navzájom líšia vo frekvencii a množstve výhier a strát. Dva z nich sú „zlé“ paluby, ktoré vedú k dlhodobej celkovej strate, a dve sú „dobré“ paluby, ktoré vedú k celkovému zisku. Účastníci však nedostanú tieto informácie a musia zistiť, ktoré paluby sú najvýhodnejšie počas experimentov. Normálni, zdraví účastníci sa po určitom množstve vzorkovania úspešne naučia pravidlá úlohy a nakoniec začnú uprednostňovať dve „dobré“ paluby. Napriek tomu existujú výrazné individuálne rozdiely vo výkonnosti aj medzi zdravými účastníkmi vrátane napríklad jasných rozdielov v pohlaví (van den Bos a kol., 2013b). Na CGT sú účastníci prezentovaní radom boxov 10 v dvoch rôznych farbách a musia urobiť pravdepodobnostné rozhodnutie, v ktorom farebnom poli bude token skrytý. Potom musia vsádzať kreditné body za dôveru v toto rozhodnutie. V rámci tejto úlohy sa účastníkovi počas experimentu predkladajú všetky relevantné informácie a skúšky sú nezávislé, čím sa minimalizuje pracovná pamäť a nároky na učenie. Obe hazardné hry sú dobre zavedené a IGT je akceptovaná ako platná simulácia rozhodovania v reálnom živote (Buelow a Suhr, 2009), zatiaľ čo CGT je obzvlášť užitočná na štúdium rozhodovania mimo učebného kontextu.

HD pacienti boli testovaní na úlohe hazardných hier Iowa aj Cambridge. V štúdii s pacientmi v strednom štádiu Stout a kol. (2001) zistili, že výkonnosť pri IGT bola v porovnaní s normálnymi subjektmi znížená. Rozdiel vo výkone sa prejavil v druhej časti úlohy; tam, kde subjekty normálne začínajú vykazovať preferencie pre dobré paluby, HD pacienti pokračovali v častom výbere zo zlých palúb. To naznačuje, že pacienti s HD sa buď nenaučili, ktoré paluby boli výhodné, alebo si aj napriek týmto vedomostiam vyberali karty zo zlých palúb. Autori poznamenali, že niektorí účastníci HD naznačili, že vedia, že niektoré paluby boli nevýhodné, ale stále pokračovali v výbere kariet z týchto palúb, čo naznačuje, že pacienti s HD sa môžu naučiť pravidlá úlohy, ale nie sú schopní vynútiť výhodný výberový vzor a odolávať reagovať na jednotlivé tresty a odmeny. Zistilo sa však, že znížený výkon súvisí s narušenou pamäťou a konceptualizáciou, čo vedie autorov k špekuláciám, že pacienti s HD môžu mať problémy s učením alebo si pamätajú dlhodobé následky výberu kariet z konkrétneho balíčka. HD pacienti tiež skórovali vyššiu disinhibíciu ako zdravé kontroly, ale toto opatrenie nebolo v korelácii s výkonom úlohy. V nadväznosti na rovnaké údaje Stout a kolegovia porovnali tri kognitívne rozhodovacie modely na vysvetlenie deficitu výkonnosti HD pacientov a zistili, že to bolo najlepšie vysvetlené deficitmi v pracovnej pamäti a zvýšením bezohľadnosti a impulzivity (Busemeyer a Stout, 2002). Zhoršená výkonnosť HD pacientov na IGT môže tiež súvisieť so zníženým dopadom strát na týchto pacientov, ktorý sa zistil meraním reakcií na vodivosť kože počas IGT (Campbell a kol., 2004). Toto zistenie je v súlade s narušeným rozpoznávaním negatívnych emócií u HD pacientov (Johnson a kol., 2007; Ille a kol., 2011), a naznačuje, že môžu byť menej citlivé na veľké tresty, a preto je menej pravdepodobné, že sa odvrátia od paluby zlých kariet. Najmä druhá časť IGT si vyžaduje schopnosť potlačiť nepriaznivé postupy v reakcii na tresty a zároveň posilniť výnosné kroky (de Visser a kol., 2011; van den Bos a kol., 2013b, 2014).

Obmedzený počet ďalších štúdií testoval rizikové rozhodovanie v počiatočných štádiách HD, ale nezistil ťažkosti s výkonom u týchto pacientov na IGT alebo CGT (Watkins a kol., 2000; Holl a kol., 2013). Zdá sa teda, že poruchy rozhodovania a riziko problémov s hazardnými hrami sa nevyvíjajú až v stredných štádiách choroby. Tieto štúdie však našli poruchy v úlohách, ktoré si vyžadovali plánovanie a inhibíciu pre-potenciálnych reakcií u pacientov s HD v ranom veku. Zdá sa teda, že u HD pacientov sa najprv vyvinú jemné problémy s inhibíciou, plánovaním, emocionálnym rozpoznaním a pracovnou pamäťou. U niektorých pacientov to už môže viesť k problémom s úsudkom a rozhodovaním v skorých štádiách ochorenia, ale väčšina pacientov s HD nemá problémy s rizikovými rozhodovacími úlohami, kým nedosiahnu prechodné štádium choroby.

Neurobiologické mechanizmy rozhodovania v HD

Neurobiologické dráhy, na ktorých sú založené normálne rozhodovacie procesy v IGT

Neurobiologické mechanizmy, ktoré sú základom rozhodovacích procesov v IGT, boli dobre študované a opísané (pozri napr. Bechara a kol., 2000; Doya, 2008; de Visser a kol., 2011; van den Bos a kol., 2013b, 2014). Normálne vykonanie tejto úlohy vyžaduje interakciu medzi limbickými a asociatívnymi / kognitívnymi regulačnými kortikostriálnymi obvodmi. Predpokladá sa, že aktivita v limbickom obvode je dominantná počas prvej fázy IGT, počas ktorej sa podieľa na prieskumnom správaní, odpovedi na odmeny a tresty a na učení sa citových hodnôt krátkodobých a dlhodobých výsledkov rozhodnutí v úloha (Manes a kol., 2002; Clark a Manes, 2004; Fellows a Farah, 2005; Gleichgerrcht a kol., 2010; de Visser a kol., 2011; van den Bos a kol., 2014). Asociatívny / kognitívny riadiaci obvod je na druhej strane dôležitejší v druhej časti IGT, keď je potrebné dlhodobo potlačiť impulzívne reakcie na odmeny a tresty, posilňovať výhodné vzorce správania a potlačovať nevýhodné vzorce (Manes a kol., 2002; Clark a Manes, 2004; Fellows a Farah, 2005; Gleichgerrcht a kol., 2010; de Visser a kol., 2011; van den Bos a kol., 2014).

Neurobiologické abnormality v rozhodovacích procesoch IGT v HD

Pretože rozhodovacie procesy v IGT zahŕňajú interakciu limbických a asociatívnych / kognitívnych kontrolných kortiko-striatálnych obvodov, nie je prekvapujúce, že pacienti s HD sú pri výkone tejto úlohy narušení. Jedným z pozorovaní Stouta a kolegov je, že vplyv straty na rozhodovanie sa znižuje u HD pacientov (Campbell a kol., 2004). To je v súlade so zisteniami, že títo pacienti sú poškodení pri rozpoznávaní negatívnych emócií, a to sa dá vysvetliť poruchami v orbitofrontálnej kôre (Ille a kol., 2011). Orbitofrontálna kôra je dôležitá pre emocionálne spracovanie a je aktivovaná u normálnych subjektov ako reakcia na tresty a odmeny pri rozhodovacej úlohe (O'Doherty a kol., 2001). Ďalší nález od Stout a kol. (2001) je to, že výkonnosť HD pacientov na IGT je v korelácii so zníženou konceptualizáciou a mierami dlhodobej pamäte na hodnotiacej stupnici Mattis demencie. Neschopnosť naučiť sa alebo pamätať si, ktoré paluby sú z dlhodobého hľadiska výhodné, môže byť spojená so zníženou aktivitou asociatívneho / kognitívneho riadiaceho obvodu, ktorá je potrebná pre dlhodobé plánovanie a riadenie impulzov (Manes a kol., 2002; Clark a Manes, 2004; Fellows a Farah, 2005; Gleichgerrcht a kol., 2010). Toto je tiež v súlade so špecifickými deficitmi nepriamej dráhy v HD, pretože nedávna štúdia ukazuje, že nepriama dráha je dôležitá pre citlivosť na trest pri úlohe posilňujúceho učenia (Kravitz a kol., 2012; Paton a Louie, 2012). Necitlivosť na budúce dôsledky rozhodnutia môže byť tiež spôsobená ventromediálnou prefrontálnou dysfunkciou kôry, pretože podobná necitlivosť sa pozoruje u pacientov s poškodením tejto prefrontálnej oblasti (Bechara a kol., 1994). Znížená výkonnosť HD pacientov na IGT môže byť teda spôsobená kombináciou dysfunkcií v kortikostriálnych obvodoch postihujúcich orbitofrontálnu kôru, ventromediálnu prefrontálnu kôru a dorsolaterálnu prefrontálnu kôru. To vedie k zníženej reakcii na trest v prvej fáze úlohy a k tomu, aby sa nenaučili, ktoré paluby sú dlhodobo výhodné, podľa toho sa plánujú a potlačujú impulzívne reakcie v druhej fáze IGT.

Diskusia

HD a patologické hráčstvo: Aké sú riziká?

Typický rad motorických, emocionálnych a kognitívnych symptómov HD je spôsobený progresívnou striatálnou atrofiou, ktorá ovplyvňuje rôzne kortikostranálne obvody. Aj keď sa nástup a progresia behaviorálnych a kognitívnych symptómov javí ako vysoko heterogénny, motorické a kognitívne okruhy sú zvyčajne postihnuté na začiatku choroby, zatiaľ čo limbický obvod je ovplyvnený v neskoršom štádiu. Je zaujímavé, že neurobiologická predispozícia k patologickému hazardu a iným závislostiam zahŕňa poruchy v rovnakých kortikostriálnych obvodoch, ktoré sú ovplyvnené HD. Napriek týmto pozoruhodným podobnostiam však HD nie je v lekárskej literatúre spájaný s patologickým hazardom alebo iným návykovým správaním. Iba jedna štúdia doteraz opísala rodinu, v ktorej sa problémy s hazardom vyskytli u niekoľkých členov rodiny postihnutých HD (De Marchi a kol., 1998). Predpokladáme, že motorické príznaky pacientov, ako aj ich vek a sociálne prostredie ich mohli doposiaľ zabrániť vo vývoji patologického hráčstva, a to aj napriek zvýšenej náchylnosti na tieto problémy. Na druhej strane sa dá očakávať, že často diagnostikovaná depresia na základe korelačných štúdií zvýši impulzivitu a riziko problémov s hazardnými hrami (Clarke, 2006). Ďalšie vysvetlenie chýbajúcich pozorovaní problémov s hazardom pri HD môže súvisieť s rozdielmi v základnej neuropatológii. Zatiaľ čo kognitívne poruchy sa javia ako veľmi podobné medzi patologickými hráčmi a pacientmi s HD, emocionálne zmeny sú inej povahy. Patologickí hráči väčšinou vykazujú zvýšenú citlivosť na odmeny a nútia ich, aby začali a pokračovali v hazardných hrách. HD je na druhej strane spojená so zníženou citlivosťou na tresty a negatívne emócie. Tento rozdiel môže byť dôležitým dôvodom, prečo sa zdá, že pacienti s HD nemajú zvýšenú tendenciu začať hazardovať alebo sa angažovať v iných závislých návykových návykoch.

Poruchy limbického kortiko-striatálneho okruhu pacientov s HD však môžu stále podporovať riskantné rozhodovanie v situáciách s neurčitým výsledkom, ako to dokazuje IGT (Doya, 2008). Kombinácia zníženej citlivosti na tresty, neschopnosti inhibovať impulzívne reakcie na okamžité odmeny a neschopnosti zvážiť dlhodobé oneskorené odmeny a zodpovedajúcim spôsobom presadzovať výhodné vzorce správania spôsobuje, že pacienti s HD majú problémy s hazardom, keď sa stretnú s situácia, ktorá takéto správanie podporuje. Charakteristické problémy pacientov s HD so zmenou stratégie a symptómami kognitívnej nepružnosti a vytrvalosti môžu v týchto situáciách prispieť k progresii patologického správania. Navrhujeme preto, aby pacienti s HD nemali zvýšenú tendenciu začať hazardné hry alebo iné návykové správanie spojené s ich neuropatológiou, ale aby mali zvýšené riziko vzniku závislosti, keď sa zapoja do hazardných hier. V súlade s touto myšlienkou sa zistilo, že pacienti s frontálnou léziou sa stanú impulzívnymi a často robia zlé rozhodnutia, ale že nevykazujú zvýšené správanie pri podstupovaní rizika (Miller, 1992; Bechara a kol., 2000). To naznačuje, že zhoršené rozhodovacie a riskovacie alebo vyhľadávacie správanie sa nemusí nevyhnutne vyskytovať spoločne a že rôzne kombinácie limbických a asociatívnych / kognitívnych riadiacich obvodov môžu mať rôzne účinky na rizikové rozhodovanie a hazardné hry. Naša hypotéza by tiež vysvetlila, prečo sa u HD pacientov nezaznamenali horšie výsledky pri CGT. Pretože všetky informácie o šanciach a hodnotách výhier a strát sú k dispozícii vopred pri tejto úlohe, pacienti s HD nemusia vyvinúť nevýhodné stratégie, pretože aktívne nehľadajú riziká. Toto by však bolo potrebné testovať u pacientov s pokročilejším ochorením.

Ak majú pacienti s HD skutočne zvýšené riziko rozvoja patologického hráčskeho správania, keď sú prítomní v primeranej situácii, nárast ľahko dostupných príležitostí na hazardné hry na internete môže predstavovať osobitné riziko pre túto skupinu pacientov. Aj keď tieto situácie aktívne nevyhľadávajú, pacienti s HD majú teraz oveľa väčšie šance na hazardné hry ako v minulosti. Platí to najmä pre pacientov, ktorí trávia väčšinu času doma kvôli svojim príznakom, kde internet môže byť dôležitým prostriedkom na ich obsadenie. Vyššia pravdepodobnosť zapojenia sa do hazardných hier môže preto spôsobiť neprimerané zvýšenie problémov súvisiacich s populáciou HD. Navrhujeme, aby si opatrovatelia boli vedomí týchto možných rizík a pokiaľ možno by sa mali snažiť zabrániť pacientom s HD, aby sa zapojili do (online) hazardných hier. Ďalej tvrdíme, že klinickí lekári by mali pravidelne hodnotiť riziko a výskyt problémov súvisiacich s hazardnými hrami v populácii HD, aby boli schopní poskytnúť pacientom a opatrovateľom primeranú liečbu a poradenstvo.

Budúce pokyny

Okrem epidemiologických štúdií na vyhodnotenie výskytu patologického hráčstva a iných závislostí na HD možno navrhnúť niekoľko výskumných línií, aby sme lepšie pochopili problémy diskutované v tomto dokumente. Predovšetkým by bolo zaujímavé prepojiť výkonnostné deficity na IGT priamo s poruchami kortikostriálnej aktivity u HD pacientov. Za týmto účelom je možné študovať vzory aktivácie mozgu HD pacientmi s funkčným zobrazením magnetickou rezonanciou pri vykonávaní IGT a porovnávať s aktivitou u normálnych subjektov. Očakáva sa, že aktivita v striate, dorsolaterálnom prefrontálnom kortexe a orbitofrontálnom kortexe sa zníži u HD pacientov počas rozhodovania o IGT.

Na podrobnejšie štúdium behaviorálnych a neurobiologických aspektov hazardného správania v HD sa môžu použiť v súčasnosti dostupné modely chorôb hlodavcov. Na úrovni správania sa dá očakávať, že tieto zvieratá vykazujú zníženú výkonnosť pri IGT, podobne ako u ľudských pacientov. K dispozícii sú hlodavčie verzie IGT (prehľad: de Visser a kol., 2011) a zapojenie rôznych neuronálnych štruktúr do týchto modelov je dobre charakterizované (de Visser a kol., 2011; van den Bos a kol., 2013a, 2014). Preto sú také experimenty uskutočniteľné a môžu sa kombinovať s hĺbkovou analýzou základných neuronálnych zmien v hlodavčích modeloch HD pomocou rôznych techník. Okrem toho s príchodom ekologickejších výskumných metód a nástrojov na hodnotenie vývoja patologického správania sa riziko rozvoja patologického hráčstva môže študovať v (polo) prírodných podmienkach u ľudí aj zvierat (van den Bos a kol., 2013a). Tieto štúdie symptómov súvisiacich s hazardom a základnej neuropatológie u ľudských pacientov aj na zvieracích modeloch HD nám spoločne poskytnú lepšie porozumenie rizikám súvisiacim s hazardom - a možno aj iným návykovým správaním - v HD a zlepšia našu schopnosť poskytovať vhodné ošetrenie a usmernenie.

Vyhlásenie o konflikte záujmov

Autori vyhlasujú, že výskum bol vykonaný bez obchodných alebo finančných vzťahov, ktoré by mohli byť interpretované ako potenciálny konflikt záujmov.

Referencie

strih:

Patrick Anselme, Univerzita v Liège, Belgicko

Hodnotené:

Damien Brevers, Université Libre de Bruxelles, Belgicko
Bryan F. Singer, University of Michigan, USA