Neuroimage. 2012 Oct 15; 63 (1): 40-6. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2012.06.067. Epub 2012 júl 6.
Clark L, Stokes PR, Wu K, Michalczuk R, Benecke A, Watson BJ, Egerton A, Piccini P, Nutt DJ, Bowden-Jones H, Lingford-Hughes AR.
zdroj
Katedra experimentálnej psychológie, University of Cambridge, Cambridge, UK. [chránené e-mailom]
abstraktné
Patologické hazardné hry (PG) je závislosť na správaní spojená so zvýšenou impulzivitou a podozrením dopamín dysregulácia. Znížené striatal dopamín D (2) / D (3) prijímač dostupnosť drog bola zaznamenaná pri drogovej závislosti a môže predstavovať premorbídny marker zraniteľnosti pre návykové poruchy.
Cieľom tejto štúdie bolo zhodnotiť striatal dopamín D (2) / D (3) prijímač dostupnosť v PG a jeho asociácia s charakteristickou impulzívnosťou. Muži s PG (n = 9) a zdravými samcami (n = 9) podstúpili zobrazovanie [11C] -raclopridovou pozitrónovou emisnou tomografiou a dokončili impulzívnu stupnicu UPPS-P.
Medzi skupinami v striatale nebol významný rozdiel dopamín D (2) / D (3) prijímač na rozdiel od predchádzajúcich správ o drogovej závislosti.
Impulzivita súvisiaca s náladou („urgentnosť“) však negatívne korelovala s väzbovými potenciálmi [11C] -raclopridu v skupine PG. Absencia skupinového rozdielu v striate dopamín Záväzok znamená rozdiel medzi závislosťami na správaní a závislosťami od drog. Naše údaje však naznačujú heterogénnosť v roku 2006. \ T dopamín prijímač dostupnosť v neusporiadaných hazardných hiertak, že jedinci s vysokou impulzívnosťou súvisiacou s náladou môžu vykazovať rozdielne výhody dopamínna báze liekov.
Kľúčové slová: Hazardné hry, Impulzivita, Dopamín, Neuroimaging, Závislosť, Striatum
prednosti
► Vyhodnotená väzba 11C-raclopridu u patologického hráčstva, predpokladaná závislosť na správaní. ► Žiadny skupinový rozdiel v väzbe striatálneho dopamínu zo zdravých kontrol. ► Viazanie dopamínu negatívne korelovalo s impulzívnosťou súvisiacou s náladou („naliehavosť“).
úvod
Patologické hráčstvo (PG) je porucha kontroly impulzov DSM-IV s podstatným klinickým a etiologickým prekrývaním s drogovou závislosťou, čo vedie k re-konceptualizácii PG ako „behaviorálnej závislosti“ (Bowden-Jones a Clark, 2011; Frascella a kol., 2010). Neurobiologické modely drogovej závislosti zdôrazňujú dysreguláciu dopamínu: mnoho liekov na zneužívanie stimuluje dopamínovú neurotransmisiu (Di Chiara a Imperato, 1988) a zníženie dopamínu D2/D3 dostupnosť receptorov bola popísaná u pacientov závislých od rôznych zneužívaných liekov (\ tFehr a kol., 2008; Heinz a kol., 2004; Martinez a kol., 2004; Volkow a kol., 1997, 2001). Nie je jasné, či tieto zmeny odrážajú dôsledok dlhodobého užívania drog alebo predtým existujúcej zraniteľnosti voči závislosti. V súlade s markerom zraniteľnosti je „sympatia“ spojená s nízkym D2/D3 dostupnosti receptorov (Volkow a kol., 1999) a kmeňa hlodavcov inbredného na to, aby bol behaviorálne impulzívny, vykazoval rýchlu akvizíciu samopodania kokaínu a znížený striatálny dopamín D2/D3 dostupnosť receptora pred expozíciou lieku (\ tDalley a kol., 2007). Ako forma závislosti s pravdepodobne zanedbateľnou toxicitou, štúdie PG môžu umožniť ďalšie štúdium modelov zraniteľnosti u ľudí a pomôcť pri rozhodovaní o otázkach príčin a následkov (Verdejo-Garcia a kol., 2008). Skutočne existuje množstvo indikácií dopaminovej dysregulácie v PG. Periférne dopamínové markery v mozgovomiechovom moku sú v problémových hráčoch dysregulované (Bergh a kol., 1997; Meyer a kol., 2004), ako aj odpovede fMRI v obvodoch bohatých na dopamín počas výkonu hazardných hier (Chase a Clark, 2010; Reuter a kol., 2005), aj keď smer účinku je nekonzistentný. Okrem toho sa zdá, že dopamínové agonistické lieky na Parkinsonovu chorobu môžu ako vedľajší účinok vyvolávať poruchy hazardných hier (Voon a kol., 2009).
Zobrazovanie pozitrónovej emisnej tomografie (PET) s [11C] -raclopridom poskytuje prostriedok na kvantifikáciu prenosu striatálneho dopamínu v živom ľudskom mozgu. [11C] -racloprid sa nedávno používal v štyroch štúdiách PET, ktoré skenovali účastníkov s poruchami hazardných hier v dynamických (tj úlohách súvisiacich) dizajnoch (Joutsa a kol., 2012; Linnet a kol., 2011; O'Sullivan a kol., 2011; Steeves a kol., 2009). Dve z týchto štúdií sa uskutočnili u pacientov s Parkinsonovou chorobou (O'Sullivan a kol., 2011; Steeves a kol., 2009), kde zostáva nejasné, ako je rozsah asociovaných porúch kontroly impulzov funkčne spojený s primárnou neuropatológiou ochorenia (Voon a kol., 2009). Ďalšie dve štúdie, v primárnom PG, používali komplexné úlohy rozhodovania / hazardných hier, kde základný sken zahŕňal senzorimotorickú kontrolnú úlohu (Joutsa a kol., 2012; Linnet a kol., 2011). Iba jedna štúdia (Steeves a kol., 2009) zistili dôkazy o zníženom striatálnom dopamíne D2/D3 dostupnosť receptora v skupine s poruchami hazardných hier. Táto štúdia skúmala základný striatálny dopamín D2/D3 dostupnosť receptorov u pacientov hľadajúcich liečbu s primárnou diagnózou PG, kde sme predpokladali zníženie D2/D3 dostupnosť receptorov na základe predchádzajúcich štúdií drogovej závislosti.
Tiež sme sa snažili preskúmať striatal D2/D3 dostupnosť receptora vo vzťahu k charakteristickej impulzivite. Zvýšená impulzivita je spoľahlivo pozorovaná napr.Verdejo-Garcia a kol., 2008), a tiež sa predpokladá, že perspektívne predpovedá vývoj užívania látok a problémov s hazardom (Slutske a kol., 2005). Nedávno sme použili stupnicu impulzivity UPPS-P (Cyders a kol., 2007), aby sa posúdili podfondy konštruktu impulzívnosti u pacientov s PG, ktorí navštevujú UK National Problem Gambling Clinic (Michalczuk a kol., 2011). Významné rozdiely boli pozorované medzi skupinou PG a zdravými kontrolami na niekoľkých subškáloch UPPS-P vrátane urgentnosti - tendencia byť impulzívna počas negatívnych alebo pozitívnych stavov nálady („vyrážková impulsivita“) - a aspekty „úzkej“ impulzívnosti (nedostatok Plánovanie a nedostatok vytrvalosti). Veľkosti účinku pre urgentné rozdiely však boli výrazne vyššie ako v prípade úzkych impulzívnych aspektov, čo viedlo k záveru, že impulzivita súvisiaca s náladou je obzvlášť dôležitá v kontexte neusporiadaných hazardných hier (Michalczuk a kol., 2011). Vo svetle týchto pozorovaní sme sa zamerali na naše individuálne analýzy rozdielov priori na dvoch subjektoch Urgent (Negative Urgent a Positive Urgent) ako prediktorov.
Metódy a materiály
účastníci
Deväť dobrovoľníkov s PG (priemerný vek 35.3 rokov, sd 9.0, rozpätie 25–49) bolo porovnaných s deviatimi zdravými kontrolami mužov (priemerný vek 37.2, sd 5.6, rozpätie 30–46). Bol prijatý desiaty pacient s PG, ktorý však nebol k dispozícii na analýzu kvôli zlyhaniu rádiochémie. Kontrolné základné skenovania dobrovoľníkov boli identifikované z dvoch predchádzajúcich štúdií (Egerton a kol., 2010; Stokes a kol., 2010) s použitím normatívnej databázy skenu raclopridu, ktorá sa konala v Centre klinického výskumu MRC, a nelíšila sa od skupiny PG vo veku (t.16 = 0.53, p =, 602). Účastníci PG boli vzdelaní minimálne na strednú školu s odhadmi IQ v zdravom rozmedzí (Wechsler Adult Scale for Intelligence: priemer 116, sd 10.8; národný test čítania dospelých: priemer 117, sd 5.7); minulá práca nenaznačuje žiadny konzistentný vzťah medzi inteligenciou a úrovňami väzby dopamínu. Všetci dobrovoľníci poskytli písomný informovaný súhlas so štúdiou, ktorý schválil Výbor pre etiku vo výskume Hammersmith aj Poradný výbor pre správu rádioaktívnych látok vo Veľkej Británii.
Účastníci PG boli prijatí z National Problem Gambling Clinic, Central North West London NHS Foundation Trust. Šesť dobrovoľníkov bolo zobrazených krátko pred alebo počas desiatich kognitívno-behaviorálnych terapií a traja nedávno ukončili liečbu. Všetkých deväť dobrovoľníkov malo v nedávnej minulosti aktívny hazard. DSM-IV diagnóza PG bola potvrdená s Massachusetts Gambling Screen (MAGS; priemer 9.8, sd 2.2, rozsah 5 – 12) (Shaffer a kol., 1994), podávaný asistentom psychológa v čase začatia liečby. Diagnóza bola potvrdená Indexom závažnosti hazardných hier (Ferris a Wynne, 2001), stupnica sebahodnotenia uvedená tiež na začiatku liečby (priemer 18.4, sd 5.7, rozsah 8–24; skóre 8 alebo vyššie naznačuje problémové hráčstvo). Medzi klinickým hodnotením a PET skenom bolo oneskorenie 2–8 mesiacov u 8/9 účastníkov a 23 mesiacov u jedného PG, ktorý bol skenovaný po liečbe. Psychiatrické komorbidity sa hodnotili u účastníkov PG pološtruktúrovaným rozhovorom pomocou ICD-10 v spojení s počítačovou verziou Mini International Neuropsychiatric Interview (e-MINI v2.0; Medical Outcome Systems, Jacksonville, Florida). (Sheehan a kol., 1998). Dvaja dobrovoľníci mali predchádzajúcu anamnézu veľkej depresívnej poruchy a jeden dobrovoľník splnil kritériá súčasnej a celoživotnej depresívnej poruchy. Jeden dobrovoľník splnil kritériá predchádzajúcej závislosti od alkoholu a druhý splnil kritériá predchádzajúcej závislosti od kanabisu. Štyria dobrovoľníci boli v čase prijímania do štúdie súčasnými fajčiarom cigariet (Fagerstrom Nicotine Scale skóre od 6 po 12). Vylučovacie kritériá pre skupinu PG boli: anamnéza neurologického ochorenia, predchádzajúce psychiatrické prijatie, súčasná farmakoterapia a významné fyzické ochorenie. Zistené psychiatrické komorbidity ako také neboli dostatočne závažné na to, aby vyžadovali klinický zásah. Všetci účastníci kontroly boli predtým posúdení psychiatrom, aby vylúčili súčasné alebo predchádzajúce závažné problémy s duševným zdravím a látkovú závislosť, ako ich definuje DSM-IV, vážne fyzické ochorenie, minulé neurologické poruchy alebo predchádzajúce použitie psychotropných liekov.
Činnosti hazardných hier boli hodnotené u účastníkov PG pomocou položiek 1 – 3 na hernej obrazovke South Oaks (Lesieur a Blume, 1987). Šesť účastníkov považovalo elektronické hracie automaty („stávky s pevnými kurzami“) za svoju problematickú formu hazardných hier; zvyšné tri považovali za najproblematickejšie športové stávky (na koňoch), internetový poker / blackjack a kasínové hry (ruleta). Pri hodnotení najväčšieho množstva peňazí, ktoré sa v jednom dni odohrali, päť schválilo 1,000 bin 10,000-£ £ a štyri potvrdené cez £ 10,000. Pri spochybňovaní dlhov súvisiacich s hazardnými hrami jeden hráč odmietol poskytnúť informácie o dlhu, jeden hráč nehlásil žiadny dlh z dôvodu použitia osobných úspor a súčasný dlh v zostávajúcich siedmich sa pohyboval od £ 4000 - £ 35,000 (priemer £ 15,714).
Účastníci dokončili stupnicu impulzného správania UPPS-P (Cyders a kol., 2007), dotazník na vlastnú správu s 59 položkami a s piatimi subškálami hodnotiacimi negatívnu naliehavosť (napr. „Niekedy, keď sa cítim zle, nedokážem prestať s tým, čo robím, aj keď sa mi zhoršuje“), pozitívna naliehavosť ( napr. „Keď mám veľkú radosť, mám pocit, že sa nemôžem brániť prekročiť palubu“), (nedostatok) plánovania (napr. „Spravidla sa rozhodnem pri dôkladnom uvažovaní“ - negatívne načítanie), (nedostatok) Vytrvalosť (napr. „Dokončím, čo začnem“ - negatívne načítanie) a Hľadanie senzácie (napr. „Rád by som si užíval pocit lyžovania veľmi rýchlo dole z vysokohorského svahu“). Nepodarilo sa nám získať údaje UPPS-P od jedného z dobrovoľníkov kontroly databázy.
Získavanie a spracovanie obrazu
Všetky PET snímky boli získané pomocou skenera ECAT HR + 962 (CTI / Seimens) s axiálnym zorným poľom 15.5 cm. [11C] -racloprid sa podával ako intravenózna bolusová injekcia dobrovoľníkom PG a kontrolným dobrovoľníkom ako úvodný intravenózny bolus, po ktorých nasledovala konštantná infúzia s dĺžkou infúzie 85 minút pre štyri skenovania z Egerton a kol. štúdium (2010) a 100 minút pre päť skenov z Stokes a kol. štúdium (2010). Pred každým emisným skenovaním sa uskutočnilo 10 minútové skenovanie na meranie a korekciu útlmu tkaniva. Dynamické emisné skeny sa získavali v trojrozmernom režime pomocou štandardného akvizičného protokolu (20 časových rámcov počas 60 minút pre účastníkov PG, 28 časových rámcov nad 85 minút pre Egerton a kol. (2010) a 38 snímky počas 100 minút pre. \ t Stokes a kol. (2010) skeny). Pre účastníkov PG, ich skenovanie zahŕňalo prezentáciu neutrálnych obrázkov vrátane krajiniek, predmetov pre domácnosť a náhodných vzorov, ale bez potreby motora (účastníci boli naskenovaní iba raz).
Všetky dynamické skenovania boli korigované na pohyb hlavy s použitím úpravy rámčeka po snímke (FBF) (Montgomery a kol., 2006). Tento postup bol aplikovaný na všetky snímky na vytvorenie dynamického obrazu korigovaného FBF, ktorý bol potom analyzovaný pomocou automatizovanej analýzy oblasti záujmu (ROI), doplnenej potvrdzujúcou voxelwise analýzou.
Analýza ROI
Striatálne a cerebelárne ROI boli definované s použitím atlasu pozostávajúceho z troch funkčných delení striatum; limbická, asociatívna a senzorimotorická striatum a cerebellum ako referenčná oblasť. Striatálne delenie je anatomicky analogické s ventrálnym striatom (limbické striatum), pre-komisurálnym dorzálnym putamenom, pre-komisurálnym dorzálnym kaudátom a postkomissurálnym dorzálnym kaudátom (asociatívne striatum) a postkomissurálnym putamenom (sensorimotor striatum) (Martinez a kol., 2003). [11C] -aclopridový templát bol priestorovo transformovaný do individuálneho PET priestoru každého FBF-korigovaného pridaného obrazu (generovaný z každého FBF-korigovaného dynamického obrazu pomocou domáceho softvéru napísaného v Matlabe (verzia 5; The MathWorks, Inc, Natick, Mass )) v rámci SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm) a výsledná deformačná matrica sa potom aplikovala na atlas. Deformovaný striatálny atlas sa použil na odčítanie vzoriek z dynamických [11C] -aklopridových obrázkov pre PG skenovanie a z váženého stabilného stavu pridajte obrázok na kontrolu kontroly pomocou softvéru Analyze 8.0 (www.analyzedirect.com). Pre skenovanie PG, [11C] -racloprid BPND hodnoty špecificky viazaného rádioligandu a pomeru nevytesniteľného ligandu v cerebelárnom referenčnom tkanive (\ tInnis a kol., 2007), boli vypočítané použitím zjednodušeného referenčného tkanivového modelu s cerebellom ako referenčným tkanivom s použitím domáceho softvéru napísaného v Matlabe. Pre kontrolné skenovanie, [11C] -racloprid BPND hodnoty boli vypočítané ako pomer počtu striatu k počtu mozočkov, mínus 1, v priebehu časového obdobia ustáleného stavu. Časové obdobie ustáleného stavu pre skenovanie bolusovej infúzie bolo definované ako začínajúce 39 minút po injekcii a pokračujúce až do konca skenovania, na základe odhadov optimálneho načasovania zavedenia ustáleného stavu (Watabe a kol., 2000).
Voxelwise analýza
Pre dobrovoľnícke skeny PG boli z jednotlivých dynamických obrazov generované parametrické [11C] -raclopridové obrázky pomocou zjednodušeného modelu referenčného tkaniva s cerebellum ako referenčným tkanivom pomocou domáceho softvéru napísaného v Matlabe. Pre kontrolné dobrovoľnícke skeny boli generované parametrické obrázky z jednotlivých vážených ustálených stavov pridaných snímok pomocou obrazovej algebry v rámci SPM5 delením počtov pre každý voxel počtom mozočkov a odčítaním jedného. Všetky parametrické obrázky sa potom normalizovali na [11C] -raclopridovú PET šablónu pomocou deformačnej matice vytvorenej priestorovou transformáciou jednotlivých pridaných obrázkov do šablóny. Normalizované parametrické obrázky sa potom vyhladili v rámci SPM5 pomocou 6 mm vyhladzovacieho jadra.
Štatistická analýza
Skupinové rozdiely v impulzívnosti a regionálnom BPND Hodnoty boli hodnotené pomocou multivariačnej analýzy rozptylu (MANOVA), implementovanej v SPSS 15 (SPSS, Chicago, Illinois). Vzťahy medzi urgentnosťou a BPND Hodnoty boli hodnotené pomocou parciálnych korelačných koeficientov, kontrolujúcich vek vzhľadom na silný vplyv veku na PET merania D2/D3 dostupnosť receptora aj v strednom dospelosti (Backman a kol., 2000; Kim a kol., 2011). Pre korelačné analýzy bol implementovaný Bonferroniho korigovaný štatistický prah p <00625 upravený pre štyri striatálne oblasti (celkovo, limbické, asociatívne, senzomotorické) a dve stupnice urgentnosti. Pre analýzu voxelwise sa korelácie medzi urgentnosťou a väzbou [11C] -raclopridu skúmali pomocou viacnásobnej regresnej analýzy v rámci SPM5, obmedzenej na striatum, a opäť zahŕňali vek dobrovoľníka ako kovariátu. Pre štatistickú významnosť sa použila opravená prahová hodnota na úrovni klastra p <0.05 s veľkosťou klastra väčšou ako desať voxelov.
výsledky
Na stupnici impulzivity UPPS-P bol celkovo hlavný účinok skupiny (Wilksova lambda = 0.21, F (5,11) = 8.44, p = 002), pričom skupina PG zaznamenala významne vyššie výsledky ako zdravé kontroly u negatívnych Naliehavosť (F.1,15 = 43.0, p <001), pozitívna naliehavosť (F.1,15 = 17.4, p = 001) a (nedostatok) plánovania (F1,15 = 4.95, p = 042) subškály. V súlade s našou nedávnou správou v rozšírenej skupine PG prijatých na rovnakú kliniku (Michalczuk a kol., 2011), veľkosti efektov boli najväčšie na dvoch subkanáloch Urgent (pozri stôl 1). Medzi skupinami na (pretrvávanie) vytrvalosti (F. \ T1,15 = 0.59, p = 455) a hľadanie senzácie (F.1,15 = 0.76, p = 398).
Viazacie potenciály striatálneho dopamínového D2 / 3 receptora a aspekty impulzivity u patologických hráčov a zdravých kontrol, s veľkosťou účinku označovanou ako Cohenova d.
Analýza ROI
V skupine [11C] -aclopridu BP nebol celkový rozdiel v skupineND hodnoty (Wilksova lambda = 0.59, F (4,13) = 2.22, p = 124), bez rozdielu v celkovom striate (F1,16 = 0.22, p = 64) alebo v ktorejkoľvek z troch striatálnych subdivízií (limbické F1,16 = 0.02, p = 0.879; asociatívny F1,16 = 0.54, p = 0.473; senzomotor F1,16 = 0.05, p = 819) (pozri Obr a stôl 1).
Väzbové potenciály [11C] -raclopridu (BPND) pre celú oblasť striatum, ktorá je predmetom záujmu (bilaterálna) a limbická subdivízia, pre jednotlivé prípady s patologickým hráčstvom a zdravými kontrolami.
V rámci skupiny PG sa pozorovali negatívne korelácie (parciálne pre vek) medzi negatívnou urgentnosťou a [11C] -akloprid BP.ND hodnoty v celkovom striate (ObrA), a limbické a asociatívne rozdelenie striata, z ktorých každé bolo významné na Bonferroniho korigovanej úrovni (pozri stôl 2). Pozitívna naliehavosť bola významne negatívne korelovaná s BPND hodnoty v celkovom striate (ObrB) a asociatívne rozdelenie na korigovanom prahu. Negatívna naliehavosť a pozitívna naliehavosť boli navzájom mierne prepojené (57% zdieľaná odchýlka v PG, 81% zdieľaná odchýlka v kontrolách). Vzťahy medzi urgentnosťou a BPND nebola zjavne vysvetlená prítomnosť štyroch fajčiarov v skupine PG: fajčiari (oproti nefajčiarom PG) vykazovali zanedbateľné rozdiely v skóre urgentnosti (priemer negatívnej naliehavosti = 39.0 oproti 38.4; priemer pozitívnej urgentnosti = 38.8 oproti 37.0) a BPND hodnoty (priemer limbického striata = 2.20 vs 2.24). Bez uvedenia veku ako čiastočnej premennej, BPND korelácie zostali významné pre negatívnu naliehavosť (celková r9 = -875, p = 002; limbický r9 = -846, p = 004; asociatívny r9 = −868, p = 002), ale korelácie s pozitívnou naliehavosťou nedosahovali významnosť na korigovanom prahu (celková r9 = -703, p = 035; asociatívny r9 = -738, p = .023). Skóre indexu závažnosti problémového hazardu (PGSI) nepriamo korelovali s BPND hodnoty v asociatívnom striate (čiastočné rho = −.881, p = 004), ale boli nevýznamné bez uvedenia veku ako čiastkovej premennej (r9 > - 0.45, p> 0.22). PGSI vysoko koreloval s pozitívnou naliehavosťou (r9 = 916, p <001), ale nie významne s negatívnou naliehavosťou (r9 = 627, p = 071).
Korelácie v patologických hrách medzi [11C] -raclopridom BPND v celkovom striate a UPPS-P negatívnej naliehavosti (A) a pozitívnej naliehavosti (B). C: Kvadratický vzťah medzi [11C] -raclopridom BPND v limbickom striate a negatívnej naliehavosti v združenom ...
Čiastkové korelačné koeficienty korelácie (kontrolujúce vek) v patologických hrách medzi [11C] -raclopridom BPND v striatálnych oblastiach záujmu a zvláštnosti Urgentnosť (negatívna, pozitívna). Hodnoty vyznačené tučným písmom boli štatisticky významné po Bonferroni ...
BPND hodnoty významne nekorelovali s opatreniami urgentnosti v kontrolnej skupine (r = - 0.36 až 0.31, p> 0.42). Skutočne pre vzťah medzi negatívnou naliehavosťou a BPND v limbickom striate priamy test rozdielu medzi korelačnými koeficientmi potvrdil silnejší vzťah v skupine PG v porovnaní s kontrolami (Fisherova transformácia r na z; z = 2.03, p = 043), hoci ekvivalentné testy v r. celkové striatum pre negatívnu urgentnosť (z = 1.48, p = 139) a pozitívnu urgentnosť (z = 0.97, p = 332) neboli signifikantné. Vzhľadom na skupinové zvýšenie impulzivity súvisiacej s náladou v skupine PG sme tiež uskutočnili post-hoc analýzu, aby sme otestovali kvadratický vzťah medzi urgentnosťou a [11C] -raclopridom BPND v súhrnnej vzorke vo svetle nedávnej správy o vzťahu „invertovaného U“ medzi väzbou ventrálnej striatálnej raclopridu a charakteristickým hľadaním senzácie u zdravých dobrovoľníkov (Gjedde a kol., 2010). Pri regresii hodnôt väzby [11C] -raclopridu v limbickom striate (závislá premenná) na negatívnu naliehavosť (premenná prediktora) celkový model nedosiahol významnosť (F (2,14) = 3.65, p = 053), ale významný vplyv kvadratického člena (β = - 4.07, t = - 2.21, p = 045) (ObrC). Tieto kvadratické účinky sa nepozorovali pre pozitívnu urgentnosť v limbickom striate (β = - 2.30, t = - 1.40, p = 183) alebo v celkovom striate (negatívna urgentnosť: β = - 3.10, t = - 1.56, p = 141; pozitívna naliehavosť: β = - 1.75, t = - 1.06, p =, 306). Priamy pokus o replikáciu kvadratického účinku pre Sensation Seeking v limbickom striate bol tiež nevýznamný (β = 1.35, t = 0.44, p = 664).
Voxelwise analýza
Porovnanie skupín voxelwise nepotvrdilo žiadne významné rozdiely vo väzbe [11C] -raclopridu medzi PG a kontrolami. Regresia voxelwise proti negatívnej naliehavosti v skupine PG potvrdila inverzný vzťah s väzbou [11C] -raclopridu v bilaterálnych ohniskách siahajúcich od ventrálneho putamenu po hlavu kaudátu vpravo (súradnice píku: x = 10, y = 17 , z = - 5, veľkosť klastra = 227, p <0.001 klastra korigovaná) a ľavé telo kaudátu (vrcholové súradnice: x = - 10, y = 13, z = 2, veľkosť klastra = 103, p = 0.001 klastra opravené). Regresia proti pozitívnej naliehavosti priniesla bilaterálne ohniská tiahnuce sa od nucleus accumbens a ventrálneho putamenu až k telu kaudátu vpravo (súradnice vrcholu: x = 21, y = 15, z = - 5, veľkosť zhluku = 409, p <0.001 klastra korigovaná) a ľavý kaudát a putamen (vrcholové súradnice: x = - 25, y = 13, z = - 2, veľkosť klastra = 297, p <0.001 klastra korigovaná) (pozri Obr). Na posúdenie špecifickosti týchto korelácií s impulzívnosťou súvisiacou s náladou sme tiež zadali (chýbajúce) plánovanie ako prediktor väzby [11C] -raclopridu; neboli zistené žiadne supra-prahové voxely.
Výsledky voxelwise regresie [11C] -raclopridu BPND u patologických hráčov, ktorí vykazujú negatívnu asociáciu s negatívnou naliehavosťou (A) (y = +15, z = - 5) a pozitívnou naliehavosťou (B) (y = +15, ...
Diskusia
Nezistili sme žiadne rozdiely v striatálnom dopamíne D2/D3 dostupnosť receptorov medzi mužmi s PG, ktorí navštevujú špecializované liečebné služby, a zdravými kontrolami mužského pohlavia. Okrem kvantifikácie celkového striata D2/D3 Analýza ROI tiež skúmala dostupnosť receptora v troch funkčných subdivíziách striata. Rozdelenie na limbiku zahŕňa nucleus accumbens, ventrálny putamen a ventrálny kaudát a je extenzívne zapojený do návykových porúch vrátane neusporiadaných hazardných hier (Linnet a kol., 2011; O'Sullivan a kol., 2011; Steeves a kol., 2009). Naše pozorovanie žiadnych rozdielov v základnom striatálnom dopamíne D2/D3 dostupnosť receptorov medzi účastníkmi PG a kontrolami je v súlade s dvomi nedávnymi štúdiami [11C] -aklopridu, ktoré hodnotili zmenu vo väzbe, keď subjekty s PG vykonávali rôzne úlohy rozhodovania / hazardných hier (Joutsa a kol., 2012; Linnet a kol., 2011) a s treťou štúdiou PET, ktorá porovnávala pacientov s Parkinsonovou chorobou s poruchami kontroly impulzov alebo bez nich vrátane PG, počas prezerania obrázkov súvisiacich s odmenou (O'Sullivan a kol., 2011). Nebolo možné preukázať zníženie BPND hodnoty, ktoré udáva Steeves et al (2009) v 7 prípadoch s Parkinsonovou chorobou s PG vyvolaným dopamínovými agonistami. Je potrebné poznamenať, že ich základné skenovania zahŕňali výber motora (sériový výber medzi štyrmi balíčkami kariet s nezmyselnou spätnou väzbou), čo mohlo skresliť odhady dostupnosti základnej línie (Egerton a kol., 2009).
Z našich zistení v PG možno vyvodiť niekoľko možných záverov. Po prvé, zníženie dopamínu D2/D3 dostupnosť receptorov opísaných skôr u užívateľov \ tFehr a kol., 2008; Heinz a kol., 2004; Martinez a kol., 2004; Volkow a kol., 1997, 2001) môžu byť vyzrážané neuroadaptívnymi alebo neurotoxickými vlastnosťami samotných liečiv a nie sú v súlade s predorbidnou zraniteľnosťou voči návykovým poruchám. V súlade s týmto účtom D2 dostupnosť receptora negatívne korelovala s trvaním zneužívania stimulancií na experimentálnom modeli primátov (Nader a kol., 2006). Alternatívnou interpretáciou je, že zníženie väzby dopamínu môže predstavovať rizikový faktor pre závislosť od drog nie generalizovať na PG ako závislosť na správaní. Znížená dostupnosť dopamínových receptorov bola predtým hlásená pri obezite (Wang a kol., 2001), ako ďalšia kandidátska závislosť na správaní. Samozrejme, naše zistenia v žiadnom prípade nevylučujú možnosť zmien iných neurotransmiterových systémov v PG, ako sú glutamát, GABA alebo serotonín (Leeman a Potenza, 2012), alebo skutočne zmeny v iných aspektoch prenosu dopamínu, ako je \ tLinnet a kol., 2011), opätovné vychytávanie (Cilia a kol., 2010) alebo metabolizmu (Bergh a kol., 1997). Druhým záverom z našich zistení je, že akékoľvek uvoľňovanie dopamínu vyvolané chronickými rozvrhmi víťazstva a straty, s ktorými sa stretávajú problémoví hráči (napr. Zald a kol., 2004) nemusí byť postačujúca na down-reguláciu striata D2/D3 dostupnosť receptora.
V rámci skupiny hráčov však viazanie [11C] -aklopridu negatívne korelovalo s impulzívnosťou, čo je preukázaný rizikový faktor pre problémové hranie (Slutske a kol., 2005) a poruchy užívania látok (\ tErsche a kol., 2010). Aspektom impulzivity, ktorú identifikujeme ako prediktívnu väzbu striatálneho dopamínu, bola naliehavosť (alebo „vyrážková impulzívnosť“), tendencia spáchať impulzívne činy za intenzívnych stavov nálady. Porovnania typu case-control na Urgentnej stránke priniesli silnejšie veľkosti efektu ako „úzka“ impulzivita (tj nedostatok plánovania, nedostatok vytrvalosti), čo sa tiež pozorovalo vo väčšej skupine, ktorá bola zamestnaná v rovnakom klinickom prostredí (Michalczuk a kol., 2011). Nedostatočná plánovacia subškála nepredpovedala striatálnu väzbu dopamínu v analýze voxelwise. Naliehavé skóre predpovedá prechod k problematickému hráčstvu, zneužívaniu návykových látok a iným rizikovým správaniam vo vzorkách vysokých škôl (Cyders a Smith, 2008). O mozgových systémoch, ktoré regulujú tento špecifický aspekt impulzivity, je málo známe, aj keď nedávna štúdia magnetickej rezonančnej spektroskopie uvádza urgentné korelácie s hladinami GABA v dorsolaterálnom prefrontálnom kortexe (Boy a kol., 2011) a údaje o hlodavcoch demonštrujú reguláciu hladín striatálneho dopamínu pomocou kortikálnej GABA (Matsumoto a kol., 2005). V skupine PG, negatívne aj pozitívne aspekty urgentnosti predpovedali striatálny dopamín D2/D3 dostupnosť receptora. Tieto vzťahy boli pozorované v celkovej striatálnej ROI, ako aj limbickej (Negative Urgency) a asociatívnej (negatívnej aj pozitívnej naliehavosti) striatálnych subdivíziách a boli potvrdené voxelwise analýzou. Negatívne a pozitívne Urgentné skóre boli navzájom prepojené, aj keď nie je jasné, či sú jednotliví pacienti s PG podobne citliví na pozitívne (napr. Eufória) a negatívne (napr. Nuda, depresia) emocionálne spúšťače (Blaszczynski a Nower, 2002; Stewart a Zack, 2008).
Vzťah medzi dostupnosťou urgentnosti a dopamínovým receptorom sa neprejavil v malej skupine zdravých kontrolných testov. Koeficient pre negatívnu naliehavosť v limbickom striate bol v skupine PG výrazne vyšší ako u kontrolných skupín. U ľudí so závislosťou na metamfetamíne striatal D2/D3 dostupnosť receptora tiež negatívne korelovala s charakteristikou impulzivity (Lee et al., 2009). Vo svetle nedávnej správy o zdravých účastníkoch, ktorá ilustrovala kvadratický vzťah medzi ventrálnou striatálnou [11C] -aklopridovou väzbou a sledovaním pocitu senzácie (Gjedde a kol., 2010), vykonali sme post-hoc analýzu, aby sme zistili podobný účinok na urgentnosť Určenia v našej spoločnej vzorke PG a zdravých kontrol. Replikovali sme „invertovaný U“ (alebo Yerkes-Dodsonov jav) v limbickom striate, ako funkciu negatívnej naliehavosti. To znamená, že obe vysoké a nízke hladiny impulzivity súvisiacej s náladou sú spojené s nízkou striatálnou väzbou raclopridu a BPND je maximálny v strednom rozsahu distribúcie.
V zásade sa znížil BPND môže odrážať zníženie expresie striata D2/D3 dopamínových receptorov a / alebo zvýšenie synaptických hladín dopamínu. Štúdia používajúca alfa-metylparatyrozín (AMPT) na depléciu dopamínu u subjektov závislých od kokaínu ukázala zníženú dostupnosť receptora spojenú \ t znížený hladiny extracelulárneho dopamínu za východiskových podmienok (\ tMartinez a kol., 2009). Predbežné práce s PG však ukázali zvýšenie uvoľňovania dopamínu súvisiaceho s úlohou u podskupiny účastníkov PG, ktorí hlásili vzrušenie súvisiace s úlohou (Linnet a kol., 2011). Je možné, že nízky BPND u nízko impulzívnych látok môže byť vyvolaná zníženou dostupnosťou D2 / D3 receptora, zatiaľ čo nízky BPND môže byť vyvolaná zníženou dostupnosťou receptora a zvýšeným extracelulárnym dopamínom (Gjedde a kol., 2010). Zvýšenie uvoľňovania dopamínu môže byť tiež spojené s kompenzačnou reguláciou dostupnosti (stredného mozgu) autoreceptora, ako sa zistilo s ligandom [18F] -fallypridu (Buckholtz a kol., 2010). V súčasných údajoch je určitá opatrnosť zaručená skutočnosťou, že kvadratický termín bol primárne poháňaný účastníkmi PG padajúcimi na pravú, zostupnú končatinu, spojený s výrazným znakovým rozdielom v tejto skupine. Na objasnenie týchto vzťahov sú potrebné ďalšie štúdie využívajúce viac markerov dopamínovej funkcie v celom rozsahu impulzívnej črty, ale odporúčame, aby budúce štúdie zohľadňovali lineárne aj kvadratické individuálne rozdiely v celej dopamínovej dráhe.
Ako ďalšie obmedzenia tejto štúdie boli veľkosti našej skupiny malé, a preto štúdia nebola dostatočne nabitá na detekciu malých veľkostí účinkov. Na základe veľkosti účinku pre celkové striatum (Cohen d = 0.22), na zistenie štatisticky významného rozdielu by boli potrebné dve skupiny s najmenej 350 účastníkmi. Po druhé, použitie zdravých kontrol z normatívnej databázy prinieslo niektoré malé procedurálne rozdiely medzi týmito dvoma skupinami: subjektom PG boli počas skenovania poskytnuté neutrálne obrázky (hoci bez požiadavky na odpoveď) a subjekty PG dostali bolusovú injekciu, kontroly dostali bolus plus infúziu. Predchádzajúce práce naznačujú, že hodnoty väzby [11C] -raclopridu generované prístupom iba bolusu sú takmer identické s hodnotami väzieb generovanými prístupom bolusovej infúzie u rovnakých dobrovoľníkov (Carson a kol., 1997; Ito a kol., 1998). U účastníkov PG bol stupeň heterogenity v načasovaní skenovania v porovnaní s liečbou (väčšina, ale nie všetky boli naskenované pred liečbou) a psychiatrické komorbidity boli prítomné u štyroch účastníkov. Post-hoc analýzy ukázali, že naše účinky neboli prinajmenšom spôsobené stavom fajčenia (Busto a kol., 2009; cf Fehr a kol., 2008). Psychiatrické komorbidity sú samozrejme vysoko rozšírené v PG (Kessler a kol., 2008) a zahrnutie takýchto prípadov zlepšuje zovšeobecniteľnosť našich zistení.
Čo sa týka klinickej aplikácie, je pozoruhodné, že zatiaľ čo dopamínový agonista pramipexol a čiastočný agonista aripiprazol sa podieľajú na iniciácii poruchového hráčstva (Smith a kol., 2011; Voon a kol., 2009), dopamínu D2 antagonistov receptorov receptora, ako napríklad olanzapín, zatiaľ nedokázali preukázať celkovú účinnosť v štúdiách \ tFong a kol., 2008; McElroy a kol., 2008). V rámci skupín zdravých účastníkov ovplyvňuje základná dostupnosť dopamínu účinok dopaminergných látok v súlade s modelom invertovaného U (Cools a D'Esposito, 2011), a teda naše objavy heterogenity pri dysregulácii dopamínu pri neusporiadanom hraní hazardných hier naznačujú, že jedinci s vysokou impulzivitou súvisiacou s náladou môžu vykazovať rôzne výhody z liekov na báze dopamínu. Napríklad ak nízku väzbu [11C] -raclopridu u vysoko impulzívnych hráčov možno pripísať zvýšenému synaptickému dopamínu (Gjedde a kol., 2010), títo jedinci môžu prednostne reagovať na blokádu dopamínu. Kvadratické vzťahy s individuálnymi rozdielmi určite znamenajú, že pri návykových poruchách môžu fungovať viaceré dopaminergné mechanizmy (Buckholtz a kol., 2010; Cilia a kol., 2010; Gjedde a kol., 2010).
Zverejnenia
L Clark deklaruje poradenstvo pre spoločnosť Cambridge Cognition plc. AR Lingford-Hughes získal honoráre od spoločností Janssen-Cilag, Pfizer, Servier a Britskej asociácie pre psychofarmakológiu. Poskytla poradenstvo spoločnosti NET Device Corp, získala finančné prostriedky na výskum od spoločností Archimedes, Lundbeck, Pfizer a Schering a granty na výskum získala u spoločnosti GlaxoSmithKline. DJ Nutt pôsobil v poradných radách spoločností Lundbeck, Servier, Pfizer, Reckitt Benkiser, D&A Pharma a získal honoráre aj od spoločností Bristol Myers Squibb, Glaxo Smith Kline a Schering-Plough. Získal financovanie výskumu od P1vital, má opcie na zdieľanie s P1vital a od Sageho dostáva redakčné honoráre. AR Lingford-Hughes a DJ Nutt sú členmi Lundbeck International Neuroscience Foundation. Dr. Stokes, Dr. Wu, pani Michalczuk, pani Benecke, Dr. Egerton, Dr. Watson, Dr. Piccini a Bowden-Jones nemajú finančné záujmy, ktoré by bolo možné vyhlásiť.
Poďakovanie
Táto práca bola podporená lekárskou výskumnou radou udeľuje G0802725 LC a HBJ, a G0400575 DJN a ALH. Národná klinika hazardných hier je podporovaná Fondom zodpovedného hrania. Projekt bol dokončený v rámci Inštitútu Behavioral and Clinical Neuroscience Institute, podporeného konzorciom od MRC a Wellcome Trust (riaditeľ: TW Robbins). Údaje boli prezentované na letnom stretnutí Britskej asociácie pre psychofarmakológiu, Harrogate, UK (júl 2011).
Referencie
Backman L., Ginovart N., Dixon RA, Wahlin TB, Wahlin A., Halldin C., Farde L. Kognitívne deficity súvisiace s vekom sprostredkované zmenami v striatálnom dopamínovom systéme. Am. J. Psychiatria. 2000, 157: 635-637. [PubMed]
Bergh C., Eklund T., Sodersten P., Nordin C. Zmenená dopamínová funkcia v patologickom hráčstve. Psychol. Med. 1997, 27: 473-475. [PubMed]
Blaszczynski A., Nower L. Cestovný model problémového a patologického hráčstva. Addiction. 2002, 97: 487-499. [PubMed]
Bowden-Jones H., Clark L. Patologické hráčstvo: neurobiologická a klinická aktualizácia. Br. J. Psychiatria. 2011, 199: 87-89. [PubMed]
Boy F., Evans CJ, Edden RA, Lawrence AD, Singh KD, Husain M., Sumner P. Dorsolateral prefrontálna gama-aminomaslová kyselina u mužov predpovedá individuálne rozdiely v impulzivite vyrážky. Biol. Psychiatrami. 2011, 70: 866-872. [PubMed]
Buckholtz JW, Treadway MT, Cowan RL, Woodward ND, Li R., Ansari MS, Baldwin RM, Schwartzman AN, Shelby ES, Smith CE, Kessler RM, Zald DH Dopaminergické rozdiely v ľudskej impulzivite. Science. 2010, 329: 532. [PubMed]
Busto UE, Redden L., Mayberg H., Kapur S., Houle S., Zawertailo LA Dopaminergná aktivita u depresívnych fajčiarov: štúdia pozitrónovej emisnej tomografie. Synapsie. 2009, 63: 681-689. [PubMed]
Carson RE, Breier A., de Bartolomeis A., Saunders RC, Su TP, Schmall B., Der MG, Pickar D., Eckelman WC Kvantifikácia amfetamínom indukovaných zmien vo viazaní [11C] raclopridu pomocou kontinuálnej infúzie. J. Cereb. Metab. 1997, 17: 437-447. [PubMed]
Chase HW, Clark L. Závažnosť hazardu predpovedá odozvu stredného mozgu na výsledky, ktoré sa takmer vynechali. J. Neurosci. 2010, 30: 6180-6187. [PubMed]
Cilia R., Ko JH, Cho SS, van Eimeren T., Marotta G., Pellecchia G., Pezzoli G., Antonini A., Strafella AP Znížená hustota transportéra dopamínu vo ventrálnom striate pacientov s Parkinsonovou chorobou a patologickým hráčstvom. Neurobiol. Dis. 2010; 39: 98–104. [PubMed]
Cools R., D'Esposito M. Účinky dopamínu v tvare obráteného U na ľudskú pracovnú pamäť a kognitívne kontroly. Biol. Psychiatria. 2011; 69: e113 – e125. [PubMed]
Cyders MA, Smith GT Emočné dispozície na vyrážky: pozitívna a negatívna naliehavosť. Psychol. Bull. 2008, 134: 807-828. [PubMed]
Cyders MA, Smith GT, Spillane NS, Fischer S., Annus AM, Peterson C. Integrácia impulzívnosti a pozitívnej nálady na predpovedanie rizikového správania: vývoj a validácia miery pozitívnej naliehavosti. Psychol. Posúdiť. 2007, 19: 107-118. [PubMed]
Dalley JW, Fryer TD, Brichard L., Robinson ES, Theobald DE, Laane K., Pena Y., Murphy ER, Shah Y., Probst K., Abakumova I., Aigbirhio FI, Richards HK, Hong Y., Baron JC, Everitt BJ, Robbins TW Nucleus accumbens Receptory D2 / 3 predpovedajú impulzivitu a kokaínové zosilnenie. Science. 2007, 315: 1267-1270. [PubMed]
Di Chiara G., Imperato A. Lieky zneužívané ľuďmi prednostne zvyšujú synaptické koncentrácie dopamínu v mezolimbickom systéme voľne sa pohybujúcich potkanov. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988, 85: 5274 – 5278. [PubMed]
Egerton A., Mehta MA, Montgomery AJ, Lappin JM, Howes OD, Reeves SJ, Cunningham VJ, Grasby PM Dopaminergný základ ľudského správania: prehľad štúdií molekulárneho zobrazovania. Neurosci. Biobehav. 2009: 33: 1109 – 1132. [PubMed]
Egerton A., Shotbolt JP, Stokes PR, Hirani E., Ahmad R., Lappin JM, Reeves SJ, Mehta MA, Howes OD, Grasby PM Akútny účinok lieku Bupropion na závislosť od drog na extracelulárnych koncentráciách dopamínu v ľudskom striate: štúdia [11C] raclopridu PET. Neuroimage. 2010, 50: 260-266. [PubMed]
Ersche KD, Turton AJ, Pradhan S., Bullmore ET, Robbins TW Endofenotypy drogovej závislosti: impulzívne versus pocity hľadajúce osobnostné rysy. Biol. Psychiatrami. 2010, 68: 770-773. [PubMed]
Fehr C., Yakushev I., Hohmann N., Buchholz HG, Landvogt C., Deckers H., Eberhardt A., Klager M., Smolka MN, Scheurich A., Dielentheis T., Schmidt LG, Rosch F., Bartenstein P., Grunder G., Schreckenberger M. Asociácia dostupnosti nízkeho striatálneho dopamínového d2 receptora s nikotínovou závislosťou, ktorá je podobná závislosti pozorovanej u iných liekov zneužívania. Am. J. Psychiatria. 2008, 165: 507-514. [PubMed]
Ferris J., Wynne H. Kanadské centrum pre zneužívanie látok; Ottawa, Ontario: 2001. Kanadský index hazardných hier.
Fong T., Kalechstein A., Bernhard B., Rosenthal R., Rugle L. Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia olanzapínu na liečbu patologických hráčov video pokeru. Pharmacol. Biochem. Behave. 2008, 89: 298-303. [PubMed]
Frascella J., Potenza MN, Brown LL, Childress AR Zdieľané zraniteľnosti mozgu otvárajú cestu pre nezáväzné závislosti: rezbárska závislosť na novom spoločnom? Ann. NY Acad. Sci. 2010, 1187: 294-315. [PubMed]
Gjedde A., Kumakura Y., Cumming P., Linnet J., Moller A. Inverzná korelácia medzi dostupnosťou dopamínového receptora v striate a hľadaním pocitu. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107: 3870 – 3875. [PubMed]
Heinz A., Siessmeier T., Wrase J., Hermann D., Klein S., Grusser SM, Flor H., Braus DF, Buchholz HG, Grunder G., Schreckenberger M., Smolka MN, Rosch F., Mann K , Bartenstein P. Korelácia medzi dopamínovými D (2) receptormi vo ventrálnom striate a centrálnym spracovaním alkoholových podnetov a túžbou. Am. J. Psychiatria. 2004, 161: 1783-1789. [PubMed]
Innis RB, Cunningham VJ, Delforge J., Fujita M., Gjedde A., Gunn RN, Holden J., Houle S., Huang SC, Ichise M., Iida H., Ito H., Kimura Y., Koeppe RA , Knudsen GM, Knuuti J., Lammertsma AA, Laruelle M., Logan J., Maguire RP, Mintun MA, Morris ED, Parsey R., Price JC, Slifstein M., Sossi V., Suhara T., Votaw JR, Wong DF, Carson RE konsenzus nomenklatúra pre in vivo zobrazenie reverzibilne sa viažucich rádioligandov. J. Cereb. Metab. 2007, 27: 1533-1539. [PubMed]
Ito H., Hietala J., Blomqvist G., Halldin C., Farde L. Porovnanie prechodnej rovnovážnej a kontinuálnej infúznej metódy kvantitatívnej PET analýzy väzby [11C] raclopridu. J. Cereb. Metab. 1998, 18: 941-950. [PubMed]
Joutsa J., Johansson J., Niemela S., Ollikainen A., Hirvonen MM, Piepponen P., Arponen E., Alho H., Voon V., Rinne JO, Hietala J., Kaasinen V. Mesolimbické uvoľňovanie dopamínu je spojené závažnosti symptómov pri patologickom hráčstve. Neuroimage. 2012, 60: 1992-1999. [PubMed]
Kessler RC, Hwang I., LaBrie R., Petukhova M., Sampson NA, Winters KC, Shaffer HJ DSM-IV patologické hráčstvo v Národnom prieskume komorbidity. Psychol. Med. 2008, 38: 1351-1360. [PubMed]
Kim JH, Son YD, Kim HK, Lee SY, Cho SE, Kim YB, Cho ZH Vplyv veku na dostupnosť receptora dopamínu D (2) v striatálnych subdivíziách: Štúdia pozitrónovej emisnej tomografie s vysokým rozlíšením. Eur. Neuropsychopharmacol. 2011, 21: 885-891. [PubMed]
Lee B., Londýn ED, Poldrack RA, Farahi J., Nacca A., Monterosso JR, Mumford JA, Bokarius AV, Dahlbom M., Mukherjee J., Bilder RM, Brody AL, Mandelkern MA Striatal dopamin d2 / d3 receptor dostupnosť je znížená v závislosti od metamfetamínu a je spojená s impulzívnosťou. J. Neurosci. 2009, 29: 14734-14740. [PubMed]
Leeman RF, Potenza. Psychofarmakológia (Berl) 2012, 219: 469 – 490. [PubMed]
Lesieur HR, Blume SB South Oaks Gambling Screen (SOGS): nový nástroj na identifikáciu patologických hráčov. Am. J. Psychiatria. 1987, 144: 1184-1188. [PubMed]
Linnet J., Moller A., Peterson E., Gjedde A., Doudet D. Uvoľňovanie dopamínu vo ventrálnom striate počas Iowa Gambling Task výkonnosti je spojené so zvýšenými hladinami vzrušenia pri patologickom hráčstve. Addiction. 2011, 106: 383-390. [PubMed]
Martinez D., Slifstein M., Broft A., Mawlawi O., Hwang DR, Huang Y., Cooper T., Kegeles L., Zarahn E., Abi-Dargham A., Haber SN, Laruelle M. Imaging human mesolimbic prenos dopamínu s pozitrónovou emisnou tomografiou. Časť II: uvoľňovanie dopamínu indukované amfetamínom vo funkčnom členení striatum. J. Cereb. Metab. 2003, 23: 285-300. [PubMed]
Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., Perez A., Frankle WG, Cooper T., Kleber HD, Fischman MW, Laruelle M. Závislosť od kokaínu a dostupnosť receptora d2 v funkčné rozdelenie striatum: vzťah s kokaínovým správaním. Neuropsychofarmakologie. 2004, 29: 1190-1202. [PubMed]
Martinez D., Greene K., Broft A., Kumar D., Liu F., Narendran R., Slifstein M., Van Heertum R., Kleber HD Nižšia hladina endogénneho dopamínu u pacientov so závislosťou od kokaínu: nálezy z PET zobrazovania receptorov D (2) / D (3) po akútnej deplécii dopamínu. Am. J. Psychiatria. 2009, 166: 1170-1177. [PubMed]
Matsumoto M., Togashi H., Kaku A., Kanno M., Tahara K., Yoshioka M. Kortikálna GABAergická regulácia dopaminergných reakcií na psychický stres v krysom dorsolaterálnom striate. Synapsie. 2005, 56: 117-121. [PubMed]
McElroy SL, Nelson EB, Welge JA, Kaehler L., Keck PE, Jr. Olanzapín v liečbe patologického hráčstva: negatívna randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia. J. Clin. Psychiatrami. 2008, 69: 433-440. [PubMed]
Meyer G., Schwertfeger J., Exton MS, Janssen OE, Knapp W., Stadler MA, Schedlowski M., Kruger TH Neuroendokrinná odpoveď na hazardné hry kasín v problémových hráčoch. Psychoneuroendocrinology. 2004, 29: 1272-1280. [PubMed]
Michalczuk R., Bowden-Jones H., Verdejo-Garcia A., Clark L. Impulzívnosť a kognitívne skreslenie v patologických hráčoch navštevujúcich UK National Problem Gambling Clinic: predbežná správa. Psychol. Med. 2011, 41: 2625-2635. [Článok bez PMC] [PubMed]
Montgomery AJ, Thielemans K., Mehta MA, Turkheimer F., Mustafovic S., Grasby PM Korekcia pohybu hlavy na PET štúdiách: porovnanie metód. J. Nucl. Med. 2006, 47: 1936-1944. [PubMed]
Nader MA, Morgan D., Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N., Ehrenkaufer R., Mach RH PET zobrazovanie dopamínových D2 receptorov pri chronickej kokaínovej aplikácii u opíc. Nat. Neurosci. 2006, 9: 1050-1056. [PubMed]
O'Sullivan SS, Wu K., Politis M., Lawrence AD, Evans AH, Bose SK, Djamshidian A., Lees AJ, Piccini P. Cue-indukované striatálne uvoľňovanie dopamínu v impulzívno-kompulzívnom správaní spojenom s Parkinsonovou chorobou. Mozog. 2011; 134: 969–978. [PubMed]
Reuter J., Raedler T., Rose M., Hand I., Glascher J., Buchel C. Patologické hráčstvo je spojené so zníženou aktiváciou mezolimbického systému odmeňovania. Nat. Neurosci. 2005, 8: 147-148. [PubMed]
Shaffer HJ, LaBrie R., Scanlan KM, Cummings TN Patologické hráčstvo medzi adolescentmi: Massachusetts Gambling Screen (MAGS) J. Gambl. Stud. 1994, 10: 339-362.
Sheehan DV, Lecrubier Y., Sheehan KH, Amorim P., Janavs J., Weiller E., Hergueta T., Baker R., Dunbar GC Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI): vývoj a validácia štruktúrovanej diagnostiky psychiatrického rozhovoru pre DSM-IV a ICD-10. J. Clin. Psychiatrami. 1998, 59 (Suppl. 20): 22 – 33. [PubMed]
Slutske WS, Caspi A., Moffitt TE, Poulton R. Osobnosť a problémové hazardné hry: prospektívna štúdia kohorty mladých dospelých. Arch. Gen. Psychiatria. 2005, 62: 769-775. [PubMed]
Smith N., Kitchenham N., Bowden-Jones H. Patologické hráčstvo a liečba psychózy aripiprazolom: kazuistiky. Br. J. Psychiatria. 2011, 199: 158-159. [PubMed]
Steeves TD, Miyasaki J., Zurowski M., Lang AE, Pellecchia G., Van Eimeren T., Rusjan P., Houle S., Strafella AP Zvýšené uvoľňovanie striatálneho dopamínu u pacientov s Parkinsonovou chorobou s patologickým hráčstvom: [11C] racloprid PET študovať. Brain. 2009, 132: 1376-1385. [PubMed]
Stewart SH, Zack M. Vývoj a psychometrické hodnotenie trojdimenzionálneho dotazníka Gambling Motives. Addiction. 2008, 103: 1110-1117. [PubMed]
Stokes PR, Egerton A., Watson B., Reid A., Breen G., Lingford-Hughes A., Nutt DJ, Mehta MA Významné zníženie viazania frontálneho a temporálneho [11C] -raclopridu po výzve THC. Neuroimage. 2010, 52: 1521-1527. [PubMed]
Verdejo-Garcia A., Lawrence AJ, Clark L. Impulzivita ako marker zraniteľnosti pre poruchy užívania látok: prehľad zistení z vysoko rizikového výskumu, problémových hráčov a štúdií genetickej asociácie. Neurosci. Biobehav. 2008: 32: 777 – 810. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Gatley SJ, Hitzemann R., Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Znížená striatálna dopaminergná citlivosť u detoxikovaných subjektov závislých od kokaínu. Nature. 1997, 386: 830-833. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Gatley SJ, Gifford A., Hitzemann R., Ding YS, Pappas N. Predikcia zosilnenia odpovedí na psychostimulanty u ľudí receptormi D2 receptora mozgu dopamínu. Am. J. Psychiatria. 1999, 156: 1440-1443. [PubMed]
Volkow ND, Chang L., Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M., Logan J., Franceschi D., Gatley J., Hitzemann R., Gifford A., Wong C., Pappas N. Nízka úroveň receptory dopamínu dopamínu D2 u užívateľov metamfetamínu: súvislosť s metabolizmom v orbitofrontálnom kortexe. Am. J. Psychiatria. 2001, 158: 2015-2021. [PubMed]
Voon V., Fernagut PO, Wickens J., Baunez C., Rodriguez M., Pavon N., Juncos JL, Obeso JA, Bezard E. Chronická dopaminergná stimulácia pri Parkinsonovej chorobe: od dyskinéz po poruchy kontroly impulzov. Lancet Neurol. 2009; 8: 1140–1149. [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W., Netusil N., Fowler JS Brain dopamín a obezita. Lancet. 2001, 357: 354-357. [PubMed]
Watabe H., Endres CJ, Breier A., Schmall B., Eckelman WC, Carson RE Meranie uvoľňovania dopamínu kontinuálnou infúziou [11C] raclopridu: optimalizácia a úvahy od signálu k šumu. J. Nucl. Med. 2000, 41: 522-530. [PubMed]
Zald DH, Boileau I., El-Dearedy W., Gunn R., McGlone F., Dichter GS, Dagher A. Prenos dopamínu v ľudskom striate počas úloh peňažných odmien. J. Neurosci. 2004, 24: 4105-4112. [PubMed]
;