Úloha ghrelínu v stravovaní založenom na odmeňovaní (2012)

Prejsť na:

abstraktné

Ghrelín je peptidový hormón syntetizovaný hlavne odlišnou skupinou endokrinných buniek umiestnených v žalúdočnej oxyntickej sliznici (1). Ghrelín účinkuje prostredníctvom receptora sekretagoga rastového hormónu (GHSR), receptora spojeného s G-proteínom pôvodne identifikovaného ako cieľ syntetických sekretagogov rastového hormónu (2). GHSR sú exprimované v mnohých mozgových jadrách a periférnych tkanivách, kde sprostredkujú pôsobenie ghrelínu na rozmanitú skupinu procesov a správania (3). Medzi ne patrí úloha v sekrécii rastového hormónu, homeostáza glukózy v krvi, lokomotorická aktivita, gastrointestinálna prokinéza a správanie súvisiace s náladou (medzi inými) (3-5). Okrem toho je ghrelín nevyhnutný pre reguláciu telesnej hmotnosti a rovnováhy energie (6-9) a je uznávaný ako jediný známy orexigénny peptidový hormón (3). Ukázalo sa, že ghrelín na začiatku stimuluje príjem potravy aktiváciou homeostatických hypotalamických obvodov (10). Tieto homeostatické obvody poskytujú prostriedok, pomocou ktorého môžu ghrelín a ďalšie signály energetickej dostupnosti a aktivity gastrointestinálneho traktu interagovať s centrálnym nervovým systémom, aby modulovali príjem potravy a výdaj energie a nakoniec udržiavali nastavenú telesnú hmotnosť (11). Najnovšie dôkazy ukazujú, že ghrelín tiež reguluje mezolimbické obvody a v dôsledku toho rôzne ne homeostatické, hedonické aspekty stravovania (12-14). Hedonické jedlá alebo jedlá založené na odmeňovaní zahŕňajú správanie, ktoré vedie k konzumácii príjemných potravín, ktoré sú jednotlivci motivovaní efektívne získať (15). V tomto článku sa zaoberáme úlohou ghrelínu ako orexigénneho hormónu so zameraním na vplyv ghrelínu na stravovanie založené na odmeňovaní. Diskutujeme tiež o fyziologických dôsledkoch tohto pôsobenia a najmä o úlohe ghrelínu ako sprostredkovateľa stravovacích návykov založených na strese a odmeňovaní.

Orexigénne účinky ghrelínu a jeho vzťah k telesnej hmotnosti

Účinky Ghrelinu na stravovanie sú preukázané [podľa prehľadu (8)]. Ghrelín signalizuje a pomáha reagovať na stavy energetickej nedostatočnosti. Cirhulujúci ghrelín sa pred jedlom zvyšuje na úroveň, ktorá stimuluje príjem potravy, keď je generovaná periférnym podávaním hormónu (8). Jeho hladiny tiež stúpajú po nedostatku potravín a po chudnutí spojenom s cvičením a kachexiou (16-22). Infúzie ghrelínu alebo agonistov GHSR zvyšujú telesnú hmotnosť pro-orexigénnymi účinkami a / alebo znižujú energetický výdaj (10, 23-26). GREELINOVÉ Orexigénne účinky sú rýchle a spúšťajú stravovanie aj v čase minimálneho spontánneho príjmu potravy (8). Po celonočnom pôste blokátory antagonistov ghrelínu blokujú opätovné prejedanie (27). Chronická liečba exogénnym ghrelínom tiež zvyšuje kŕmenie a prírastok telesnej hmotnosti, čo naznačuje, že ghrelín sa podieľa na dlhodobej regulácii telesnej hmotnosti (25). Aj keď niektoré štúdie preukázali malý alebo žiadny účinok genetickej alebo farmakologickej interferencie s ghrelínovou signalizáciou na telesnú hmotnosť a príjem potravy (28, 29), ďalšie štúdie naznačujú, že intaktná signalizácia ghrelínu je potrebná pre normálne stravovacie návyky a reakcie na telesnú hmotnosť, najmä na hedonicky prospešnú stravu s vysokým obsahom tukov (HFD) (6, 7, 27, 30). Napríklad nedostatok GHSR znižuje príjem potravy, telesnú hmotnosť a adipozitu pri včasnej expozícii HFD (6, 30). Ghrelínové knockoutované myši vystavené HFD na začiatku života vykazujú podobný fenotyp (7). Niektoré, ale nie všetky zverejnené myšacie modely s deficitom GHSR tiež prejavujú zníženú telesnú hmotnosť pri vystavení štandardnej strave pre strava (6, 9, 31). Je zaujímavé, že v jednej štúdii, zatiaľ čo genetická delécia ghrelínu alebo samotného GHSR vyústila do pozorovanej zmeny telesnej hmotnosti po vystavení štandardnej strave, genetická delécia oboch znížila telesnú hmotnosť, čo svedčí o existencii ďalších molekulárnych zložiek signalizačného systému ghrelínu (9).

Ghrelín je tiež dôležitý pre reguláciu telesnej hmotnosti ľudí (32). Podávanie ghrelínu zvyšuje príjem potravy u zdravých jedincov a predprandiálne nárasty ghrelínu sa pozorujú toľkokrát denne, koľko jedál sa podáva subjektom vystaveným návykovým schémam stravovania (8, 17). Okrem toho sa zdá, že ghrelín je relevantný pre niektoré typy ľudskej obezity (32). Hladiny ghrelínu u jednotlivcov stúpajú po strate hmotnosti vyvolanej diétou, čo môže prispieť k nárastu hmotnosti, ktorý sa bežne pozoruje u dieters (33). O mnohých sa predpokladá, že výrazné a predĺžené chudnutie vyvolané chirurgickým zákrokom žalúdočného bypassu Roux-en-Y (RYGB) sa zvýši post-bypassovým znížením cirkulujúceho ghrelínu. Ako 1^st hlásené v roku 2002, 24-hodinové profily ghrelinu u RYGB subjektov boli o> 70% nižšie ako u obéznych kontrol (33). Väčšina následných štúdií RYGB potvrdila tento atypický relatívny nedostatok ghrelínu, na rozdiel od zvýšenia ghrelínu pozorovaného pri diéte alebo iných prípadoch energetickej nedostatočnosti (34-36). Zatiaľ čo väčšina obéznych jedincov má zníženú základnú hladinu cirkulujúceho ghrelínu v porovnaní s normálnymi jedincami (32) pri Prader-Williho syndróme existujú zvýšené hladiny ghrelínu a niektorí z nich predpokladali, že prispievajú k neúprosnej hyperfágii a prírastku hmotnosti charakteristickému pre túto syndrómovú formu obezity (37, 38).

Tieto nálezy podporujú názor, že blokovanie účinku ghrelínu môže byť účinnou stratégiou na zníženie telesnej hmotnosti alebo na zabránenie vzniku obezity (39). V skutočnosti zníženie biologicky dostupného ghrelínu alebo denné podávanie antagonistov GHSR diétne indukovaným obéznym myšiam znižuje telesnú hmotnosť a znižuje príjem potravy (39-42). Podobne podávanie antagonistu ghrelínu myšiam O-acyltransferáza, ktorá katalyzuje zásadnú posttranslačnú modifikáciu ghrelínu, výrazne znižuje prírastok hmotnosti v reakcii na stravu obohatenú triglyceridmi so stredným reťazcom (43).

Na opačnom konci spektra majú hlodavce a / alebo ľudia s kachexiou rôznych etiológií a anorexiou nervosa vysoký cirkulujúci ghrelín (19, 22). Predpokladáme, že endogénne zvýšenia ghrelínu spojené s kachexiou a anorexiou majú za následok ochrannú funkciu pred tým, čo by inak predstavovalo závažnejší fenotyp. V tomto ohľade by ghrelín pôsobil v podobnej ochrannej úlohe, ako sa predpokladalo počas psychosociálneho stresu; menovite vysoký ghrelín vyvolaný stresom pomáha minimalizovať správanie podobné depresii (pozri ďalšiu diskusiu nižšie) (44). V skutočnosti, hoci k zvýšeniu hladiny ghrelínu dochádza prirodzene v prostredí kachexie vyvolanej napríklad podávaním chemoterapeutického činidla cisplatiny potkanom alebo implantáciou sarkómov u potkanov, farmakologicky zvyšujúce hladiny ghrelínu v týchto modeloch ešte ďalej zvyšuje chudobnú telesnú hmotu a zvyšuje spotrebu potravín (22, 45). Preto sa zmeny v ghrelínovom systéme javia ako relevantné pre rôzne extrémy telesnej hmotnosti a budúce terapie pre rôzne poruchy telesnej hmotnosti môžu zahŕňať tie, ktoré sa zameriavajú na stravovacie návyky založené na ghrelíne.

Ghrelinove účinky na hedonické aspekty stravovania

Mechanizmy, ktorými ghrelín podporuje príjem potravy, sú mnohoraké a zahŕňajú nielen stimuláciu príjmu potravy prostredníctvom homeostatických mechanizmov, ale aj zvýšenie prospešných vlastností určitých potravín, takže hostiteľ vynakladá ďalšie úsilie na efektívne získavanie príjemného jedla (27, 46-51). Ako je uvedené nižšie, expresia GHSR v a interakcia ghrelínu s niekoľkými oblasťami mozgu zapojenými do spracovania odmien podporujú koncepciu, že ghrelín reguluje tieto extra homeostatické aspekty stravovania (12, 52). Pozorovanie týchto vzorcov expresie viedlo výskumníkov k lepšej charakterizácii ghrelínových účinkov na správanie pri odmeňovaní potravín.

Niekoľko štúdií skúmalo úlohu ghrelínu pri definovaní preferencie potravín. Ghrelin posúva potravinové preferencie smerom k strave bohatej na tuky (25, 49). Podobne ghrelín zvyšuje spotrebu chutného sacharínového roztoku a zvyšuje preferenciu potravín s príchuťou sacharínu u myší divokého typu, ale nie s deficitom GHSR (47). Na posilnenie týchto zistení myši s deficitom GHSR a potkany liečené antagonistom GHSR konzumujú menej arašidového masla a systému Activ®®, ale neznižujú spotrebu pravidelného krmiva v protokole slobodného výberu (48). Podobne antagonista GHSR dočasne a selektívne znižuje príjem 5% roztoku sacharózy v krysách v protokole na pitie vody s dvoma fľašami (pozri tabuľku) (53). GHSR antagonista tiež otupuje samoaplikáciu roztoku sacharínu myšami (53).

Okrem zlepšenia preferencie sladkých a mastných potravín sprostredkuje ghrelín komplexnejšie stravovacie návyky založené na odmeňovaní. Napríklad v teste preferencie potravinového miesta (CPP) sa množstvo času, ktorý zvieratá strávia v prostredí, v ktorom boli kondicionované, aby našli príjemnú stravu, porovnáva s časom stráveným v odlišnom prostredí spojenom s pravidelným kŕmením alebo bez potravy. , Farmakologické podávanie ghrelínu a endogénne zvýšenie ghrelínu vyvolané kalorickou reštrikciou umožňujú získanie CPP pre HFD (27, 46, 50). Naopak, myši divého typu liečené GHSR antagonistom počas kondicionovacieho obdobia a GHSR nulové myši nedokázali vykazovať CPP pre HFD bežne pozorované pri obmedzení kalórií (27). GHSR antagonista tiež blokuje CPP pre čokoládové pelety u nasýtených krýs (48).

Účinky Ghrelinu na stravovacie návyky založené na odmeňovaní sa hodnotili aj pomocou operatívneho stlačovania páky alebo operatívneho nosa, ktoré sa zameriavajú na motivačné aspekty odmeňovania (27, 51, 54). Ghrelín zvyšuje operatívne lisovanie na sacharózu, sacharózu s arašidovým maslom a pelety HFD u hlodavcov (vrátane)27, 51, 55, 56). Naopak, antagonista GHSR znižuje reakciu operátora na roztok 5% sacharózy (53). Je potrebné poznamenať, že obezita vyvolaná stravou znižuje ghrelínom stimulovanú operáciu reagujúcu na potravinové výhody (51). V tomto ohľade je otupujúci účinok obezity vyvolanej stravou na sprostredkovanie ghrelínového správania pri odmeňovaní potravín podobný rezistencii voči ghrelínovým orexigénnym účinkom pozorovaným u obéznych myší indukovaných stravou (57, 58).

Ghrelinove akcie týkajúce sa potravinovej odmeny sú tiež dôležité u ľudí. Najmä podávanie ghrelínu ľudským subjektom počas funkčného zobrazovania magnetickou rezonanciou zvyšuje nervovú reakciu na obrázky potravy v niekoľkých oblastiach mozgu, ktoré sa podieľajú na hedonickom kŕmení, vrátane amygdaly, orbitofrontálnej kôry, hippocampu, striata a ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) (59, 60).

Neurónové substráty a obvody sprostredkujúce ghrelínove akcie týkajúce sa potravinovej odmeny

V poslednom desaťročí niekoľko výskumníkov pracovalo na stanovení neuronálnych populácií a vnútrobunkových signalizačných kaskád, ktoré sú zodpovedné za moduláciu ghrelínových aktivít pri homeostatickom stravovaní, uvoľňovaní rastového hormónu a homeostáze glukózy v krvi [ako je uvedené v (2, 61)]. Neurónové substráty a obvody sprostredkujúce ghrelínom indukované správanie pri odmeňovaní potravín sa len začínajú objasňovať a bude sa tu diskutovať (Obrázok 1).

 

Obrázok 1

Model pôsobenia ghrelínu na mezolimbický systém odmeňovania v mozgu hlodavcov

Úloha ghrelínu ako mediátora stresovo vyvolaných komplexných stravovacích návykov

Fyziologický význam účinkov ghrelínu na odmenu za jedlo sa zdá najzreteľnejší v situáciách, keď je normálne zvýšený plazmatický ghrelín, ako sú napríklad obdobia energetickej nedostatočnosti (73, 74). Napríklad CPP pre HFD je indukovaný u myší divého typu predĺženým kalorickým obmedzením (27, 54), zatiaľ čo podávanie antagonistu GHSR myšiam divého typu alebo alternatívne genetická delécia GHSR bráni tomuto kalorickému obmedzeniu súvisiacemu s odmenou potravín (27, 54). Podávanie antagonistu GHSR tiež zabraňuje kalorickému obmedzeniu spojenému stlačeniu páky na sacharózu u potkanov (63). Dalo by sa tvrdiť, že ghrelínový systém sa vyvinul na pomoc zvieratám vyrovnať sa so stavmi nedostatočnej energie tým, že uprednostňuje jedenie chutných hustých jedál založených na odmeňovaní založených na odmeňovaní.

Zvýšenia ghrelínu sa pozorujú aj pri strese (44, 75-81). Napríklad zvýšenie expresie génu žalúdočného ghrelínu a plazmatického ghrelínu sa vyskytuje pri reakciách hlodavcov na stres pri štipnutí chvosta a na vyhýbanie sa vode (75, 76). Zvýšenie plazmatického ghrelínu sa vyskytuje aj u hlodavcov vystavených pôsobeniu nepretržite zaplavenej klietky alebo chladnému prostrediu (44, 50, 77, 82). Postup pri chronickej sociálnej porážke (CSDS), ktorý vystavuje samce myší opakovaným záchvatom sociálnej podriadenosti staršieho a väčšieho agresora, vedie k trvalému zvýšeniu plazmatického ghrelínu (44, 50, 83). Podobne vystavenie myší 14-dňovému chronickému nepredvídateľnému stresovému protokolu zvyšuje plazmatický ghrelín (81). Ľudia, ktorí boli akútne vystavení psychosociálnemu stresu alebo štandardizovanému trojstupňovému sociálnemu stresovému testu, tiež vykazujú zvýšený plazmatický ghrelín (78, 80). Mechanizmy zodpovedné za toto zvýšenie cirkulujúceho ghrelínu súvisiaceho so stresom ešte neboli stanovené, ale môžu byť sprostredkované sympathoadrenálnou odpoveďou, ako to naznačujú štúdie spájajúce aktiváciu sympatického nervového systému a / alebo uvoľňovanie katecholamínov na sekréciu ghrelínu a koordinované behaviorálna stresová reakcia (84-86).

Väčšina ľudí pri strese uvádza zmenu v stravovacích návykoch - niektorí jedia viac a niektorí jedia menej ako pred stresom (87, 88). Navyše, u ľudí sa zvyšuje príjem vysoko chutných potravín nezávisle od ich všeobecnej odpovede na stres (87, 88). Komplexné stravovacie správanie spojené so stresom pravdepodobne prispieva k zvýšenej prevalencii nadváhy a obezity u jedincov vystavených stresu. Je zaujímavé, že zvýšenia plazmatického grelínu vyvolané stresom u „vysoko emocionálnych jedákov“ vyvolané stresom - takzvané kvôli ich skúseným potravinovým túžbam a zvýšenej konzumácii potravín s vysokým obsahom sacharidov a tukov v reakcii na negatívne emócie a stres - zlyhávajú v akútnom poklese po jedle spotreba (80). Toto je na rozdiel od ghrelínovej reakcie pozorovanej pri príjme potravy u jedincov, ktorí pri stresu hlásia malú zmenu v stravovacích návykoch (80), a teda ďalej naznačuje úlohu ghrelínu v stravovacích návykoch založených na strese.

Použili sme CSDS na konkrétne vyšetrenie úlohy ghrelínu pri zmenách vyvolaných stresom v správaní sa potravín. CSDS, ktorá, ako je uvedené vyššie, zvyšuje cirkulujúci ghrelín, je spojená s hyperfágiou voľne dostupného pravidelného krmiva počas a najmenej jeden mesiac po období porážky (44, 89, 90). Táto hyperfágia, ktorá sa nepozoruje u myší bez GHSR, môže prispieť k vyššiemu prírastku telesnej hmotnosti pozorovanému u myší divokého typu vystavených CSDS (44, 89, 90). CSDS nielenže indukuje hyperfágovú reakciu u myší divokého typu, ale zvyšuje aj CPP pre HFD (50). Takáto stresom indukovaná potravinová odmena sa spolieha na ghrelínovú signalizáciu, pretože CPP pre HFD sa u myší s nulovou GHSR exponovanou CSDS nepozorovala (50). Expresia GHSR selektívne v neurónoch obsahujúcich tyrozínhydroxylázu (ktoré, ako je opísané vyššie, zahŕňajú dopaminergné neuróny VTA), sú prípustné na vyvolanie hedonických stravovacích návykov protokolom CSDS (50). Je tiež možné, že glukokortikoidy hrajú podpornú úlohu v ghrelínovej mediácii stresom indukovaného stravovania založeného na odmeňovaní, pretože u myší divokého typu vystavených CSDS sa pozorujú vyššie hladiny kortikosterónu, ako u podobne ošetrovaných bezsrstých mláďat GHSR. Zdá sa, že je to relevantné z hľadiska rozdielov v strese spojenom s jedlom založenom na odmeňovaní, ktoré sa pozoruje u jedincov s vrubom s divokým typom verzus GHSR, pretože vylučovanie glukokortikoidov zosilňuje motivované správanie a zvyšuje príjem vysoko chutných potravín (88).

Vyššie uvedené nálezy CSDS u zvierat divokého typu a zvierat bez GHSR sú na rozdiel od zistení pozorovaných v modeli chronického nepredvídateľného stresu u myší s chronickým stresom (81). Aj keď CSDS a chronický nepredvídateľný stres zvyšujú plazmatický ghrelín, u myší divokého typu trpiacich chronickým nepredvídateľným stresom sa v priebehu liečebného obdobia vyskytuje znížený príjem potravy a prírastok telesnej hmotnosti, zatiaľ čo u podobne liečených myší s deficitom GHSR chýba zmena týchto parametrov (81). Je potrebná ďalšia práca s cieľom objasniť potenciálne rozdielne účinky ghrelínu na príjem potravy, odmenu za jedlo a telesnú hmotnosť medzi rôznymi modelmi stravovania hlodavcov na hlodavcoch (91-96) a medzi ľuďmi s rozdielnymi stravovacími behaviorálnymi reakciami na stres.

Závery a perspektívy

Nedávne štúdie odhalili niekoľko komplikácií týkajúcich sa role ghrelínu v modulácii príjmu potravy a prospešnej hodnoty chutných potravín. Väčšina z nich zdôrazňuje význam mezolimbických ciest pre tieto účinky. Je zaujímavé, že účinky ghrelínu na mezolimbický systém sa tiež vzťahujú na správanie závislé od drog a alkoholu, čo naznačuje, že ghrelín môže byť spojením medzi nedostatkom potravy a / alebo stresom so zvýšením hedonickej hodnoty širokého spektra odmien [podľa prehľadu] v (97-99)]. O samotnom ghrelíne je známe, že sa neodmysliteľne oplatí (100). Mezolimbické dráhy sú tiež dôležité pre účinky ghrelínu na náladu. Najmä pomocou myších modelov sme demonštrovali, že zvyšujúce sa hladiny cirkulujúceho ghrelínu o 10 dní kalórie alebo akútnou subkutánnou injekciou vyvolávajú antidepresívnu reakciu v teste núteného plávania (44). Kalorická reštrikcia už však neindukuje túto odpoveď u myší bez GHSR, čo naznačuje, že interferencia s ghrelínovou signalizáciou neguje antidepresívne správanie spojené s obmedzením kalórií (44). Po vystavení CSDS tiež myši s nulovou GHSR vykazujú väčšiu sociálnu izoláciu (ďalší znak depresívneho správania) ako divokí vrh diviaka (44). Navrhli sme teda, že aktivácia ghrelínových signálnych dráh v reakcii na chronický stres môže byť homeostatickou adaptáciou, ktorá pomáha jednotlivcom vyrovnať sa so stresom. Okrem iných procesov, ktoré sme dokázali prisúdiť katecholaminergným neurónom reagujúcim na ghrelín, postačuje na obvyklé odpovede na náladu po chronickom strese aj priama signalizácia ghrelínu prostredníctvom GHSR lokalizovaných v katecholaminergných neurónoch (vrátane tých, ktoré sú uvedené vyššie v dopaminergných neurónoch VTA).50).

Vzhľadom na tieto mnohé účinky ghrelínu a zdanlivo sa prekrývajúce neurónové obvody by sa dalo predpokladať, že podávanie mimetika ghrelínu jednotlivcom s anorexia nervosa, ktorí podstupujú opakovanú liečbu, by zabránilo relatívnym poklesom cirkulujúceho ghrelínu. Nasledujúci trvalý tón v okruhoch zapojených do ghrelínu by potom pomohol stimulovať príjem potravy, minimalizoval by to, čo by mohlo byť inak zhoršenou depresiou (častý komorbidný stav medzi subjektmi trpiacimi anorexiou), a viedol by k lepšiemu pocitu pohody (v dôsledku vlastné neodmysliteľné vlastnosti ghrelínu).

Naopak, mezolimbické dráhy regulujúce aspoň niektoré z účinkov ghrelínu na homeostatické stravovanie, hedonické stravovanie a náladu môžu obmedzovať jeho účinnosť ako cieľovej hodnoty liečiva na chudnutie. Prepletená povaha neurónových dráh sprostredkujúcich koordinovanú behaviorálnu stresovú reakciu môže predpovedať rovnaký osud ako liek proti obezite Rimonabant, ktorý nezískal schválenie FDA kvôli zvýšeným správam o závažnej depresii, pre ďalšie kandidátne zlúčeniny proti obezite. Takéto zdanlivo úzko prepojené správanie ešte viac zdôrazňuje význam štúdií zameraných na rozrezanie neuroanatomických dráh, ktoré kontrolujú ghrelínove akcie týkajúce sa správania pri jedle spojené s homeostázou, odmenou, stresom a náladou telesnej hmotnosti. Napriek tejto potenciálnej nevýhode sa domnievame, že všetky dostupné údaje spájajúce ghrelín so správaním odmeňovania za jedlo silne podporujú koncepciu zamerania na ghrelínový systém ako prijateľnú stratégiu na liečbu a / alebo prevenciu vývoja extrémnej telesnej hmotnosti.

Poďakovanie

poznámky pod čiarou

Referencie