Závislosť: ochorenie nutkania a pohon účinkom Orbitofrontal Cortex (2000)

KOMENTÁRE: Toto je prehľad zapojenia čelnej mozgovej kôry do závislosti. Táto časť mozgu je predovšetkým o výkonnej kontrole, plánovaní a dosahovaní cieľov spolu s kontrolou impulzov.


ÚPLNÁ ŠTÚDIA: Závislosť: Choroba nutkania a podnecovania orbitofrontálneho kortexu

Cereb. Cortex (2000) 10 (3): 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318

Nora D. Volkow1,3 a Joanna S. Fowler2

+ Autorské vzťahy

1Medical a

2Chemistry Oddelenia, Brookhaven National Laboratory, Upton, NY 11973 a

3Department of Psychiatry, SUNY-Stony Brook, Stony Brook, NY 11794, USA

abstraktné

Pochopenie zmien v mozgu, ku ktorým dochádza pri prechode z normálneho na návykové správanie, má závažné dôsledky na verejné zdravie. Tu predpokladáme, že zatiaľ čo okruhy odmeňovania (nucleus accumbens, amygdala), ktoré boli ústredné pre teórie drogovej závislosti, môžu byť rozhodujúce pre iniciovanie drogovej samosprávy, návykový stav zahŕňa aj narušenie obvodov spojených s nutkavým správaním a s pohonom. Predpokladáme, že intermitentná dopaminergná aktivácia odmeňovacích okruhov sekundárnych po podaní lieku vedie k dysfunkcii orbitofrontálneho kortexu cez striato-thalamo-orbitofrontálny okruh. Toto je podporované zobrazovacími štúdiami, ktoré ukazujú, že u pacientov užívajúcich drogy počas protrahovaného vysadenia je orbitofrontálna kôra hypoaktívna v pomere k hladinám receptorov dopamínu D2 v striate. Naopak, keď sú užívatelia drog testovaní krátko po poslednom užívaní kokaínu alebo počas túžby vyvolanej drogami, orbitofrontálna kôra je hypermetabolická v pomere k intenzite túžby. Pretože orbitofrontálna kôra je spojená s riadením a s nutkavým opakovaným správaním, jej abnormálna aktivácia v závislom subjekte by mohla vysvetliť, prečo sa kompulzívna autonómna aplikácia liečiva vyskytuje dokonca aj s toleranciou k príjemným účinkom lieku a v prítomnosti nežiaducich reakcií. Tento model naznačuje, že potešenie samo o sebe nestačí na udržanie nutkavého podávania liečiva u subjektu závislého od drog a že lieky, ktoré by mohli interferovať s aktiváciou striato-thalamo-orbitofrontálneho okruhu, by mohli byť prospešné pri liečbe drogovej závislosti.

Výskum drogových závislostí sa zameral na mechanizmus, ktorý je základom posilňujúcich účinkov drog zneužívania. Tento výskum viedol k identifikácii neuronálnych obvodov a neurotransmiterov, ktoré sa podieľajú na posilňovaní drog. Osobitne dôležitý pre posilnenie liekov je dopamínový (DA) systém. Predpokladalo sa, že schopnosť liekov zvyšovať DA v limbických oblastiach mozgu (nucleus accumbens, amygdala) je rozhodujúca pre ich zosilňujúce účinky (Koob a Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996). Úloha DA v drogovej závislosti je však oveľa menej jasná. Aj keď zosilňujúce účinky drog zneužívania môžu vysvetľovať počiatočné správanie pri užívaní drog, zosilnenie samo o sebe je nedostatočné na vysvetlenie nutkavého užívania drog a straty kontroly v závislom subjekte. Vlastné podávanie liekov sa totiž vyskytuje dokonca aj vtedy, keď existuje tolerancia k príjemným reakciám (Fischman et al., 1985) a niekedy dokonca za prítomnosti nežiaducich účinkov lieku (Koob a Bloom, 1988). Predpokladalo sa, že drogová závislosť je výsledkom zmien v systéme DA av odmeňovacích okruhoch, ktoré sa podieľajú na posilňovaní liečiv sekundárne k chronickému podávaniu liekov (Dackis a Gold, 1985; EppingJordan a kol., 1998). Je však tiež možné, že mozgové okruhy iné ako tie, ktoré regulujú príjemné reakcie na drogy zneužívania, sú spojené s drogovou závislosťou.

Pri analýze toho, ktoré okruhy iné ako tie, ktoré sú zapojené do procesov odmeňovania, sú spojené so závislosťou, je dôležité si uvedomiť, že kľúčovými príznakmi drogovej závislosti u ľudí sú nutkavé užívanie drog a intenzívna snaha o užívanie lieku na úkor iných správaní. (American Psychiatric Association, 1994). Preto sa domnievame, že obvody spojené s riadením a vytrvalostným správaním sa podieľajú na drogovej závislosti. Konkrétnejšie postulujeme, že intermitentná DA stimulácia sekundárna k chronickému užívaniu drog vedie k narušeniu orbitofrontálneho kortexu cez striato-thalamo-orbitofrontálny okruh, čo je okruh zapojený do regulácie pohonu (Stuss a Benson, 1986). Dysfunkcia tohto okruhu vedie k nutkavému správaniu u závislých subjektov a nadsadenej motivácii obstarávať a podávať liek bez ohľadu na jeho nepriaznivé následky. Táto hypotéza je potvrdená zobrazovacími štúdiami, ktoré ukazujú narušenie striatálnych, talamických a orbitofrontálnych oblastí mozgu u užívateľov drog (Volkow et al., 1996a). Tento prehľad sumarizuje štúdie, ktoré sa sústreďujú predovšetkým na orbitofrontálnu kortex a na štúdie o závislosti od kokaínu a alkoholu. Tento prehľad tiež poskytuje stručný opis anatómie, funkcie a patológie orbitofrontálneho kortexu, ktorý je relevantný pre závislosť, a navrhuje nový model drogovej závislosti, ktorý vyvoláva vedomé (túžba, strata kontroly, zaujatie drog) a nevedomých procesov (podmienených očakávania, kompulzivity, impulzívnosti, posadnutosti), ktoré vyplývajú z dysfunkcie striato-thalamo-orbitofrontálneho okruhu.

Anatómia a funkcia orbitofrontálneho kortexu relevantného pre závislosť

Orbitofrontálna kôra je oblasť, ktorá je neuronatomicky spojená s oblasťami mozgu, o ktorých je známe, že sa podieľajú na posilňovacích účinkoch návykových látok. Presnejšie povedané, nucleus accumbens, ktorý je považovaný za cieľ posilňujúcich účinkov liekov užívajúcich drogy (Koob a Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996), projektuje do orbitofrontálneho kortexu cez mediodorsálne jadro talamu ( Ray a Price, 1993). Na druhej strane orbitofrontálny kortex poskytuje husté projekcie jadra accumbens (Haber et al., 1995). Orbitofrontálna kôra tiež prijíma priame projekcie z DA buniek vo ventrálnej tegmentálnej oblasti (Oades a Halliday, 1987), čo je DA jadro spojené s účinkami posilňovania liečiv (Koob a Bloom, 1988). Okrem toho, orbitofrontálna kôra tiež prijíma priame a nepriame (prostredníctvom talamus) projekcie z iných limbických oblastí mozgu, o ktorých je známe, že sa podieľajú na posilňovaní liečiv, ako je amygdala, cingulate gyrus a hippocampus (Ray a Price, 1993; Carmichael et al., 1995 ). To robí orbitofrontálnu kôru nielen priamym cieľom pre účinky návykových látok, ale aj regiónom, ktorý by mohol integrovať informácie z rôznych limbických oblastí, a vzhľadom na svoje vzájomné spojenia, región, ktorý by mohol tiež modulovať reakciu týchto limbických oblastí. oblasti mozgu k podávaniu lieku (Obr. 1).

Obrázok 1.

Neuroanatomický diagram spojov orbitofrontálneho kortexu, ktoré sú relevantné pre posilnenie drog a závislosť. VTA = ventrálna tegmentálna oblasť, NA = nucleus accumbens, TH = thalamus, OFC = orbitofrontálny kortex.

Z rôznych funkcií orbitofrontálnej kôry je najdôležitejšia jej úloha v správaní súvisiacich s odmeňovaním pri analýze jej potenciálneho zapojenia do drogovej závislosti. Na úvod je potrebné uviesť, že u laboratórnych zvierat umiestnenie stimulačných elektród do orbitofrontálnej kôry ľahko indukuje autostimuláciu (Phillips et al., 1979). Zdá sa, že tieto účinky sú modulované DA, pretože sú blokované podávaním antagonistov DA receptora (Phillips et al., 1979). Je tiež dobre známe, že orbitofrontálna kôra mozgová je okrem spracovania informácií o prospešných vlastnostiach stimulov (Aou et al., 1983; Tremblay a Schulz, 1999) tiež zapojená do modifikácie správania zvieraťa, keď sa posilňujú jeho vlastnosti zmena podnetov (Thorpe et al., 1983) a v učení stimulačno – posilňujúce asociácie (Rolls, 1996; Schoenbaum et al., 1998). Aj keď tieto funkcie boli charakterizované pre fyziologické zosilňovače, ako sú potraviny (Aou et al., 1983), je pravdepodobné, že majú podobnú úlohu ako farmakologické zosilňovače.

Pri laboratórnych zvieratách poškodenie orbitálneho frontálneho kortexu vedie k zhoršeniu zvratu asociácií stimulujúcich stimuláciu a vedie k vytrvalosti a rezistencii voči zániku správania spojeného s odmenou (Butter et al., 1963; Johnson, 1971). Pripomína to to, čo sa deje s drogovo závislými, ktorí často tvrdia, že akonáhle začnú užívať liek, nemôžu sa zastaviť, aj keď liek už nie je príjemný.

Ďalšou významnou funkciou pre tento prehľad je zapojenie orbitofrontálneho kortexu do motivačných stavov (Tucker et al., 1995). Pretože sa predpokladá, že striat-kortikálne okruhy sú dôležité pri inhibícii bežných reakcií v kontextoch, v ktorých nie sú adekvátne (Marsden a Obeso, 1994), mohla by sa zúčastniť dysfunkcia sekundárneho okruhu striato-thalamo-orbitofrontálneho po chronickom užívaní drog v neprimerane intenzívnej motivácii obstarať a samostatne podávať liek u závislých subjektov.

Len veľmi málo štúdií na zvieratách však priamo skúmalo úlohu orbitofrontálnej kôry pri posilňovaní liekov. Tejto téme sa podrobnejšie venujú inde (Porrino a Lyons, 2000). Tu chceme poznamenať, že tieto štúdie implikujú orbitofrontálnu kôru mozgovej na podmienené reakcie, ktoré zneužívanie drog vyvoláva. Napríklad potkany vystavené prostrediu, v ktorom predtým dostávali kokaín, vykazovali aktiváciu orbitofrontálnej kôry, ale nie nucleus accumbens (Brown a kol., 1992). Tiež potkany s léziami v orbitálnom frontálnom kortexe nevykazujú preferenciu kokaínom podmieneného miesta (Isaac et al., 1989). Podobne sa preukázalo, že lézie talamického mediodorsálneho jadra (vrátane paraventrikulárneho jadra) narušujú podmienené zosilnené správanie (Mc Alona a kol., 1993; Young a Deutch, 1998) a oslabujú samopodanie kokaínu (Weissenborn a kol., 1998). ). To je relevantné, pretože podmienené reakcie vyvolané zneužívaním drog sa podieľajú na túžbe vyvolanej u ľudí vystavením stimulom spojeným s podávaním liekov (tj. Stresu, peniazom, striekačkám, ulici) (O'Brien et al., 1998). Táto túžobná odpoveď je zase jedným z faktorov, ktoré prispievajú k relapsu u užívateľov drog (McKay, 1999).

Chceme tiež poznamenať, že u myší s knockoutovaným DA transportérom má self-podanie kokaínu za následok aktiváciu orbitofrontálneho kortexu (Rocha et al., 1998). Tento posledný nález je obzvlášť zaujímavý v tom, že pri týchto zvieratách samoadministrácia lieku nebola spojená s aktiváciou nucleus accumbens, ktorá je považovaná za cieľ posilňujúcich účinkov liekov zneužívania. Táto štúdia teda poukazuje na dôležitosť orbitofrontálneho kortexu pri udržaní vlastného podávania lieku za podmienok, pri ktorých nie je nevyhnutne aktivovaný nucleus accumbens.

Aj keď nie pre stimuly súvisiace s drogami, zobrazovacie štúdie u ľudských subjektov tiež potvrdili zapojenie orbitofrontálneho kortexu do posilneného správania a do podmienených reakcií. Napríklad aktivácia orbitofrontálneho kortexu u ľudských subjektov bola hlásená, keď výkon v kognitívnej úlohe je spojený s peňažnou odmenou, ale nie, keď nie je (Thut et al., 1997), a tiež pri očakávaní podmieneného stimulu (Hugdahl et. al., 1995).

Orbitofrontálna kortexová patológia u ľudských subjektov

U ľudí bola zaznamenaná patológia v orbitofrontálnej kôre a striate u pacientov s obsedantno-kompulzívnymi poruchami (Baxter a kol., 1987; Modell a kol., 1989; Insel, 1992), ktorí majú závislosť od závislosti na kompulzívnej kvalite správania. U pacientov s Tourettovým syndrómom sa navyše zistilo, že obsesie, nutkanie a impulzivita, ktoré sú všetko prejavom správania závislým od drog, súvisia so zvýšením metabolickej aktivity v orbitofrontálnej kôre a striate (Braun et al., 1995). Aj nedávna kazuistika o pacientovi s vaskulárnou léziou orbitofrontálnej kôry popisuje syndróm kompulzívneho nelegálneho požičiavania automobilov, ktorý viedol k častému uväzneniu a ktorý subjekt popísal ako spôsobujúci príjemnú úľavu (Cohen et al., 1999).

Zaujímavé pre tento prehľad sú aj správy o tom, že thalamus má kompulzívne správanie. Pozoruhodné sú klinické prípadové štúdie opisujúce kompulzívnu samostimuláciu u pacientov so stimulačnými elektródami implantovanými do talamu (Schmidt et al., 1981; Portenoy et al., 1986). Kompulzívna selfstimulácia u týchto pacientov bola popísaná ako pripomínajúca kompulzívnu drogovú samosprávu pozorovanú u závislých subjektov.

Zobrazovacie štúdie u užívateľov drog

Väčšina zobrazovacích štúdií so závislosťou použila pozitrónovú emisnú tomografiu (PET) v spojení s 2deoxy-2- [18F] fluór-d-glukózou, analógom glukózy, na meranie regionálneho metabolizmu glukózy v mozgu. Pretože metabolizmus mozgovej glukózy slúži ako indikátor funkcie mozgu, táto stratégia umožňuje mapovanie oblastí mozgu, ktoré sa menia ako funkcia podávania liekov alebo abstinenčných príznakov, a umožňuje identifikáciu akejkoľvek zhody medzi zmenami regionálnych funkcií mozgu a symptómami u užívateľov drog. , Skúmali sa však aj rôzne molekulárne ciele zahrnuté v DA neurotransmisii a iné neurotransmitery, ako sú receptory, transportéry a enzýmy. Relatívne nízka radiačná dávka z pozitrónových žiaričov umožnila meranie viac ako jedného molekulárneho cieľa v danom subjekte.

Zobrazovacie štúdie v závislosti od kokaínu

Aktivita orbitofrontálneho kortexu počas detoxikácie

Štúdie hodnotiace zmeny v rôznych časoch po detoxikácii sa uskutočnili u osôb užívajúcich kokaín a u alkoholických subjektov. V prípade pacientov užívajúcich kokaín tieto štúdie ukázali, že počas skorého vysadenia (v rámci 1 týždňa posledného užívania kokaínu) bol metabolizmus v orbitofrontálnom kortexe a striatu významne vyšší ako v kontrolách (Volkow et al., 1991). Metabolizmus v orbitofrontálnom kortexe významne koreloval s intenzitou túžby; Čím vyšší je metabolizmus, tým intenzívnejšia je túžba.

Naproti tomu užívatelia kokaínu študovaní počas protrahovaného vysadenia mali signifikantné zníženie v niekoľkých frontálnych oblastiach, vrátane orbitofrontálneho kortexu a predného cingulárneho gyrusu, v porovnaní s kontrolami bez zneužívania (Volkow et al., 1992). Tieto poklesy pretrvávali aj v prípade, že pacienti boli opätovne testovaní 3 – 4 mesiacov po počiatočnom detoxikačnom období.

Dopamín a aktivita orbitofrontálneho kortexu

Na testovanie, či poruchy aktivity orbitofrontálneho kortexu a predného cingulárneho gyrusu u detoxikovaných užívateľov kokaínu boli spôsobené zmenami aktivity DA mozgu, sme skúmali vzťah medzi zmenami v receptoroch DA D2 a zmenami v regionálnom metabolizme. V porovnaní s kontrolami užívatelia užívajúci kokaín (v rámci 1 mesiaca posledného užívania kokaínu) vykazovali signifikantne nižšie hladiny receptora DA D2 v striate a tieto zníženia pretrvávali 3 – 4 mesiacov po detoxikácii. Zníženie hladín striatálneho receptora D2 bolo spojené so zníženým metabolizmom v orbitofrontálnom kortexe av prednom cingulárnom gyruse (Volkow a kol., 1993a). Jedinci s najnižšou hladinou receptorov D2 vykazovali najnižšie metabolické hodnoty v týchto oblastiach mozgu (Obr. 2).

Obrázok 2.

Vzťah medzi regionálnym metabolizmom glukózy v mozgu v cingulárnom gyre (r = 0.64, df 24, P <0.0005) a orbitofrontálnom kortexe (r = 0.71, df 24, P <0.0001) a dostupnosťou dopamínových D2 receptorov (pomerový index) v striate v detoxikácii zneužívatelia kokaínu.

Asociácia metabolizmu v orbitofrontálnom kortexe a cingulóznom gyruse s receptormi striatálneho DA D2 bola interpretovaná ako odrážajúca buď nepriamu reguláciu DA týchto oblastí prostredníctvom striato-thalamo-kortikálnych projekcií (Nauta, 1979; Heimer a kol., 1985; Haber, 1986) alebo kortikálna regulácia striatálnych receptorov DA D2 prostredníctvom kortiko-striatálnych dráh (Le Moal a Simon, 1991). Prvý prípad by znamenal primárny defekt v dráhach DA, zatiaľ čo druhý by znamenal primárny defekt v orbitofrontálnom kortexe a v cingulárnom gyruse u užívateľov zneužívajúcich kokaín.

Pretože zníženie metabolizmu v orbitofrontálnom kortexe a cingulóznom gyruse u pacientov užívajúcich kokaín koreluje s hladinami receptora D2, bolo zaujímavé posúdiť, či zvýšenie synaptickej aktivity DA môže tieto metabolické zmeny zvrátiť. Na tento účel sa uskutočnila štúdia, ktorá hodnotila účinky zvýšenia DA (dosiahnuté podávaním psychostimulačného lieku metylfenidátu) na regionálny metabolizmus glukózy v mozgu u detoxikovaných užívateľov kokaínu. Metylfenidát (MP) zvýšil metabolizmus predného cingulárneho gyrusu, pravého talamu a mozočku. Okrem toho u užívateľov zneužívajúcich kokaín, u ktorých MP indukoval významné hladiny túžby (ale nie u tých, u ktorých nebol podávaný) MP zvýšil metabolizmus v pravej orbitofrontálnej kôre av pravom striatu (Obr. 3).

Obrázok 3.

Regionálne mozgové metabolické obrazy zneužívateľa kokaínu, u ktorých metylfenidát indukoval intenzívnu túžbu a ten, u ktorého nebol. Všimnite si aktiváciu pravého orbitofrontálneho kortexu (R OFC) a pravého putamenu (R PUT) u subjektu, ktorý hlási intenzívnu túžbu.

Zvýšenie metabolickej aktivity v cingulóznom gyruse po MP podaní naznačuje, že jeho hypometabolizmus u pacientov užívajúcich kokaín odráža čiastočne zníženú aktiváciu DA. Naproti tomu MP len zvyšoval metabolizmus v orbitofrontálnom kortexe u tých subjektov, u ktorých sa zlepšila túžba. To by naznačovalo, že hypometabolická aktivita orbitofrontálneho kortexu u detoxikovaných užívateľov kokaínu pravdepodobne zahŕňa narušenie iných neurotransmiterov okrem DA (tj glutamát, serotonín, GABA). To by tiež naznačovalo, že zatiaľ čo DA zosilnenie môže byť nevyhnutné, samo o sebe nestačí aktivovať orbitofrontálnu kôru.

Keďže orbitofrontálna kôra je spojená s vnímaním výstuže zosilňujúcich stimulov, diferenciálna aktivácia orbitofrontálneho kortexu u subjektov, ktoré hlásili intenzívnu túžbu, by mohla odrážať jeho účasť ako funkciu vnímaných posilňujúcich účinkov MP. Pretože však aktivácia orbitofrontálnej kortexu bola tiež spojená s očakávaním stimulu (Hugdahl et al., 1995), jeho aktivácia u jedincov, u ktorých by MP indukovaná túžba mohla odrážať očakávanie u týchto jedincov, že dostanú ďalšiu dávku MP. Okrem toho aktivácia okruhu, ktorý signalizuje očakávanú odmenu, môže byť vedome vnímaná ako túžba. To, že korelácia s túžbou bola pozorovaná aj v striate, s najväčšou pravdepodobnosťou odráža jeho neuroanatomické spojenia s orbitofrontálnym kortexom cez striato-thalamoorbitofrontálny okruh (Johnson a kol., 1968).

Aktivácia orbitofrontálneho kortexu MP, liečiva farmakologicky podobného kokaínu (Volkow et al., 1995), môže byť jedným z mechanizmov, ktorými kokaín vyvoláva chuť a následné nutkavé podanie liečiva v závislom subjekte.

Orbitofrontálny kortex a túžba po kokaíne

Zdá sa, že hyperaktivita orbitofrontálneho kortexu súvisí so správami o túžbe po kokaíne. Toto bolo zaznamenané, ako je opísané v predchádzajúcich častiach, u pacientov užívajúcich kokaín testovaných krátko po poslednom použití kokaínu a keď podávanie MP viedlo k zvýšeniu intenzity túžby.

Aktivácia orbitofrontálneho kortexu bola tiež preukázaná v štúdiách, ktoré boli navrhnuté na vyhodnotenie oblastí mozgu, ktoré sa aktivovali počas vystavenia stimulom navrhnutým na vyvolanie túžby po kokaíne. Pre jednu štúdiu bola kokaínová túžba vyvolaná rozhovorom s témou kokaínu (príprava kokaínu na samovládu). Regionálny metabolizmus glukózy v mozgu počas rozhovoru s témou kokaínu bol porovnaný s metabolizmom počas neutrálneho tematického rozhovoru (rodinný genogram). Rozhovor s témou kokaínu významne zvýšil metabolizmus v orbitofrontálnom kortexe av ľavom ostrovnom kortexe v porovnaní s neutrálnym tematickým rozhovorom (Wang et al., 1999). Zvýšený metabolizmus orbitofrontálneho kortexu okrem aktivácie v amygdale, prefrontálnom kortexe a mozočku bol tiež opísaný v štúdii, ktorá používala videokazetu z kokaínových scén určených na vyvolanie túžby (Grant et al., 1996).

Štúdia, ktorá merala zmeny v cerebrálnom prietoku krvi (CBF) v reakcii na videopásku kokaínu, však uviedla aktiváciu cingulárneho gyrusu a amygdaly, ale nie orbitofrontálneho kortexu počas túžby (Childress et al., 1999). Dôvod tohto zlyhania pri detekcii aktivácie orbitofrontálnej kôry je nejasný.

Dopamínová stimulácia, talamus a túžba po kokaíne

Zmeny v koncentrácii DA v ľudskom mozgu sa môžu testovať pomocou PET s použitím [11C] raclopridu, ligandu, ktorého väzba na DA D2 receptor je citlivá na kompetíciu s endogénnym DA (Ross a Jackson, 1989; Seeman et al., 1989; Dewey et al., 1992). To sa robí meraním zmien vo viazaní [11C] raclopridu indukovaného farmakologickými intervenciami (tj MP, amfetamín, kokaín). Pretože väzba [11C] raclopridu je vysoko reprodukovateľná (Nordstrom a kol., 1992; Volkow a kol., 1993b), tieto zníženia primárne odrážajú zmeny v synaptických DA v reakcii na liečivo. Všimnite si, že pre prípad MP, ktorý zvyšuje DA blokovaním transportéra DA (Ferris et al., 1972), zmeny v DA sú funkciou nielen úrovní blokády transportéra, ale tiež množstva DA, ktoré je uvoľnené. , Ak sú podobné úrovne blokády DA transportéra indukované v dvoch skupinách jedincov, potom rozdiely vo väzbe [11C] raclopridu sú väčšinou spôsobené rozdielmi vo uvoľňovaní DA. Pomocou tejto stratégie sa ukázalo, že pri starnutí dochádza k poklesu striatálneho uvoľňovania DA u zdravých ľudských subjektov (Volkow et al., 1994).

Porovnanie odpovedí na MP medzi osobami užívajúcimi kokaín a kontrolami ukázalo, že MP-indukované poklesy v viazaní [11C] raclopridu v striatum u užívateľov zneužívajúcich kokaín boli menšie ako polovica oproti kontrolám zisteným u kontrol (Volkow et al., 1997a). Naproti tomu u pacientov užívajúcich kokaín, ale nie u kontrol, MP významne znížil väzbu [11C] raclopridu v talame (Obr. 4a). MP-indukované poklesy vo viazaní [11C] raclopridu v talame, ale nie v striate, boli spojené s MP-indukovanými zvýšeniami self-reportov o túžbe (obr. 4b). Toto bolo zaujímavé, pretože DA inervácia talamu je obmedzená hlavne na mediodorsálne a paraventrikulárne jadrá, ktoré sú reléovými jadrami orbitofrontálneho kortexu a cingulárneho gyrusu (Groenewegen, 1988), a pretože v talame je významná väzba kokaínu a MP. (Wang a kol., 1993; Madras a Kaufman, 1994). Bolo tiež zaujímavé, že normálne kontroly nepreukázali odozvu v talame, čo by v prípade, že by čokoľvek poukazovalo na abnormálne zosilnenú talamickú DA dráhu u závislých subjektov. Dalo by sa teda špekulovať, že v závislom subjekte abnormálna aktivácia DA talamickej dráhy (pravdepodobne mediodorsálne jadro) by mohla byť jedným z mechanizmov, ktoré umožňujú aktiváciu orbitofrontálneho kortexu.

Obrázok 4.

(A) Účinky metylfenidátu (MP) na väzbu [11C] raclopridu v talame (Bmax / Kd) u kontrol a u zneužívateľov kokaínu. (B) Vzťah medzi zmenami Bmax / Kd v talame vyvolanými MP a zmenami vyvolanými MP v hláseniach o túžbe po užívateľoch kokaínu (r = 61, df, 19, P <0.005).

Súhrn zobrazovacích štúdií u zneužívateľov kokaínu

Zobrazovacie štúdie poskytli dôkazy o abnormalitách v striate, talame a orbitofrontálnom kortexe u užívateľov zneužívajúcich kokaín. Užívatelia kokaínu v striate vykazujú tak pokles hladín receptorov DA D2, ako aj otupené uvoľňovanie DA. Užívatelia kokaínu v talame vykazujú zvýšenú citlivosť DA talamickej dráhy. V orbitofrontálnom kortexe užívatelia kokaínu vykazujú hyperaktivitu krátko po poslednom použití kokaínu a tiež počas experimentálne vyvolanej túžby po drogách a hypoaktivity počas vysadenia, čo je spojené so znížením receptorov striatálneho DA D2. Predpokladáme, že redukcia striatálneho uvoľňovania DA a receptorov DA D2 má za následok zníženú aktiváciu odmeňovacích okruhov, čo vedie k hypoaktivite cingulárneho gyrusu a môže prispievať k aktivite orbitofrontálneho kortexu.

Zobrazovacie štúdie v alkoholizme

Aktivita orbitofrontálneho kortexu počas detoxikácie

Uskutočnilo sa niekoľko štúdií na vyhodnotenie metabolických zmien u alkoholických osôb počas detoxikácie. Väčšina štúdií konzistentne preukázala zníženie frontálneho metabolizmu u osôb závislých na alkohole vrátane predného cingulárneho gyru a orbitofrontálneho kortexu. Aj keď štúdie preukázali významné zotavenie pri základných hodnotách metabolizmu pri detoxikácii alkoholom, v porovnaní s kontrolami mali alkoholici stále výrazne nižší metabolizmus v orbitofrontálnej kôre a v prednom cingulárnom gyre (Volkow et al., 1997b). Podobne štúdie vykonané s počítačovou tomografiou s emisiou jedného fotónu preukázali signifikantné poklesy CBF v orbitofrontálnom kortexe u alkoholikov počas detoxikácie (Catafau et al., 1999). Skutočnosť, že zmeny v orbitofrontálnej kôre boli prítomné 2–3 mesiace po detoxikácii (Volkow a kol., 1997b), naznačuje, že nie sú funkciou vysadenia alkoholu, ale predstavujú dlhodobejšie zmeny. Skutočnosť, že u potkanov opakovaná intoxikácia alkoholom vedie k degenerácii neurónov v orbitálnej frontálnej kôre (Corso et al., 1998), navyše zvyšuje pravdepodobnosť, že pretrvávajúci hypometabolizmus v orbitofrontálnej kôre u alkoholikov môže odrážať neurotoxické účinky alkoholu.

Dopamín a aktivita orbitofrontálneho kortexu

Bolo tiež navrhnuté prerušenie striato-thalamo-orbitofrontálneho ochorenia, aby sa zúčastnilo na túžbe a strate kontroly nad alkoholizmom (Modell et al., 1990). Zatiaľ čo štúdie PET dokumentovali signifikantné zníženie receptorov DA D2 v alkoholoch v porovnaní s kontrolami (Volkow et al., 1996b), nebola vykonaná žiadna štúdia na určenie, či existuje vzťah medzi poklesmi receptorov D2 a zmenami metabolickej aktivity. v orbitofrontálnom kortexe u alkoholických subjektov.

Hoci DA má význam pre zosilňujúce účinky alkoholu (El-Ghundi et al., 1998), jeho účinky v iných neurotransmiteroch (opiáty, NMDA, serotonín, GABA) sa tiež podieľajú na jeho posilňovacích a návykových účinkoch (Lewis, 1996 ).

GABA a aktivita orbitofrontálneho kortexu

Účinok alkoholu na neurotransmisiu GABA je obzvlášť zaujímavý v tom, že pri dávkach zneužívaných ľuďmi alkohol uľahčuje neurotransmisiu GABA. Tiež sa predpokladalo, že závislosť od alkoholu je výsledkom zníženej funkcie mozgu GABA (Coffman a Petty, 1985). Nie je však jasné, ako by zmeny v mozgovej funkcii GABA mohli prispieť k návykovému správaniu u alkoholických subjektov. PET sa používa na štúdium mozgového GABA systému meraním regionálnych metabolických zmien mozgu vyvolaných akútnou expozíciou benzodiazepínovým liečivom - keďže benzodiazepíny, podobne ako alkohol, tiež uľahčujú neurotransmisiu GABA v mozgu (Hunt, 1983) - a priamym meraním koncentrácia benzodiazepínových receptorov v ľudskom mozgu.

Regionálna mozgová metabolická odpoveď na lorazepam u nedávno detoxikovaných alkoholických jedincov bola porovnávaná s odpoveďou na zdravú kontrolu. Lorazepan znižuje metabolizmus glukózy v celom mozgu v rovnakom rozsahu u normálnych a alkoholických subjektov (Volkow et al., 1993c). Avšak alkoholickí jedinci vykazovali významne nižšiu odozvu ako kontroly v talame, striatu a orbitofrontálnom kortexe. Tieto nálezy boli interpretované ako odrazy zníženej citlivosti na inhibičnú neurotransmisiu v striato-thalamo-orbitofrontálnom okruhu u alkoholikov počas skorej detoxikácie (2 – 4 týždne po poslednom požití alkoholu). Následná štúdia hodnotila, do akej miery sa tieto otupené odpovede normalizovali s predĺženou detoxikáciou. Táto štúdia ukázala, že aj po dlhotrvajúcej detoxikácii (8-10 týždne po detoxikácii) alkoholici mali v orbitofrontálnom kortexe v porovnaní s kontrolami otupenú odpoveď (Volkow et al., 1997b). To naznačuje, že hyporeaktivita orbitofrontálneho kortexu nie je len funkciou abstinencie alkoholu, ale mohla by odrážať regionálne špecifické zníženie citlivosti na inhibičnú neurotransmisiu u alkoholikov.

Ďalšie dôkazy o účasti GABA na dlhotrvajúcich funkčných zmenách v orbitofrontálnom kortexe alkoholikov poskytujú aj štúdie, ktoré merali hladiny benzodiazepínových receptorov v mozgu detoxikovaných zneužívateľov alkoholu (> 3 mesiace detoxikácia) pomocou [123I] izomazenilu. Táto štúdia ukázala, že detoxikovaní alkoholici mali významné zníženie hladín benzodiazepínových receptorov v orbitofrontálnej kôre v porovnaní s kontrolami (Lingford-Hughes et al., 1998). Zníženie hladín benzodiazepínových receptorov v orbitofrontálnej kôre by mohlo vysvetliť tlmené regionálne metabolické reakcie mozgu na podávanie lorazepamu v tejto oblasti mozgu u alkoholických osôb. Dalo by sa predpokladať, že dôsledkom zníženej citlivosti na GABA neurotransmisiu môže byť porucha schopnosti inhibičných signálov ukončiť aktiváciu orbitofrontálnej kôry u týchto subjektov.

Serotonín a aktivita orbitofrontálneho kortexu

Orbitofrontálna kôra má významnú serotonergickú inerváciu (Dringenberg a Vanderwolf, 1997) a abnormality serotonínu by tiež mohli prispieť k abnormálnej funkcii tejto oblasti mozgu. Dôkaz, že toto môže byť tento prípad, bol poskytnutý v štúdii, ktorá merala zmeny v regionálnom metabolizme mozgu ako odozvu na m-chlórfenylpiperazín (mCPP), zmiešaný liek agonista / antagonista serotonínu v liekoch a kontrolách. Táto štúdia ukázala, že mCPP-indukovaná aktivácia v talame, orbitofrontálnom kortexe, kaudáte a strednom frontálnom gýrii bola významne alkoholizovaná v porovnaní s kontrolami (Hommer et al., 1997). Toto bolo interpretované ako odraz hyporeaktívneho striato-thalamo-orbitofrontálneho okruhu u alkoholikov. Abnormálna reakcia na mCPP naznačuje zapojenie serotonínového systému do abnormalít pozorovaných v tomto okruhu u alkoholických pacientov. Na podporu tohto je štúdia, ktorá ukazuje redukcie transportérov serotonínu, ktoré slúžia ako markery pre serotonínové terminály, v mesencefalone alkoholických subjektov (Heinz et al., 1998). V tomto ohľade je tiež zaujímavé poznamenať, že sa ukázalo, že liečivá inhibujúce spätné vychytávanie serotonínu sú účinné pri znižovaní príjmu alkoholu u alkoholických subjektov (Balldin et al., 1994).

Zhrnutie zobrazovacích štúdií v alkoholoch

Zobrazovacie štúdie poskytli dôkazy o abnormalitách v striate, talame a orbitofrontálnom kortexe u alkoholikov. V striate, talamus a orbitofrontal kortex alkoholici majú otupený regionálnu mozgovú metabolickú reakciu buď na GABAergickú alebo serotonergickú stimuláciu naznačujúcu hyporeaktivitu v tomto okruhu. Okrem toho detoxikovaní alkoholici tiež preukázali pokles metabolizmu, prietoku a benzodiazepínových receptorov v orbitofrontálnom kortexe. Tieto abnormality preto pravdepodobne odrážajú čiastočne zmeny v GABAergnej a serotonergnej aktivite.

Drogová závislosť ako choroba a nutkavé správanie

Tu predpokladáme, že opakované vystavenie návykovým látkam narušuje funkciu striato-thalamo-orbitofrontálneho okruhu. V dôsledku tejto dysfunkcie nastáva podmienená reakcia, keď je závislý subjekt vystavený stimulom súvisiacim s liečivom a / alebo drogami, ktoré aktivujú tento okruh a vedú k intenzívnemu úsiliu dostať liek (vedome vnímaný ako túžba) a nutkavej samoliečivosti. podávanie lieku (vedome vnímané ako strata kontroly). Tento model závislosti postuluje, že vnímanie rozkoše vyvolané liečivom je obzvlášť dôležité pre počiatočné štádium samopodania liečiva, ale že pri chronickom potešení pri podávaní nie je možné vziať do úvahy nutkavý príjem liečiva. Doteraz dysfunkcia striatothalamo-orbitofrontálneho okruhu, o ktorej je známe, že sa zúčastňuje na perzistentnom správaní, zodpovedá za nutkavý príjem. Predpokladáme, že na vytvorenie kondicionovanej asociácie pre liek na vyvolanie aktivácie orbitofrontálneho kortexu pri následnej expozícii je potrebná príjemná reakcia. Po aktivácii orbitofrontálnej kôry spôsobí, že to, čo je vedome vnímané ako intenzívne nutkanie alebo jazda, aby liek užíval, aj keď subjekt môže mať konfliktné kognitívne signály, ktoré mu hovoria, aby to neurobili. Akonáhle si vezme liek, aktivácia DA, ktorá nasleduje počas intoxikácie, si zachováva aktiváciu striato-thalamo-orbitofrontálneho okruhu, ktorý stanovuje model aktivácie, ktorý vedie k vytrvalosti správania (podávanie liekov) a ktorý je vedome vnímaný ako strata kontroly.

Analógia, ktorá môže byť užitočná na vysvetlenie disociácie radosti z užívania drog u závislého subjektu, môže byť taká, ktorá sa vyskytuje počas dlhodobej potravinovej deprivácie, keď subjekt bude jesť akékoľvek jedlo bez ohľadu na jeho chuť, aj keď je odpudivý. Za týchto okolností nie je nutkanie k jedlu poháňané potešením z jedla, ale intenzívnym ťahom od hladu. Zdá sa preto, že počas závislosti má chronické podávanie liekov za následok zmeny mozgu, ktoré sú vnímané ako stav naliehavosti, nie nepodobný stavu pozorovanému pri stavoch ťažkej potravinovej alebo vodnej deprivácie. Avšak odlišný od stavu fyziologickej naliehavosti, pri ktorej vykonanie správania bude mať za následok nasýtenie a ukončenie správania, v prípade závislého subjektu narušenie orbitofrontálneho kortexu spojené so zvýšením DA vyvolaným podaním \ t liek nastavuje vzor nutkavého príjmu liečiva, ktorý nie je ukončený sýtosťou a / alebo konkurenčnými stimulmi.

Počas vysadenia a bez stimulácie liečivom sa striato-thalamo-orbitofrontálny okruh stáva hypofunkčným, čo vedie k zníženiu pohonu pre cieľovo motivované správanie. Schéma porúch v aktivite v tomto okruhu, hypoaktívna, keď nie je žiadny liek a / alebo stimuly súvisiace s liečivom a hyperaktívna počas intoxikácie, je podobná ako porucha pozorovaná pri epilepsii, ktorá je charakterizovaná zvýšením aktivity abnormálnych ohnísk počas iktálneho obdobia a zníženej aktivity počas interiktálneho stavu (Saha et al., 1994). Dlhotrvajúce abnormality v orbitofrontálnom kortexe by mohli viesť k predpovedaniu, že reaktivácia kompulzívneho príjmu liečiva môže nastať aj po dlhších obdobiach abstinencie liekov v dôsledku aktivácie odmeňovacích okruhov (nucleus accumbens, amygdala) vystavením sa lieku alebo na podnety podmienené drogami. V skutočnosti štúdie na laboratórnych zvieratách preukázali obnovenie nutkavého príjmu liečiva po protrahovanom vysadení lieku po opätovnom vystavení lieku (Ahmed a Koob, 1998).

Zaujímavou otázkou, ktorá vyplýva z tohto modelu, je rozsah, v akom sú abnormality v orbitofrontálnom kortexe špecifické pre poruchy súvisiace s príjmom lieku alebo či vedú k iným nutkavým správaním. Hoci nie je veľa údajov o prevalencii iných kompulzívnych správaní u závislých subjektov, existuje niekoľko dôkazov zo štúdií, že užívatelia látok vykazujú vyššie skóre v kompulzívnych mierkach osobnosti ako osoby bez drog (Yeager et al., 1992). Okrem toho štúdie ukázali, že pri patologickom hráčstve, ktoré je ďalšou poruchou kompulzívneho správania, existuje súvislosť s vysokým požívaním alkoholu a / alebo drog (Ramirez et al., 1983).

Tento model závislosti má terapeutické dôsledky, znamená to, že lieky, ktoré by mohli buď znížiť prahovú hodnotu pre jej aktiváciu, alebo zvýšiť prahovú hodnotu pre jej inhibíciu, by mohli byť terapeuticky prospešné. V tejto súvislosti je zaujímavé, že antikonvulzívne liečivo gama vinyl GABA (GVG), ktoré znižuje neuronálnu excitabilitu zvýšením koncentrácie GABA v mozgu, sa ukázalo ako účinné pri blokovaní samovoľného podávania lieku a uprednostňuje bez ohľadu na testovaný liek proti zneužívaniu. (Dewey a kol., 1998, 1999). Hoci sa predpokladá, že schopnosť GVG blokovať liečbou vyvolané zvýšenia DA v nucleus accumbens, je zodpovedné za jeho účinnosť pri inhibícii preferencie podmieneného miesta a samopodávania, tu predpokladáme, že môže byť tiež zapojená schopnosť GVG znižovať neuronálnu excitabilitu prostredníctvom jeho interferencie s aktiváciou striato-talamo-orbitofrontálneho okruhu. Pretože striato-talamo-orbitofrontálny okruh je regulovaný mnohými neurotransmitermi (Modell et al., 1990), môžu byť pri liečbe drogovej závislosti prospešné aj nedopaminergické lieky, ktoré modulujú túto dráhu. V tejto súvislosti je zaujímavé poznamenať, že lieky, ktoré zvyšujú koncentráciu serotonínu v mozgu, znižujú samopodávanie kokaínu (Glowa et al., 1997), zatiaľ čo postupy, ktoré znižujú serotonín, zvyšujú body zlomu pri podávaní kokaínu (Loh a Roberts, 1990), nález, ktorý sa interpretoval ako serotonín interferujúci s snahou o samopodanie lieku.

Hoci sa zdá, že zobrazovacie štúdie implikujú striato-thalamoorbitofrontálny okruh pri drogovej závislosti, iné oblasti mozgu, ako napríklad predný cingulárny gyrus, mediálne časové štruktúry (amygdala a hippocampus) a insulárny kortex, sa tiež zdajú byť zahrnuté. Zatiaľ čo zobrazovacie štúdie identifikovali orbitofrontálnu kôru v závislosti, je potrebný ďalší výskum na identifikáciu oblastí v orbitofrontálnej kôre a talamu, ktoré sú zahrnuté.

Poznámky

Tento výskum bol čiastočne podporený Ministerstvom energetiky USA (Úrad pre výskum zdravia a životného prostredia) na základe zmluvy DE-ACO2-98CH10886, Inštitútu pre zneužívanie drog podľa grantu č. DA 06891 a Inštitút zneužívania alkoholu a alkoholizmu pod č. AA 09481.

Adresa korešpondencie Nora D. Volkow, MD, lekárske oddelenie, Bldg 490, Upton, NY 11973, USA. e-mail: [chránené e-mailom].

Referencie

1. ↵

Ahmed SH, Koob GF (1998) Prechod zo stredného na nadmerné užívanie drog: zmena hédonickej hodnoty. Veda 282: 298 – 300.

Abstrakt / ZADARMO plný text

2. ↵

Americká psychiatrická asociácia (1994) Diagnostická a štatistická príručka pre mentálne poruchy. Washington, DC: Americká psychiatrická asociácia.

3. ↵

Aou S, Oomura Y, Nishino H, Inokuchi A, Mizuno Y (1983) Vplyv katecholamínov na neuronálnu aktivitu súvisiacu s odmenou v opičej orbitofrontálnej kôre. Brain Res 267: 165 – 170.

CrossRefMedlineWeb of Science

4. ↵

Balldin J, Berggren U, Bokstrom K, Eriksson M, Gottfries CG, Karlsson I, Walinder J (1994) Šesťmesačná otvorená štúdia s Zimelidínom u pacientov so závislosťou na alkohole: zníženie dní príjmu alkoholu. Droga Alkohol závisieť 35: 245 – 248.

CrossRefMedlineWeb of Science

5. ↵

Baxter LR, Phelps ME, Mazziotta J (1987) Lokálne rýchlosti metabolizmu mozgovej glukózy pri obsedantno-kompulzívnej poruche: porovnanie s mierami v unipolárnej depresii a normálnych kontrolách. Arch Gen Psychiat 44: 211 – 218.

Abstrakt / ZADARMO plný text

6. ↵

Braun AR, Randolph C, Stoetter B, Mohr E, Cox C, Vladar K, Sexton R, Carson RE, Herscovitch P, Chase TN (1995) Funkčná neuroanatómia Tourettovho syndrómu: štúdia FDG – PET. II: Vzťahy medzi regionálnym cerebrálnym metabolizmom a súvisiacimi behaviorálnymi a kognitívnymi vlastnosťami choroby. Neuropsychopharmacology 13: 151–168.

CrossRefMedlineWeb of Science

7. ↵

Brown EE, Robertson GS, Fibiger HC (1992) Dôkazy o podmienenej aktivácii neurónov po expozícii prostrediu spárovaného s kokaínom: úloha limbických štruktúr predného mozgu. Neuroscience 12: 4112 – 4121.

abstraktné

8. ↵

Maslo CM, Mishkin M, Rosvold HE (1963) Kondicionovanie a zánik potravy odmenenej reakcie po selektívnom ablácii frontálneho kortexu u opíc rhesus. Exp Neurol 7: 65 – 67.

9. Carmichael ST, Price JL (1995) Limbické spojenie orbitálneho a mediálneho prefrontálneho kortexu u makakov. Comp Neurol 363: 615 – 641.

CrossRefMedlineWeb of Science

10. ↵

Catafau AM, Etcheberrigaray A, Perez de los Cobos J, Estorch M., Guardia J, Flotats A, Berna L, Mari C, Casas M, Carrio I (1999) Regionálne zmeny prietoku mozgovej krvi u chronických alkoholických pacientov indukovaných podaním naltrexonu počas detoxikácie , J Nucl Med 40: 19 – 24.

Abstrakt / ZADARMO plný text

11. ↵

Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP (1999) Limbická aktivácia počas túžby po kokaíne vyvolanej tágom. Am J Psychiat 156: 11–18.

Abstrakt / ZADARMO plný text

12. ↵

Coffman, JA, Petty F (1985) Plazmatické hladiny GABA u chronických alkoholikov. Am J Psychiat 142: 1204 – 1205.

Abstrakt / ZADARMO plný text

13. ↵

Cohen L, Angladette L, Benoit N, Pierrot-Deseilligny C (1999) Muž, ktorý si požičal autá. Lancet 353: 34.

CrossRefMedlineWeb of Science

14. ↵

Corso TD, Mostafa HM, Collins MA, Neafsey EJ (1998) Degenerácia neurónov mozgu spôsobená epizodickou intoxikáciou alkoholom u potkanov: účinky nimodipínu, 6,7-dinitro-chinoxalínu-2,3-diónu a MK-801. Alkohol Clin Exp Res 22: 217 – 224.

CrossRefMedlineWeb of Science

15. ↵

Dackis CA, Gold MS (1985) Nové koncepty v závislosti od kokaínu: hypotéza deplécie dopamínu. Neurosci Biobehav Rev 9: 469 – 477.

CrossRefMedlineWeb of Science

16. ↵

Dewey SL, Smith GW, Logan J, Brodie JD, Wei YD, Ferrieri RA, King P, MacGregor R, Martin PT, Wolf AP, Volkow ND, Fowler JS (1992) GABAergická inhibícia uvoľňovania endogénneho dopamínu meraná in vivo s 11C- raloprid a pozitrónovú emisnú tomografiu. J Neurosci 12: 3773 – 3780.

abstraktné

17. ↵

Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J, Volkow ND, Fowler JS, Gardner EL, Brodie JD (1998) Nová stratégia liečby závislosti od kokaínu. Synapse 30: 119 – 129.

CrossRefMedlineWeb of Science

18. ↵

Dewey SL, Brodie JD, Gerasimov M., Horan B, Gardner EL, Ashby CR Jr (1999) Farmakologická stratégia na liečbu závislosti od nikotínu. Synapse 31: 76 – 86.

CrossRefMedlineWeb of Science

19. ↵

Dringenberg HC, Vanderwolf CH (1997) Neokortikálna aktivácia: modulácia viacerými dráhami pôsobiacimi na centrálne cholinergné a serotonergné systémy. Exp Brain Res 116: 160 – 174.

CrossRefMedlineWeb of Science

20. ↵

El-Ghundi M, George SR, Drago J, Fletcher PJ, Fan T, Nguyen T, Liu C, Sibley DR, Westphal H, O'Dowd BF (1998) Porušenie expresie génu pre dopamínový D1 receptor oslabuje správanie, ktoré vyhľadáva alkohol. Eur J Pharmacol 353: 149–158.

CrossRefMedlineWeb of Science

21. Epping-Jordánsko MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A (1998) Dramatické zníženie funkcie odmeňovania mozgu počas vysadenia nikotínu. Príroda 393: 76 – 79.

CrossRefMedline

22. ↵

Ferris R, Tang F, Maxwell R (1972) Porovnanie schopnosti izomérov amfetamínu, deoxyperadrolu a metylfenidátu inhibovať príjem katecholamínov do plátkov mozgovej kôry potkanov, synaptozomálnych preparátov mozgovej kôry potkanov, hypotalamu a striatu a do adrenergných nervov králičej aorty. J Pharmacol 14: 47 – 59.

23. ↵

Fischman MW, Schuster CR, Javaid J, Hatano Y, Davis J (1985) Akútny vývoj tolerancie na kardiovaskulárne a subjektívne účinky kokaínu. J Pharmacol Exp Ther 235: 677 – 682.

Abstrakt / ZADARMO plný text

24. ↵

Glowa JR, Rice KC, Matecka D, Rothman RB (1997) Fentermín / fenfluramín znižuje samopodanie kokaínu u opíc rhesus. NeuroReport 8: 1347 – 51.

MedlineWeb of Science

25. ↵

Grant S, Londýn ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A (1996) Aktivácia pamäťových obvodov počas cue-elic vyvolanej túžby po kokaíne. Proc Natl Acad Sci USA 93: 12040 – 12045.

Abstrakt / ZADARMO plný text

26. ↵

Groenewegen HJ (1988) Organizácia aferentných väzieb mediodorsálneho talamického jadra u potkanov v súvislosti s mediodorsálnou prefrontálnou topografiou. Neuroscience 24: 379 – 431.

CrossRefMedlineWeb of Science

27. Groenewegen HJ, Berendse HW, Wolters JG, Lohman AH (1990) Anatomický vzťah prefrontálneho kortexu so striatopallidálnym systémom, talamusom a amygdala: dôkaz pre paralelnú organizáciu. Prog Brain Res 85: 95 – 116.

Medline

28. ↵

Haber SN (1986) Neurotransmitery v ľudskom a nehumánnom bazálnom gangliu primátov. Hum Neurobiol 5: 159 – 168.

MedlineWeb of Science

29. ↵

Haber SN, Kunishio K, Mizobuchi M, Lynd-Balta E (1995) Orbitálny a mediálny prefrontálny okruh prostredníctvom bazálnych ganglií primátov. J Neurosci 15: 4851 – 4867.

abstraktné

30. ↵

Heimer L, Alheid GF, Zaborzky L (1985) Bazálne gangliá. V: Potkaní nervový systém (Paxinos G, ed), pp 37 – 74. Sidney: Akademická tlač.

31. ↵

Heinz A, Ragan P, Jones DW, Hommer D, Williams W, Knable MB, Gorey JG, Doty L, Geyer C, Lee KS, Coppola R, Weinberger DR, Linnoila M (1998) Redukované centrálne transportéry serotonínu v alkoholizme. Am J Psychiat 155: 1544 – 1549.

Abstrakt / ZADARMO plný text

32. ↵

Hommer D, Andreasen P, Rio D, Williams W, Ruttimann U, Momenan R, Zametkin A, Rawlings R, Linnoila M (1997) Účinky m-chlórfenylpiperazínu na regionálne využitie glukózy v mozgu: pozitrónové emisné tomografické porovnanie alkoholických a kontrolných subjektov , J Neurosci 17: 2796 – 2806.

Abstrakt / ZADARMO plný text

33. ↵

Hugdahl K, Berardi A, Thompson WL, Kosslyn SM, Macy R, Baker DP, Alpert NM, LeDoux JE (1995) Mechanizmy mozgu v klasickom humánnom kondicionovaní: štúdia krvného toku PET. NeuroReport 6: 1723 – 1728.

MedlineWeb of Science

34. ↵

Hunt WA (1983) Účinok etanolu na GABAergický prenos. Neurosci Biobehav Rev 7: 87.

CrossRefMedlineWeb of Science

35. ↵

Insel TR (1992) Smerom k neuroanatómii obsedantno-kompulzívnej poruchy. Arch Gen Psychiat 49: 739 – 744.

Abstrakt / ZADARMO plný text

36. ↵

Isaac WL, Nonneman AJ, Neisewander J, Landers T, Bardo MT (1989) Prefrontálne kortexové lézie odlišne narúšajú preferenciu kondicionovaného miesta kokaínu posilnenú, ale nie podmienenú averziu chuti. Behav Neurosci 103: 345 – 355.

CrossRefMedlineWeb of Science

37. ↵

Johnson T, Rosvold HE, Mishkin M (1968) Projekcie z behaviorálne definovaných sektorov prefrontálneho kortexu do bazálnych ganglií, septum a diencephalon opice. J Exp Neurol 21: 20 – 34.

38. ↵

Johnson TN (1971) Topografické projekcie v globus pallidus a substantia nigra selektívne umiestnených lézií v predsudnom jadre kaudátu a putamene v opici. Exp Neurol 33: 584 – 596.

CrossRefMedlineWeb of Science

39. ↵

Koob GF, Bloom FE (1988) Bunkové a molekulárne mechanizmy drogovej závislosti. Veda 242: 715 – 723.

Abstrakt / ZADARMO plný text

40. ↵

Le Moal M, Simon H (1991) Mezokortikolimbická dopaminergná sieť: funkčné a regulačné poznámky. Physiol Rev 71: 155 – 234.

ZADARMO plný text

41. ↵

Lewis MJ (1996) Posilnenie alkoholu a neurofarmakologické terapeutiká. Alkohol Alkohol Suppl 1: 17 – 25.

Medline

42. ↵

Lingford-Hughes AR, Acton PD, Gacinovic S., Suckling J, Busatto GF, Boddington SJ, Bullmore E, Woodruff PW, Costa DC, Pilowsky LS, Ell PJ, Marshall EJ, Kerwin RW (1998) Znížené hladiny GABAbenzodiazepínového receptora v alkohole závislosť v neprítomnosti atrofie šedej hmoty. Br J Psychiat 173: 116 – 122.

Abstrakt / ZADARMO plný text

43. ↵

Loh EA, Roberts DC (1990) Body zlomu v postupe progresívneho pomeru zosilneného intravenóznym zvýšením kokaínu po vyčerpaní serotonínu predného mozgu. Psychofarmakológia (Berlín) 101: 262 – 266.

CrossRefMedline

44. ↵

Madras BK, Kaufman MJ (1994) Kokaín sa hromadí v oblastiach bohatých na dopamín mozgu primátov po iv podaní: porovnanie s distribúciou mazindolu. Synapse 18: 261 – 275.

CrossRefMedlineWeb of Science

45. ↵

Marsden CD, Obeso JA (1994) Funkcie bazálnych ganglií a paradox stereotaxickej chirurgie pri Parkinsonovej chorobe. Brain 117: 877–897.

Abstrakt / ZADARMO plný text

46. Mc Alonan, GM, Robbins TW, Everitt BJ (1993) Účinky mediálnych dorzálnych talamických a ventrálnych palidálnych lézií na získanie preferencie podmieneného miesta: ďalší dôkaz pre zapojenie ventrálneho striatopallidálneho systému do procesov súvisiacich s odmenou. Neuroscience 52: 605 – 620.

CrossRefMedlineWeb of Science

47. ↵

McKay JR (1999) Štúdium faktorov v relapsu užívania alkoholu, drog a nikotínu: kritické preskúmanie metodík a zistení. J Stud Alkohol 60: 566 – 576.

MedlineWeb of Science

48. ↵

Modell JG, Mountz JM, Curtis G, Greden J (1989) Neurofyziologická dysfunkcia v bazálnych gangliách / limbických striatálnych a talamo-kortikálnych obvodoch ako patogenetický mechanizmus obsedantno-kompulzívnej poruchy. J Neuropsychiat 1: 27 – 36.

49. ↵

Modell JG, Mountz J, Beresford TP (1990) Bazálna ganglia / limbická striatálna a talakortikálna angažovanosť pri túžbe a strate kontroly pri alkoholizme. J Neuropsychiat 2: 123 – 144.

50. Nauta WJH (1971) Problém čelného laloku: reinterpretácia. J Psychiat Res 8: 167 – 189.

CrossRefMedlineWeb of Science

51. ↵

Nordstrom AL, Farde L, Pauli S, Litton JE, Halldin C (1992) PET analýza centrálnej väzby [11C] raclopridu u zdravých mladých dospelých a schizofrenických pacientov, účinky na spoľahlivosť a vek. Hum Psychopharmacol 7: 157 – 165.

CrossRefWeb of Science

52. ↵

Oades RD, Halliday GM (1987) Ventrálny tegmentálny systém (A10): neurobiológia. 1. Anatómia a konektivita. Brain Res 434: 117 – 65.

Medline

53. ↵

O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ (1998) Podmienkové faktory zneužívania drog: môžu vysvetliť nutkanie? Psychopharmacology 12: 15–22.

54. ↵

Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G (1996) Účinky nikotínu na nucleus accumbens a podobnosť s návykovými látkami. Príroda 382: 255 – 257.

CrossRefMedline

55. ↵

Porrino LJ, Lyons D (2000) Orbitálne a mediálne prefrontálne kortex a zneužívanie psychostimulantov: štúdie na zvieracích modeloch. Cereb Cortex 10: 326 – 333.

Abstrakt / ZADARMO plný text

56. ↵

Portenoy RK, Jarden JO, Sidtis JJ, Lipton RB, Foley KM, Rottenberg DA (1986) Kompulzívna talamická samostimulácia: prípad s metabolickými, elektrofyziologickými a behaviorálnymi korelátmi. Bolesť 27: 277 – 290.

CrossRefMedlineWeb of Science

57. ↵

Ramirez LF, McCormick RA, Russo AM, Taber JI (1983) Vzory zneužívania látok v patologických hráčoch podstupujúcich liečbu. Addict Behav 8: 425 – 428.

CrossRefMedlineWeb of Science

58. ↵

Ray JP, Price JL (1993) Organizácia projekcií z mediodorsálneho jadra talamu do orbitálneho a mediálneho prefrontálneho kortexu u makakov. Comp Neurol 337: 1 – 31.

CrossRefMedlineWeb of Science

59. ↵

Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG (1998) Samotné podávanie kokaínu u myší s vyradeným dopaminetransportérom. Príroda Neurosci 1: 132 – 137.

CrossRefMedlineWeb of Science

60. ↵

Rolls ET (1996) Orbitofrontálny kortex. Phil Trans R Soc Lond B Biol Sci 351: 1433 – 1443.

MedlineWeb of Science

61. ↵

Ross SB, Jackson DM (1989) Kinetické vlastnosti akumulácie 3H raclopridu v myši in vivo. Naunyn Schmiederbergs Arch Pharmacol 340: 6 – 12.

MedlineWeb of Science

62. ↵

Saha GB, MacIntyre WJ, Go RT (1994) Rádiofarmaká na zobrazovanie mozgu. Seminár Nucl Med 24: 324 – 349.

CrossRefMedlineWeb of Science

63. ↵

Schmidt B, Richter-Rau G, Thoden U (1981) Správanie závislé na návyku s kontinuálnou samo-stimuláciou mediothalamického systému. Arch Psychiat Nervenkr 230: 55 – 61.

CrossRefMedlineWeb of Science

64. ↵

Schoenbaum G, Chiba AA, Gallagher M (1998) Orbitofrontálna kôra a basolaterálna amygdala kódujú očakávané výsledky počas učenia. Príroda Neurosci 1: 155 – 159.

CrossRefMedlineWeb of Science

65. ↵

Seeman P, Guan HC, Niznik HB (1989) Endogénny dopamín znižuje hustotu receptora dopamínu D2, ako sa meria pomocou raclopridu 3H: implikácie pre pozitrónovú emisnú tomografiu ľudského mozgu. Synapse 3: 96 – 97.

CrossRefMedlineWeb of Science

66. ↵

Stuss DT, Benson DF (1986) Čelné laloky. New York: Raven Press.

67. ↵

Thorpe SJ, Rolls ET, Madison S (1983) Orbitofrontálna kôra: neuronálna aktivita v chovaní opice. Exp Brain Res 49: 93 – 115.

MedlineWeb of Science

68. ↵

Thut G, Schultz W, Roelcke U, Nienhusmeier M, Missimer J, Maguire RP, Leenders KL (1997) Aktivácia ľudského mozgu peňažnou odmenou. NeuroReport 8: 1225 – 1228.

MedlineWeb of Science

69. Tremblay L, Schultz W. (1999) Relatívna výhoda odmeny v orbitofrontálnom kortexe primátov. Príroda 398: 704 – 708.

CrossRefMedline

70. ↵

Tucker DM, Luu P, Pribram KH (1995) Sociálna a emocionálna samoregulácia. Ann NY Acad Sci 769: 213 – 239.

MedlineWeb of Science

71. ↵

Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A (1991) Zmeny metabolizmu glukózy v mozgu v závislosti od kokaínu a abstinenčných príznakov. Am J Psychiat 148: 621 – 626.

Abstrakt / ZADARMO plný text

72. ↵

Volkow ND, Hitzemann R, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL (1992) Dlhodobé metabolické zmeny frontálneho mozgu u užívateľov zneužívajúcich kokaín. Synapse 11: 184 – 190.

CrossRefMedlineWeb of Science

73. ↵

Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer D, Dewey S, Wolf AP (1993a). Znížená dostupnosť dopamínového D2 receptora je spojená so zníženým frontálnym metabolizmom u užívateľov kokaínu. Synapse 14: 169 – 177.

CrossRefMedlineWeb of Science

74. ↵

Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R, Angrist N, Wolf AP (1993b). Reprodukovateľnosť opakovaných mier viazania 11C raclopridu v ľudskom mozgu , J Nucl Med 34: 609 – 613.

Abstrakt / ZADARMO plný text

75. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Hitzemann R, Fowler JS, Wolf AP, Pappas N, Biegon A, Dewey SL (1993c). Znížená mozgová odpoveď na inhibičnú neurotransmisiu u alkoholikov. Am J Psychiat 150: 417 – 422.

Abstrakt / ZADARMO plný text

76. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R, Burr G, Cooper T, Wolf AP (1994) Zobrazovanie endogénnej dopamínovej konkurencie s [11C] raclopridom v ľudskom mozgu. Synapse 16: 255 – 262.

CrossRefMedlineWeb of Science

77. ↵

Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley SJ, Dewey SL, Ashby C, Lieberman J, Hitzemann R, Wolf AP (1995) Je metylfenidát ako kokaín? Štúdie o ich farmakokinetike a distribúcii v ľudskom mozgu. Arch Gen Psychiat 52: 456 – 463.

Abstrakt / ZADARMO plný text

78. ↵

Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ (1996a) Závislosť od kokaínu: hypotéza odvodená zo zobrazovacích štúdií s PET. J Addict Dis 15: 55 – 71.

MedlineWeb of Science

79. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann RJ, Ding YS, Pappas NS, Shea C, Piscani K (1996b) Pokles v dopamínových receptoroch, ale nie v dopamínových transportéroch v alkohole. Alcohol Clin Exp Res 20: 1594 – 1598.

MedlineWeb of Science

80. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Pappas N (1997a). Znížená striatálna dopaminergná odpoveď u detoxikovaných závislých osôb od kokaínu. Príroda 386: 830 – 833.

CrossRefMedline

81. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Celkovo JE, Hitzemann R, Fowler JS, Pappas N, Frecska E, Piscani K (1997b) Regionálna metabolická odpoveď mozgu na lorazepam u alkoholikov počas skorej a neskorej detoxikácie alkoholu. Alcohol Clin Exp Res 21: 1278 – 1284.

CrossRefMedlineWeb of Science

82. ↵

Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, MacGregor R, Shea CE, Shyler D, Hitzemann R (1993). Porovnanie dvoch rádioligandov PET na zobrazovanie extrastriatálnych dopamínových receptorov v ľudskom mozgu. Synapse 15: 246 – 249.

CrossRefMedlineWeb of Science

83. ↵

Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas N, Wong CT, Felder C (1999) Regionálna metabolická aktivácia mozgu počas túžby vyvolaná vyvolaním predchádzajúcich skúseností s drogami. Life Sci 64: 775 – 784.

CrossRefMedlineWeb of Science

84. ↵

Weissenborn R, Whitelaw RB, Robbins TW, Everitt BJ (1998) Excitotoxické lézie mediodorsálneho talamového jadra zoslabujú intravenózne podanie kokaínu. Psychofarmakológia (Berlín) 140: 225 – 232.

CrossRefMedline

85. ↵

Yeager RJ, DiGiuseppe R, Resweber PJ, Leaf R (1992) Porovnanie miliónov profilov osobnosti chronických zneužívateľov rezidenčných látok a všeobecnej ambulantnej populácie. Psychol Rep 71: 71 – 79.

CrossRefMedlineWeb of Science

86. ↵

Young CD, Deutch AY (1998) Účinky lézií talasických paraventrikulárnych jadier na lokomotorickú aktivitu a senzibilizáciu indukovanú kokaínom. Pharmacol Biochem Behav 60: 753 – 758.

CrossRefMedlineWeb of Science