KOMENTÁRE: Táto štúdia o obezite, zameraná na dopamínové (D2) receptory a ich vzťah k funkcii frontálneho laloku. Tento výskum, vedený NIDA, ukazuje, že overeaters mozgy sú ako tie drogovo závislých v dvoch skúmaných mechanizmov. Rovnako ako narkomani, aj obézni majú nízke receptory D2 a hypofrontality. Nízke D2 receptory sú hlavným faktorom pri desenzibilizácii (odozva na znecitlivené potešenie) odmeňovacieho obvodu. Hypofrontalita znamená nižší metabolizmus v frontálnom kortexe, ktorý je spojený so zlou kontrolou impulzov, zvýšenou citlivosťou a zlým posúdením následkov. Zdá sa, že existuje vzťah medzi nízkymi receptormi D2 a nižšou funkciou frontálnych lalokov. To znamená, že nadmerná stimulácia vedie k poklesu receptorov D2, ktoré ovplyvňujú frontálne laloky.
Neuroimage. 2008 Október 1; 42 (4): 1537 – 1543.
Publikované online 2008 June 13. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002.
Nora D. Volkow, ab * Gene-Jack Wang, c Frank Telang, b Joanna S. Fowler, c Panayotis K. Thanos, Jean Logan, c David Alexoff, c Yu-Shin Ding, d Christopher Wong, c Yeming Ma, b a Kith Pradhanc
Národný inštitút pre zneužívanie drog, Bethesda MD 20892, USA
b Národný inštitút pre zneužívanie alkoholu a alkoholizmus, Bethesda MD 20892, USA
c Lekárske oddelenie Brookhaven National Laboratory, Upton NY 11973, USA
Katedra diagnostickej rádiológie, Yale University School of Medicine New Haven, CT 06520-8042, USA
* Zodpovedajúci Autor. Národný inštitút pre zneužívanie drog, 6001 Executive Boulevard, miestnosť 5274, Bethesda, MD 20892, USA. Fax: + 1 301 443 9127. E-mailové adresy: E-mail: [chránené e-mailom] , E-mail: [chránené e-mailom] (ND Volkow).
abstraktné
Úloha dopamínu v inhibičnej kontrole je dobre známa a jeho narušenie môže prispieť k poruchám správania pri diskontinuite, ako je obezita. Mechanizmus, ktorým narušená neurotransmisia dopamínu interferuje s inhibičnou kontrolou, je však zle pochopený. Predtým sme dokumentovali zníženie dopamínových D2 receptorov u morbídne obéznych osôb. Aby sme zhodnotili, či redukcie dopamínových D2 receptorov súviseli s aktivitou v prefrontálnych mozgových oblastiach zapletených do inhibičnej kontroly, hodnotili sme vzťah medzi dostupnosťou dopamínových D2 receptorov v striate s metabolizmom glukózy v mozgu (marker funkcie mozgu) u desiatich morbídne obéznych jedincov (BMI> 40 kg / m2) a porovnal to s dvanástimi neobéznymi kontrolami. PET sa použil s [11C] raclopridom na hodnotenie D2 receptorov a s [18F] FDG na hodnotenie regionálneho metabolizmu glukózy v mozgu. U obéznych jedincov bola dostupnosť striatálneho D2 receptora nižšia ako u kontrol a pozitívne korelovala s metabolizmom v dorzolaterálnych prefrontálnych, mediálnych orbitofrontálnych, predných cingulárnych gyroch a somatosenzorických kortikách. U kontrol neboli korelácie s prefrontálnym metabolizmom významné, ale porovnania s tými u obéznych jedincov neboli významné, čo neumožňuje pripísať asociácie jedinečné pre obezitu. Asociácie medzi striatálnymi D2 receptormi a prefrontálnym metabolizmom u obéznych osôb naznačujú, že poklesy striatálnych D2 receptorov by mohli prispieť k prejedaniu prostredníctvom svojej modulácie striatálnych prefrontálnych dráh, ktoré sa podieľajú na inhibičnej kontrole a atribúcii nápadnosti. Asociácia medzi striatálnymi receptormi D2 a metabolizmom v somatosenzorických kortikách (oblasti, ktoré spracúvajú chutnosť) by mohla byť základom jedného z mechanizmov, prostredníctvom ktorých dopamín reguluje posilňujúce vlastnosti potravy.
Kľúčové slová: Orbitofrontálny kortex, Cingulate gyrus, Dorsolateral prefrontal, Dopamínové transportéry, Racloprid, PET
Nárast obezity a súvisiacich metabolických ochorení pozorovaných v uplynulom desaťročí vyvolal obavy, že ak sa táto kontrola nebude kontrolovať, môže sa stať hrozbou pre zdravie ľudí, ktorým sa dá predísť pre storočie 21st (Sturm, 2002). Hoci k tomuto nárastu obezity prispieva viacero faktorov, nie je možné podceniť zvýšenie rozmanitosti a prístup k chutným potravinám (Wardle, 2007). Keďže dostupnosť a rozmanitosť potravín zvyšuje pravdepodobnosť prejedania (recenzia Wardle, 2007), ľahký prístup k príťažlivému jedlu vyžaduje častú potrebu potlačiť túžbu jesť (Berthoud, 2007). Miera, do akej sa jednotlivci odlišujú vo svojej schopnosti inhibovať tieto reakcie a kontrolovať, koľko jedia, pravdepodobne zmení svoje riziko prejedania sa v súčasnom prostredí bohatom na potraviny (Berthoud, 2007).
Ukázali sme, že u zdravých jedincov je D2 receptor dostupný v striatum modulovaných stravovacích návykoch (Volkow et al., 2003). Konkrétne, tendencia k jedlu, keď je vystavená negatívnym emóciám, negatívne korelovala s dostupnosťou receptora D2 (čím nižšie sú receptory D2, tým vyššia je pravdepodobnosť, že by jedinec jedol, ak by bol emocionálne stresovaný). Okrem toho sme v inej štúdii ukázali, že morbídne obézni jedinci (BMI> 40) mali nižšiu dostupnosť ako D2 receptory a tieto redukcie boli úmerné ich BMI (Wang et al., 2001). Tieto zistenia nás viedli k domnienke, že nízka dostupnosť receptora D2 by mohla ohroziť prejedanie jedinca. V skutočnosti je to v súlade s nálezmi, ktoré ukazujú, že blokovanie receptorov D2 (antipsychotické lieky) zvyšuje príjem potravy a zvyšuje riziko obezity (Allison et al., 1999). Avšak mechanizmy, ktorými nízka dostupnosť receptora D2 zvyšuje riziko prejedania, sú nedostatočne pochopené.
Nedávno sa ukázalo, že u zdravých kontrol boli polymorfizmy v géne receptora D2 spojené s behaviorálnymi mierami inhibičnej kontroly (Klein et al., 2007). Konkrétne jedinci s génovým variantom, ktorý je spojený s nižšou expresiou D2, mali menšiu inhibičnú kontrolu ako jedinci s génovým variantom spojeným s vyššou expresiou D2 receptora a tieto behaviorálne odpovede boli spojené s rozdielmi v aktivácii cingulárneho gyru (CG) a dorsolaterálneho prefrontálneho kortex (DLPFC), čo sú oblasti mozgu, ktoré sa podieľajú na rôznych zložkách inhibičnej kontroly (Dalley et al., 2004). To nás viedlo k prehodnoteniu možnosti, že vyššie riziko prejedania sa u osôb s nízkou dostupnosťou D2 receptorov môže byť tiež riadené reguláciou DLPFC a mediálnych prefrontálnych oblastí, u ktorých sa preukázalo, že sa podieľajú na inhibícii neprimeraných tendencií behaviorálnej odpovede (Mesulam) 1985; Le Doux 1987; Goldstein a Volkow 2002). Tak sme vykonali sekundárnu analýzu údajov od subjektov, ktoré boli predtým prijaté ako súčasť štúdií na vyhodnotenie zmien v D2 receptoroch (Wang et al., 2001) a metabolizmu glukózy v mozgu pri obezite (Wang et al., 2002), a údajov z vekovo zhodné kontroly. Naša pracovná hypotéza bola, že dostupnosť D2 receptorov u obéznych jedincov bude spojená s narušenou aktivitou v prefrontálnych oblastiach.
Pre túto štúdiu boli morbídne obézni jedinci a neobézni jedinci hodnotení pozitrónovou emisnou tomografiou (PET) v spojení s [11C] raclopridom na meranie DA D2 receptorov (Volkow et al., 1993a) a [18F] FDG na meranie mozgu metabolizmus glukózy (Wang et al., 1992). Predpokladali sme, že receptory DA D2 by boli spojené s metabolizmom v prefrontálnych oblastiach (DLPFC, CG a orbitofrontálny kortex).
Metóda
Predmety
Z bazéna bolo vybraných desať morbídne obéznych osôb (5 žien a 5 mužov, priemerný vek 35.9 ± 10 rokov) s priemernou telesnou hmotnosťou (BMI: hmotnosť v kilogramoch vydelená druhou mocninou výšky v metroch) 51 ± 5 kg / m2 obéznych osôb, ktoré odpovedali na inzerát. Na porovnanie bolo vybraných dvanásť neobéznych osôb (6 žien a 6 mužov, priemerný vek 33.2 ± 8 rokov) s priemerným BMI 25 ± 3 kg / m2. Účastníci boli podrobení dôkladnému skríningu s podrobnou anamnézou, fyzikálnymi a neurologickými vyšetreniami, EKG, rutinnými krvnými testami a toxikológiou moču pre psychotropné lieky, aby sa zabezpečilo, že splnili kritériá na zaradenie a vylúčenie. Kritériá začlenenia boli: 1) schopnosť porozumieť a dať informovaný súhlas; 2) BMI> 40 kg / m2 pre obézne subjekty a BMI <30 kg / m2 pre porovnávané subjekty a 3) vo veku 20–55 rokov. Kritériá vylúčenia boli: (1) súčasné alebo minulé psychiatrické a / alebo neurologické choroby, (2) trauma hlavy so stratou vedomia viac ako 30 minút, (3) hypertenzia, cukrovka a zdravotné ťažkosti, ktoré môžu zmeniť fungovanie mozgu, (4) použitie anorektických liekov alebo chirurgických zákrokov na zníženie hmotnosti za posledných 6 mesiacov, (5) liekov na predpis za posledné 4 týždne, (6) v anamnéze alebo v anamnéze zneužívania alkoholu alebo drog (vrátane fajčenia cigariet). Subjekty boli poučené, aby prerušili akékoľvek voľnopredajné lieky alebo doplnky výživy 1 týždeň pred skenovaním. Na zaistenie absencie psychoaktívneho užívania drog sa robili vyšetrenia moču pred skenovaním. Pred účasťou boli získané podpísané informované súhlasy od subjektov, ako to schválila Rada pre inštitucionálne preskúmanie v Brookhaven National Laboratory.PET zobrazovanie
Skeny PET sa uskutočnili pomocou tomografu CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tenn.) (Rozlíšenie 6 × 6 × 6.5 mm FWHM, rezy 15) s [11C] raclopridom a [18F] FDG. Boli publikované podrobnosti o postupoch umiestnenia, arteriálnej a venóznej katetrizácii, kvantifikácii rádioaktívneho značenia a transmisii a emisných skenoch pre [11C] racloprid (Volkow et al., 1993a) a pre [18F] FDG (Wang et al., 1992) , Stručne o raclopride [11C], dynamické skenovanie sa začalo ihneď po iv injekcii 4 – 10 mCi (špecifická aktivita> 0.25 Ci / μmol v čase injekcie) spolu 60 min. V prípade [18F] FDG sa užívala jedna emisná snímka (20 min) 35 min po iv injekcii 4 – 6 mCi [18F] FDG. Skenovanie sa uskutočnilo v ten istý deň; Skenovanie [11C] raclopridu bolo uskutočnené ako prvé a nasledovalo [18F] FDG, ktorý bol injikovaný 2 h po [11C] raclopride, aby sa umožnil rozklad 11C (polčas 20 min). Počas štúdie boli osoby držané ležiace v PET kamere s otvorenými očami; miestnosť bola slabo osvetlená a hluk bol udržiavaný na minime. Zdravotná sestra zostala s pacientmi počas celého postupu, aby sa zabezpečilo, že pacient počas štúdie neusnul.
Analýza obrazu a údajov
Oblasti záujmu (ROI) v obrazoch [11C] raclopridu boli získané pre striatum (caudate a putamen) a pre cerebellum. ROI boli spočiatku vybrané na základe spriemerovaného skenovania (aktivita z 10-60 min pre [11C] racloprid) a potom boli premietnuté do dynamických skenov, ako bolo opísané vyššie (Volkow et al., 1993a). Krivky časovej aktivity pre [11C] racloprid v striate a cerebellum a krivky časovej aktivity pre nezmenený indikátor v plazme boli použité na výpočet distribučných objemov (DV) s použitím grafickej analytickej techniky pre reverzibilný systém (Logan Plots) (Logan et al ., 1990). Parameter Bmax / Kd, získaný ako pomer DV v striatum k pomeru v cerebellum (DVstriatum / DVcerebellum) mínus 1, bol použitý ako modelový parameter dostupnosti DA D2 receptora. Tento parameter je necitlivý na zmeny v cerebrálnom prietoku krvi (Logan et al., 1994).
Na posúdenie korelácií medzi dostupnosťou receptora D2 a metabolizmom glukózy v mozgu sme vypočítali korelácie pomocou štatistického parametrického mapovania (SPM) (Friston et al., 1995). Výsledky SPM boli potom potvrdené nezávisle nakreslenými oblasťami záujmu (ROI); to znamená oblasti získané pomocou šablóny, ktorá sa neriadila súradnicami získanými z SPM. Pre analýzy SPM boli obrázky metabolických meraní priestorovo normalizované pomocou šablóny poskytnutej v balíku SPM 99 a následne vyhladené 16 mm izotropným Gaussovým jadrom. Významnosť korelácií bola stanovená na P<0.005 (nekorigované, 100 voxelov) a štatistické mapy boli prekryté štrukturálnym obrazom MRI. Na analýzu ROI sme extrahovali oblasti pomocou šablóny, ktorú sme predtým publikovali (Wang et al., 1992). Z tejto šablóny sme vybrali ROI pre mediálny a laterálny orbitofrontálny kortex (OFC), predný cingulárny gyrus (CG) a dorzolaterálny prefrontálny kortex (DLPFC), pre ktoré sme predpokladali „a priori“ asociáciu s DA D2 receptormi, ROI pre caudate. a putamen, čo boli ROI boli striatálne D2 receptory boli merané, a ROI v parietálnej (somatosenzorická kôra a uhlový gyrus), temporálnej (superior a dolný temporálny gyri a hippocampus) a okcipitálnej kôre, talame a mozočku, ktoré boli vybrané ako Neutrálne ROI. Korelačné analýzy produktu Pearson sa uskutočnili medzi dostupnosťou receptora D2 v striate a regionálnymi metabolickými opatreniami. Úroveň významnosti pre korelácie medzi D2 receptormi a regionálnym metabolizmom z ROI bola stanovená na P<0.01 a hodnoty P<0.05 sú uvedené ako trendy. Rozdiely v koreláciách medzi skupinami boli testované pomocou celkového testu koincidencií pre regresie a významnosť bola stanovená na P<0.05.
výsledky
Miery dostupnosti striatálneho D2 receptora (Bmax/Kd) boli signifikantne nižšie u obéznych jedincov ako u neobéznych kontrol (2.72±0.5 oproti 3.14±0.40, Studentov t test=2.2, P<0.05). Analýza SPM vykonaná na obéznych subjektoch na posúdenie korelácie medzi dostupnosťou receptora D2 a regionálnym metabolizmom glukózy v mozgu ukázala, že bola významná v 4 zhlukoch, ktoré boli sústredené v (1) ľavom a pravom prefrontálnom (BA 9), CG (BA 32) a ľavá laterálna orbitofrontálna kôra (BA 45): (2) ľavá a pravá prefrontálna kôra (BA 10); (3) ventrálny cingulárny gyrus (BA 25) a mediálny orbitofrontálny kortex (BA 11); a (4) pravý somatosenzorický kortex (BA 1, 2 a 3) (obr. 1, tabuľka 1). Obr. 1 Mapy mozgu získané pomocou SPM ukazujúce oblasti, kde boli významné korelácie medzi dostupnosťou striatálneho receptora D2 a metabolizmom glukózy v mozgu. Významnosť zodpovedá P<0.005, nekorigované, veľkosť zhluku>100 voxelov.
Tabuľka 1
Oblasti mozgu, kde SPM odhalilo významné (P<0.005) korelácie medzi dostupnosťou striatálneho D2 receptora a metabolizmom glukózy. Nezávislá analýza korelácií medzi dostupnosťou DA D2 receptora v striatu a metabolickými meraniami extrahovanými pomocou ROI potvrdila zistenia SPM. Táto analýza ukázala, že korelácie boli významné v ľavom a pravom DLPFC (zodpovedajúce BA 9 a 10), prednej CG (zodpovedajúcej BA 32 a 25) a mediálnom orbitofrontálnom kortexe (strednom BA 11). Potvrdila tiež významnú koreláciu s pravou somatosenzorickou kôrou (postcentrálny parietálny kortex) (tabuľka 2, obr. 2). dostupnosť receptora (Bmax/Kd) a regionálny metabolizmus mozgu u obéznych jedincov a u kontrol Obr. 2 Regresné sklony medzi dostupnosťou DA D2 receptora (Bmax/Kd) a regionálnym metabolizmom glukózy (μmol/2 g/min) v prefrontálnych oblastiach a v somatosenzorickom kortexe. Hodnoty pre tieto korelácie sú uvedené v tabuľke 2. Okrem toho analýza s použitím ROI tiež ukázala významné korelácie s ľavým somatosenzorickým kortexom a ukázala trend v pravoúhlom gyrus a pravom kaudáte (tabuľka 100, obr. 2). Korelácie s ostatnými kortikálnymi (okcipitálny, temporálny a laterálny orbitofrontálny kortex), subkortikálnymi (talamus, striatum) a cerebelárnymi oblasťami neboli signifikantné. Naopak, v kontrolách analýza ROI odhalila, že jediná významná korelácia medzi dostupnosťou D2 receptora a metabolizmom bol v ľavom postcentrálnom gyrus. Bol zaznamenaný trend korelácie v pravom laterálnom orbitofrontálnom kortexe a v pravoúhlom gyrus.
Diskusia
Tu sme ukázali, že u morbídne obéznych subjektov bola dostupnosť receptora DA D2 spojená s metabolickou aktivitou v prefrontálnych oblastiach (DLPFC, mediálna orbitofrontálna kôra a predná CG). Všetky tieto oblasti sa podieľajú na regulácii spotreby potravy a hyperfágii obéznych jedincov (Tataranni et al., 1999, Tataranni a DelParigi, 2003). Ukazujeme tiež významnú koreláciu s metabolizmom v somatosenzorickej kôre (postcentrálne kôry), ktorá bola významná u obéznych aj u obéznych kontrol (len v ľavých oblastiach). Zatiaľ čo sme predpokladali korelácie s prefrontálnymi oblasťami, asociácia s somatosenzorickým kortexom bola neočakávaným zistením.
Asociácia medzi receptormi D2 a prefrontálnym metabolizmom
Významná súvislosť medzi dostupnosťou a metabolizmom receptorov D2 v prefrontálnych oblastiach je v súlade s našimi predchádzajúcimi zisteniami u drogovo závislých subjektov (kokaín, metamfetamín a alkohol), u ktorých sme preukázali, že zníženie receptorov D2 bolo spojené so zníženým metabolizmom v prefrontálnych kortikálnych oblastiach ( Volkow a kol., 1993b, Volkow a kol., 2001, Volkow a kol., 2007). Podobne u jedincov s vysokým rodinným rizikom alkoholizmu sme dokumentovali súvislosť medzi dostupnosťou receptora D2 a prefrontálnym metabolizmom (Volkow et al., 2006). Obezita aj závislosť majú spoločné neschopnosť obmedziť správanie napriek vedomiu si jeho negatívnych účinkov. Nakoľko sú prefrontálne oblasti zapojené do rôznych zložiek inhibičnej kontroly (Dalley et al., 2004), predpokladáme, že nízka dostupnosť D2 receptorov v striate obéznych jedincov (Wang et al., 2001) a na modeloch obezity u hlodavcov (Hamdi a kol., 1992; Huang a kol., 2006; Thanos a kol., 2008) môžu čiastočne prispieť k obezite prostredníctvom DA modulácie prefrontálnych oblastí, ktoré sa podieľajú na inhibičnej kontrole.
Zistenia tiež naznačujú, že dopaminergná regulácia prefrontálnych oblastí, pokiaľ ide o riziko obezity, sa môže meditovať prostredníctvom receptorov D2. To je v súlade s genetickými štúdiami, ktoré sa špecificky podieľali na receptorovom géne D2 (polymorfizmus TAQ-IA), ako je ten, ktorý sa podieľa na zraniteľnosti voči obezite (Fang et al., 2005; Pohjalainen a kol., 1998; Bowirrat a Oscar- Berman, 2005). Okrem toho sa nedávno zistilo, že polymorfizmus TAQ-IA, ktorý má za následok nižšie hladiny receptora D2 v mozgu (striatum) (Ritchie a Noble, 2003; Pohjalainen a kol., 1998; Jonsson et al., 1999), bol nedávno spojený s znížená schopnosť inhibovať správanie, ktoré má za následok negatívne dôsledky a zhoršenú aktiváciu prefrontálnych oblastí (Klein et al., 2007). Podobne predklinické štúdie ukázali, že zvieratá s nízkymi hladinami receptora D2 sú impulzívnejšie ako ich súrodenci s vysokými hladinami receptora D2 (Dalley et al., 2007). Takže zistenia z našej štúdie poskytujú ďalší dôkaz, že asociácia D2 receptorov s inhibičnou kontrolou a s impulzívnosťou je čiastočne sprostredkovaná ich moduláciou prefrontálnych oblastí. V tomto ohľade je zaujímavé poznamenať, že morfologické štúdie mozgu hlásili zníženie objemu šedej hmoty v prefrontálnom kortexe u obéznych jedincov v porovnaní s chudobnými jedincami (Pannacciulli et al., 2006).
Spojenie medzi D2 receptormi a DLPFC je obzvlášť zaujímavé, pretože táto oblasť bola nedávno zapojená do endogénnej inhibície zámerného pôsobenia (Brass a Haggard, 2007). Dôkazy o tom, že neurónová aktivita predchádza vedomému vedomiu si zámeru jednotlivca o 200–500 ms (Libet et al., 1983), viedli niektorých k spochybneniu konceptu „slobodnej vôle“ za zámernými činmi a k návrhu, že kontrola odráža schopnosť brzdiť akcie, ktoré nechceme. V skutočnosti sa tvrdilo, že táto veta alebo „slobodná vôľa“ môžu byť spôsobom, akým uplatňujeme „slobodnú vôľu“ (Mirabella, 2007). V prípade obezity by sa dalo predpokladať, že vystavenie jedlu alebo podmienkam ovplyvneným potravinami povedie k nevolnej aktivácii neurónových systémov podieľajúcich sa na obstaraní a konzumácii jedla a že kontrola odráža schopnosť inhibovať tieto zámerné činnosti, ktoré spočívajú v chutí k jedlu. jedlo. Človek si môže predstaviť, ako nevhodná funkcia DLPFC, ktorá umožňuje inhibíciu činností, ktoré vedú k negatívnym výsledkom, ako je jesť, keď nie sme hladní, pretože nechceme priberať na váhe, môže viesť k prejedaniu. Zobrazovacie zistenia, ktoré ukazujú väčšie zníženie aktivácie DLPFC po jedle u obéznych jedincov ako u chudých jedincov, podporujú túto hypotézu (Le et al., 2006).
Asociácia medzi dostupnosťou D2 receptora a mediálnym orbitofrontálnym kortexom (OFC) a prednou CG je konzistentná s ich zapojením do regulácie chuti do jedla (Pliquett et al., 2006). Existuje niekoľko spôsobov, ako by sa dalo navrhnúť, ktoré narušenie dopaminergnej aktivácie OFC a CG by mohlo zvýšiť riziko prejedania.
Mediálny OFC je spojený s priradením významnosti vrátane hodnoty potravy (Rolls a McCabe, 2007; Grabenhorst a kol., 2007; Tremblay a Schultz, 1999) a jeho aktivácia sekundárna po stimulácii vyvolanej jedlom vyvolaným jedlom môže viesť k intenzívnej motivácii konzumovať potraviny so sprievodnou neschopnosťou ju inhibovať. Okrem toho, pretože narušenie aktivity OFC má za následok zhoršenie zvratu naučených asociácií, keď je zosilňovač znehodnotený (Gallagher et al., 1999), mohlo by to viesť k pokračujúcemu jedeniu, keď hodnota potravy je znehodnotená sýtosťou a mohla by vysvetliť prečo je poškodenie OFC spojené s nutkavým správaním, vrátane prejedania (Butter et al., 1963, Johnson, 1971). OFC sa tiež podieľa na asociáciách a podnecovaní stimulácie učenia (Schoenbaum et al., 1998, Hugdahl et al., 1995) a mohol by sa preto zúčastniť kŕmenia podmieneného cue (Weingarten, 1983). To je dôležité, pretože podmienené reakcie vyvolané potravinami veľmi pravdepodobne prispievajú k prejedaniu bez ohľadu na hladové signály (Ogden a Wardle, 1990).
Dorzálna CG (BA 32) sa podieľa na inhibičnej kontrole v situáciách, ktoré vyžadujú monitorovanie aktivity a tým jej narušenú aktivitu spolu s aktivitou DLPFC, s ktorou interaguje (Gehring a Knight 2000) pravdepodobne ďalej zhoršuje schopnosť obézneho jedinca. zabrániť sklonu k prejedaniu. Ventrálna CG (BA 25) sa podieľa na sprostredkovaní emocionálnych reakcií na výrazné podnety (odmeňovanie, ako aj averzívnosť) (Elliott et al., 2000) a zobrazovacie štúdie ukázali, že BA 25 je aktivovaný prirodzenými a liekovými odmenami (Breiter et. al., 1997, Francis a kol., 1999, Berns a kol., 2001). Negatívna asociácia medzi receptormi D2 a tendenciou k jedlu, keď sú vystavené negatívnym emóciám, ktoré sme predtým opísali u zdravých kontrol (Volkow a kol., 2003), by mohla byť sprostredkovaná moduláciou BA 25.
Asociácia medzi metabolickou aktivitou v prefrontálnych oblastiach a receptormi D2 by mohla odrážať projekcie prefrontálneho kortexu z ventrálneho a dorzálneho striata (Ray a Price, 1993), ktoré sú oblasťami podieľajúcimi sa na posilňovaní a motivačných účinkoch potravy (Koob a Bloom, 1988) a / alebo z ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) a substantia nigra (SN), ktoré sú hlavnými projekciami DA pre striatum (Oades a Halliday, 1987). Prefrontálny kortex však tiež vysiela projekcie do striata, takže asociácia by mohla odrážať prefrontálnu reguláciu aktivity striatálneho DA (Murase et al., 1993).
U obéznych kontrol korelácie medzi receptorom D2 a prefrontálnym metabolizmom neboli významné. V predchádzajúcich zisteniach sme preukázali signifikantnú koreláciu medzi D2 receptorom a prefrontálnym metabolizmom u závislých subjektov s nízkou dostupnosťou D2 receptora, ale nie v kontrolách (Volkow et al., 2007)Porovnanie korelácií medzi obéznymi a kontrolnými skupinami však nebolo významné, čo naznačuje, že je nepravdepodobné, že by súvislosť medzi receptormi D2 a prefrontálnym metabolizmom bola jedinečná pre obezitu (alebo závislosť podľa Volkowa a kol., 2007). Je pravdepodobnejšie, že silnejšie korelácie pozorované u obéznych jedincov odrážajú väčší rozsah opatrení striatálneho receptora D2 u obéznych pacientov (rozsah Bmax / Kd 2.1 – 3.7) ako u kontrolných subjektov (rozsah Bmax / Kd 2.7 – 3.8).
Pri interpretácii týchto zistení je tiež dôležité vziať do úvahy, že [11C] racloprid je rádioaktívny indikátor, ktorého väzba na receptory D2 je citlivá na endogénny DA (Volkow et al., 1994), a teda zníženie dostupnosti receptora D2 u obéznych jedincov by mohlo odrážať nízke hodnoty. alebo zvýšenia uvoľňovania DA. Predklinické štúdie na zvieracích modeloch obezity dokumentovali zníženie koncentrácie receptorov D2 (Thanos et al., 2008), čo naznačuje, že zníženie u obéznych jedincov odráža pokles hladín receptora D2.
Korelácia medzi D2R a somatosenzorickou kôrou
Nemali sme „a priori“ hypotézu o asociácii medzi D2 receptormi a metabolizmom v somatosenzorickej kôre. V porovnaní s frontálnymi alebo temporálnymi oblasťami je o vplyve DA v temennej kôre známe relatívne málo. V ľudskom mozgu je koncentrácia D2 receptorov a D2 mRNA v temennej kôre oveľa nižšia ako v subkortikálnych oblastiach ekvivalentná koncentrácii zaznamenanej vo frontálnej kôre (Suhara a kol., 1999; Mukherjee a kol., 2002; Hurd a kol., 2001). Aj keď existuje obmedzená literatúra o úlohe somatosenzorickej kôry pri príjme potravy a obezite. Zobrazovacie štúdie uvádzali aktiváciu somatosenzorickej kôry u subjektov s normálnou hmotnosťou vystavením vizuálnym obrazom nízkokalorických potravín (Killgore et al., 2003) a sýtosti (Tataranni et al., 1999). Ukázali sme vyšší ako normálny základný metabolizmus v somatosenzorickej kôre u obéznych jedincov (Wang et al., 2002). Nedávna štúdia tiež uviedla, že u obéznych osôb s nedostatkom leptínu podávanie leptínu normalizovalo ich telesnú hmotnosť a znížilo aktiváciu mozgu v temennej kôre pri sledovaní podnetov súvisiacich s jedlom (Baicy et al., 2007). Funkčné prepojenie medzi striatom a somatosenzorickou kôrou bolo pre ľudský mozog nedávno potvrdené metaanalytickou štúdiou 126 funkčných zobrazovacích štúdií, ktoré dokumentovali koaktivitu somatosenzorickej kôry s dorzálnym striatom (Postuma a Dagher, 2006 ). Z korelácií v našej štúdii však nemôžeme zistiť smer asociácie; takže nemôžeme určiť, či asociácia s D2 receptormi odráža DA moduláciu somatosenzorickej kôry a / alebo vplyv somatosenzorickej kôry na dostupnosť striatálneho D2 receptora. V skutočnosti existuje dostatok dôkazov o tom, že somatosenzorická kôra ovplyvňuje činnosť DA v mozgu vrátane striatálneho uvoľňovania DA (Huttunen a kol., 2003; Rossini a kol., 1995; Chen a kol., 2007). Existujú tiež dôkazy, že DA moduluje somatosenzorickú kôru v ľudskom mozgu (Kuo et al., 2007). Pretože stimulácia DA signalizuje významnosť a uľahčuje kondicionovanie (Zink et al., 2003, Kelley, 2004), modulácia reakcie somatosenzorickej kôry na jedlo DA bude pravdepodobne hrať úlohu pri formovaní podmienenej asociácie medzi potravinami a prostredím súvisiacim s potravinami. a vo zvýšenej posilňujúcej hodnote potravín, ktoré sa vyskytujú pri obezite (Epstein et al., 2007).
Obmedzenia štúdie
Obmedzenie pre túto štúdiu je, že sme nezískali neuropsychologické opatrenia a preto nemôžeme posúdiť, či je aktivita v prefrontálnych oblastiach spojená s behaviorálnymi opatreniami kognitívnej kontroly u týchto obéznych subjektov. Hoci neuropsychologické štúdie o obezite sú obmedzené a zistenia sú zmätené lekárskymi komplikáciami obezity (tj diabetes a hypertenzia), existuje dôkaz, že u obéznych subjektov môže byť narušená inhibičná kontrola. Konkrétne, v porovnaní s jedincami s normálnou hmotnosťou, obézni pacienti uskutočňujú menej výhodné voľby, čo je zistenie zodpovedajúce zhoršenej inhibičnej kontrole a prefrontálnej dysfunkcii (Pignatti et al., 2006). Okrem toho u obéznych jedincov (Altfas, 2002) sú zvýšené hladiny poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), ktorá zahŕňa narušenie impulzivity. Podobne impulzivita bola spojená s vysokým BMI v niektorých populáciách (Fassino et al., 2003) av zdravých kontrolách BMI bol tiež spojený s výkonom v úlohách výkonnej funkcie, ktoré sprostredkovávajú impulzivitu (Gunstad et al., 2007).
Aj keď sa v tomto článku zameriavame na úlohu, ktorú prefrontálny kortex má na inhibičnú kontrolu a impulzivitu, uvedomujeme si, že prefrontálny kortex sa podieľa na širokej škále kognitívnych operácií, z ktorých mnohé nie sú narušené u obéznych jedincov (Kuo et al., 2006, Wolf a kol., 2007). Je možné, že funkcie prefrontálneho kortexu, ktoré prispievajú k obezite, sú funkcie citlivé na moduláciu DA prostredníctvom striatálnych prefrontálnych dráh (Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).
Dysregulácia prefrontálnej aktivity ani narušenie výkonných funkcií nie sú pre obezitu špecifické. Poruchy prefrontálneho metabolizmu a poruchy výkonnej funkcie boli skutočne zdokumentované u širokého spektra porúch vrátane porúch s dopaminergným postihnutím, ako sú drogová závislosť, schizofrénia, Parkinsonova choroba a ADHD (Volkow a kol., 1993b; Gur a kol., 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic a kol., 2006).
Ďalším obmedzením bolo, že obmedzené priestorové rozlíšenie metódy PET [11C] raclopridu nám neumožnilo merať dostupnosť receptora D2 v malých oblastiach mozgu, ktoré sú dôležité pri sprostredkovaní správania spojeného s potravou, ako je hypotalamus.
Nakoniec korelácie neznamenajú kauzálne asociácie a sú potrebné ďalšie štúdie na vyhodnotenie dôsledkov narušenej aktivity DA mozgu pri prefrontálnej funkcii u obéznych jedincov.
zhrnutie
Táto štúdia ukazuje významnú asociáciu u obéznych jedincov medzi receptormi D2 v striate a aktivitou v DLPF, mediálnom OFC a CG (oblasti mozgu zapríčinené inhibičnou kontrolou, priradenie významnosti a citová reaktivita a ich narušenie môže viesť k impulzívnemu a kompulzívnemu správaniu). naznačuje, že to môže byť jeden z mechanizmov, ktorými by nízke receptory D2 pri obezite mohli prispievať k prejedaniu a obezite. Okrem toho dokumentujeme významnú asociáciu medzi receptormi D2 a metabolizmom v somatosenzorickej kôre, ktorá by mohla modulovať posilňujúce vlastnosti potravy (Epstein et al., 2007) a ktorá si zaslúži ďalšie skúmanie.
Poďakovanie
Ďakujeme Davidovi Schlyerovi, Davidovi Alexoffovi, Paulovi Vaskovi, Colleen Sheaovej, Youwen Xuovej, Pauline Carterovej, Karen Apelskogovej a Linde Thomasovej za príspevky. Tento výskum bol podporený programom intramurálneho výskumu NIH (NIAAA) a DOE (DE-AC01-76CH00016).
Referencie
1. Allison DB, Mentore JL a kol. Priberanie na váhe spôsobené antipsychotikami: komplexná syntéza výskumu. Am. J. Psychiatria. 1999;156:1686–1696. [PubMed]
2. Altfas J. Prevalencia poruchy pozornosti/hyperaktivity u dospelých pri liečbe obezity. BMC Psychiatria. 2002;2:9. [bezplatný článok o PMC] [PubMed]
3. Baicy K, London ED, a kol. Náhrada leptínu mení odpoveď mozgu na potravinové podnety u dospelých s geneticky deficitným leptínom. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 2007;104:18276–18279. [bezplatný článok o PMC] [PubMed]
4. Berns GS, McClure SM, Pagnoni G, Montague PR. Predvídateľnosť moduluje reakciu ľudského mozgu na odmenu. J. Neurosci. 2001;21:2793–2798. [PubMed]
5. Berthoud HR. Interakcie medzi „kognitívnym“ a „metabolickým“ mozgom pri kontrole príjmu potravy. Physiol. Správaj sa. 2007;91:486–498. [PubMed]
6. Bowirrat A, Oscar-Berman M. Vzťah medzi dopaminergnou neurotransmisiou, alkoholizmom a syndrómom nedostatku odmeny. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. 2005;132(1):29–37.
7. Brass M, Haggard P. Robiť alebo nerobiť: nervový podpis sebaovládania. J. Neurosci. 2007;27:9141–9145. [PubMed]
8. Breiter HC, Gollub RL, a kol. Akútne účinky kokaínu na ľudskú mozgovú aktivitu a emócie. Neuron. 1997;19:591–611. [PubMed]
9. Butter CM, Mishkin M. Kondicionovanie a vyhynutie reakcie odmenenej jedlom po selektívnych abláciách frontálneho kortexu u opíc rhesus. Exp. Neurol. 1963;7:65–67. [PubMed]
10. Chen YI, Ren J, a kol. Inhibícia stimulovaného uvoľňovania dopamínu a hemodynamickej reakcie v mozgu prostredníctvom elektrickej stimulácie prednej labky potkana. Neurosci. Lett. 2007 [Epub pred tlačou]
11. Dalley JW, kardinál RN, a kol. Prefrontálne výkonné a kognitívne funkcie u hlodavcov: nervové a neurochemické substráty. Neurosci. Biobeh. Rev. 2004;28:771–784. [PubMed]
12. Dalley JW, Fryer TD, a kol. Nucleus accumbens D2/3 receptory predpovedajú impulzívnosť vlastností a posilnenie kokaínu. Veda. 2007;315:1267–1270. [bezplatný článok o PMC] [PubMed]
13. Elliott R, Rubinsztein JS, Sahakian BJ, Dolan RJ. Selektívna pozornosť na emocionálne podnety vo verbálnej úlohe go/no-go: štúdia fMRI. Neuroreport. 2000;11:1739–1744. [PubMed]
14. Epstein LH, Chrám JL. Posilnenie potravy, genotyp dopamínového D2 receptora a príjem energie u obéznych a neobéznych ľudí. Správaj sa. Neurosc. 2007;121:877–886.
15. Fang YJ, Thomas GN, a kol. Analýza postihnutého člena rodokmeňa väzby medzi polymorfizmom génu TaqI dopamínového D2 receptora a obezitou a hypertenziou. Int. J. Cardiol. 2005;102:111–116. [PubMed]
16. Fassino S, Leombruni P, a kol. Nálada, stravovacie postoje a hnev u obéznych žien s poruchou prejedania a bez nej. J. Psychosom. Res. 2003;54:559–566. [PubMed]
17. Francis S, Rolls ET, a kol. Reprezentácia príjemného dotyku v mozgu a jeho vzťah s chuťovými a čuchovými oblasťami. Neuroreport. 1999;10:453–459. [PubMed]
18. Friston KJ, Holmes AP, a kol. Štatistické parametrické mapy vo funkčnom zobrazovaní: všeobecný lineárny prístup. Hum. Brain Mapp. 1995;2:189–210.
19. Gallagher M, McMahan RW a kol. J. Neurosci. 1999;19:6610–6614. [PubMed]
20. Gehring WJ, rytier RT. Prefrontálne-cingulárne interakcie v akčnom monitorovaní. Prírodná neuroveda. 2000;3:516–520.
21. Goldstein R, Volkow ND. Drogová závislosť a jej základný neurobiologický základ: neuroimagingové dôkazy o zapojení frontálneho kortexu. Am. J. Psychiatria. 2002;159:1642–1652. [bezplatný článok o PMC] [PubMed]
22. Grabenhorst F, Rolls ET, a kol. Ako kognícia moduluje afektívne reakcie na chuť a chuť: vplyv zhora nadol na orbitofrontálnu a pregenuálnu cingulárnu kôru. Cereb. Cortex. 2007. decembra 1; [Epub pred tlačou]
23. Gunstad J, Paul RH a kol. Zvýšený index telesnej hmotnosti je spojený s exekutívnou dysfunkciou u inak zdravých dospelých. Kompr. Psychiatria. 2007;48:57–61. [PubMed]
24. Gur RE, Cowell PE, Latshaw A, Turetsky BI, Grossman RI, Arnold SE, Bilker WB, Gur RC. Znížený dorzálny a orbitálny prefrontálny objem šedej hmoty pri schizofrénii. Arch. Gen. psychiatria. 2000;57:761–768. [PubMed]
25. Hamdi A, Porter J, a kol. Znížené striatálne D2 dopamínové receptory u obéznych potkanov Zucker: zmeny počas starnutia. Mozog. Res. 1992;589:338–340. [PubMed]
26. Huang XF, Zavitsanou K, a kol. Hustoty väzby dopamínového transportéra a D2 receptora u myší náchylných alebo rezistentných na chronickú obezitu vyvolanú diétou s vysokým obsahom tukov. Správaj sa. Brain Res. 2006;175:415–419. [PubMed]
27. Hugdahl K, Berardi A, a kol. Mozgové mechanizmy v ľudskom klasickom kondicionovaní: štúdia krvného toku PET. NeuroReport. 1995;6:1723–1728. [PubMed]
28. Hurd YL, Suzuki M, a kol. Expresia mRNA dopamínového receptora D1 a D2 v celých častiach hemisféry ľudského mozgu. J. Chem. Neuroanat. 2001;22:127–137. [PubMed]
29. Huttunen J, Kahkonen S, a kol. Účinky akútnej D2-dopaminergnej blokády na somatosenzorické kortikálne reakcie u zdravých ľudí: dôkazy z evokovaných magnetických polí. Neuroreport. 2003;14:1609–1612. [PubMed]
30. Johnson TN. Topografické projekcie v globus pallidus a substantia nigra selektívne umiestnených lézií v prekomisurálnom nucleus caudate a putamen u opice. Exp. Neurológia. 1971;33:584–596.
31. Jönsson EG, Nöthen MM, a kol. Polymorfizmy v géne dopamínového D2 receptora a ich vzťah k hustote striatálneho dopamínového receptora u zdravých dobrovoľníkov. Mol. Psychiatria. 1999;4:290–296. [PubMed]
32. Kelley AE. Pamäť a závislosť: zdieľané nervové obvody a molekulárne mechanizmy. Neuron. 2004;44:161–179. [PubMed]
33. Killgore WD, Young AD, a kol. Kortikálna a limbická aktivácia pri prezeraní vysokokalorických a nízkokalorických potravín. Neuroobraz. 2003;19:1381–1394. [PubMed]
34. Klein TA, Neumann J, a kol. Geneticky podmienené rozdiely v učení sa z chýb. Veda. 2007;318:1642–1645. [PubMed]
35. Koob GF, Bloom FE. Bunkové a molekulárne mechanizmy drogovej závislosti. Veda. 1988;242:715–723. [PubMed]
36. Kuo HK, Jones RN, Milberg WP, Tennstedt S, Talbot L, Morris JN, Lipsitz LA. Kognitívna funkcia u starších dospelých s normálnou hmotnosťou, nadváhou a obezitou: analýza kohorty pokročilého kognitívneho tréningu pre nezávislých a vitálnych starších ľudí. J. Am. Geriatr. Soc. 2006;54:97–103. [bezplatný článok o PMC] [PubMed]
37. Kuo MF, Paulus W, a kol. Posilnenie plasticity mozgu vyvolanej fokálne dopamínom. Cereb. Cortex. 2007 [Epub pred tlačou]
38. Le DS, Pannacciulli N, a kol. Menšia aktivácia ľavého dorzolaterálneho prefrontálneho kortexu v reakcii na jedlo: znak obezity. Am. J. Clin. Nutr. 2006;84:725–731. [PubMed]
39. Le Doux JE. Príručka fyziológie. In: Plum F, Mountcastle VB, redakcia. Am. Physiol. Soc. Washington, DC: 1987. s. 419–459.
40. Libet B, Gleason CA, a kol. Čas vedomého zámeru konať vo vzťahu k nástupu mozgovej činnosti (potenciál pripravenosti). Nevedomé začatie slobodne dobrovoľného činu. Mozog. 1983;106:623–642. [PubMed]
41. Logan J, Volkow ND, a kol. Účinky prietoku krvi na väzbu [11C] raclopridu v mozgu: modelové simulácie a kinetická analýza údajov PET. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1994;14:995–1010. [PubMed]
42. Logan J, Fowler JS a kol. Grafická analýza reverzibilnej väzby z meraní časovej aktivity. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1990;10:740–747. [PubMed]
43. Mesulam MM. Princípy behaviorálnej neurológie. Davis; Philadelphia: 1985.
44. Mirabella G. Endogénna inhibícia a nervový základ „voľnej vôle“ J. Neurosci. 2007;27:13919–13920. [PubMed]
45. Mukherjee J, Christian BT a kol. Zobrazovanie mozgu 18F-fallypridu u normálnych dobrovoľníkov: analýza krvi, distribúcia, testovacie štúdie a predbežné hodnotenie citlivosti na účinky starnutia na dopamínové D-2/D-3 receptory. Synapse. 2002;46:170–188. [PubMed]
46. Murase S, Grenhoff J, Chouvet G, Gonon FG, Svensson TH. Prefrontálny kortex reguluje nárazové spustenie a uvoľňovanie vysielača v mezolimbických dopamínových neurónoch potkanov študovaných in vivo. Neurosci. Lett. 1993;157:53–56. [PubMed]
47. Oades RD, Halliday GM. Ventrálny tegmentálny (A10) systém: neurobiológia 1 Anatómia a konektivita. Brain Res. 1987;434:117–165. [PubMed]
48. Ogden J, Wardle J. Kognitívna zdržanlivosť a citlivosť na podnety pre hlad a sýtosť. Physiol. Správaj sa. 1990;47:477–481. [PubMed]
49. Pannacciulli N, Del Parigi A, Chen K, a kol. Abnormality mozgu pri ľudskej obezite: morfometrická štúdia založená na voxeli. Neuroobraz. 2006;31:1419–1425. [PubMed]
50. Pignatti R, Bertella L, a kol. Rozhodovanie pri obezite: štúdia využívajúca úlohu hazardu. Jedzte. Porucha hmotnosti. 2006;11:126–132. [PubMed]
51. Pliquett RU, Führer D, a kol. Účinky inzulínu na centrálny nervový systém – zamerajte sa na reguláciu chuti do jedla. Horm. Metab. Res. 2006;38:442–446. [PubMed]
52. Pohjalainen T, Rinne JO, a kol. Alela A1 ľudského génu dopamínového receptora D2 predpovedá nízku dostupnosť receptora D2 u zdravých dobrovoľníkov. Mol. Psychiatria. 1998;3(3):256–260. [PubMed]
53. Postuma RB, Dagher A. Funkčná konektivita bazálnych ganglií založená na metaanalýze 126 publikácií o pozitrónovej emisnej tomografii a funkčnej magnetickej rezonancii. Cereb. Cortex. 2006;16:1508–1521. [PubMed]
54. Ray JP, Cena JL. Organizácia projekcií z mediodorzálneho jadra talamu do orbitálneho a mediálneho prefrontálneho kortexu u makakov. Comp. Neurol. 1993;337:1–31.
55. Ritchie T, Noble EP. Asociácia siedmich polymorfizmov génu dopamínového receptora D2 s väzbovými charakteristikami mozgového receptora. Neurochem. Res. 2003;28:73–82. [PubMed]
56. Robbins TW. Posun a zastavenie: frontostriatálne substráty, neurochemická modulácia a klinické dôsledky. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2007;362:917–932. [bezplatný článok o PMC] [PubMed]
57. Rolls ET, McCabe C. Vylepšené afektívne mozgové reprezentácie čokolády u tých, ktorí túžia po čokoláde vs. Eur. J. Neurosci. 2007;26:1067–1076. [PubMed]
58. Rossini RM, Bassetti MA, a kol. Stredný nervový somatosenzorický evokovaný potenciál. Apomorfínom indukovaná prechodná potenciácia frontálnych komponentov pri Parkinsonovej chorobe a pri parkinsonizme. Elektroencefalogr. Clin. Neurophysiol. 1995;96:236–247. [PubMed]
59. Schoenbaum G, Chiba AA, a kol. Orbitofrontálna kôra a bazolaterálna amygdala kódujú očakávané výsledky počas učenia. Nat. Neurosci. 1998;1:155–159. [PubMed]
60. Sturm R. Účinky obezity, fajčenia a pitia na zdravotné problémy a náklady. Health Aff. (Millwood) 2002;21:245–253. [PubMed]
61. Suhara T, Sudo Y, a kol. Int. J. Neuropsychopharmacol. 1999;2:73–82. [PubMed]
62. Tataranni PA, DelParigi A. Funkčné neurozobrazovanie: nová generácia štúdií ľudského mozgu vo výskume obezity. Obes. 2003;4:229–238. [PubMed]
63. Tataranni PA, Gautier JF, et al. Neuroanatomické koreláty hladu a sýtosti u ľudí pomocou pozitrónovej emisnej tomografie. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 1999;96:4569–4574. [bezplatný článok o PMC] [PubMed]
64. Thanos PK, Michaelides M, et al. Obmedzenie potravy výrazne zvyšuje dopamínový D2 receptor (D2R) na potkanom modeli obezity, ako bolo hodnotené in vivo zobrazovaním muPET ([11C] racloprid) a in-vitro ([3H] spiperón) autorádiografiou. Synapse. 2008;62:50–61. [PubMed]
65. Tremblay L, Schultz W. Relatívna preferencia odmeňovania v orbitofrontálnom kortexe primátov. Príroda. 1999;398:704–708. [PubMed]
66. Volkow ND, Wang GJ a kol. Hlboké zníženie uvoľňovania dopamínu v striatu u detoxikovaných alkoholikov: možné orbitofrontálne postihnutie. J. Neurosci. 2007;27:12700–12706. [PubMed]
67. Volkow ND, Wang GJ a kol. Vysoké hladiny dopamínových D2 receptorov u nepostihnutých členov rodín alkoholikov: možné ochranné faktory. Arch. Gen. psychiatria. 2006;63:999–1008. [PubMed]
68. Volkow ND, Wang GJ a kol. Mozgový dopamín je u ľudí spojený so stravovacím návykom. Int. J. Eat. Porucha. 2003;33:136–142. [PubMed]
69. Volkow ND, Chang L, a kol. Nízka hladina mozgových dopamínových D2 receptorov u užívateľov metamfetamínu: spojenie s metabolizmom v orbitofrontálnom kortexe. Am. J. Psychiatria. 2001;158:2015–2021. [PubMed]
70. Volkow ND, Wang GJ a kol. Zobrazovanie endogénnej dopamínovej konkurencie s [11C]raclopridom v ľudskom mozgu. Synapse. 1994;16:255–262. [PubMed]
71. Volkow ND, Fowler JS, a kol. Reprodukovateľnosť opakovaných meraní väzby 11C raclopridu v ľudskom mozgu. J. Nucl. Med. 1993a;34:609–613. [PubMed]
72. Volkow ND, Fowler JS, a kol. Znížená dostupnosť dopamínového D2 receptora je spojená so zníženým frontálnym metabolizmom u užívateľov kokaínu. Synapse. 1993b;14:169–177. [PubMed]
73. Wang GJ, Volkow ND, a kol. Zvýšená pokojová aktivita orálnej somatosenzorickej kôry u obéznych jedincov. Neuroreport. 2002;13:1151–1155. [PubMed]
74. Wang GJ, Volkow ND, a kol. Dôkaz mozgovej dopamínovej patológie pri obezite. Lancet. 2001;357:354–357. [PubMed]
75. Wang GJ, Volkow ND, a kol. Funkčný význam zväčšenia komôr a kortikálnej atrofie u normálnych a alkoholikov hodnotený PET, MRI a neuropsychologickým testovaním. Rádiológia. 1992;186:59–65. [PubMed]
76. Wardle J. Stravovacie správanie a obezita. Recenzie na obezitu. 2007;8:73–75. [PubMed]
77. Wolf PA, Beiser A, Elias MF, Au R, Vasan RS, Seshadri S. Vzťah obezity ku kognitívnym funkciám: význam centrálnej obezity a synergický vplyv sprievodnej hypertenzie. Framinghamská štúdia srdca. Curr. Alzheimer Res. 2007;4:111–116. [PubMed]
78. Weingarten HP. Podmienené podnety vyvolávajú kŕmenie u nasýtených potkanov: úloha učenia sa pri iniciácii jedla. Veda. 1983;220:431–433. [PubMed]
79. Zgaljardic DJ, Borod JC, Foldi NS, Mattis PJ, Gordon MF, Feigin A, Eidelberg D. Vyšetrenie exekutívnej dysfunkcie spojenej s frontostriatálnymi obvodmi pri Parkinsonovej chorobe. J. Clin. Exp. Neuropsychol. 2006;28:1127–1144. [PubMed]
80. Zink CF, Pagnoni G, a kol. Ľudská striatálna reakcia na výrazné nepriaznivé stimuly. J. Neurosci. 2003;23:8092–8097. [PubMed]
________________________________________
;
