Neuroimagingové dôkazy o zmenenej fronto-kortikálnej a striktálnej funkcii po predĺženej kokaínovej samo-správe u potkanov (2011)

Neuropsychofarmakologie. 2011 Nov; 36 (12): 2431 – 2440.

Publikované online 2011 Jul 20. doi:  10.1038 / npp.2011.129

PMCID: PMC3194070

Tento článok bol citované iné články v PMC.

Prejsť na:

abstraktné

Závislosť od kokaínu je často modelovaná v experimentálnych paradigmách, kde sa hlodavce naučia samy podávať (SA) liek. Avšak rozsah, v akom tieto modely replikujú funkčné zmeny pozorované v klinických štúdiách zameraných na sledovanie závislosti na kokaíne, zostáva neznámy. Použili sme magnetickú rezonanciu (MRI) na vyhodnotenie bazálnej a evokovanej funkcie mozgu u potkanov podrobených predĺženej schéme SA s predĺženým prístupom kokaínu. Konkrétne sme merali bazálny objem cerebrálnej krvi (bCBV), zistený korelát bazálneho metabolizmu a hodnotili reaktivitu dopaminergného systému mapovaním farmakologickej odpovede MRI (phMRI) vyvolanej amfetamínom uvoľňujúcim dopamín. Subjekty vystavené kokaínu vykazovali znížený bCBV v fronto-kortikálnych oblastiach, nucleus accumbens, ventrálnom hipokampuse a talame. Skupina kokaínu tiež vykázala oslabenú funkčnú odozvu na amfetamín v ventrostriatálnych oblastiach, pričom účinok, ktorý bol významne korelovaný s celkovým príjmom kokaínu. Inverzný vzťah medzi bCBV v retikulárnom talame a frontálnou odpoveďou vyvolanou amfetamínom bol zistený u kontrolných subjektov, ale nie u kokaínovej skupiny, čo naznačuje, že inhibičná interakcia v rámci tohto okruhu pozornosti môže byť liečivom ohrozená. Dôležité je, že histopatologická analýza neodhalila signifikantné zmeny mikrovaskulárneho lôžka v mozgu subjektov vystavených kokaínu, čo naznačuje, že zobrazovacie nálezy nemožno pripísať len vaskulárnemu poškodeniu vyvolanému kokaínom. Tieto výsledky dokumentujú, že chronický kokaín SA s predĺženým prístupom u potkanov produkuje fokálne fronto-kortikálne a striatálne zmeny, ktoré slúžia ako hodnoverný neurobiologický substrát pre behaviorálnu expresiu kompulzívneho príjmu liečiva u laboratórnych zvierat.

Kľúčové slová: kokaín, fMRI, phMRI, dopamín, závislosť, potkan

ÚVOD

Chronické užívanie kokaínu spôsobuje dlhodobé neurobiologické zmeny, o ktorých sa predpokladá, že sú základom straty kontroly nad príjmom lieku, ktorý definuje závislosť od kokaínu (Koob et al, 1998). Štúdie humánneho neuroimagingu začali vrhať svetlo na povahu týchto zmien a ich vzťah k špecifickému správaniu alebo symptómom. Viacerí vyšetrovatelia zaznamenali zníženú frontostriatálnu perfúziu a metabolizmus u abstinentných pacientov užívajúcich kokaín (Strickland et al, 1993; Londýn et al, 1999; Volkow et al, 1992). Narušená funkcia frontálnych oblastí bola spojená s pretrvávajúcimi neuropsychologickými deficitmi a zhoršenou kontrolou nad užívaním liekov, ktoré často spúšťajú relaps (Strickland et al, 1993; Kalivas, 2004). Štúdie pozitrónovej emisnej tomografie (PET) so selektívnym D2 ligandy dopamínu (DA) preukázali, že subjekty so závislosťou od kokaínu vykazujú trvalé zníženie D2 Dostupnosť DA receptora (Volkow et al, 1993; Martinez et al, 2004) a znížená dopaminergná citlivosť v nucleus accumbens a ďalších zložkách „okruhu odmien“ (Volkow et al, 1997), čo zodpovedá zníženej citlivosti na prirodzené zosilňovače pozorované u týchto jedincov (\ tVolkow et al, 2007). Nedávny výskum naznačuje, že zmenená funkčná konektivita katecholamínových okruhov môže byť základom zhoršenej inhibície kortikálnej funkcie pozorovanej u užívateľov užívajúcich kokaín, čo je nález, ktorý zobrazuje nové cesty neuroadaptačných procesov spojených s návykovými stavmi (Tomasi et al, 2010; Gu et al, 2010).

Zneužívanie kokaínu je často predklinicky modelované v experimentálnych paradigmách, kde sú potkany vyškolené na podávanie (SA) lieku. Použitím rôznych vzorov SA boli experimentátori schopní reprodukovať niekoľko charakteristických znakov drogovej závislosti vrátane kompulzívneho hľadania liekov (Vanderschuren a Everitt, 2004), nekontrolované užívanie drog (\ tAhmed a Koob, 1998) a zvýšená motivácia SA liečivo \ tPaterson a Markou, 2003). Tieto vlastnosti robia z týchto modelov experimentálny nástroj s vynikajúcou validitou tváre na vyšetrenie neuroplastických príhod spojených s dobrovoľným príjmom lieku (Roberts et al, 2007). Špecifické klinické koreláty závislosti od kokaínu, ako napr. Otupená DA závislosť striatálnych oblastí pozorovaných v PET štúdiách (Volkow et al, 1993; Martinez et al, 2004), sa nezdajú byť adekvátne modelované tradičnými krátkodobými paradigmami SA s kokaínom s obmedzeným prístupom, kde sa namiesto toho zvyčajne pozorujú „senzibilizované“ (tj. zvýšené) dopaminergné reakcie (Narendran a Martinez, 2008). Navyše rozsah, v akom tieto modely replikujú viacnásobné neurofunkčné zmeny pozorované v štúdiách neuroimagingu u ľudí, nie je známy.

V tejto štúdii sme použili zobrazovanie magnetickou rezonanciou (MRI) na mapovanie bazálnej a evokovanej funkcie mozgu na krysom modeli kokaínu SA. Predĺžený (52 dní) protokol s predĺženým prístupom (12 h) SA sa použil na modelovanie charakteristík vysokého dávkovania chronického zneužívania kokaínu u ľudí (Gawin a Ellinwood, 1988; Briand et al, 2008). Zaviedli sa opakované obdobia abstinencie, aby sa minimalizovali akútne toxické účinky lieku a aby sa zabezpečila trvalá motivácia podávať vysoké dávky kokaínu (Roberts et al, 2007). Po dnoxifikačnej perióde 10-u sme merali mikrovaskulárny bazálny objem cerebrálnej krvi (bCBV), nepriamy ukazovateľ pokojovej funkcie mozgu (Gaisler-Salomon et al, 2009; malý et al, 2004) a hodnotila reaktivitu dopaminergného systému mapovaním funkčnej odozvy vyvolanej amfetamínom uvoľňujúcim DA, použitím farmakologického protokolu MRI (phMRI) na báze CBV (Gozza et al, 2010; Čierny et al, 2004). Korelačné analýzy medzi odpočinkovými (bCBV) a amfetamínom vyvolanými (rCBV) reakciami sa uskutočnili v snahe identifikovať dysreguláciu v okruhoch, ktoré riadia nábor a funkčnú citlivosť špecifických oblastí mozgu. A konečne, posmrtný Uskutočnili sa histopatologické vyšetrenia na vyhodnotenie potenciálneho prínosu priamych vaskulárnych a neurotoxických účinkov predĺženého kokaínu SA na zobrazovacie nálezy.

MATERIÁLY A METÓDY

Experimenty sa uskutočnili v súlade s talianskymi predpismi upravujúcimi dobré životné podmienky a ochranu zvierat. Protokoly boli tiež preskúmané miestnym výborom pre starostlivosť o zvieratá v súlade s pokynmi Zásad laboratórnej starostlivosti o zvieratá (publikácia NIH 86 – 23, revidovaný 1985).

Cocaine SA

Prístroj na kokaín SA

Potkany, ktoré podstúpili kokaín SA, boli testované v operačných komorách, ako bolo opísané vyššie (Moretti et al, 2010). Každá experimentálna komora (Med Associates, St Albans, VT) bola vybavená cue svetlom umiestneným nad každou pákou a s 2900-Hz tónovým modulom. Infúzna pumpa bola pripojená cez externý katéter k jednokanálovému otočnému otočnému čapu (Instech Laboratories, Plymouth Meeting, PA). Získavanie údajov a parametre operačného plánu boli kontrolované softvérom Med-PC (Med Associates).

Postup Cocaine SA

Spolu 30 samcov potkanov kmeňa Lister-Hooded (Charles-River, Margate, Kent, UK) s hmotnosťou 275-300 g boli jednotlivo umiestnené v miestnosti s kontrolovanou teplotou a vlhkosťou s dostupnou vodou. podľa chuti, Zvieratá boli počas pokusu obmedzené, aby sa udržala konštantná telesná hmotnosť 300 g (± 10 g).

Po ich príchode boli potkany aklimatizované na 1 týždeň a následne implantované katétrom do jugulárnej žily, ako bolo opísané vyššie (Moretti et al, 2010). Po 7-dňovom období zotavenia boli potkany transportované do operačnej komory. Postup kokaínu SA sa začal podľa plánu posilnenia s fixným pomerom (FR) 1. Každé stlačenie aktívnej páky bolo spojené s 0.1 ml infúzie roztoku kokaín hydrochloridu (3 mg / ml, čo zodpovedá 300 μg na infúziu a 1 mg / kg u potkanov s hmotnosťou 300 g) plus súčasné osvetlenie stimulu (signál ) svetlo a zhasnutie svetla komory na 20 s. Stlačenie páčky „neaktívne“ nemalo žiadne programované následky. Po každej infúzii liečiva („dodanie odmeny“) nasledovalo 20-sekundové zatiahnutie páky. Prvé tri „tréningové“ sedenia boli ukončené buď po 50 infúziách, alebo 2 hodiny od začiatku sedenia. V nasledujúcich 30 reláciách sa čas prístupu ku kokaínu predĺžil na 12 hodín (1800 0600–0.150 hodín), jednotková dávka sa znížila na 0.1 μg / infúzia (1.5 ml 0.5 mg / ml roztoku kokaínu, čo zodpovedá 300 mg / kg u potkanov. s hmotnosťou 3 g) a FR sa postupne zvyšovali na 4 (sedenia 6–5) a nakoniec na 27 (zvyšných XNUMX sedení).

Subjekty, ktoré stratili priechodnosť katétra alebo sa zdali byť nezdravé (tj vykazovali znaky infekcie), boli zo štúdie odstránené (subjekty 11 spolu). Opakované periódy abstinencie 48 – 72 h boli zavedené v dňoch 16 (sedenie 14, 72 h), 23 (sedenie 18, 72 h) a 31 (sedenie 23, 48 h), aby sa minimalizovalo riziko akútnej intoxikácie vyvolanej kokaínom. Po relácii 30 nasledovala dlhšia abstinencia (5 dní), po ktorej nasledovali ďalšie dve relácie. Takéto intervaly boli zavedené kvôli potrebe harmonizovať načasovanie skenovania MRI a protokolu SA nad relatívne veľkým počtom použitých subjektov. Pred zobrazovacím experimentom sa zaviedla perióda detoxikácie 10-deň v domácej klietke.

Postup SA vozidla

Ako základná referenčná skupina sa použila skupina potkanov 14. Subjekty boli implantované jugulárnym katétrom a podrobené rovnakým tréningovým a SA procedúram (vrátane počtu, trvania relácií SA a abstinencie), ako je opísané vyššie, s výnimkou použitia vehikula (fyziologický roztok, 0.1 ml) namiesto kokaínu počas operatívneho vyšetrenia. sedenie.

Magnetická rezonancia

Príprava zvierat

Zobrazovacie štúdie sa uskutočnili 10 dní po poslednej relácii SA. Príprava zvierat a parametre akvizície MRI boli opísané podrobnejšie (Gozza et al, 2010; Čierny et al, 2004). Stručne, potkany sa anestetizovali 3% halotanom, tracheotomizovali a umelo ventilovali mechanickým respirátorom. Femorálna artéria a žila boli kanylované a zvieratá boli paralyzované D-tubokurarínom. Po chirurgickom zákroku bola hladina halotanu nastavená na 0.8%. Telesná teplota všetkých jedincov bola udržiavaná vo fyziologickom rozsahu a priemerný arteriálny krvný tlak (MABP) bol kontinuálne monitorovaný cez femorálnu artériu.

Získanie MR obrazu

Anatomické časové rady a fMRI sa získali na systéme Bruker Avance 4.7 Tesla. Zvieratá boli umiestnené na brušku do držiaka vyrobeného na mieru a na hornú časť lebky zvieraťa bola pripevnená zakrivená kvadratúrna prijímacia cievka s dvoma slučkami (Bruker, Ettlingen, Nemecko) „Rat Brain“ (Bruker, Ettlingen, Nemecko). Držiak zvieraťa sa potom umiestnil do 72 mm rezonátora vtáčej klietky (Bruker), ktorý sa používal iba na rádiofrekvenčný prenos. Obe cievky sú štandardné komponenty poskytované výrobcom.

AT2- vážený anatomický objem bol získaný pomocou RARE sekvencie (TR = 5461 ms, TEeff= 72 ms, RARE faktor 8, FOV 40 mm, 256 × 256 matica, 20 súvislé 1 mm rezy) nasledované časovým radom akvizícií (TReff= 2700 ms, TEeff= 111 ms, RARE faktor 32, dt = 27) s rovnakým priestorovým pokrytím, poskytujúcim funkčný objem pixlov ≈1 mm3, Celkový čas akvizície časovej rady MRI bol 58 min (opakovania 128) pre obe skupiny.

Po piatich referenčných snímkach sa injikovalo 2.67 ml / kg kontrastnej látky Endorem (Guerbet, Roissy CdG Cedex, Francúzsko), aby sa zmeny signálu fMRI stali citlivými na objem mozgovej krvi (rCBV) (Mandeville et al, 1998; Čierny et al, 2003). D-amfetamín (0.5 mg / kg) sa podával intravenózne 25 min po injekcii kontrastného činidla a údaje o MRI sa získali počas periódy 25 min po expozícii. Dávka -amfetamínu bola zvolená na základe predchádzajúceho in vivo štúdie (Čierny et al, 2004; Gozza et al, 2011). Dávka zaisťuje silnú aktiváciu mozgu, neprodukuje „stropné“ reakcie rCBV (Micheli et al, 2007) a vyvoláva prechodné reakcie MABP, ktoré sú homeostaticky kompenzované pri halotánovej anestézii (Gozza et al, 2007; Zaharchuk et al, 1999).

Analýza dát

Bazálne CBV

Obrazové údaje časových radov bCBV pre každý experiment boli analyzované v rámci všeobecného lineárneho modelu (Worsley et al, 1992). Jednotliví jedinci boli priestorovo normalizovaní na stereotaxický súbor MRI krys mozgu potkanov (Čierny et al, 2006a). Zmeny intenzity signálu boli prevedené na bCBV (t) na základe pixelov, ako bolo opísané vyššie (Chen et al, 2001; Mandeville et al, 1998). Časové rady bCBV boli vypočítané v časovom okne 4.5-min začínajúcom 6.8 min po injekcii kontrastného činidla. Priemerné objemy bCBV pre jednotlivé subjekty boli vytvorené priemerovaním časových bodov 10. Zaviedla sa lineárna detrementácia, aby sa zobrala do úvahy kontrastná látka.Čierny et al, 2003). Štatistika skupiny Voxel-wise bola vykonaná pomocou FSL (Kováč et al, 2004) použitím viacúrovňového Bayesovho odhadu, s priestorovým vyhladením 0.7 mm, a Z prahová hodnota> 1.6 a korigovaná prahová hodnota významnosti klastra p= 0.01.

FMRI odpoveď na D-amfetamín

Zmeny intenzity MRI signálu boli prevedené na frakčné CBV (rCBV), ako bolo opísané vyššie (Mandeville et al, 1998) a detrended, aby sa zohľadnila eliminácia kontrastného činidla z krvného obehu (\ tČierny et al, 2003). Neohraničené časové rady rCBV pre stimuláciu amfetamínom boli vypočítané pre okno 12.5-min prechallenge a 24-min postchallenge. Štatistika Voxel-Wise bola vykonaná s použitím FEAT s priestorovým vyhladzovaním 0.7 mm a použitím modelovej funkcie (doplnkový obrázok S1) zachytávajúcej časový profil amfetamínom indukovanej odozvy rCBV (Čierny et al, 2006b). Porovnanie skupín na vyššej úrovni sa uskutočnilo s viacúrovňovým Bayesovským záverom a prahom pri Z> 1.6 s korigovanou prahovou hodnotou významnosti klastra p= 0.01. Aby sa špecificky testovala hypotéza zmenenej reaktivity striatálu na D-amfetamín u potkanov kokaínu, bola vytvorená binárna maska ​​3D hlavnej subkortikálnej oblasti (striatum, talamus, hipokampus, hypotalamus striatum, ventrálna palidum, BNST a amygdala) s použitím digitálna rekonštrukcia atlasu mozgu potkana (Čierny et al, 2006a) a používa sa na stanovenie prahových časových radov rCBV pred analýzou FSL na vyššej úrovni. Tento postup zvyšuje štatistickú silu analýzy znížením počtu viacnásobných porovnaní (Huettel et al, 2004). Na preskúmanie regionálnej špecifickosti účinku spôsobom bez hypotézy a vylúčením generalizovaného zníženia amfetamínovej odpovede v celom mozgu sa rovnaká analýza opakovala na nemaskovaných súboroch údajov rCBV (doplnkový obrázok S5). Objem záujmu (VOI) priemerné hodnoty bCBV a časové priebehy pre výzvu na amfetamín boli extrahované, ako bolo opísané vyššie (Čierny et al, 2006a; Gozza et al, 2008). Štatistické rozdiely v priemerných hodnotách bCBV sa hodnotili pomocou jednosmerného testu ANOVA, po ktorom nasledoval Fisherov test pre viacnásobné porovnanie.

Korelačná analýza

Mapy korelovaných reakcií rCBV indukovaných bCBV a D-amfetamínom v rámci subjektov boli vypočítané v rámci GLM na úrovni skupiny s odkazom na bCBV v reprezentatívnych oblastiach s použitím FSL (Čierny et al, 2007a, 2007b). Množstvo reprezentatívnych VOI bolo vybraných na základe výsledkov medziskupinových bCBV máp (mediálne prefrontálne, insulárne, orbitofrontálne, somatosenzorické kortexy, caudate putamen, nucleus accumbens, retikulárny talamus a posteroventrálny talamus). Pre každú VOI konštrukčná matica obsahovala regresor zachytávajúci priemerný bCBV signál skupiny v anatomickej štruktúre a druhý obsahoval nulový priemer bCBV vektora naprieč N skupiny z vybranej referenčnej štruktúry. Z- statické obrazy boli vypočítané pomocou kontrastov zachytávajúcich pozitívne a negatívne korelácie s referenčnou odozvou a boli prahové Z> 1.6 a opravený prah významnosti klastra vo výške p= 0.01. Grafy lineárnej regresie korelovaných reakcií bCBV a rCBV boli vypočítané vynesením bCBV a priemernej odozvy rCBV na amfetamín v jednotlivých subjektoch, pričom tieto boli vyjadrené ako priemerná odozva v časovom okne 20 min (4-24 min postinjektáž).

histopatológia

Histopatologické vyhodnotenie sa uskutočnilo na subjekte 10 kokaínu a náhodne vybraných kontrolách 8, ako bolo opísané vyššie (Barroso-Moguel et al, 2002). Po MRI experimente sa potkany udržiavali v hlbokej anestézii (halotán 5%) a uskutočnila sa 15-min aortálna perfúzia fixačného média (10% pufrovaný formalín), ktorému predchádzala infúzia fyziologického roztoku 5-min. Perfúzované mozgy boli odstránené a uskladnené vo fixačnom roztoku pre ďalšie 24-72 h. Rezanie mozgu sa potom uskutočnilo pomocou mozgovej matrice (ASI Instruments) určenej pre potkany s hmotnosťou 200-400 g. Vzorky tkanív boli zapustené do parafínu, rozdelené do plátov 5-μm a zafarbené kombináciou hematoxylínu a eozínu a Luxol Fast Blue (Scholtz, 1977). Analyzované oblasti rezu a mozgu boli cingulate a prefrontal cortex, caudate putamen, corpus callosum, hippocampus (C2), cerebellum (purkinje bunky) a substantia nigra. Vyšetrenie vykonali dvaja klinicky slepí veterinárni patológovia.

VÝSLEDKY

Chronická kokaín SA

Všetci účastníci úspešne dokončili relácie 33 kokaínu SA počas obdobia 52 dní. Použitá schéma SA zabezpečila predĺžený a trvalý príjem kokaínu počas štúdie (Obrázok 1). Priemerný kumulatívny príjem SA kokaínu na subjekt bol 1138.4 ± 33.3 mg / potkan. Zdá sa, že lisy na aktívnej úrovni aj príjem kokaínu boli v priebehu experimentu pomerne stabilné, hoci lineárna regresia zvýraznila slabý, ale významný (p<0.03, F = 4.62) trend k celkovému zvýšenému príjmu kokaínu v čase, keď sa porovnávali všetky homogénne relácie (relácie 4–31, FR 3–5, intervaly abstinencie 48–72 h) (doplnkový obrázok S2).

Obrázok 1 

(a) Počet aktívnych pákových lisov zaznamenaných v skupine kokaínu SA (\ tN= 19) a kontrola (fyziologický roztok SA, N= 14) v rámci zasadnutí SA. Procedúra Cocaine SA bola zahájená v rámci programu fixného pomeru (FR) 1. Prvé tri školenia ...

Bazálne CBV

Za účelom skúmania účinku chronického podávania kokaínu na bazálnu funkciu mozgu sme merali bCBV v kokaínových SA a kontrolných subjektoch a mapovali regióny vykazujúce štatisticky významné rozdiely medzi skupinami. Potkany s kokaínom SA vykazovali signifikantne znížený bCBV v niekoľkých oblastiach mozgu v porovnaní s kontrolnými potkanmi (Obrázky 2 a and3) .3). Účinok bol výrazný v mediálno-prefrontálnom, cingulárnom, orbitofrontálnom kortexe, septu, ventrálnom hipokampuse, jadrovej oblasti nucleus accumbens, ako aj v jadrách raphe a retikulárnych talamických oblastiach. Nebol pozorovaný žiadny rozdiel v celkovom CBV medzi skupinami (p= 0.23, študentské t-test). Vo všetkých skúmaných VOI sa nezistila žiadna korelácia medzi bCBV a celkovým príjmom kokaínu (P> 0.16, všetky VOI).

Obrázok 2 

Anatomická distribúcia oblastí vykazujúcich významne nižšie bCBV u potkanov chronicky samo-podávajúcich kokaín (kokaín SA; N= 20) vs kontrolné subjekty (vozidlo SA; N= 14; Z> 1.6, korekcia klastra p= 0.001) v reprezentatívnej horizontálnej polohe ...
Obrázok 3 

Priemerný bCBV v reprezentatívnych anatomických objemoch 3D (VOI, Čierny et al, 2006a) pre kokaín SA (\ tN= 20) a kontrolné subjekty (fyziologický roztok SA; N= 14). AcbC, jadro nucleus accumbens; AcbSh, škrupina nucleus accumbens; Amy, amygdala; Cg, cingulate cortex; ...

Funkčná reakcia na D-amfetamín

Aby sa testovala striatálna dopaminergná reaktivita, kokaín SA a kontrolné potkany boli vystavené amfetamínu uvoľňujúcemu DA, a prítomnosť funkčných zmien vo veľkosti odpovede rCBV vyvolanej liekom bola hodnotená pomocou štatistiky voxel-wise. V súlade s predchádzajúcimi štúdiami (Čierny et al, 2004), amfetamín spôsobil silnú aktiváciu subkortikálnych a kortikálnych oblastí v oboch skupinách subjektov (doplnkový obrázok S3). Potkany chronicky vystavené kokaínu vykazovali oslabenú funkčnú odpoveď na amfetamín v striate v porovnaní s kontrolnými potkanmi (Obrázok 4 a doplnkový obrázok S3). Tento efekt bol zrejmý aj v nezistených časových profiloch rCBV (doplnkový obrázok S4). U potkanov, u ktorých sa zistilo, že samotný podávaný kokaín, veľkosť striatálnej odpovede na amfetamín je nepriamo korelovaná s kumulatívnym príjmom kokaínu (p= 0.03, Obrázok 4). Ďalšie ložiská zníženej funkčnej odozvy na amfetamín sa pozorovali v senzorickej motorike a orbitofrontálnom kortexe (doplnkové obrázky S3 a S5).

Obrázok 4 

Ortogonálny pohľad (a: horizontálny, b: koronálny, c: sagitálny) subkortikálnych mozgových oblastí vykazujúcich oslabenú odozvu rCBV na D-amfetamín u potkanov chronicky samo-podávajúcich kokaín (kokaín SA; N= 20) vs kontrolné subjekty (vozidlo SA; N= 14; ...

Podávanie amfetamínu spôsobilo prechodné zvýšenie MABP (doplnkový obrázok S6). Účinok nebol časovo korelovaný s funkčnou odozvou a bol v rámci autoregulačného rozmedzia krvného prietoku, v rámci ktorého sú vazopresívne odpovede homeostaticky kompenzované bez toho, aby došlo k významným zmenám rCBV (Gozza et al, 2007; Zaharchuk et al, 1999). Arteriálne krvné plyny (straCO2 a paO2) boli merané pred a po časových radoch fMRI (doplnková tabuľka S1). Žiadny štatisticky významný rozdiel v priemere pred alebo po akvizícii paCO2 boli nájdené hodnoty medzi skupinami (p> 0.1, všetky skupiny; jednosmerná ANOVA).

Korelácia medzi bazálnou a evokovanou aktivitou

V snahe stanoviť koreláciu medzi bazálnou a evokovanou funkčnou aktivitou a skúmať dysregulácie v kontrole týchto dvoch stavov sme zmerali koreláciu medzi bCBV a amfetamínom indukovanou odpoveďou u kontrolných zvierat a zvierat, ktorým sa podával kokaín samostatne. Žiadna korelácia medzi reakciami rCBV indukovanými bCBV a amfetamínom nebola zistená v žiadnej skupine v žiadnej z testovaných oblastí, s výnimkou retikulárneho a zadného ventrálneho talamu, ktorý v kontrolných subjektoch odhalil inverzný vzťah s amfetamínom indukovaným rCBV v fronte. - kortikálne oblasti (doplnkové obrázky S7 a S8). Žiadna takáto korelácia nebola prítomná v skupine kokaínu SA (doplnkový obrázok S8).

histopatológia

Histopatologické vyhodnotenie mozgovej bielej a šedej hmoty, gliálneho a intersticiálneho kompartmentu, ako aj makro- a mikro-vaskulárnych, ependymálnych a meningeálnych štruktúr neukázali žiadne neurocelulárne, intersticiálne alebo mikrovaskulárne lézie v žiadnej skupine. Konkrétne sa v žiadnej z vyšetrovaných oblastí mozgu nepozorovali žiadne známky bunkovej pyknózy alebo atrofie, zmeny vlákna, nekrózy a intersticiálneho edému, ani zmeny mikrovaskulárneho a kapilárneho lôžka (tj dilatácia bazálnej membrány alebo ruptúra, krvácanie, zahusťovanie endotelu alebo zhrubnutie endotelu). fibróza steny, tromby alebo oklúzie a nekróza alebo vakuolizácia endotelových buniek).

DISKUSIA

Predkladaná štúdia dokumentuje, že chronický kokaín SA s predĺženým prístupom u potkanov produkuje neuroimagingové zmeny, ktoré úzko napodobňujú markantné zobrazovacie nálezy u ľudí závislých od kokaínu. Konkrétne sme pozorovali signifikantne znížený bCBV, marker funkcie pokojového mozgu, v regiónoch, ktoré majú kľúčový prínos vo vyšších kognitívnych funkciách a inhibičnej kontrole (fronto-kortikálne oblasti), túžbe a očakávaní (fronto-hipokampálne oblasti) a odmeňovaní (mesolimbické oblastiach). Okrem toho, kokaín SA bol spojený so zníženou reaktivitou striatálu na dopaminergnú stimuláciu a prítomnosťou predpokladaných funkčných zmien v inhibičnej súhre medzi retikulárnym talamom a aktiváciou fronto-kortikálnych oblastí. Naše výsledky poskytujú neuroimaging dôkaz mnohonásobných zmien v potkaních mozgových funkciách po chronickom a dobrovoľnom príjme kokaínu, ktorý slúži ako hodnoverný neurobiologický substrát pre behaviorálnu expresiu kompulzívneho príjmu liečiva u laboratórnych zvierat.

Chronické zneužívanie kokaínu je často modelované v behaviorálnych paradigmách, kde sú hlodavce vyškolení na dobrovoľné podávanie drogy. Tu sme zaviedli predĺžený protokol s predĺženým prístupom kokaínu SA s opakovanými obdobiami abstinencie (Parsons et al, 1995; Wilson et al, 1994; Wilson a Kish, 1996) na napodobňovanie charakteristík vysokého dávkovania, chronického zneužívania kokaínu u ľudí. Bolo hlásené, že predĺžené paradigmy SA reprodukujú kľúčové klinické znaky závislosti na kokaíne vrátane nutkavého užívania drog napriek prítomnosti environmentálnych nepriaznivých účinkov (Vanderschuren a Everitt, 2004) a vysoký sklon k relapsu k vyhľadávaniu drog (Deroche-Gamonet et al, 2004). Použitý chronický protokol (pokrývajúci ≈10% dĺžky života dospelého potkana, Sharp a La Regina, 1998) umožňuje napodobňovať populácie pacientov s významnou anamnézou (> 6 mesiacov) závislosti od kokaínu, ako sú tie, ktoré sú zvyčajne zaradené do humánnych neuroimagingových štúdií, čím sa maximalizuje translačný význam našich nálezov. Okrem toho je známe, že použitie rozšíreného prístupu ku kokaínu (tj. Približne 6 hodín) špecificky modeluje špecifické neurobehaviorálne znaky závislosti, ako sú trvalé zmeny v kognitívnych funkciách (Briand et al, 2008; George et al, 2007), zvýšená motivácia pre kokaín (\ tPaterson a Markou, 2003) a eskalácie užívania drog (Ahmed a Koob, 1998). Zaviedli sa opakované obdobia nútenej abstinencie s cieľom znížiť akútne toxické účinky lieku a zabezpečiť trvalú motiváciu na podávanie vysokých dávok kokaínu (Roberts et al, 2007). Hoci celkový príjem kokaínu dosiahnutý týmto protokolom je vyšší ako príjem pozorovaný pri paradigmoch s krátkym prístupom, dosiahnuté hodnoty sú dostatočne vzdialené od limitu akútnej toxicity (Mantsch et al, 2004; cikať et al, 2007), čo vysvetľuje nedostatok letality pozorovaný v tejto štúdii.

V porovnaní s neobmedzenými prístupovými protokolmi, kde príjem liečiv vykazuje vysoký a nízky počet infúzií v striedavých dňoch (Wilson et al, 1994), protokol rozšíreného prístupu, ktorý sa tu používa, zabezpečil trvalú SA vysokých dávok kokaínu. Na rozdiel od toho, čo uviedli iné skupiny (Ahmed a Koob, 1998; Ferrario et al, 2005; cikať et al, 2007), nepozorovali sme jednoznačný dôkaz eskalácie dávky, aj keď bol zrejmý trend smerom k zvýšenému príjmu kokaínu počas po sebe nasledujúcich sedení (doplnkový obrázok S2).

Jedným z obmedzení použitého modelu je, že nezahŕňal behaviorálne merania užívania drog napriek nepriaznivým následkom (napr. „Odolnosť voči trestu“) Deroche-Gamonet et al, 2004), behaviorálna vlastnosť, ktorá sa považuje za základné diagnostické kritérium závislosti u ľudí (Americká psychiatrická asociácia, 2008). Pretože táto funkcia je prítomná v ca. 20% potkanov vystavených kokaínu (\ tDeroche-Gamonet et al, 2004; Ahmed, 2010), zobrazovacie zmeny mapované v tejto práci budú pravdepodobne zahŕňať príspevky od podskupín subjektov vykazujúcich toto správanie. Či je však táto vlastnosť charakterizovaná špecifickými funkčnými zmenami oddelenými od tých, ktoré sú uvedené v tejto štúdii, ešte nie je stanovené.

Pred zobrazovacou štúdiou sa zaviedla premývacia perióda 10-deň, aby sa vylúčili akútne prenosové účinky kokaínu a minimalizovala sa potenciálna interferencia symptómov akútnej abstinencie na meranie funkcie mozgu. Väčšina neurochemických a behaviorálnych zmien, ktoré môžu súvisieť s akútnym abstinenčným stavom, má takmer okamžitý začiatok, vrchol medzi 6 a 72 h po ukončení prístupu k liekom a vo všeobecnosti sa zastaví v priebehu 2 – 7 dní od poslednej kokaínovej relácie (Baumann a Rothman, 1998; Harris a Aston-Jones, 1993; Malin et al, 2000; Mutschler a Miczek, 1998; Markou a Koob, 1992). Je preto nepravdepodobné, že by zobrazovacie nálezy obsahovali veľké odchýlky od prechodných neurobiologických javov súvisiacich s akútnou abstinenciou kokaínu. Na druhej strane sa očakáva, že pozorované funkčné zmeny budú obsahovať príspevky z dlhodobejších neuroadaptačných procesov (napr. Inkubácia túžby po kokaíne), o ktorých sa ukázalo, že sa zvyšujú po vysadení kokaínu (Lu et al, 2004), ktoré majú translačný význam, pretože môžu súvisieť so sklonom k ​​relapsu.

MRI merania bCBV umožňujú mapovanie pokojového mozgu s vysokým rozlíšením, ktoré úzko koreluje s regionálnym energetickým metabolizmom a cerebrálnym prietokom krvi (Gaisler-Salomon et al, 2009; Hyder et al, 2001; Gonzalez et al, 1995). Naše údaje ukázali prítomnosť redukovaného bCBV v cingulovanom gyruse, prefrontálnom kortexe, orbitofrontálnom kortexe, ako aj v striatálnych a hipokampálnych oblastiach pacientov s kokaínom SA. Frontostriatálny účinok je vo vynikajúcej zhode s klinickým výskumom neuroimagingu závislosti na kokaíne, kde sa dôsledne pozorujú znížené frontálne a striatálne aktivity (Strickland et al, 1993; Tumeh et al, 1990; Londýn et al, 1999; Volkow et al, 1992, 1988) a zistilo sa, že koreluje s kognitívnymi poruchami, nutkaním a stratou inhibičnej kontroly nad užívaním lieku, čo môže viesť k relapsu (Goldstein et al, 2010; Kalivas et al, 2005; Kalivas, 2004; Hong et al, 2010; Strickland et al, 1993). Dôležité je, že u potkanov boli pozorované kognitívne deficity, ktoré umožnili predĺžený (ale nie obmedzený) prístup ku kokaínu (Briand et al, 2008; George et al, 2007), fenoménu, ktorý zahŕňal pracovnú pamäť a trvalé úlohy v oblasti pozornosti (dve úlohy závislé od kôry), ako aj opatrenia na rozpoznávanie objektov (úloha závislá od hipokampu). Zapojenie hipokampálnych systémov je tiež v súlade s úlohou, ktorú táto štruktúra mozgu zohráva v kontextovej konjunktúre a pamäti, dvoch funkciách, ktoré sú zmenené užívaním kokaínu a veria, že zohrávajú úlohu pri cue-elic vyvolanej túžbe (prehľad Koob a Volkow, 2010). Podobne, znížený bCBV v nucleus accumbens nebol neočakávaný, vzhľadom na zistené prepojenie medzi fronto-kortikálnou aktivitou a vypálením a uvoľnením ventrostriatálnych DA buniek (Kalivas et al, 2005; Peoples et al, 2007). V súlade s tým nedávne štúdie PET zobrazovali nižšie hladiny endogénneho DA u závislých od kokaínu v porovnaní s porovnávacími subjektmi (Martinez et al, 2009) a výskum primátov odhalil zníženie využitia glukózy v striatálnych oblastiach pri chronickom užívaní kokaínu, čo je znak, ktorý sa stal výraznejším pri zvýšenej expozícii kokaínu (Porrino et al, 2007).

Zníženie fokálnych bCBV sa pozorovalo aj v retikulárnom talamickom a raphe jadre. Prvý nález je v súlade so štúdiami neuroimagingu u ľudí, ktoré ukázali zmenenú GABAergnú neurotransmisiu v talame abstinentných užívateľov kokaínu (Volkow et al, 1998) a nedávny elektrofyziologický dôkaz stavu protrahovanej nadmernej inhibície retikulárnych talamických oblastí po binge podaní kokaínu (Urbano et al, 2009). Je zaujímavé, že serotonín má priamy excitačný účinok na GABAergné neuróny v retikulárnom talame (McCormick a Wang, 1991), znížená aktivita týchto jadier a aktivita pozorovaná v oblastiach raphe môže byť funkčne prepojená a časť jedného defektného obvodu.

V skúmanom VOI sa nezistila žiadna korelácia medzi celkovým príjmom kokaínu a bCBV. Nedostatočná korelácia by mohla odrážať rôznu individuálnu citlivosť na účinok lieku, alebo by mohla súvisieť s vysokým množstvom kokaínu podávaného samostatne, ktoré by mohlo prekročiť množstvo potrebné na produkciu maximálnych zmien bCBV.

V snahe identifikovať fMRI korelát so zníženou striatálnou dopaminergnou odpoveďou pozorovanou v štúdiách na humánnom PET (Volkow et al, 1990, 1993; Martinez et al, 2004) sme tiež zmapovali funkčnú odozvu vyvolanú amfetamínom uvoľňujúcim DA, s použitím protokolu phMRI (Čierny et al, 2004; Bifone a Gozzi, 2010). Niekoľko štúdií PhMRI poskytlo presvedčivý dôkaz, že striatálna hemodynamická odpoveď vyvolaná amfetamínom odráža predovšetkým dopaminergné účinky Knutson a Gibbs, 2007). Ukázalo sa napríklad, že amfetamín vyvoláva zvýšenie BOLD alebo rCBV v ventrostriatálnych oblastiach bohatých na DA, ktoré lineárne korelujú so synaptickými koncentráciami DA (Dixon et al, 2005; ren et al, 2009; Choi et al, 2006; Čierny et al, 2007b; Preece et al, 2007). Okrem toho sú amfetamínom indukované reakcie rCBV zrušené v oblastiach denervovaných DA (Chen et al, 1997, 1999), ktorý môže byť neskôr obnovený po transplantácii plodu alebo kmeňových buniek (\ tBjörklund et al, 2002; Chen et al, 1999). Súčet týchto údajov teda ukazuje, že amfetamínom indukované reakcie rCBV môžu byť spoľahlivo použité ako marker striatálneho DA neurotransmisie. V tomto rámci prítomnosť oslabenej odpovede striatálneho rCBV na amfetamín v skupine s kokaínom SA smeruje k zníženej citlivosti ventrostriatálnej dopaminergnej funkcie analogickej tomu, čo bolo pozorované v štúdiách PET u ľudí (Narendran a Martinez, 2008). Toto zistenie poskytuje po prvýkrát pravdepodobný predklinický neuroimagingový korelát jedného z najreplikovanejších klinických prejavov závislosti od kokaínu, o ktorom sa predpokladá, že hrá kľúčový príspevok k „hypohedónii“ a amotivácii hlásenej u drogovo závislých osôb počas zdĺhavého vysadenia (Volkow et al, 1997). Tento výsledok dokumentuje potenciálne dôležitú zhodu medzi klinickými a predklinickými neuroadaptačnými zmenami vyvolanými kokaínom v systémoch DA, čo je aspekt, ktorý sa nezdá byť adekvátne modelovaný tradičnými paradigmami expozície kokaínu, kde sa typicky pozorujú „senzibilizované“ (tj. Zvýšené) dopaminergné odpovede. (hodnotené Narendran a Martinez, 2008). Keďže podobne zmiernené striatálne reakcie neboli pozorované v štúdiách na hlodavcovom neuroimagingu použitím krátkodobých (5 dní) protokolov na podávanie liekov (FEBO et al, 2005; Reese et al, 2004; a A Gozzi, nepublikované výsledky), naše údaje naznačujú, že na to, aby bola táto vlastnosť modelovaná u hlodavcov, môže byť potrebný predĺžený a rozšírený prístup k vysokým dávkam kokaínu. Dôležité je, že neboli pozorované žiadne významné mikroskopické lézie vo vaskulárnych, neurocelulárnych a intersticiálnych kompartmentoch mozgov vystavených kokaínu. Tento výsledok je dôležitý, pretože umožňuje vylúčiť potenciálny prínos abnormálnych cerebrovaskulárnych procesov na hemodynamických meraniach vykonávaných funkcií mozgu (tj bCBV a rCBV).

Korelačná analýza medzi odpočívaním a odpoveďami vyvolanými amfetamínom (rCBV) ukázala inverzný vzťah medzi bCBV v retikulárnych talamických oblastiach a frontálnou aktiváciou vyvolanou amfetamínom u kontrolných subjektov, ale nie v kokaínovej skupine. Predchádzajúce štúdie preukázali, že inhibícia retikulárnej talamickej aktivity môže zvýšiť fronto-kortikálnu dopaminergnú neurotransmisiu (Jones et al, 1988), zistenie v súlade s funkčným prepojením týchto regiónov (\ tPaxinos, 2008) a vysoká GABAergná hustota retikulárneho talamického jadra (Paxinos, 2008). Prefrontálne projekcie talamického retikulárneho jadra hrajú jedinečný okruh pre mechanizmy pozornosti (Zikopoulos a Barbas, 2006), predpokladáme, že strata korelácie medzi bazálnou a evokovanou funkciou pozorovanou v skupine s kokaínom SA môže súvisieť s deficitmi pozornosti pozorovanými u potkanov, čo umožnilo predĺžený prístup ku kokaínu (Briand et al, 2008; George et al, 2007). Predpokladaná úloha thalamo-frontálnych dysfunkcií pri závislosti od kokaínu je podporovaná nedávnymi neuroimagingovými štúdiami, ktoré ukázali zmenenú talamo-kortikálnu konektivitu u užívateľov zneužívajúcich kokaín za pokojových podmienok (Gu et al, 2010) a pri vykonávaní kognitívnej úlohy (Tomasi et al, 2007). Keďže však merania korelácie neodrážajú kauzálnu súvislosť, je potrebný ďalší výskum na objasnenie presnej povahy tohto zistenia.

Stručne povedané, poskytujeme dôkazy o zmenenej funkcii mozgu u potkanov, ktoré podstúpili predĺžený a predĺžený prístup kokaínu SA. V súlade s klinickými neuroimagingovými nálezmi zvieratá vystavené kokaínu odhalili zníženú bazálnu mozgovú funkciu vo fronto-kortikálnych a talamických oblastiach a oslabili citlivosť v striatálnych oblastiach po stimulácii amfetamínom uvoľňujúcim DA, účinok, ktorý bol významne korelovaný s celkovým príjmom kokaínu. Konzistencia týchto zistení s neuroimaging opatreniami u pacientov závislých od kokaínu podporuje používanie predĺžených a rozšírených prístupových vzorov SA u potkanov na vyšetrenie neuroadaptácií, ktoré sú základom závislosti od kokaínu.

Poďakovanie

Ďakujeme Valeriovi Crestanovi a Giulianovi Turrinimu za ich vynikajúcu technickú podporu pre opatrenia PhMRI a Pamela Rodegherovú z Histolab, Verona, Taliansko, za histologické prípravky.

Poznámky

Všetci autori sú zamestnancami spoločnosti GlaxoSmithKline. Autori prehlasujú, že okrem príjmu od svojho primárneho zamestnávateľa nebola za posledných 3 rokov poskytnutá žiadna finančná podpora alebo odškodnenie od žiadnej fyzickej alebo právnickej osoby za výskumné alebo profesionálne služby a neexistujú žiadne osobné finančné podiely, ktoré by mohli byť vnímané ako predstavuje potenciálny konflikt záujmov.

poznámky pod čiarou

Doplnkové informácie sprevádzajú dokument na webovej stránke Neuropsychopharmacology (http://www.nature.com/npp)

Doplnkový materiál

Doplnkový obrázok S1

Doplnkový obrázok S2

Doplnkový obrázok S3

Doplnkový obrázok S4

Doplnkový obrázok S5

Doplnkový obrázok S6

Doplnkový obrázok S7

Doplnkový obrázok S8

Doplnkové obrázkové legendy

Doplnkový stôl S1

Referencie

  • Ahmed SH. Validačná kríza na zvieracích modeloch drogovej závislosti: nad neporušené užívanie drog smerom k drogovej závislosti. Neurosci Biobehav Rev. 2010, 35: 172 – 184. [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF. Prechod z mierneho na nadmerný príjem liekov: zmena hedonickej požadovanej hodnoty. Science. 1998, 282: 298-300. [PubMed]
  • Americká psychiatrická asociácia 2000Diagnostický a štatistický manuál duševných porúch (4th edn, revidovaný). Americká psychiatrická asociácia: Washington, DC
  • Barroso-Moguel R, Mendez-Armenta M., Villeda-Hernandez J, Nava-Ruiz C, Santamaria A. Mozgové lézie vyvolané chronickým podávaním kokaínu potkanom. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002, 26: 59-63. [PubMed]
  • Baumann MH, Rothman RB. Zmeny v serotonergnej citlivosti počas vysadenia kokaínu u potkanov: podobnosť s veľkou depresiou u ľudí. Biol Psychiatria. 1998, 44: 578-591. [PubMed]
  • Bifone A, Gozzi A. 2010Funkčná a farmakologická MRI v chápaní mozgovej funkcieIn: Hagan J (ed) .Molekulárne a funkčné modely v neuropsychiatrii Springer
  • Bjorklund LM, Saínchez-Pernaute R, Chung S, Andersson T, Chen IYC, McNaught KS a kol. Embryonálne kmeňové bunky sa po transplantácii vyvinú do funkčných dopaminergných neurónov v modeli Parkinsonovej krysy. Proc Natl Acad Sci USA. 2002, 99: 2344-2349. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M. a kol. Pretrvávajúce zmeny v kognitívnych funkciách a prefrontálne dopamínové receptory D2 po rozšírenom, ale nie obmedzenom, prístupe ku kokaínu podávanému samostatne. Neuropsychofarmakologie. 2008, 33: 2969-2980. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Chen YC, Galpern WR, Brownell AL, Matthews RT, Bogdanov M, Isacson O a kol. Detekcia dopaminergnej neurotransmiterovej aktivity pomocou farmakologickej MRI: korelácia s PET, mikrodialýzou a behaviorálnymi údajmi. Magn Reson Med. 1997, 38: 389-398. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Brownell AL, Galpern W, Isacson O, Bogdanov M, Beal MF a kol. Detekcia straty dopaminergných buniek a neurálnej transplantácie pomocou farmakologického MRI, PET a behaviorálneho hodnotenia. NeuroReport. 1999, 10: 2881-2886. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Mandeville JB, Nguyen TV, Talele A, Cavagna F, Jenkins BG. Zlepšené mapovanie farmakologicky indukovanej neuronálnej aktivácie s použitím IRON techniky so superparamagnetickými agensmi krvi. J Magn Reson Imaging. 2001, 14: 517-524. [PubMed]
  • Choi JK, Chen YI, Hamel E, Jenkins BG. Mozgové hemodynamické zmeny sprostredkované dopamínovými receptormi: úloha cerebrálnej mikrovaskulatúry v dopamínom sprostredkovanej neurovaskulárnej kopulácii. Neuroimage. 2006, 30: 700-712. [PubMed]
  • Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Dôkazy o správaní podobné správaniu u potkanov. Science. 2004, 305: 1014-1017. [PubMed]
  • Dixon AL, Prior M, Morris PM, Shah YB, Joseph MH, Young AMJ. Modulácia amfetamínovej odozvy antagonistom dopamínu bola detegovaná pomocou farmakologickej MRI. Neuropharmacology. 2005, 48: 236-245. [PubMed]
  • Febo M, Segarra AC, Nair G, Schmidt K, Duong TQ, Ferris CF. Neurálne následky opakovanej expozície kokaínu odhalili funkčné MRI u bdelých potkanov. Neuropsychofarmakologie. 2005, 30: 936-943. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Neurálna a behaviorálna plasticita spojená s prechodom z kontrolovaného na eskalovaný užívanie kokaínu. Biol Psychiatria. 2005, 58: 751-759. [PubMed]
  • Gaisler-Salomon I, Schobel SA, Small SA, Rayport S. Ako vysokofrekvenčné bazálne stavové funkčné zobrazovanie môže viesť k vývoju nových farmakoterapií pre schizofréniu. Schizophr Bull. 2009, 35: 1037-1044. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Gawin FH, Ellinwood EH. Kokaín a iné stimulanty. N Engl J Med. 1988, 318: 1173-1182. [PubMed]
  • George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. Dlhodobý prístup k samoobsluhe kokaínu spôsobuje dlhodobé poškodenia pracovnej pamäte závislé od prefrontálneho kortexu. Neuropsychofarmakologie. 2007, 33: 2474-2482. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Goldstein RZ, Woicik PA, Maloney T, Tomasi D, Alia-Klein N, Shan J a kol. Orálny metylfenidát normalizuje cingulárnu aktivitu pri závislosti od kokaínu počas výraznej kognitívnej úlohy. Proc Natl Acad Sci USA. 2010, 107: 16667-16672. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Gonzalez RG, Fischman AJ, Guimaraes AR, Carr CA, Stern CE, Halpern EF, et al. Funkčný MR pri hodnotení demencie: korelácia abnormálnych dynamických meraní objemu mozgovej krvi so zmenami metabolizmu mozgu na pozitrónovej emisnej tomografii s fludeoxyglukózou F 18. AJNR Am. J. Neuroradiol. 1995, 16: 1763-1770. [PubMed]
  • Gozzi A, Ceolin L, Schwarz A, Reese T, Bertani S, Bifone A. Vyšetrovanie multimodality cerebrálnej hemodynamiky a autoregulácie vo fMRI. Magn Reson Imaging. 2007, 25: 826-833. [PubMed]
  • Gozzi A, Crestan V, Turrini G, Clemens M, Bifone A. Antagonizmus receptorov serotonínu 5HT2a moduluje funkčnú aktivitu fronto-hippokampálneho obvodu. Psychopharmacology. 2010, 209: 37-50. [PubMed]
  • Gozzi A, Large C, Schwarz A, Bertani S, Crestan V, Bifone A. Diferenciálne účinky antipsychotík a glutamátergických činidiel na fMRI reakciu na fencyklidín. Neuropsychofarmakologie. 2008, 33: 1690-1703. [PubMed]
  • Gozzi A, Massagrande M, Amantini D, Antolini M, Martinelli P, Cesari N a kol. Funkčné zobrazovanie magnetickou rezonanciou odhaľuje rôzne nervové substráty pre účinky antagonistov orexín-1 a orexín-2 receptora. PLoS ONE. 2011, 6: e16406. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Gu H, Salmeron BJ, Ross TJ, Geng X, Zhan W, Stein EA a kol. U chronických užívateľov kokaínu sú narušené mezokortikolimické okruhy, čo dokazuje funkčná konektivita v pokojovom stave. Neuroimage. 2010, 53: 593-601. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Harris G, Aston-Jones G. Beta-adrenergní antagonisti zmierňujú úzkosť pri abstinencii u potkanov závislých od kokaínu a morfínu. Psychopharmacology. 1993, 113: 131-136. [PubMed]
  • Hong LE, Hodgkinson CA, Yang Y, Sampath H, Ross TJ, Buchholz B a kol. Geneticky modulovaný, vlastný cingulárny okruh podporuje závislosť na nikotíne. Proc Natl Acad Sci USA. 2010, 107: 13509-13514. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Huettel S, Song AW, McCarthy G. Zobrazovanie funkčnej magnetickej rezonancie. Sinauer: Sunderland; 2004.
  • Hyder F, Kida I, Behar KL, Kennan RP, Maciejewski PK, Rothman DL. Kvantitatívne funkčné zobrazovanie mozgu: smerom k mapovaniu neuronálnej aktivity pomocou BOLD fMRI. NMR Biomed. 2001, 14: 413-431. [PubMed]
  • Jones MW, Kilpatrick IC, Phillipson OT. Dopamínová funkcia v prefrontálnom kortexe potkana je citlivá na zníženie tonickej GABA-sprostredkovanej inhibície v talamickom mediodorsálnom jadre. Exp Brain Res. 1988, 69: 623-634. [PubMed]
  • Kalivas PW. Systémy glutamátu pri závislosti od kokaínu. Curr Opin Pharmacol. 2004, 4: 23-29. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Nezvládnuteľná motivácia v závislosti: patológia v prefrontálnom akumulovanom glutamátovom prenose. Neurón. 2005, 45: 647-650. [PubMed]
  • Knutson B, Gibbs S. Spojovacie jadro accumbens dopamín a okysličovanie krvi. Psychopharmacology. 2007, 191: 813-822. [PubMed]
  • Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. Neuroveda závislosti. Neurón. 1998, 21: 467-476. [PubMed]
  • Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry závislosti. Neuropsychofarmakologie. 2010, 35: 217-238. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Londýn ED, Bonson KR, Ernst M, Grant S. Brain zobrazovacie štúdie zneužívania kokaínu: dôsledky pre vývoj liekov. Crit Rev Neurobiol. 1999, 13: 227-242. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Inkubácia túžby po kokaíne po vysadení: prehľad predklinických údajov. Neuropharmacology. 2004, 47: 214-226. [PubMed]
  • Malin DH, Moon WD, Moy ET, Jennings RE, Moy DM, Warner RL a kol. Model hlodavca syndrómu abstinencie kokaínu. Pharmacol Biochem Behav. 2000, 66: 323-328. [PubMed]
  • Mandeville JB, Marota JJA, Kosofsky BE, Keltner JR, Weissleder R, Rosen B a kol. Dynamické funkčné zobrazovanie relatívneho objemu cerebrálnej krvi počas stimulácie prednej labky potkana. Magn Reson Med. 1998, 39: 615-624. [PubMed]
  • Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Účinky rozšíreného prístupu k vysokým dávkam oproti nízkym dávkam kokaínu na samopodávanie, opätovné zavedenie kokaínu a hladiny mRNA mozgu u potkanov. Psychopharmacology. 2004, 175: 26-36. [PubMed]
  • Markou A, Koob GF. Bromokriptín zvracia zvýšenie intrakraniálnych prahov samo-stimulácie pozorovaných u potkanieho modelu stiahnutia kokaínu. Neuropsychofarmakologie. 1992, 7: 213-224. [PubMed]
  • Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y a kol. Závislosť od kokaínu a dostupnosť receptora D2 vo funkčnom členení striatum: vzťah s kokaínovým správaním. Neuropsychofarmakologie. 2004, 29: 1190-1202. [PubMed]
  • Martinez D, Greene K, Broft A, Kumar D, Liu F, Narendran R a kol. Nižšia hladina endogénneho dopamínu u pacientov so závislosťou od kokaínu: nálezy z PET zobrazovania D2 / D3 receptorov po akútnej deplécii dopamínu. Am J Psychiatry. 2009, 166: 1170-1177. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • McCormick DA, Wang Z. Serotonín a noradrenalín excitujú GABAergické neuróny morčiat a mačacích jadier reticularis thalami. J Physiol. 1991, 442: 235-255. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Micheli F, Bonanomi G, Blaney FE, Braggio S, Capelli AM, Checchia A a kol. 1,2,4-triazol-3-yl-tiopropyl-tetrahydrobenzazepíny: rad silných a selektívnych antagonistov receptora dopamínu D (3). J Med Chem. 2007, 50: 5076-5089. [PubMed]
  • Moretti M, Mugnaini M, Tessari M, Zoli M, Gaimarri A, Manfredi I a kol. Porovnávacia štúdia účinkov intravenózneho samopodania alebo subkutánnej infúzie nikotínu na minipumpu na expresiu subtypov mozgových neuronálnych nikotínových receptorov. Mol Pharmacol. 2010, 78: 287-296. [PubMed]
  • Mutschler NH, Miczek KA. Odstúpenie od samovoľného alebo nekontingentného záchvatu kokaínu: rozdiely vo vkalizáciách ultrazvukovej tiesne u potkanov. Psychopharmacology. 1998, 136: 402-408. [PubMed]
  • Narendran R, Martinez D. Zneužívanie kokaínu a senzibilizácia prenosu striatálneho dopamínu: kritické preskúmanie predklinickej a klinickej zobrazovacej literatúry. Synapsie. 2008, 62: 851-869. [PubMed]
  • Parsons LH, Koob GF, Weiss F. Porucha serotonínu v jadre accumbens potkanov počas vysadenia po neobmedzenom prístupe k intravenóznemu kokaínu. J. Pharmacol Exp Ther. 1995, 274: 1182-1191. [PubMed]
  • Paterson NE, Markou A. Zvýšená motivácia pre self-podávaný kokaín po eskalovanom príjme kokaínu. NeuroReport. 2003, 14: 2229-2232. [PubMed]
  • Paxinos G. 2008Systém potkaniaho nervu Elsevier: Londýn; 1193pp.
  • Peoples LL, Kravitz AV, Guillem K. Úloha akumulovanej hypoaktivity pri závislosti od kokaínu. ScientificWorldJournal. 2007, 7: 22-45. [PubMed]
  • Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJR. Účinky kokaínu: presúvajúci sa cieľ v priebehu závislosti. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007, 31: 1593-1600. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Preece MA, Sibson NR, Raley JM, Blamire A, Styles P, Sharp T. Regionálne špecifické účinky zmesi aminokyselín bez tyrozínu na amfetamínom indukované zmeny v signáli BOLD fMRI v mozgu potkana. Synapsie. 2007, 61: 925-932. [PubMed]
  • Reese T, Schwarz AJ, Gozzi A, Crestan V, Bertani S, Heidbreder CA. Zborník dvanásteho vedeckého stretnutia a výstavy ISMRM. ISMRM Press: Kyoto; 2004. Funkčné zobrazovanie magnetickou rezonanciou detekuje časopriestorové rozdiely medzi potkanmi, ktoré neboli predtým liečené liečivom a amfetamínom. p. 228 pp.
  • Ren J, Xu H, Choi JK, Jenkins BG, Chen YI. Dopaminergná odpoveď na odstupňovanú koncentráciu dopamínu vyvolanú štyrmi dávkami amfetamínu. Synapsie. 2009, 63: 764-772. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Roberts DCS, Morgan D, Liu Y. Ako urobiť potkana závislého na kokaíne. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007, 31: 1614-1624. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Scholtz CL. Kvantitatívna histochémia myelínu pomocou Luxol Fast Blue MBS. Histochem J. 1977, 9: 759-765. [PubMed]
  • Schwarz A, Gozzi A, Reese T, Bertani S, Crestan V, Hagan J a kol. Selektívny antagonista receptora dopamínu D (3) SB-277011-A potencuje odozvu fMRI na akútnu amfetamínovú výzvu v mozgu potkana. Synapsie. 2004, 54: 1-10. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Danckaert A, Reese T, Gozzi A, Paxinos G, Watson C a kol. Stereotaxická MRI šablóna pre mozog potkana s mapami distribúcie tkanivovej triedy a spoločne registrovaným anatomickým atlasom: aplikácia na farmakologickú MRI. Neuroimage. 2006; 32: 538-550. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Funkčná konektivita vo farmakologicky aktivovanom mozgu: rozlíšenie sietí korelovaných reakcií na d-amfetamín. Magn Reson Med. 2007; 57: 704-713. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. In vivo mapovanie funkčnej konektivity v neurotransmiterových systémoch s použitím farmakologickej MRI. Neuroimage. 2007b; 34: 1627-1636. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Reese T, Gozzi A, Bifone A. Funkčná MRI s použitím intravaskulárnych kontrastných látok: zistenie relatívneho cerebrovaskulárneho (rCBV) časového priebehu. Magn Reson Imaging. 2003, 21: 1191-1200. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Whitcher B, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Štúdia waveletovej klastra na úrovni štúdie a modely signálov riadené dátami vo farmakologickej MRI. J. Neurosci. 2006b; 159: 346-360. [PubMed]
  • Sharp PM, La Regina MC. 1998Laboratórium laboratórnych potkanov: Berlin; 240 pp.
  • Malé SA, Chawla MK, Buonocore M, Rapp PR, Barnes CA. Zobrazovacie korelácie mozgových funkcií u opíc a potkanov izolujú hippokampálny subregión, ktorý je diferencovane citlivý na starnutie. Proc Natl Acad Sci USA. 2004, 101: 7181-7186. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Smith SM, Jenkinson M, Woolrich MW, Beckmann CF, Behrens TE, Johansen-Berg H a kol. Pokroky vo funkčnej a štrukturálnej analýze obrazu MR a implementácii ako FSL. Neuroimage. 2004; 23 (Suppl 1: S208 – S219.PubMed]
  • Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM a kol. Cerebrálna perfúzia a neuropsychologické následky chronického užívania kokaínu. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1993, 5: 419-427. [PubMed]
  • Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC a kol. Thalamo-kortikálna dysfunkcia u užívateľov zneužívajúcich kokaín: dôsledky v pozornosti a vnímaní. Psychiatry Res. 2007, 155: 189-201. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow ND, Wang R, Carrillo JH, Maloney T, Alia-Klein N a kol. Narušená funkčná konektivita s dopaminergným stredným mozgom u užívateľov zneužívajúcich kokaín. PLoS ONE. 2010, 5: e10815. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Tumeh SS, Nagel JS, anglický RJ, Moore M, Holman BL. Mozgové abnormality u pacientov užívajúcich kokaín: demonštrovanie scintigrafie mozgom SPECT. Prebiehajúce práce. Rádiológia. 1990, 176: 821-824. [PubMed]
  • Urbano FJ, Bisagno Vn, Wikinski SI, Uchitel OD, Llin RR. Akútne „nárazové“ podávanie kokaínu vedie k zmenám talamokortikálnych interakcií u myší. Biol psychiatria. 2009; 66: 769–776. [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. Hľadanie liekov sa stáva po dlhotrvajúcom samopodávaní kokaínu nutkavé. Science. 2004, 305: 1017-1019. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ a kol. Znížená dostupnosť dopamínového receptora D2 je spojená so zníženým frontálnym metabolizmom u užívateľov užívajúcich kokaín. Synapsie. 1993, 14: 169-177. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamín pri zneužívaní drog a závislosti: výsledky zobrazovacích štúdií a dôsledky liečby. Arch Neurol. 2007, 64: 1575-1579. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R a kol. Účinky chronického zneužívania kokaínu na postsynaptické dopamínové receptory. Am J Psychiatry. 1990, 147: 719-724. [PubMed]
  • Volkow ND, Hitzemann RJ, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL a kol. Dlhodobé metabolické zmeny frontálneho mozgu u užívateľov zneužívajúcich kokaín. Synapsie. 1992, 12: 86. [PubMed]
  • Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. Krvný obeh mozgu u chronických užívateľov kokaínu: štúdia s pozitrónovou emisnou tomografiou. Br J Psychiatria. 1988, 152: 641-648. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS a kol. Zvýšená citlivosť na benzodiazepíny v aktívnych subjektoch zneužívajúcich kokaín: štúdia PET. Am J Psychiatry. 1998, 155: 200-206. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R a kol. Znížená striatálna dopaminergná citlivosť u detoxikovaných subjektov závislých od kokaínu. Nature. 1997, 386: 830-833. [PubMed]
  • Wee S, Specio SE, Koob GF. Účinky dávky a trvanie sedenia na samopodanie kokaínu u potkanov. J. Pharmacol Exp Ther. 2007, 320: 1134-1143. [PubMed]
  • Wilson JM, Kish SJ. Vazikulárny monoamínový transportér, na rozdiel od transportéra dopamínu, nie je zmenený chronickým samopodávaním kokaínu u potkanov. J Neurosci. 1996, 16: 3507-3510. [PubMed]
  • Wilson JM, Nobrega JN, Carroll ME, Niznik HB, Shannak K, Lac ST a kol. Heterogénne subregionálne väzbové vzory 3H-WIN 35,428 a 3H-GBR 12,935 sú diferencovane regulované chronickou kokaínovou samosprávou. J Neurosci. 1994, 14: 2966-2979. [PubMed]
  • Worsley KJ, Evans AC, Marrett S, Neelin P. Trojrozmerná štatistická analýza pre štúdie aktivácie CBF v ľudskom mozgu. J Cereb Blood Flow Metab. 1992, 12: 900-918. [PubMed]
  • Zaharchuk G, Mandeville JB, Bogdanov AA, Jr, Weissleder R, Rosen BR, Marota JJ. Cerebrovaskulárna dynamika autoregulácie a hypoperfúzie. MRI štúdia CBF a zmeny celkového a mikrovaskulárneho objemu mozgovej krvi počas hemoragickej hypotenzie. Mŕtvica. 1999, 30: 2197-2204. [PubMed]
  • Zikopoulos B, Barbas H. Prefrontálne projekcie talamického retikulárneho jadra tvoria unikátny okruh pre mechanizmy pozornosti. J Neurosci. 2006, 26: 7348-7361. [PubMed]