Úloha orbitofronálnej kôry pri drogovej závislosti: prehľad preklinických štúdií (2008)

Biol Psychiatry. 2008 Február 1; 63(3): 256-262. Publikované online 2007 August 23. doi:  10.1016 / j.biopsych.2007.06.003

PMCID: PMC2246020
NIHMSID: NIHMS38474

abstraktné

Štúdie využívajúce metódy zobrazovania mozgu ukázali, že neurónová aktivita v orbitofrontálnej kôre, v oblasti mozgu, ktorá podporuje schopnosť kontrolovať správanie podľa pravdepodobných výsledkov alebo dôsledkov, sa mení u drogovo závislých. Tieto ľudské zobrazovacie nálezy viedli k hypotéze, že základné črty závislosti, ako je nutkavé užívanie drog a relapsy liekov, sú čiastočne sprostredkované zmenami orbitofrontálnej funkcie vyvolanými liekmi. Tu diskutujeme výsledky laboratórnych štúdií s použitím potkanov a opíc o vplyve expozície liekov na orbitofrontálne sprostredkované učebné úlohy ao neurónovej štruktúre a aktivite v orbitofrontálnom kortexe. Diskutujeme aj výsledky štúdií o úlohe orbitofrontálneho kortexu pri samopodávaní liekov a recidíve. Našim hlavným záverom je, že aj keď existujú jasné dôkazy, že vystavenie drog poškodzuje orbitofrontálne závislé učebné úlohy a mení neuronálnu aktivitu v orbitofrontálnom kortexe, presná úloha týchto zmien pri kompulzívnom užívaní drog a relapsu zatiaľ nebola stanovená.

úvod

Drogová závislosť je charakterizovaná nutkavým vyhľadávaním liekov a vysokou frekvenciou relapsu užívania drog 1-3. Po desaťročia sa základný výskum drogovej závislosti vo veľkej miere venuje pochopeniu mechanizmov, ktoré sú základom akútnych odmeňovacích účinkov liekov 4. Tento výskum poukazuje na to, že mezolimbický dopamínový systém a jeho eferentné a aferentné spojenia sú neurálnym substrátom pre odmeňovanie účinkov návykových látok 4-7. V posledných rokoch sa však ukázalo, že akútne odmeňujúce účinky liekov nemôžu zodpovedať niekoľkým hlavným znakom závislosti, vrátane relapsu užívania drog po dlhodobej abstinencii 8-10 a prechodu z kontrolovaného príjmu liekov na nadmerné a kompulzívne užívanie drog. 11-14.

Na základe niekoľkých dôkazových línií sa predpokladalo, že kompulzívne hľadanie liečiv a relapsy liekov sú čiastočne sprostredkované zmenami vyvolanými liekmi v orbitofrontálnom kortexe (OFC) 14-18. Hypermetabolická aktivita v OFC sa podieľa na etiológii obsedantno-kompulzívnych porúch (OCD) 19-22 a existuje dôkaz, že incidencia OCD u užívateľov drog je vyššia ako miera vo všeobecnej populácii 23-25. Zobrazovacie štúdie v kokaíne 26; 27, metamfetamín 28; Užívatelia 29 a heroín Užívatelia 15u preukázali zmenený metabolizmus v OFC a zvýšenú neurónovú aktiváciu v reakcii na podnety súvisiace s liekom 15; 30. Hoci je ťažké vedieť, či metabolické zmeny odrážajú zvýšenú alebo narušenú nervovú funkciu, zmenená neuronálna signalizácia u pacientov s OCD aj drogovo závislých pravdepodobne odráža abnormálnu integráciu vstupu z aferentných oblastí. V súlade s touto špekuláciou narkomani, podobne ako pacienti s poškodením OFC 31, nereagujú primerane v niekoľkých variantoch úlohy „hazardných hier“ 32-34. Tento zlý výkon je sprevádzaný abnormálnou aktiváciou OFC 35. Výsledky z týchto klinických štúdií naznačujú, že funkcia OFC je u narkomana zhoršená, ale dôležité je, že tieto údaje nedokážu rozlíšiť, či zmeny vo funkcii OFC sú vyvolané expozíciou liečivom alebo predstavujú už existujúci stav, ktorý predurčuje jednotlivcov k závislosti od drog. Túto otázku je možné riešiť v štúdiách na zvieracích modeloch.

V tomto prehľade najprv diskutujeme o predpokladanej funkcii OFC pri riadení správania. Potom diskutujeme dôkazy z laboratórnych štúdií o účinku liečiva na OFC-sprostredkované správanie a na neuronálnu štruktúru a aktivitu v OFC. Potom diskutujeme o obmedzenej literatúre o úlohe OFC pri podávaní liekov a relapsu liekov na zvieracích modeloch. Dospeli sme k záveru, že hoci existuje jasný dôkaz, že vystavenie lieku spôsobuje dlhodobé zmeny v neurónovej štruktúre a aktivite v OFC a zhoršuje správanie závislé od OFC, presná úloha, ktorú tieto zmeny zohrávajú pri kompulzívnom užívaní drog a relapsu ešte nebola stanovená. Tabuľka 1 poskytuje slovník termínov použitých v našom prehľade (kurzíva v texte).

Úloha OFC pri riadení správania

Všeobecne povedané, správanie môže byť sprostredkované túžbou získať konkrétny výsledok, ktorý zahŕňa aktívne zastúpenie hodnoty tohto výsledku alebo zvykov, ktoré diktujú konkrétnu reakciu v konkrétnej situácii bez ohľadu na hodnotu alebo vhodnosť (alebo neželanosť). výsledkov. Veľký počet dôkazov teraz ukazuje, že okruh vrátane OFC je obzvlášť dôležitý pre podporu správania založeného na aktívnom zastúpení hodnoty očakávaného výsledku 36. Táto funkcia je zrejmá v schopnosti zvierat rýchlo upraviť reakcie pri zmene predpovedaných výsledkov 37-39. U potkanov a opíc sa táto schopnosť často hodnotí v úlohách reverzného učenia, v ktorých sa predpovede odmeny stanú prediktívami odmeny (alebo trestu) a tágo, ktoré predpovedá odmenu (alebo trest), sa stáva predpovedaním odmeny. Zobrazovacie štúdie poukazujú na OFC pri reverznom učení u ľudí 40-42 a potkany a primáty s poškodením OFC sú poškodené pri zvratoch učenia, aj keď učenie sa pre originálne materiály je neporušené 38; 43-51. Tento deficit je znázornený na potkanoch na Obrázku 1A. OFC lézie môžu narušiť podobnú funkciu v 'hazardných' úlohách, v ktorých sa neporušené subjekty naučia meniť svoju reakciu na tágo, ktoré pôvodne predpovedá vysokú hodnotu, ale neskôr prichádza k predpovedaniu vysokého rizika strát 31. Hoci je v súčasnosti kontroverznou témou kognitívnych neurovied, existuje dôkaz, že úloha OFC v úlohe hazardných hier je do veľkej miery zapríčinená požiadavkou na reverzné učenie, ktoré je vlastné dizajnu väčšiny úloh hazardných hier 51.
Obrázok 1
Obrázok 1
Expozícia kokaínu indukuje reverzné deficity závislé od OFC, ktoré majú podobnú veľkosť ako poruchy učenia indukované léziami OFC

Zapojenie OFC do reprezentácie hodnoty predpovedaných výsledkov je možné izolovať pri posilňovacích devalvačných úlohách, v ktorých je hodnota výsledku priamo manipulovaná prostredníctvom párovania s chorobou alebo selektívnym nasýtením 52. V týchto nastaveniach budú normálne zvieratá reagovať na prediktívne podnety po devalvácii predpovedaného výsledku menej. Potkany a primáty (okrem človeka) s poškodením OFC nepreukázali tento účinok devalvácie výsledku 37; 38; 53. Tieto štúdie ukázali špecifický deficit v schopnosti zvierat s poškodením OFC využiť reprezentáciu aktuálnej hodnoty výsledku na riadenie ich správania, najmä v reakcii na podmienené podnety. Výsledkom je, že správanie vyvolané narážkami sa stáva menej založené na hodnote očakávaného výsledku a štandardne viac na návyku. Hoci tieto štúdie boli vykonané na laboratórnych zvieratách, zobrazovacie štúdie ukázali, že reakcie vyvolané cue vyvolané BOLD v OFC sú vysoko citlivé na devalváciu potravín, ktoré predikujú.t 54. Nižšie uvádzame dôkazy o tom, že opakovaná expozícia lieku vyvoláva zmeny v neuronálnych a molekulárnych markeroch funkcie v OFC; tieto zmeny pravdepodobne sprostredkovávajú pozorované zhoršenie správania sprostredkovaného OFC u laboratórnych zvierat, ktoré boli liečené liekmi, Takéto zmeny by mohli čiastočne viesť aj k návykovým modelom reakcie, ktoré sa prejavujú v správaní narkomanov a zvierat liečených drogami.

Vplyv expozície liečiva na OFC

Zostáva otvorenou otázkou, čo mozgové oblasti a zmeny sprostredkúvajú neschopnosť narkomanov kontrolovať ich správanie. Jedným zo spôsobov riešenia tejto otázky je preskúmať, či je normálne správanie, ktoré závisí od konkrétnych oblastí alebo okruhov mozgu, ovplyvnené expozíciou drogami a súvisieť so zmenami v normálnom vzdelávaní s chovaním na hľadaní liekov na relevantnom zvieracom modeli. Ak strata kontroly nad vyhľadávaním liekov odráža zmeny vyvolané drogami v jednotlivých okruhoch mozgu, potom by mal byť vplyv týchto zmien zrejmý v správaní, ktoré závisí od týchto okruhov. V tomto ohľade sa ukázalo, že expozícia lieku ovplyvňuje niekoľko naučených správ sprostredkovaných prefrontálnymi oblasťami, amygdala a striatum u potkanov 55-58. Expozícia lieku tiež mení spôsob, akým neuróny spracovávajú získané informácie v týchto oblastiach mozgu 59; 60. Medzi týmito štúdiami je teraz dôkaz, že vystavenie kokaínu narušuje správanie riadené výsledkami, ktoré závisí od OFC. Napríklad potkany predtým vystavené kokaínu počas 14 dní (30 mg / kg / deň, ip) nedokázali modifikovať podmienenú odpoveď po devalvácii zosilňovača približne 1 mesiac po vysadení 57. Potkany, ktoré majú skúsenosti s kokaínom, tiež reagujú impulzívne, keď je veľkosť odmeňovania a čas na odmenu manipulovaný vo vybraných úlohách niekoľko mesiacov po stiahnutí 61; 62. Tieto deficity sú podobné deficitom spôsobeným OFC léziami 37; 63.

Po expozícii kokaínu je tiež narušené reverzívne učenie. Najprv to preukázali Jentsch a Taylor 64 u opíc, ktorí dostali chronickú intermitentnú expozíciu kokaínu počas 14 dní (2 alebo 4 mg / kg / deň, ip). Tieto opice boli pomalšie na získanie reverzií objektovej diskriminácie pri testovaní 9 a 30 dní po vysadení kokaínu. Podobne sme zistili, že potkany, ktoré boli predtým vystavené kokaínu (30 mg / kg / deň ip počas 14 dní), vykazujú zhoršený reverzný výkon približne 1 mesiac po vysadení lieku 65. Ako je znázornené na obrázku 1B, tento deficit v reverznom učení má podobnú veľkosť ako u potkanov s OFC léziami 50; 65; 66.

Tento reverzný deficit učenia je spojený so zlyhaním neurónov OFC signalizovať očakávané výsledky primerane 59. Neuróny boli zaznamenané z OFC v úlohe podobnej úlohe použitej vyššie, aby sa demonštrovali poruchy reverzného učenia; potkany sa každý deň dozvedeli o novej zápachovej diskriminácii bez zápachu, pri ktorej reagovali na zápachové podnety na získanie sacharózy a na zabránenie chinínu. OFC neuróny, zaznamenané u potkanov vystavených kokaínu viac ako mesiac predtým, vystrelili normálne na výsledky sacharózy a chinínu, ale po učení sa nedokázali vyvinúť cue selektívne reakcie. Inými slovami, neuróny u potkanov liečených kokaínom neindikovali výsledky počas odberu vzoriek zápachu, keď tieto informácie mohli byť použité na usmernenie odpovede. Strata tohto signálu bola zjavná najmä počas odberu vzorky tága, ktorá predpovedala averzívny výsledok chinínu a bola spojená s abnormálnymi zmenami v latencii odozvy na tieto averzívne štúdie. Okrem toho, po zvrátení asociácií cue-výsledok, neuróny OFC u potkanov liečených kokaínom s trvalým reverzným poškodením nedokázali zvrátiť selektivitu cue. Tieto výsledky sú v súlade s hypotézou, že neuroadaptácie indukované kokaínom narušujú normálnu signálnu funkciu OFC, čím sa mení schopnosť zvieraťa zapojiť adaptívne rozhodovacie procesy, ktoré závisia od tejto funkcie 14; 67. Tieto výsledky tiež naznačujú, že abnormálna funkcia OFC pozorovaná u narkomanov pravdepodobne odráža skôr zmeny vyvolané liečivom ako skôr alebo navyše k už existujúcej dysfunkcii OFC.

Samozrejme, existujú značné riziká pri používaní výsledkov štúdií lézií, aby bolo možné odvodiť, ktoré oblasti sú ovplyvnené expozíciou lieku. Účinky vystavenia účinkom lieku nie sú jednoznačne ekvivalentné poškodeniu a distálne účinky v iných štruktúrach by mohli dobre napodobňovať účinky lézií. Práca na laboratórnych zvieratách však ukazuje, že psychostimulačná expozícia spôsobuje zmeny markerov funkcie v OFC. Napríklad potkany, ktoré boli vycvičené na podávanie amfetamínu, vykazujú dlhodobé zníženie hustoty OFC dendritickej hustoty 68. Okrem toho potkany, ktoré boli liečené amfetamínom, vykazujú menšiu plasticitu vo svojich dendritických poliach v OFC po inštrumentálnom tréningu v porovnaní s kontrolami 68. Pozoruhodné je, že tieto výsledky sú v protiklade so zisteniami vo väčšine iných oblastí mozgu, ktoré boli študované, vrátane iných častí prefrontálneho kortexu, kde psychostimulačná expozícia typicky zvyšuje dendritickú hustotu chrbtice, čo pravdepodobne odráža zvýšenú plasticitu neurónov 69-71. Tieto výsledky špecifikujú OFC ako oblasť, ktorá vykazuje trvalý pokles plasticity - alebo schopnosť zakódovať nové informácie - ako výsledok vystavenia psychostimulanciám. V súlade s tým závislí na kokaíne vykazujú zníženú koncentráciu šedej hmoty v OFC 72.

Existuje niekoľko otázok, ktoré je potrebné zvážiť, pokiaľ ide o relevanciu výsledkov štúdií správania, ktoré boli preskúmané vyššie v súvislosti s ľudským stavom. Jedným z problémov je, že vo všetkých skúmaných štúdiách boli lieky podávané nekonvenčne, s použitím režimov expozície, ktoré viedli k trvalej psychomotorickej senzibilizácii 73; 74. Niekoľko štúdií poukázalo na významné rozdiely v účinkoch kontingentnej a nekontingentnej expozície liečiva na funkciu a správanie mozgu 75-78. Okrem toho existuje len málo dôkazov o tom, že psychomotorická senzibilizácia sa prejavuje buď u chronicky závislých kokaínov, alebo u opíc s rozsiahlou anamnézou kokaínového podávania 79. Preto je dôležité stanoviť, že deficity v OFC-závislých funkciách pozorované po nekonzistentných režimoch vystavenia kokaínu sú pozorované aj v modeloch drogovej závislosti, ktoré zahŕňajú kontingentné užívanie drog (tj samo-podávanie liekov). V súlade s tým sme nedávno oznámili, že potkany, ktoré boli vyškolené na podávanie kokaínu 14 d pre 3 h / d (0.75 mg / kg / infúzia), preukázali hlboký reverzačný deficit učenia až do troch mesiacov po vysadení lieku 80. Ako je znázornené na Obrázku 1C, tento reverzný deficit bol podobný veľkosti, ktorá bola pozorovaná po expozícii nekontingentnej kokaínu 65 alebo po OFC léziách 50.

Ďalšou otázkou, ktorá sa má zvážiť, je, že vo všetkých týchto štúdiách sa deficiencie OFC preukázali na laboratórnych zvieratách, ktoré boli po určitú dobu abstinované. Výsledkom je, že časový priebeh a trvanie účinku pôsobenia lieku na funkciu OFC je do značnej miery neznámy. Jednou z výnimiek je štúdia Kantaka a kolegov 81, v ktorej testovali vplyv prebiehajúcej expozície kokaínu na OFC-závislú úlohu zápachu navádzanú 82. Títo autori uviedli, že správanie v tejto úlohe bolo poškodené kontingentným, ale nie nekontingentným kokaínom u potkanov, ktoré boli testované bezprostredne po prebiehajúcich samoobslužných reláciách kokaínu. Tento výsledok ukazuje, že vystavenie kokaínu môže mať okamžitý vplyv na funkcie závislé od OFC. Je zaujímavé, že zlyhanie nekontingentnej expozície kokaínu na správanie sprostredkované OFC v tejto štúdii v porovnaní s vyššie uvedenými správami naznačuje, že vplyv expozície lieku na funkciu OFC sa môže zvýšiť po vysadení lieku.

Záverom možno povedať, že vystavenie kokaínu (buď podmienenému alebo nekontingentnému) vedie k dlhotrvajúcim deficitom v správaní závislom od OFC, ktoré sú podobné rozsahu, aký sa pozoroval po léziách OFC. Nevýhodná expozícia kokaínu tiež vedie k štrukturálnym zmenám v neurónoch OFC, čo pravdepodobne odráža zníženú plasticitu týchto neurónov, ako aj abnormálne neurónové kódovanie v OFC. Ďalej opisujeme výsledky štúdií, ktoré skúmali úlohu OFC v odmeňovaní a recidíve drog, ako sa meria v 83 a samovoľnom podávaní 84 modelov.

Úloha OFC pri podávaní lieku a recidíve

Vyššie uvedené údaje ukazujú, že funkcia OFC je zmenená opakovanou expozíciou lieku. Z týchto údajov vyplýva otázka, akú úlohu hrá OFC pri sprostredkovaní správania užívania liekov na zvieracích modeloch. Prekvapivo málo dokumentov hodnotilo túto otázku priamo. V skorej štúdii Phillips a kol. 85 uviedol, že štyri opice rhesus spoľahlivo podali amfetamín (10-6 M) do OFC. Prekvapivo, tie isté opice nepreviedli amfetamín do jadra nucleus accumbens, čo je oblasť, o ktorej je známe, že sa zúčastňuje na odmeňovaní amfetamínu u potkanov 86. Hutcheson a Everitt 87 a Fuchs a kol. 88 informoval, že neurotoxické OFC lézie nenarušili získanie kokaínového vlastného podania v rámci posilňovacieho programu 1 s fixným pomerom u potkanov. Hutcheson a Everitt 87 tiež uviedli, že OFC lézie nemali žiadny vplyv na krivku dávka-odozva pre samopodávaný kokaín (0.01 až 1.5 mg / kg). Hoci je ťažké porovnávať štúdie na potkanoch a opiciach z dôvodu rozdielov v použitých liekoch a spôsoboch podávania a potenciálnych druhových rozdieloch v anatómii OFC 89, výsledky štúdií na potkanoch naznačujú, že OFC nie je kritické pre odmeňujúce účinky samého seba. intravenózne podávaný intravenózny kokaín. Toto pozorovanie je podobné výsledkom v normálnych študijných štúdiách, ktoré ukazujú, že OFC lézie zvyčajne nemajú žiadny vplyv na učenie sa reagovať na odmeny bez liekov v rôznych prostrediach 37; 50; 90.

Na rozdiel od toho, Hutcheson a Everitt 87 zistili, že OFC bol potrebný pre podmienené posilňujúce účinky podnetov súvisiacich s kokaínom, ako sa meria v harmonograme posilňovania 91 v druhom poradí; 92. Uviedli, že neurotoxické OFC lézie zhoršili schopnosť pavloviánskych podnetov kokaínu udržiavať inštrumentálnu odpoveď. Podobne Fuchs a kol. 88 uvádza, že reverzibilná inaktivácia laterálneho (ale nie mediálneho) OFC zmesou agonistov GABAa + GABAb (muscimol + baklofen) zhoršila podmienené posilňujúce účinky kokaínových podnetov, ako sa meria v diskrétnom postupe opätovného zavedenia vyvolaného cue. Ďalším potenciálnym dôkazom pre úlohu OFC pri vyhľadávaní kokaínu vyvolanom cue je to, že vystavenie podnetom, ktoré boli predtým spárované so samopodaním kokaínu, zvyšuje expresiu bezprostredne skorého génu Zif268 (marker neuronálnej aktivácie) v tejto oblasti 93. Tieto údaje spoločne ukazujú, že OFC hrá dôležitú úlohu pri sprostredkovaní špecifickej schopnosti podnetov spojených s drogami motivovať správanie, ktoré vyhľadáva drogy. Takáto úloha môže odrážať predtým opísanú úlohu OFC pri získavaní a využívaní asociácií cue-result 37; 38; 53. Skutočne, OFC lézie zhoršujú reakciu na podmienené posilnenie v neléčebných nastaveniach 94-96 a tiež bolo nedávno hlásené, že ovplyvňujú prenos Pavlovian-to-instrumental transfer 90, čo naznačuje, že OFC podporuje schopnosť Pavlovovských podnetov viesť inštrumentálnu odpoveď.

Zaujímavé je, že Fuchs a kol. 88 hlásil iný model výsledkov, keď urobili lézie laterálneho alebo mediálneho OFC pred tréningom. Zistili, že tieto predvýcvikové lézie nemali žiadny vplyv na opätovné začatie hľadania kokaínu vyvolané cue. Pretože tieto lézie boli uskutočnené pred tréningom samosprávy, OFC nebola schopná zúčastniť sa na akvizícii asociácií cue-kokaínu. Výsledkom je, že sa potkany s léziami naučili spoliehať sa viac na iné oblasti mozgu, ktoré sa podieľajú na kokaíne, ktorý hľadá 97.

Nakoniec sa zdá, že OFC je dôležitá aj pre obnovenie stresu vyvolaného vyhľadávaním drog. Predchádzajúce štúdie využívajúce postup obnovy 10; 98 preukázali, že vystavenie sa intermitentnému stresu z nôh obnovuje hľadanie liekov po tréningu pre samopodávanie liekov a následnom zániku 99u reagujúceho na drogy; 100. Nedávno Capriles a kol. 101 porovnával úlohu OFC pri opätovnom nastolení stresu a opätovnom nastolení indukovanom injekciami kokaínu. Zistili, že reverzibilná inaktivácia OFC s tetrodotoxínom znížila nohu šoku z nohou, ale nie kokaínom vyvolané obnovenie hľadania kokaínu. Uviedli tiež, že injekcie antagonistu receptora podobného D1 SCH 23390, ale nie antagonistu receptora podobného receptoru D2 ako racloprid do OFC, blokujú stresom vyvolané obnovenie.

Na záver možno povedať, že obmedzená literatúra uvedená vyššie naznačuje, že OFC pravdepodobne nesprostredkuje akútne odmeňujúce účinky kokaínu podávaného samoúčinne, ale je zapojený do schopnosti kokaínových podnetov a stresorov podporovať hľadanie liekov. Okrem toho sa dopamínové receptory podobné D1-u v OFC podieľajú na strese vyvolanom relapsu pri vyhľadávaní kokaínu.

Závery a budúce smery

Výsledky štúdií využívajúcich samo-administračné a reintegračné procedúry naznačujú komplexnú úlohu OFC pri odmeňovaní a recidíve drog. Z týchto predklinických štúdií by sme vyvodili niekoľko predbežných záverov. Po prvé, zdá sa, že OFC nehrá dôležitú úlohu pri akútnom odmeňovacom účinku kokaínu alebo pri relapsu vyvolanom akútnou expozíciou lieku. Tento výsledok je v súlade s údajmi, ktoré ukazujú, že OFC je zriedkakedy potrebné pre zvieratá, aby sa naučili reagovať na odmenu, pravdepodobne v dôsledku fungovania viacerých paralelných vzdelávacích systémov 37; 50; 90.

Po druhé, zdá sa, že OFC hrá dôležitú úlohu v schopnosti podnetov spojených s liekom vyvolať hľadanie kokaínu. Tieto zistenia sú v súlade s výsledkami zobrazovacích štúdií, ktoré demonštrujú silnú aktiváciu OFC podnetmi 15 asociovanými s liečivom. Lézie alebo reverzibilná inaktivácia OFC môžu znižovať vyhľadávanie liečiva vyvolané cue, pretože nie je normálne aktivovaná informácia týkajúca sa očakávanej hodnoty liečiva 36. Jednou z otázok pre budúci výskum je časový priebeh zmien v OFC vyvolaných liečivami a to, či sa OFC podieľa na časovo závislom zvyšovaní vyhľadávaného kokaínu vyvolaného cue po vysadení 102-104, čo je fenomén nazývaný inkubácia túžby.

Po tretie, zdá sa, že OFC je tiež dôležitá pre obnovenie vyhľadávaného kokaínu vyvolaného stresom. Uviedlo sa, že vplyv footshockového stresu na obnovenie vyhľadávania kokaínu závisí od prítomnosti diskrétneho tónového tónu 105. Úloha OFC pri sprostredkovaní opätovného navodenia stresu môže byť teda sekundárna v dôsledku pôsobenia stresových manipulácií na reakciu riadenú cue.

Je dôležité zdôrazniť, že naše závery týkajúce sa úlohy OFC pri samopodávaní drog a recidíve sú do určitej miery špekulatívne vzhľadom na veľmi obmedzené údaje. Treba zvážiť, že prínos OFC k správaniu zameranému na hľadanie drog môže odrážať zmeny v OFC spôsobené predchádzajúcou expozíciou lieku. Kvôli tejto úvahe, interpretácia účinkov lézií alebo iných farmakologických manipulácií OFC na hľadanie liečiv vyvolaných podnetmi alebo stresom u potkanov s anamnézou samopodania lieku musí byť vykonaná s opatrnosťou.

Druhou a možno aj zásadnejšou otázkou, ktorú treba zvážiť, je to, že súčasné zvieracie modely samopodávania liekov a relapsu nemusia byť vhodné na posúdenie, akú úlohu zohráva OFC v závislosti od drog u ľudí. Okrem svojej všeobecnej úlohy pri sprostredkovaní správania orientovaného na výsledok sa OFC javí ako obzvlášť dôležitý na rozpoznanie zmien očakávaných výsledkov a na ich reakciu. 38; 43; 50. To je evidentné najmä vtedy, keď sa výsledky zmenia z dobrého na zlé alebo keď sa stanú oneskorenými alebo pravdepodobnými 37; 50; 63; 106-108. Tu sme preskúmali dôkazy, že táto konkrétna funkcia OFC je narušená expozíciou návykovými drogami, čo vedie k maladaptívnemu a impulzívnemu rozhodovaniu 57; 58; 61; 62; 64; 65; 80. Vzhľadom na to, že správanie ľudí hľadajúcich drogy je pravdepodobne dôsledkom rovnováhy medzi momentálnou túžbou po lieku a hodnotením typicky pravdepodobnostných a často oneskorených dôsledkov hľadania lieku 109-111, účinky liekov na schopnosť OFC dosiahnuť správne signalizovanie oneskorených alebo pravdepodobnostných výsledkov by mohlo byť základom neschopnosti narkomanov vzdať sa krátkodobého a okamžitého uspokojenia užívania drog. Takéto vplyvy by však neboli zjavné vo väčšine súčasných modelov užívania drog a relapsov, ktoré typicky nevytvárajú konflikt závislostí medzi okamžitými a oneskorenými výsledkami.

Aj keď predchádzajúce štúdie zahŕňali trestné postupy na hodnotenie posilnenia lieku 112; 113, len nedávno, niekoľko výskumníkov závislosti sa vrátili k týmto modelom. Títo výskumníci uviedli, že niektorí potkania s rozsiahlou históriou vystavenia drogám sa budú naďalej zapájať do správania pri užívaní drog, keď budú konfrontovaní s potrestaním alebo nepriaznivými dôsledkami, ktoré by normálne potláčali užívanie liekov alebo liekov, ktoré reagujú na liečbu. Nedávno sa zaviedli aj trestné alebo konfliktné postupy na posúdenie recidívy vyvolanej drogami a cue vyvolanej 114. Tieto postupy môžu byť vhodnejšie na izolovanie úlohy OFC pri drogovej závislosti, pretože bližšie modelujú známe úlohy OFC v správaní, ako aj správanie narkomana. Posudzovanie úlohy OFC v trestných alebo konfliktných modeloch je teda dôležitou oblasťou budúceho výskumu. V tomto ohľade, na základe zistení o reverzných poruchách učenia po expozícii kokaínom, predpokladáme, že kokaínom indukované zmeny vo funkcii OFC budú spojené so zníženou schopnosťou potlačiť reakciu v prítomnosti nepriaznivých dôsledkov.

Doplnkový materiál
01
Kliknite tu pre zobrazenie. (27K, doc)
Prejsť na:
Poďakovanie

Písanie tohto prehľadu podporili R01-DA015718 (GS) a Intramurálny výskumný program Národného inštitútu pre zneužívanie drog (YS).
Prejsť na:
poznámky pod čiarou

Finančné zverejnenia: Drs. Schoenbaum a Shaham nemajú žiadne finančné konflikty záujmov na zverejnenie.

Zrieknutie sa zodpovednosti vydavateľa: Toto je súbor PDF neupraveného rukopisu, ktorý bol prijatý na zverejnenie. Ako službu zákazníkom poskytujeme túto skorú verziu rukopisu. Pred publikovaním v konečnej citovateľnej podobe bude rukopis podrobený kopírovaniu, sádzaniu a kontrole. Upozorňujeme, že počas výrobného procesu môžu byť objavené chyby, ktoré by mohli ovplyvniť obsah, a vzťahujú sa na ne všetky zákonné vylúčenia zodpovednosti, ktoré sa na časopis vzťahujú.

Referencie
1. Leshner AI. Výskum drogovej závislosti a liečby závislosti. Ďalšia generácia. Arch Gen Psychiatry. 1997, 54: 691-694. [PubMed]
2. Mendelson JH, Mello NK. Riadenie zneužívania kokaínu a závislosti. N Engl J Med. 1996, 334: 965-972. [PubMed]
3. O'Brien CP. Rad farmakoterapií založených na výskume pre závislosť. Science. 1997, 278: 66-70. [PubMed]
4. Wise RA. Neurobiológia závislosti. Curr Opin Neurobiol. 1996, 6: 243-251. [PubMed]
5. Wise RA. Catecholamine teórie odmeny: kritické preskúmanie. Brain Res. 1978, 152: 215-247. [PubMed]
6. Roberts DC, Koob GF, Klonoff P, Fibiger HC. Vymáhanie a obnovenie samopodania kokaínu po léziách 6-hydroxydopamínu nucleus accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1980, 12: 781-787. [PubMed]
7. Pierce RC, Kumaresan V. Mesolimbický dopamínový systém: posledná spoločná cesta pre posilňujúci účinok drog zneužívania? Neurosci Biobehav Rev. 2006, 30: 215 – 238. [PubMed]
8. Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiológia relapsu po hľadaní heroínu a kokaínu: prehľad. 2002, 54: 1 – 42. [PubMed]
9. Kalivas PW, Volkow ND. Nervový základ závislosti: patológia motivácie a voľby. Am J Psychiatry. 2005, 162: 1403-1413. [PubMed]
10. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. K modelu relapsu drog: posúdenie platnosti postupu opätovného začatia liečby. Psychopharmacology. 2006, 189: 1-16. [PMC free article] [PubMed]
11. Robinson TE, Berridge KC. Addiction. Annu Rev Psychol. 2003, 54: 25-53. [PubMed]
12. Everitt BJ, Wolf ME. Psychomotorická závislosť od stimulantov: perspektíva nervových systémov. J Neurosci. 2002, 22: 3312-3320. [PubMed]
13. Wolffgramm J, Galli G, Thimm F, Heyne A. Zvieracie modely závislosti: modely pre terapeutické stratégie? J Neural Transm. 2000, 107: 649-668. [PubMed]
14. Jentsch JD, Taylor JR. Impulsivita vyplývajúca z frontostriatálnej dysfunkcie pri užívaní drog: implikácie pre kontrolu správania podnetmi súvisiacimi s odmenou. Psychopharmacology. 1999, 146: 373-390. [PubMed]
15. Volkow ND, Fowler JS. Závislosť, nutkanie a nutkanie: zapojenie orbitofrontálneho kortexu. Cereb Cortex. 2000, 10: 318-325. [PubMed]
16. Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Orbitofrontálna kôra, rozhodovanie a drogová závislosť. Trends Neurosci. 2006, 29: 116-124. [PMC free article] [PubMed]
17. London ED, Ernst M, Grant S, Bonson K, Weinstein A. Orbitofrontálne kortex a zneužívanie ľudských liekov: funkčné zobrazovanie. Mozgová kôra. 2000, 10: 334-342. [PubMed]
18. Porrino LJ, Lyons D. Orbitálny a mediálny prefrontálny kortex a zneužívanie psychostimulantov: štúdie na zvieracích modeloch. Mozgová kôra. 2000, 10: 326-333. [PubMed]
19. Micallef J, Blin O. Neurobiológia a klinická farmakológia obsedantno-kompulzívnej poruchy. Clin Neuropharmacol. 2001, 24: 191-207. [PubMed]
20. Saxena S, Brody AL, Schwartz JM, Baxter LR. Neuroimaging a frontálne subkortikálne obvody pri obsedantno-kompulzívnej poruche. Br J Psychiatria. 1998, (Suppl): 26-37. [PubMed]
21. Saxena S, Brody AL, Maidment KM, Dunkin JJ, Colgan M, Alborzian S a kol. Lokalizované orbitofrontálne a subkortikálne metabolické zmeny a prediktory odpovede na liečbu paroxetínom pri obsedantno-kompulzívnej poruche. Neuropsychofarmakologie. 1999, 21: 683-693. [PubMed]
22. Rauch SL, Jenike MA, Alpert NM, Baer L, Breiter HC, Savage CR, Fischman AJ. Regionálny cerebrálny prietok krvi meraný počas provokácie symptómov pri obsedantno-kompulzívnej poruche s použitím kysličníka uhličitého a pozitrónovej emisnej tomografie označenej kyslíkom 15. Arch Gen Psychiatry. 1994, 51: 62-70. [PubMed]
23. Friedman I, Dar R, Shilony E. Kompulzívnosť a posadnutosť v závislosti od opioidov. J. Nerv Ment Dis. 2000, 188: 155-162. [PubMed]
24. Crum RM, Anthony JC. Užívanie kokaínu a iné podozrivé rizikové faktory pre obsedantno-kompulzívnu poruchu: prospektívna štúdia s údajmi z prieskumov Epidemiologic Catchment Area. Drog Alkohol Depend. 1993, 31: 281-295. [PubMed]
25. Fals-Stewart W, Angarano K. Obsedantno-kompulzívna porucha medzi pacientmi, ktorí vstupujú do liečby zneužívania návykových látok. Prevalencia a presnosť diagnózy. J. Nerv Ment Dis. 1994, 182: 715-719. [PubMed]
26. Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B a kol. Zmeny metabolizmu glukózy v mozgu pri závislosti od kokaínu a vysadení. Am J Psychiatry. 1991, 148: 621-626. [PubMed]
27. Stapleton JM, Morgan MJ, Phillips RL, Wong DF, Yung BC, Shaya EK a kol. Využitie mozgovej glukózy pri zneužívaní polysubstitucie. Neuropsychofarmakologie. 1995, 13: 21-31. [PubMed]
28. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M a kol. Nízka hladina receptorov dopamínu D2 v mozgu u užívateľov metamfetamínu: asociácia s metabolizmom v orbitofrontálnom kortexe. Am J Psychiatry. 2001, 158: 2015-2021. [PubMed]
29. London ED, Simon SL, Berman SM, Mandelkern MA, Lichtman AM, Bramen J a kol. Poruchy nálady a regionálne metabolické abnormality mozgu u nedávno abstinujúcich užívateľov metamfetamínu. Archívy vo všeobecnej psychiatrii. 2004, 61: 73-84. [PubMed]
30. Detská AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbická aktivácia počas cue-indukovanej túžby po kokaíne. American Journal of Psychiatry. 1999, 156: 11-18. [PMC free article] [PubMed]
31. Bechara A, Damasio H, Damasio AR, Lee GP. Rôzne príspevky ľudskej amygdaly a ventromediálneho prefrontálneho kortexu k rozhodovaniu. Journal of Neuroscience. 1999, 19: 5473-5481. [PubMed]
32. Grant S, Contoreggi C, Londýn ED. Užívatelia drog vykazujú zhoršený výkon v laboratórnom teste rozhodovania. Neuropsychológie. 2000, 38: 1180-1187. [PubMed]
33. Bechara A, Dolan S, Denburg N, Hindes A, Andersen SW, Nathan PE. Deficity rozhodovania, spojené s nefunkčným ventromediálnym prefrontálnym kortexom, sa objavili u užívateľov alkoholu a stimulantov. Neuropsychológie. 2001, 39: 376-389. [PubMed]
34. Rogers RD, Everitt BJ, Baldacchino A, Blackshaw AJ, Swainson R, Wynne K a kol. Disociovateľné deficity pri rozhodovaní o chronickom zneužívaní amfetamínov, zneužívateľov opiátov, pacientov s fokálnym poškodením prefrontálneho kortexu a normálnych dobrovoľníkov s depléciou tryptofánu: dôkaz o monoaminergných mechanizmoch. Neuropsychofarmakologie. 1999, 20: 322-339. [PubMed]
35. Bolla KI, Eldreth DA, Londýn ED, Keihl KA, Mouratidis M., Contoreggi C a kol. Dysfunkcia orbitofrontálnej kôry u abstinentných užívateľov kokaínu vykonávajúcich rozhodovaciu úlohu. Neuroimage. 2003, 19: 1085-1094. [PMC free article] [PubMed]
36. Schoenbaum G, Roesch MR. Orbitofrontálna kôra, asociatívne učenie a očakávania. Neurón. 2005, 47: 633-636. [PMC free article] [PubMed]
37. Gallagher M, McMahan RW, Schoenbaum G. Orbitofrontálna kôra a reprezentácia motivačnej hodnoty v asociatívnom učení. Journal of Neuroscience. 1999, 19: 6610-6614. [PubMed]
38. Izquierdo AD, Suda RK, Murray EA. Bilaterálne orbitálne prefrontálne kortexové lézie v opiciach rhesus narúšajú voľby vedené tak hodnotou odmeny, ako aj odmenou. Journal of Neuroscience. 2004, 24: 7540-7548. [PubMed]
39. Baxter MG, Parker A, Lindner CCC, Izquierdo AD, Murray EA. Kontrola výberu odpovede pomocou hodnoty zosilňovača vyžaduje interakciu amygdaly a orbitofrontálneho kortexu. Journal of Neuroscience. 2000, 20: 4311-4319. [PubMed]
40. Cools R, Clark L, Owen AM, Robbins TW. Definovanie neurálnych mechanizmov pravdepodobnostného reverzného učenia pomocou zobrazovania funkčnej magnetickej rezonancie. Journal of Neuroscience. 2002, 22: 4563-4567. [PubMed]
41. Hampton AN, Bossaerts P, O'Doherty JP. Úloha ventromediálneho prefrontálneho kortexu v abstraktnom stave založenom na dedukcii počas rozhodovania u ľudí. Journal of Neuroscience. 2006, 26: 8360-8367. [PubMed]
42. Morris JS, Dolan RJ. Disociovateľné amygdala a orbitofrontálne reakcie počas reverzného podmieňovania strachu. Neuroimage. 2004, 22: 372-380. [PubMed]
43. Chudasama Y, Robbins TW. Oddeliteľné príspevky orbitofrontálneho a infralimbického kortexu k pavlovianskemu autoshapingu a diskriminácii reverzného učenia: ďalší dôkaz funkčnej heterogenity frontálneho kortexu hlodavcov. Journal of Neuroscience. 2003, 23: 8771-8780. [PubMed]
44. Brown VJ, McAlonan K. Orbitálny prefrontálny kortex sprostredkováva reverzné učenie a nie potláčanie pozornosti u potkanov. Výskum správania. 2003, 146: 97-130. [PubMed]
45. Kim J, Ragozzino KE. Zapojenie orbitofrontálnej kôry do učenia pri meniacich sa úlohách. Neurobiológia učenia a pamäti. 2005, 83: 125-133. [PMC free article] [PubMed]
46. Clark L, Cools R, Robbins TW. Neuropsychológia ventrálnej prefrontálnej kôry: Rozhodovanie a reverzné učenie. Mozog a poznanie. 2004, 55: 41-53. [PubMed]
47. Hornak J, O'Doherty J, Bramham J., Rolls ET, Morris RG, Bullock PR, Polkey CE. Reverzné učenie súvisiace s odmenou po chirurgických excízach v orbito-frontálnom alebo dorsolaterálnom prefrontálnom kortexe u ľudí. Journal of Cognitive Neuroscience. 2004, 16: 463-478. [PubMed]
48. Fellows LK, Farah MJ. Ventromediálny frontálny kortex sprostredkováva afektívne posuny u ľudí: dôkazy z paradigmy reverzného učenia. Brain. 2003, 126: 1830-1837. [PubMed]
49. Meunier M, Bachevalier J, Mishkin M. Účinky orbitálneho frontálneho a predného cingulárneho poškodenia na objektovú a priestorovú pamäť u opíc rhesus. Neuropsychológie. 1997, 35: 999-1015. [PubMed]
50. Schoenbaum G, Setlow B, Nugent SL, Saddoris MP, Gallagher M. Lézie orbitofrontálneho kortexu a bazolaterálneho komplexu amygdala narušujú získavanie diskriminačných a zvratov riadených zápachom. Učenie a pamäť. 2003, 10: 129-140. [PMC free article] [PubMed]
51. Fellows LK, Farah MJ. Rôzne základné poruchy v rozhodovaní po ventromediálnom a dorsolaterálnom poškodení frontálneho laloku u ľudí. Mozgová kôra. 2005, 15: 58-63. [PubMed]
52. Holland PC, Straub JJ. Diferenciálne účinky dvoch spôsobov devalvácie nepodmieneného stimulu po Pavlovianovom priaznivom kondicionovaní. Journal of Experimental Psychology: Procesy správania zvierat. 1979, 5: 65-78. [PubMed]
53. Pickens CL, Setlow B, Saddoris MP, Gallagher M, Holland PC, Schoenbaum G. Rôzne úlohy pre orbitofrontálnu kôru a bazolaterálnu amygdalu v úlohe posilňovacej devalvácie. Journal of Neuroscience. 2003, 23: 11078-11084. [PubMed]
54. Gottfried JA, O'Doherty J, Dolan RJ. Kódovanie hodnoty prediktívnej odmeny v ľudskej amygdale a orbitofrontálnej kôre. Science. 2003, 301: 1104-1107. [PubMed]
55. Wyvell CL, Berridge KC. Stimulačná senzibilizácia pri predchádzajúcej expozícii amfetamínom: zvýšená cue-triggered “chcú” pre sacharózovú odmenu. Journal of Neuroscience. 2001, 21: 7831-7840. [PubMed]
56. Simon NW, Setlow B. Post-tréningové amfetamínové podávanie zvyšuje konsolidáciu pamäte v apetitívnom Pavlovovom kondicionovaní: Dôsledky pre drogovú závislosť. Neurobiológia učenia a pamäti. 2006, 86: 305-310. [PubMed]
57. Schoenbaum G, Setlow B. Kokaín robí akcie necitlivé na výsledky, ale nie zánik: dôsledky pre zmenenú orbitofrontálnu funkciu amygdalar. Mozgová kôra. 2005, 15: 1162-1169. [PubMed]
58. Nelson A, Killcross S. Expozícia amfetamínu zvyšuje tvorbu návykov. Journal of Neuroscience. 2006, 26: 3805-3812. [PubMed]
59. Stalnaker TA, Roesch MR, Franz TM, Burke KA, Schoenbaum G. Abnormálne asociatívne kódovanie v orbitofrontálnych neurónoch u potkanov, ktorým bol podávaný kokaín počas rozhodovania. European Journal of Neuroscience. 2006, 24: 2643-2653. [PMC free article] [PubMed]
60. Homayoun H, Moghaddam B. Progresia bunkových adaptácií v mediálnom prefrontálnom a orbitofrontálnom kortexe v reakcii na opakovaný amfetamín. Journal of Neuroscience. 2006, 26: 8025-8039. [PMC free article] [PubMed]
61. Roesch MR, Takahashi Y, Gugsa N, Bissonette GB, Schoenbaum G. Predchádzajúca expozícia kokaínu spôsobuje, že potkany sú precitlivené na oneskorenie aj na odmeňovanie. Journal of Neuroscience. 2007, 27: 245-250. [PMC free article] [PubMed]
62. Simon NW, Mendez IA, Setlow B. Expozícia kokaínu spôsobuje dlhodobé zvýšenie impulzívnej voľby. Behaviorálne neurovedy v tlači.
63. Mobini S, Body S, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E, Deakin JFW, Anderson IM. Vplyv lézií orbitofrontálneho kortexu na citlivosť na oneskorené a pravdepodobnostné zosilnenie. Psychopharmacology. 2002, 160: 290-298. [PubMed]
64. Jentsch JD, Olausson P, De La Garza R, Taylor JR. Poruchy reverzného učenia a pretrvávania odpovede po opakovaných intermitentných podaniach kokaínu opiciam. Neuropsychofarmakologie. 2002, 26: 183-190. [PubMed]
65. Schoenbaum G, Saddoris MP, Ramus SJ, Shaham Y, Setlow B. Potkany so skúsenosťami s kokaínom vykazujú nedostatky v učení v úlohe citlivej na orbitofrontálne lézie kôry. Európsky časopis pre neurovedy. 2004, 19: 1997-2002. [PubMed]
66. Schoenbaum G, Nugent S, Saddoris MP, Setlow B. Orbitofrontálne lézie u potkanov zhoršujú zvrat, ale nezískavajú prejavy bez diskriminácie zápachom. Neuroreport. 2002, 13: 885-890. [PubMed]
67. Robinson TE, Berridge KC. Psychológia a neurobiológia závislosti: pohľad na motiváciu a senzibilizáciu. Addiction. 2000, 95: S91-S117. [PubMed]
68. Crombag HS, Gorny G, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Protikladné účinky skúsenosti so samopodávaním amfetamínu na dendritické chrbtice v mediálnej a orbitálnej prefrontálnej kôre. Mozgová kôra. 2004, 15: 341-348. [PubMed]
69. Robinson TE, Kolb B. Pretrvávajúce štrukturálne modifikácie v nucleus accumbens a neurónoch prefrontálnej kôry vyvolané skúsenosťami s amfetamínom. Journal of Neuroscience. 1997, 17: 8491-8497. [PubMed]
70. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Samopodávanie kokaínu mení morfológiu dendritov a dendritických chrbtíc v nucleus accumbens a neokortexe. Synapsie. 2001, 39: 257-266. [PubMed]
71. Robinson TE, Kolb B. Zmeny v morfológii dendritov a dendritických ostní v jadre accumbens a prefrontálnej kôre po opakovanom ošetrení amfetamínom alebo kokaínom. Európsky časopis pre neurovedy. 1999, 11: 1598-1604. [PubMed]
72. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Gray JD, Croft JR, Dackis CA, a kol. Znížená koncentrácia šedej hmoty v ostrovných, orbitofrontálnych, cingulačných a časových kortexoch pacientov s kokaínom. Biologická psychiatria. 2002, 51: 134-142. [PubMed]
73. Kalivas PW, Stewart J. Dopamínový prenos pri iniciácii a expresii senzitizácie motorickej aktivity vyvolanej liekmi a stresom. Brain Res Rev. 1991; 16: 223 – 244. [PubMed]
74. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Zmeny dopaminergného a glutamatergického prenosu pri indukcii a expresii senzibilizácie v správaní: kritický prehľad predklinických štúdií. Psychopharmacology. 2000, 151: 99-120. [PubMed]
75. Dworkin SI, Mirkis S, Smith JE. Prezentácia kokaínu závislá od reakcie v závislosti od reakcie: rozdiely v letálnych účinkoch lieku. Psychopharmacology. 1995, 117: 262-266. [PubMed]
76. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. Rozdiely v koncentráciách extracelulárneho dopamínu v jadre sa vyskytujú počas reakcie závislej od kokaínu závislej od reakcie a od reakcie závislej od reakcie. Psychopharmacology. 1997, 133: 7-16. [PubMed]
77. Kiyatkin EA, Brown PL. Kolísanie nervovej aktivity pri samoinjekčnom užívaní kokaínu: záchytné body získané pri termoregrádii mozgu. Neuroscience. 2003, 116: 525-538. [PubMed]
78. Kalivas PW, Hu XT. Vzrušujúca inhibícia psychostimulačnej závislosti. Trendy v neurovedách. 2006, 29: 610-616. [PubMed]
79. Bradberry CW. Senzibilizácia kokaínu a sprostredkovanie dopamínových efektov u hlodavcov, opíc a ľudí: oblasti dohody, nezhody a dôsledky pre závislosť. Psychopharmacology. 2007, 191: 705-717. [PubMed]
80. Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. Odstúpenie od podania kokaínu spôsobuje dlhotrvajúce deficity v orbitofrontálnom reverznom učení u potkanov. Učenie a pamäť. 2007, 14: 325-328. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
81. Kantak KM, Udo T, Ugalde F, Luzzo C, Di Pietro N, Eichenbaum HB. Vplyv samopodania kokaínu na vzdelávanie súvisiace s fungovaním prefrontálnej kôry alebo hippocampu u potkanov. Psychopharmacology. 2005, 181: 227-236. [PubMed]
82. DiPietro N, Black YD, Green-Jordan K, Eichenbaum HB, Kantak KM. Doplnkové úlohy na meranie pracovnej pamäte v jednotlivých subregiónoch kortexu prefrontálnej kôry. Behaviorálna neuroveda. 2004, 118: 1042-1051. [PubMed]
83. Schuster CR, Thompson T. Samostatné podávanie drogových závislostí a behaviorálna závislosť. Annu Rev Pharmacol. 1969, 9: 483-502. [PubMed]
84. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Model znovuzavedenia relapsu lieku: história, metodika a hlavné zistenia. Psychopharmacology. 2003, 168: 3-20. [PubMed]
85. Phillips AG, Mora F, Rolls ET. Intracerebrálne podávanie amfetamínu opicami rézus. Neurosci Lett. 1981, 24: 81-86. [PubMed]
86. Ikemoto S, Wise RA. Mapovanie chemických spúšťacích zón za odplatu. Neuropharmacology. 2004; 47 (Suppl 1): 190 – 201. [PubMed]
87. Hutcheson DM, Everitt BJ. Účinky selektívnych orbitofrontálnych lézií kôry na získavanie a vykonávanie vyhľadávaného kokaínu riadeného u potkanov. Ann NY Acad Sci. 2003, 1003: 410-411. [PubMed]
88. Fuchs RA, Evans KA, Parker MP, pozri RE. Diferenciálne zapojenie podoblasti kôry orbitofrontálnej kôry do podmieneného obnovenia hľadania kokaínu u potkanov vyvolaného podnetom a kokaínom. J Neurosci. 2004, 24: 6600-6610. [PubMed]
89. Ongur D, Cena JL. Organizácia sietí v orbitálnej a mediálnej prefrontálnej kôre potkanov, opíc a ľudí. Mozgová kôra. 2000, 10: 206-219. [PubMed]
90. Ostlund SB, Balleine BW. Orbitofrontálna kôra sprostredkuje kódovanie výsledkov v Pavlovianovom, ale nie inštrumentálnom učení. Journal of Neuroscience. 2007, 27: 4819-4825. [PubMed]
91. Schindler CW, Panlilio LV, Goldberg SR. Časový plán samoaplikácie liečiva u zvierat druhého rádu. Psychopharmacology. 2002, 163: 327-344. [PubMed]
92. Everitt BJ, Robbins TW. Harmonogramy zosilnenia liečiva druhého stupňa u potkanov a opíc: meranie zosilnenia účinnosti a správania pri hľadaní liekov. Psychopharmacology. 2000, 153: 17-30. [PubMed]
93. Thomas KL, Arroyo M, Everitt BJ. Indukcia génu Zif268 spojeného s učením a plasticitou po vystavení stimulu spojeného s diskrétnym kokaínom. Európsky časopis pre neurovedy. 2003, 17: 1964-1972. [PubMed]
94. Hrušky A, Parkinson JA, Hopewell L, Everitt BJ, Roberts AC. Lézie orbitofrontálneho, ale nie mediálneho prefrontálneho kortexu, narušujú podmienenú výstuž u primátov. Journal of Neuroscience. 2003, 23: 11189-11201. [PubMed]
95. Burke KA, Miller DN, Franz TM, Schoenbaum G. Orbitofrontálne lézie odstraňujú podmienené zosilnenie sprostredkované znázornením očakávaného výsledku. Annals of New York Academy of Science. 2007 v tlači.
96. Cousens GA, Otto T. Neurálne substráty výučby čuchovej diskriminácie so sluchovým sekundárnym zosilnením. I. Príspevky bazolaterálneho amygdaloidného komplexu a orbitofrontálnej kôry. Integračná veda o fyziologii a správaní. 2003, 38: 272-294. [PubMed]
97. Pozri RE. Nervové substráty podmieneného návratu k správaniu sa pri hľadaní drog. Farmakológia, biochémia a správanie. 2002, 71: 517-529. [PubMed]
98. de Wit H, Stewart J. Obnovenie kokaínom zosilnenej reakcie u potkanov. Psychopharmacology. 1981, 75: 134-143. [PubMed]
99. Shaham Y, Rajabi H, Stewart J. Relapse k hľadaniu heroínu pri udržiavaní opioidov: účinky abstinenčných príznakov opioidov, priming heroínu a stres. J Neurosci. 1996, 16: 1957-1963. [PubMed]
100. Shaham Y, Erb S., Stewart J. Stresom vyvolaná relapsa na hľadanie heroínu a kokaínu u potkanov: prehľad. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 33: 13 – 33. [PubMed]
101. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J. Úloha prefrontálnej kôry pri obnovovaní stresu a kokaínom vyvolaného obnovenia hľadania kokaínu u potkanov. Psychopharmacology. 2003, 168: 66-74. [PubMed]
102. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Inkubácia kokaínovej túžby po stiahnutí. Nature. 2001, 412: 141-142. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
103. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Inkubácia kokaínovej túžby po odňatí: prehľad predklinických údajov. Neuropharmacology. 2004; 47 (Suppl 1): 214 – 226. [PubMed]
104. Neisewander JL, Baker DA, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Palmer A, Marshall JF. Expresia proteínov Fos a správanie sa pri vyhľadávaní kokaínu u potkanov po vystavení prostrediu samopodania kokaínu. J Neurosci. 2000, 20: 798-805. [PubMed]
105. Shelton KL, Beardsley PM. Interakcia zhasnutých stimulov podmienených kokaínom a nôh do nôh po obnovení u potkanov. Int J Comp Psychol. 2005, 18: 154-166.
106. Rudebeck PH, Walton ME, Smyth AN, Bannerman DM, Rushworth MF. Samostatné neurónové dráhy spracúvajú rôzne náklady na rozhodnutia. Nature Neuroscience. 2006, 9: 1161-1168. [PubMed]
107. Winstanley CA, Theobald DEH, kardinál RN, Robbins TW. Kontrastné úlohy bazolaterálnej amygdaly a orbitofrontálnej kôry pri impulzívnom výbere. Journal of Neuroscience. 2004, 24: 4718-4722. [PubMed]
108. Roesch MR, Taylor AR, Schoenbaum G. Kódovanie časovo diskontovaných odmien v orbitofrontálnej kôre je nezávislé od reprezentácie hodnoty. Neurón. 2006, 51: 509-520. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
109. Katz JL, Higgins ST. Platnosť modelu obnovenia túžby a návratu k užívaniu drog. Psychopharmacology. 2003, 168: 21-30. [PubMed]
110. Epstein DH, Preston KL. Model obnovenia a prevencia relapsu: klinická perspektíva. Psychopharmacology. 2003, 168: 31-41. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
111. Epstein DE, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. K modelu relapsu lieku: hodnotenie platnosti postupu opätovného zavedenia. Psychopharmacology. 2006, 189: 1-16. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
112. Smith SG, Davis WM. Trest správania pri podávaní amfetamínu a morfínu. Psychol Rec. 1974, 24: 477-480.
113. Johanson CE. Účinky elektrického šoku na reakciu udržiavané injekciami kokaínu vo výberovom postupe u opíc rhesus. Psychopharmacology. 1977, 53: 277-282. [PubMed]
114. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Dôkaz správania závislého od potkanov. Science. 2004, 305: 1014-1017. [PubMed]
115. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Vyhľadávanie liekov sa po dlhodobom podávaní kokaínu stáva nutkavým. Science. 2004, 305: 1017-1019. [PubMed]
116. Wolffgram J, Heyne A. Od kontrolovaného príjmu liečiva po stratu kontroly: nezvratný vývoj drogovej závislosti u potkanov. Behav Brain Res. 1995, 70: 77-94. [PubMed]
117. Panlilio LV, Thorndike EB, Schindler CW. Znovuzavedenie trestného potláčania opiátov podaného samcom potkanov: alternatívny model návratu k zneužívaniu drog. Psychopharmacology. 2003, 168: 229-235. [PubMed]
118. Sinha R, poistka T, Aubin LR, O'Malley SS. Psychologický stres, narážky súvisiace s drogami a chuť na kokaín. Psychopharnacology. 2000, 152: 140-148. [PubMed]
119. Katzir A, Barnea-Ygael N, Levy D, Shaham Y, Zangen A. Konfliktný model potkanov vyvolaný recesiou pri vyhľadávaní kokaínu. Psychofarmakológia v tlači.
120. O'Brien CP, Childress AR, Mclellan TA, Ehrman R. Klasické kondicionovanie u ľudí závislých od drog. Ann NY Acad Sci. 1992, 654: 400-415. [PubMed]
121. Stewart J, de Wit H, Eikelboom R. Úloha nepodmienených a podmienených účinkov liekov pri samopodávaní opiátov a stimulantov. Psychol Rev. 1984; 91: 251 – 268. [PubMed]
122. Wise RA, Bozarth MA. Psychomotorická stimulačná teória závislosti. Psychol Rev. 1987; 94: 469 – 492. [PubMed]
123. Robinson TE, Berridge KC. Neurálny základ drogovej túžby: Motivačno-senzibilizačná teória závislosti. Brain Res Rev. 1993; 18: 247 – 291. [PubMed]
124. De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Mulder AH, Vanderschuren LJ. Obnovenie správania pri hľadaní heroínu a kokaínu po dlhodobom vyhynutí je spojené s expresiou behaviorálnej senzibilizácie. Eur J Neurosci. 1998, 10: 3565-3571. [PubMed]
125. Vezina P. Senzibilizácia reaktivity dopamínových neurónov stredného mozgu a sebapodávanie psychostimulačných liekov. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 27: 827 – 839. [PubMed]
126. Shaham Y, Hope BT. Úloha neuroadaptácií pri relapse k vyhľadávaniu drog. Nat Neurosci. 2005, 8: 1437-1439. [PubMed]
127. Everitt BJ, Robbins TW. Nervové systémy posilnenia pre drogovú závislosť: od akcií po zvyky až po nutkanie. Nat Neurosci. 2005, 8: 1481-1489. [PubMed]