Zmena chovania amfetamínu a expresia mezokortikolimbického dopamínového receptora v monogamnej dievčenskej prérie (2011)

Brain Res. Rukopis autora; k dispozícii v PMC Jul 25, 2011.

Publikované v konečnom upravenom formulári ako:

PMCID: PMC3143067

NIHMSID: NIHMS312646

Konečná upravená verzia tohto článku vydavateľa je k dispozícii na stránke Brain Res

Pozri ďalšie články v PMC to citát publikovaný článok.

Prejsť na:

abstraktné

Nedávno sme založili spoločensky monogamnú prérie vole (Microtus ochrogaster) ako zvierací model, s ktorým sa má skúmať účasť mezokortikoidimbického dopamínu (DA) na amfetamínovom (AMPH) vyvolanom poškodení sociálneho správania. Keďže väčšina našej práce sa doteraz zameriavala na mužov a pohlavné rozdiely sa bežne zaznamenávajú v behaviorálnych a neurobiologických odpovediach na AMPH, súčasná štúdia bola navrhnutá na preskúmanie behaviorálnych a neurobiologických účinkov liečby AMPH u ženských prérijných voly. Na stanovenie krivky závislosti odpovede na dávke pre behaviorálne účinky AMPH u ženských prérijných žíl sme použili paradigmu podmieneného preferencie miesta (CPP) a zistili sme, že kondicionovanie s nízkou až strednou hodnotou (0.2 a 1.0 mg / kg), ale nie veľmi nízke ( 0.1 mg / kg), dávky AMPH indukovali CPP. Tiež sme zistili, že expozícia behaviorálne relevantnej dávke AMPH (1.0 mg / kg) vyvolala zvýšenie koncentrácie DA v nucleus accumbens (NAcc) a kaudate putamen, ale nie v mediálnej prefrontálnej kôre alebo ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA). Nakoniec opakovaná expozícia AMPH (1.0 mg / kg jedenkrát denne počas nasledujúcich 3 dní; paradigma injekcie, o ktorom sa nedávno preukázalo, že mení expresiu DA receptora a zhoršuje spoločenské väzby v mužských prériách hrabošov) zvýšila D1, ale nie D2, mRNA receptora v NAcc a znížená väzba mRNA receptora D2 a väzby receptora podobného D2 vo VTA. Tieto údaje spolu naznačujú, že AMPH mení mezokortikolimbickú DA neurotransmisiu špecifickým spôsobom pre daný región a receptor, čo by mohlo mať hlboké následky na spoločenské správanie pri ženských prériách.

Kľúčové slová: Psychostimulant, Nucleus accumbens, Ventrálna oblasť tegmentu, Autoreceptor, Párovanie, Preferované miesto

1. Úvod

Predpokladá sa, že drogy zneužívajúce majú silnú kontrolu nad správaním, čiastočne prostredníctvom svojich účinkov na systém mezokortikolimbického dopamínu (DA) (Kelley a Berridge, 2002; Nesse a Berridge, 1997; Nestler, 2004, 2005; Panksepp a kol., 2002), nervový obvod, ktorý pozostáva z buniek produkujúcich DA, ktoré pochádzajú z ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) a premietajú sa do rôznych predných mozgových oblastí vrátane stredného prefrontálneho kortexu (PFC) a nucleus accumbens (NAcc). Tento vysoko konzervovaný nervový obvod, ktorý hrá dôležitú úlohu pri vytváraní adaptívneho správania zameraného na cieľ (Zahm, 2000) - vrátane správania všadeprítomného pre všetky zvieratá (napr. Kŕmenie (Narayanan a kol., 2010; Palmiter, 2007)) a druhy, ktoré sú druhovo špecifické (napr. párové viazanie monogamných druhov (Aragona a Wang, 2009; Curtis a kol., 2006; Young a kol., 2010)) - je významne zmenená vystavením návykovým látkam. Napríklad akútna a / alebo opakovaná expozícia zneužívajúcim psychostimulantom, ako je kokaín alebo amfetamín (AMPH), vedie k pozmenenému uvoľňovaniu DA, expresii a citlivosti DA receptora a morfológii neurónov v mezokortikoidických mozgových oblastiach (Henry a kol., 1989; Henry a White, 1995; Hu a kol., 2002; Nestler, 2005; Pierce a Kalivas, 1997; Robinson a kol., 2001, 1988; Robinson a Kolb, 1997; White a Kalivas, 1998). Predpokladá sa, že tieto neuroadaptácie môžu byť základom drogovo vyvolaných zmien v správaní zvierat (Robinson a Becker, 1986), vrátane sociálneho správania (na kontrolu pozri (Young a kol., 2011)).

Nedávna práca z nášho laboratória zaviedla prérie vole ako zvierací model na vyšetrenie zapojenia mezokortikoidálnych DA do účinkov zneužívania drog na sociálne správanie (Liu a kol., 2010). Prairiové hraboše sú spoločensky monogamné hlodavce, ktoré vytvárajú preferencie pre známeho partnera (tj partnerské preferencie) po rozšírenom spolužití a / alebo párení (Insel a kol., 1995; Williams a kol., 1992; Winslow a kol., 1993) a mezokortikoidický DA - najmä DA neurotransmisia v NAcc - je nevyhnutná pre tento proces (Aragona a kol., 2003, 2006; Aragona a Wang, 2009; Curtis a kol., 2006; Gingrich a kol., 2000; Liu a Wang, 2003; Wang a kol., 1999; Young a kol., 2010). Je zaujímavé, že expozícia AMPH významne mení mezokortikoidickú DA aktivitu a neurotransmisiu u samcov prérijnej prérie. Napríklad jedna injekcia AMPH významne zvýšila hladiny extracelulárneho DA v NAcc (Curtis a Wang, 2007). Okrem toho, tri dni expozície AMPH, ktoré vyvolali vytvorenie podmieneného preferencie miesta (CPP), keď boli spárované s prostredím, zmenili expresiu DA receptora v NAcc receptorovo špecifickým spôsobom (Liu a kol., 2010). Dôležité je, že rovnaké liečenie liekmi inhibovalo vytváranie partnerských preferencií indukovaných párovaním, čo naznačuje, že zmeny indukované AMPH v mezokortikolimbickej DA neurotransmisii môžu byť základom AMPH-indukovanej poruchy párovej väzby u tohto druhu (Liu a kol., 2010).

Aj keď vyššie uvedené štúdie preukázali prérie prérie ako vynikajúci model, pomocou ktorého je možné skúmať zhoršenie sociálnej väzby a jej základných nervových mechanizmov vyvolané AMPH, uskutočňovali sa výlučne u mužov. V dôsledku toho vieme len veľmi málo o behaviorálnych a neurobiologických účinkoch AMPH u ženských prérijných hrabošov. Existujú dôkazy, ktoré poukazujú na to, že samice prérijníc sú citlivejšie na AMPH ako prérie mužských prérijníc (Aragona a kol., 2007) a štúdie na iných druhoch bežne uvádzajú sexuálne rozdiely v správaní a neurobiologických účinkoch AMPH a iných psychostimulačných drog zneužívania (Becker a Hu, 2008; Fattore a kol., 2008; Lynch, 2006). Napríklad samice potkanov vykazujú väčšiu lokomotorickú aktivitu a rýchlejšiu indukciu senzibilizácie v reakcii na AMPH (Camp a Robinson, 1988), rýchlejšie a rýchlejšie získať kokaín a metamfetamín (Hu a kol., 2004; Lynch, 2006; Lynch a Carroll, 1999; Roth a Carroll, 2004) a preukázať vyššiu mieru motivácie získať psychostimulanty (Roberts a kol., 1989; Roth a Carroll, 2004) ako muži. Okrem toho boli zaznamenané pohlavné rozdiely v neurobiologickej odpovedi na psychostimulanciá, vrátane rozdielov v uvoľňovaní DA vyvolanom AMPH (Becker, 1990; Becker a Ramirez, 1981), Metabolizmus DA (Camp a Robinson, 1988) a okamžitá skorá génová expresia (Castner a Becker, 1996). Preskúmanie neurobiologických účinkov AMPH u ženských prérijných hrabošov je preto nevyhnutné na úplné vytvorenie modelu prérie vole pre štúdie skúmajúce vzťahy medzi zneužívaním drog, sociálnym správaním a mezokortikoidným DA.

Súčasná štúdia bola navrhnutá na preskúmanie behaviorálnych a neurobiologických účinkov expozície AMPH u vole ženskej prérie. Použili sme paradigmu CPP, ktorá bola predtým založená v mužských prérijných hrabošoch (Liu a kol., 2010), aby sa preskúmala relevantnosť rôznych dávok AMPH u žien. Keďže ženy majú tendenciu vykazovať väčšiu behaviorálnu citlivosť na AMPH ako muži (Aragona a kol., 2007; Becker a kol., 2001; Camp a Robinson, 1988), predpokladali sme, že hraboše samičie prérie budú tvoriť CPP pri nižších dávkach AMPH, ako sú dávky uvádzané pre mužov. Preskúmali sme tiež účinky expozície AMPH na koncentráciu DA a expresiu génu receptora DA a väzbu v rôznych mezokortikoidických mozgových oblastiach. Predpokladali sme, že expozícia AMPH by zmenila koncentráciu DA a expresiu DA receptora spôsobom špecifickým pre receptor a región. Výsledky súčasnej štúdie poskytnú užitočný prehľad o budúcej práci, ktorá skúma účinky AMPH na spoločenské správanie žien tohto druhu.

2. výsledok

2.1. Pokus 1: AMPH kondicionovaný CPP

Experiment 1 stanovil krivku závislosti odpovede na dávke pre CPP indukovanú AMPH u samíc prérijných samíc. Aby sme v konečnom dôsledku porovnali krivku závislosti odpovede od dávky u žien, použili sme kondicionovanú paradigmu identickú s tou, ktorá bola nedávno vyvinutá u mužských prérijných hrabošov (Liu a kol., 2010). Subjekty boli náhodne rozdelené do jednej zo štyroch experimentálnych skupín, ktoré boli rozlíšené koncentráciou AMPH [0.0 (n= 20), 0.1 (n= 8), 0.2 (n= 12) alebo 1.0 mg / kg (n= 13)], ktoré dostali počas kondičných relácií AMPH (podrobnosti nájdete v experimentálnych postupoch). V deň nasledujúci po poslednom kondicionujúcom sedení boli všetky subjekty testované na prítomnosť CPP v stave bez liečiva. CPP bol definovaný významným predĺžením času stráveného v klietke spárovanej s liečivom počas následného testu v porovnaní s predbežným testom.

Subjekty liečené iba soľným roztokom [0.0 mg / kg; T(19)= 1.65; p<0.12] alebo soľný roztok obsahujúci najmenej [0.1 mg / kg; t(7)= 1.89; p<0.90] koncentrácia AMPH strávila štatisticky rovnaké množstvo času v komore spárovanej s liekom pred a po kondicionovaní, a preto netvorila CPP (Obrázok 1A). Namiesto toho subjekty liečené 0.2om [t(11)= 2.77; p<0.02] alebo 1.0 mg / kg [t(12)= 2.53; p<0.03] AMPH vykazovala silný CPP, pretože počas post-testu strávili v komore spárovanej s liekom podstatne viac času ako pred testom (Obrázok 1A). Nezistili sa žiadne rozdiely v lokomotorickej aktivite v skupinách ani medzi skupinami, ani pred liečbou, ani po liečbe (Obrázok 1B).

Obr. 1 

Amfetamínová (AMPH) podmienená preferencia miesta (CPP) a lokomotorická aktivita u ženských prérijných hrabošov. Samice, ktoré dostávali 0.0 (iba fyziologický roztok) alebo 0.1 mg / kg AMPH počas 3 dní kondicionovania, netvorili CPP, pretože trávili rovnaké množstvo času. ...

2.2. Pokus 2: Liečba AMPH zmenila koncentráciu mezokortikoidimbického DA

Experiment 2 skúmal účinok jediného ošetrenia AMPH na koncentráciu DA vo vybraných oblastiach mozgu vrátane PFC, NAcc, kaudátového putamenu (CP) a VTA (Obrázok 2A). Subjekty boli náhodne rozdelené do jednej z dvoch experimentálnych skupín, ktoré dostali buď jednu ip injekciu 0.9% fyziologického roztoku (n= 6) alebo 1.0 mg / kg AMPH rozpusteného vo fyziologickom roztoku (n= 6). Táto dávka bola vybraná, pretože stačilo na vyvolanie CPP u samíc prérie (Experiment 1) a prérie mužskej prérie (Aragona a kol., 2007; Liu a kol., 2010) s uvedením jeho behaviorálneho významu pre obe pohlavia. Všetky subjekty boli usmrtené 30 min. Po injekcii a bola meraná koncentrácia DA v ich mozgovom tkanive s použitím vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie s elektrochemickou detekciou (HPLC-ECD).

Obr. 2 

Účinky jednej injekcie AMPH (1 mg / kg) na koncentráciu DA v mezokortikoidických mozgových oblastiach. Schematické znázornenie miest tkanivových punčov pre strednú prefrontálnu kôru (PFC), nucleus accumbens (NAcc), caudate putamen (CP) a ventrálne ...

Jediné ošetrenie AMPH zmenilo koncentráciu DA v regióne mezokortikolimbickým DA systémom v závislosti od regiónu (Obrázok 2B). Subjekty liečené AMPH mali významne vyššiu koncentráciu DA v NAcc [t(10) = 2.06; p<0.03] a CP [t(10)= 2.07, p<0.03] ako kontroly injikované soľným roztokom. V PFC sa však nezistili žiadne skupinové rozdiely [t(10)= 0.03; p<0.49] alebo VTA [t(10)= 1.41; p<0.09].

2.3. Experimenty 3 a 4: opakovaná expozícia AMPH mení expresiu a väzbu mRNA pre DA receptor

Experimenty 3 a 4 skúmali účinky opakovanej liečby AMPH na expresiu mRNA receptorov D1 a D2 a väzbu na receptor D1 a D2. Predchádzajúce experimenty s mužskými prériami voly preukázali, že opakovaná expozícia AMPH (1.0 mg / kg jedenkrát denne počas nasledujúcich 3 dní) významne mení expresiu DA receptora v NAcc 24 h po poslednej injekcii a že táto zmena môže byť základom poškodenia indukovaného AMPH. sociálneho prepojenia (Liu a kol., 2010). Preto sme použili túto paradigmu injekcie liečiva na skúmanie neurobiologických účinkov opakovanej expozície AMPH u žien. Subjekty boli náhodne rozdelené do jednej z dvoch skupín, ktoré dostali ip injekcie fyziologického roztoku (kontrola, n= 6) alebo fyziologický roztok obsahujúci 1.0 mg / kg AMPH (n= 8), jedenkrát denne počas troch po sebe nasledujúcich dní. Všetci jedinci boli usmrtení 24 h po poslednej injekcii. Hustoty väzby mRNA D1 receptora a D1-podobného receptora sa merali v NAcc a CP, zatiaľ čo mRNA D2 receptora mRNA a D2-podobného receptora sa merali v NAcc, CP a VTA. D1R mRNA a väzba na receptor podobný D1 sa nemerali vo VTA kvôli nedostatku ich prítomnosti v tejto oblasti mozgu (Weiner a kol., 1991).

Opakovaná expozícia AMPH zmenila expresiu mRNA DA receptora spôsobom špecifickým pre receptor a región. Subjekty, ktoré dostávali opakovanú liečbu AMPH, vykazovali významne vyššiu hladinu značenia mRNA receptora D1 v NAcc [t(12)= 2.85; p <0.01], ale nie CP [t(12)= 1.96; p <0.07], ako kontroly injikované soľným roztokom (Obr. 3A a B). Nezistili sa žiadne skupinové rozdiely v značení mRNA receptora D2 ani v NAcc [t(12)= 1.56; p <0.14] alebo CP [t(12)= 1.79; p <0.10] (Obr. 3C a D). Opakovaná liečba AMPH však významne znížila hladinu mRNA D2 receptora vo VTA [t(12)= 3.11; p <0.01] (Obr. 3E a F).

Obr. 3 

Účinky opakovaného podávania AMPH (1 mg / kg / deň počas nasledujúcich 3 dní) na značenie mRNA dopamínového receptora u samice prérie vole. Opakovaná liečba AMPH zvýšila značenie mRNA receptora D1 (D1R) v jadre accumbens (NAcc), ale nie ...

Opakovaná expozícia AMPH nemala žiadny účinok na receptor podobný D1 (Obr. 4A a B) alebo D2-like receptor (Obr. 4C a D) úrovne väzby v NAcc [D1-like: t(12)= 0.40; p <0.35, podobné D2: t(12)= 0.77; p<0.23] alebo CP [podobné D1: t(12)= 0.63; p<0.27, podobné D2: t(12)= 0.91; p<0.19]. Subjekty liečené AMPH však mali signifikantne nižšiu hladinu väzby na receptor podobný D2 vo VTA ako kontroly podané soľným roztokom [t(12)= 1.91; p<0.04] (Obr. 4E a F).

Obr. 4 

Účinky opakovaného podávania AMPH (1 mg / kg / deň počas nasledujúcich 3-ov) na hladiny väzby na dopamínové receptory u vole ženskej prérie. Opakovaná liečba AMPH nezmenila úrovne väzby na D1 (A a B) ani na D2 podobné receptory (C a D) v ...

3. diskusia

Súčasná štúdia skúmala behaviorálne a neurobiologické účinky expozície AMPH u samíc prérijníc. Súhrnne naše dáta ukazujú, že AMPH má na dávke závislé účinky na správanie, zvyšuje koncentráciu DA v NAcc a CP a mení expresiu génu DA receptora a väzbu spôsobom špecifickým pre receptor a región. Tieto údaje môžu v konečnom dôsledku poskytnúť užitočné informácie pre budúce štúdie skúmajúce účinky AMPH na spoločenské správanie žien tohto druhu.

CPP odráža preferenciu environmentálneho kontextu, ktorý bol spárovaný s primárnym zosilňovačom (Bardo a Bevins, 2000) - v tomto prípade AMPH - a často sa používa ako behaviorálna, hoci nepriama miera odmien za lieky. Naše výsledky ukazujú, že hraboše samice tvoria CPP po liečbe nízkymi až strednými dávkami AMPH. V porovnaní s našimi nedávnymi výsledkami v mužských prériách hrabošov, ktoré boli dosiahnuté použitím rovnakej paradigmy CPP (Liu a kol., 2010), tieto údaje spolu demonštrujú posun doľava v závislosti na dávke pre CPP u samíc prérijníc. Konkrétne, 0.2 mg / kg alebo vyššie dávky AMPH indukovali CPP u žien, zatiaľ čo 1.0 mg / kg alebo vyššie dávky AMPH sa vyžadovali na vyvolanie CPP u mužov (Liu a kol., 2010). Tento posun vľavo v krivke závislosti odpovede na dávke u žien je v súlade s predchádzajúcou štúdiou u prérijných hrabošov, ktoré používali inú paradigmu kondicionovania (Aragona a kol., 2007), a navrhuje, aby boli ženy citlivejšie na behaviorálne účinky AMPH a pravdepodobne zraniteľnejšie na prospešné účinky AMPH ako muži - nález, ktorý sa opakovane prejavuje aj u iných druhov (Camp a Robinson, 1988; Hu a kol., 2004; Lynch, 2006; Lynch a Carroll, 1999; Roberts a kol., 1989; Roth a Carroll, 2004), a to môže mať dôležité dôsledky na účinky AMPH na spoločenské správanie sa pri ženských prériách.

V tejto štúdii sme tiež zistili, že podávanie AMPH - v behaviorálnej dávke (1.0 mg / kg) pre hraboše samičie prérie - zvýšilo koncentráciu DA v NAcc a CP, ale nie v PFC alebo VTA. Tieto výsledky ukazujú na miestne špecifické AMPH indukované zvýšenie DA koncentrácie. Ako predchádzajúce štúdie na mnohých druhoch preukázali indukciu extracelulárneho uvoľňovania DA v NAcc a CP krátko po injekcii AMPH (Cho a kol., 1999; Klauzula a Bowyer, 1999; Curtis a Wang, 2007; Di Chiara a kol., 1993; Drevets a kol., 2001), zvýšená koncentrácia DA v týchto oblastiach v tejto štúdii môže byť spôsobená zvýšením uvoľňovania DA vyvolaným AMPH. Keďže však koncentrácia DA ovplyvňuje aj syntéza a metabolizmus DA, táto špekulácia sa musí testovať v ďalších experimentoch. Okrem toho došlo k pozoruhodnému trendu smerom k zníženiu koncentrácie DA vo VTA po expozícii AMPH u ženských prérijných hrabošov. Aj keď tento účinok nebol významný (p <0.09) sú potrebné ďalšie experimenty na vylúčenie alebo vylúčenie účinku AMPH na koncentráciu DA v tejto oblasti mozgu.

Aby sme ďalej porozumeli neurobiologickým dôsledkom expozície AMPH u volejárskych ženských prób, skúmali sme účinky opakovanej liečby AMPH na expresiu mRNA receptora DA a väzbu v rôznych oblastiach mozgu. Použili sme dávkovaciu a injekčnú paradigmu AMPH, ktorá sa nedávno preukázala ako zmena expresie DA receptora a na narušenie sociálneho správania pri mužských prériách vole (Liu a kol., 2010). Naše údaje naznačujú, že opakovaná expozícia AMPH významne zvýšila hladinu mRNA D1 receptora v NAcc. Podobné, ale nie významné (p <0.07), účinok bol zaznamenaný v CP, čo naznačuje, že AMPH môže mať účinky aj na expresiu mRNA D1R v tejto oblasti. Napriek týmto zmenám v génovej expresii nezmenila expozícia AMPH hladinu väzby receptora podobného D1 v NAcc alebo CP. Existujú dva typy D1-podobných receptorov - D1 receptory a D5 receptory - oba mali potenciál byť značené ligandom podobným D1 použitým v našom experimente s väzbou na receptor. Pretože však receptory D5 v NAcc a CP prakticky neexistujú (Missale a kol., 1998; Tiberi a kol., 1991), naše údaje naznačujú nedostatok zmien, konkrétne hladín proteínových receptorov D1. Podobne predchádzajúce správy o iných druhoch hlodavcov naznačili, že opakovaná expozícia AMPH alebo iným psychostimulantom nemení spoľahlivo zmenu afinity alebo hustoty receptora D1 v týchto oblastiach mozgu (prehľad pozri (pozri (Pierce a Kalivas, 1997; White a Kalivas, 1998)), a to napriek zvýšeniu citlivosti NAcc neurónov na agonisty D1 receptora až do jedného mesiaca po liečení (Henry a kol., 1989; Henry a White, 1991, 1995). V štúdii AMPH tiež neuvádzame žiadne zmeny v mRNA receptora D2 alebo receptorovej móde podobnej receptoru D2 v NAcc alebo CP u volejských samíc voly po náleze AMPH.Richtand a kol., 1997; Sora a kol., 1992) a návrh, že NAcc D1 receptory hrajú väčšiu úlohu v reakcii na opakovanú expozíciu AMPH (Berke a Hyman, 2000).

Zaujímavé zistenie v tejto štúdii je, že opakovaná liečba AMPH významne znížila hladiny expresie génu receptora D2 a väzby receptora podobného D2 vo VTA samičích hrabošov. Receptory D2 vo VTA sa nachádzajú na somatodendritických oblastiach neurónov A10 DA (DA projekčné neuróny, ktoré pochádzajú z VTA a premietajú sa do mezokortikoidických oblastí) (Aghajanian a Bunney, 1977; Mercuri a kol., 1997; Oades a Halliday, 1987; White and Wang, 1984b). Tieto receptory fungujú ako autoreceptory a ich aktivácia vedie k hyperpolarizácii bunkovej membrány a inhibícii bunkového ohňa (Mercuri a kol., 1997) (pre kontrolu pozri (Mercuri a kol., 1992)), zníženie množstva DA uvoľňovaného do cieľových regiónov, ako je NAcc (Usiello a kol., 2000). Blokáda receptora D2 alebo delécia génov má teda za následok nedostatok inhibície buniek A10 a následné pretečenie DA do NAcc v reakcii na rôzne stimuly (Mercuri a kol., 1997; Rouge-Pont a kol., 2002). Preto pokles D2 receptorov vo VTA zaznamenaný v tejto štúdii môže naznačovať AMPH-indukovanú down-reguláciu somatodendritických autoreceptorov u vole ženskej prérie. Pretože hustota auto-receptorov je nepriamo úmerná miere aktivity neurónov A10 DA (White and Wang, 1984a), tento účinok môže viesť k zvýšenému uvoľňovaniu DA a neurotransmisii v NAcc. Podobne predchádzajúci výskum ukázal opakovanú citlivosť somatodendritických autoreceptorov na neurónoch A10 DA po opakovanej expozícii psychostimulantom, čo vedie k zvýšenej spontánnej aktivite a bazálnej rýchlosti paľby buniek A10 DA (Henry a kol., 1989), ktoré môžu pretrvávať niekoľko dní po ukončení liečby drogami (Ackerman a White, 1990). Je však dôležité si uvedomiť, že receptory D2 aj D3 sú exprimované vo VTA a presynapticky lokalizované na dopaminergných neurónoch (Diaz a kol., 1995; Mercuri a kol., 1997), čo naznačuje, že súčasné zníženie väzby na receptor podobný D2 bolo možné pripísať zmenám v jednom alebo obidvoch podtypoch receptorov. Znalosť špecifického subtypu receptora ovplyvneného expozíciou AMPH je dôležitá pre našu interpretáciu údajov, pretože D2, ale nie D3, receptory, sú potrebné na autoreceptorovú inhibíciu DA neurónov (Mercuri a kol., 1997; Rouge-Pont a kol., 2002). Pretože expresia receptora D3 je napriek tomu extrémne nízka vo VTA v porovnaní s expresiou receptorov D2 (Bouthenet a kol., 1991) a spiperón vykazuje vyššiu afinitu k D2 ako k receptoru D3 (Missale a kol., 1998), je pravdepodobné, že súčasné účinky na väzbu na receptor podobný D2u predstavujú skôr konkrétne zníženie hladín D2 ako receptorov D3.

Zatiaľ čo neurobiologické účinky opakovanej expozície AMPH u žien vykazujú určité podobnosti s tými, ktoré sa predtým vyskytovali u samcov prérijnej voly (Liu a kol., 2010), sú zrejmé dva dôležité rozdiely. Po prvé, hoci skúsenosť s AMPH zvýšila mRNA D1 receptora mRNA v NAcc u obidvoch pohlaví, funkčné následky tejto transkripcie zvyšujúcej sa u mužov sa zachovali iba u mužov (tj. Ženy nevykazovali žiadne zmeny v hladinách väzby na receptorové receptory podobné D1, zatiaľ čo AMPH zvýšila hladiny proteínových proteínov receptora NAX D1). muži). Tieto rozdiely môžu byť spôsobené použitím rôznych kvantitatívnych techník na detekciu týchto funkčných dôsledkov (tj väzba na receptor sa použila u žien, zatiaľ čo u mužov sa použila metóda Western blotting) alebo môžu naznačovať sexuálne špecifické účinky opakovanej liečby AMPH na receptory D1 v rámci NAcc. prérijných hrabošov. Po druhé, liečba AMPH nemala žiadny vplyv na expresiu mRNA receptora D2 vo VTA u samcov prérijnej voly (Liu a kol., 2010), ale významne ju znížili, rovnako ako hladiny väzby na receptor D2, u žien, čo ďalej naznačuje, že neurobiologické účinky AMPH sú sexuálne špecifické. Táto myšlienka je podporená zisteniami u iných druhov, ktoré naznačujú pohlavné rozdiely v génovej expresii po liečbe AMPH (Castner a Becker, 1996).

Zmeny v mezokortikolimbickom DA systéme vyvolané AMPH môžu mať dôležité následky na spoločenské správanie pri prériích hrabošoch. Ako už bolo uvedené, dospelé samce a samice prérijných hrabošov tvoria párenie po párení (Carter a kol., 1995; Williams a kol., 1992; Winslow a kol., 1993) a NAcc DA reguluje toto správanie u oboch pohlaví receptorovo špecifickým spôsobom: D2-podobná aktivácia receptora uľahčuje a D1-podobná aktivácia receptora inhibuje tvorbu preferencií partnera (Aragona a kol., 2003, 2006; Aragona a Wang, 2009; Gingrich a kol., 2000; Liu a Wang, 2003; Wang a kol., 1999). Zmeny v mezokortikolimbických mozgových oblastiach vyvolané AMPH, vrátane tých, ktoré sú tu uvedené, by preto mohli mať vážne následky na správanie pri párovom spájaní prérijnej voly. Napríklad u mužov sa predpokladá, že zvýšenie receptorov podobných receptorom D1 v NAcc vyvolané AMPH je základom poškodenia tvorby preferencií partnera vyvolaného AMPH (Liu a kol., 2010), pretože aktivácia NAcc D1 inhibuje párovacie indukované partnerské preferencie (Aragona a kol., 2006). Okrem toho farmakologická blokáda D1 receptorov počas liečby AMPH v závislosti od dávky eliminovala AMPH-indukovanú poruchu tvorby preferencií partnera, čo ďalej naznačuje, že AMPH môže narušiť párové väzby prostredníctvom mechanizmu sprostredkovaného receptorom D1 (Liu a kol., 2010). U žien namiesto toho, kvôli chýbajúcej inhibícii autoreceptora naznačenej súčasnými zisteniami (tj znížená expresia D2 receptora vo VTA), by pravdepodobne došlo k zvýšeniu párovaného indukovaného uvoľňovania DA v NAcc v hrabošoch ošetrených AMPH. Ako robustné zvýšenie koncentrácie DA aktivujte receptory D1 s nízkou afinitou (Richfield a kol., 1989), táto neuroadaptácia môže mať dôležité behaviorálne dôsledky na spoločenské väzby žien.

Záverom je možné povedať, že súčasná štúdia demonštruje, že behaviorálne relevantná dávka AMPH mení koncentráciu DA a expresiu receptora v mezokortikolimbickom DA systéme samičích prób, čo je kľúčový obvod zapojený do monogamného sociálneho správania tohto druhu. Tieto výsledky sú základom pre budúce štúdie ženských prérijníc, aby sa preskúmali účinky AMPH na párové väzby a zúčastnené neurochemické mechanizmy.

4. Experimentálne procedúry

4.1. zver

Prairie voles chované v zajatí (Microtus ochrogaster) pochádzajúce z populácií v južných Illinois boli odstavené vo veku 21 dní a potom boli umiestnené v súrodeneckých pároch rovnakého pohlavia v plastových klietkach (29 x 18 x 13 cm) obsahujúcich podložky z céderových čipov. Boli udržiavané na 14: 10 svetlo: tmavý cyklus (svetlá svietili pri 0700 h) s podľa chuti prístup k jedlu a vode. Teplota sa udržiavala na 21 ± 1 ° C. Všetky zvieratá použité v tejto štúdii boli vo veku medzi 90 a 120. Pokusy sa uskutočňovali v súlade s pokynmi Inštitucionálneho výboru pre starostlivosť o zvieratá a ich používanie na Floridskej štátnej univerzite.

4.2. Paradigma preferencie miesta

CPP aparát bol identický s predtým opísaným a pozostával z dvoch plastových klietok, ktoré boli vizuálne odlišné (biela verzus čierna) a navzájom boli spojené dutou trubicou (Aragona a kol., 2007; Liu a kol., 2010). Použili sme kondicionovanú paradigmu nedávno vyvinutú pre mužské prérie voles (Liu a kol., 2010). Stručne, všetci jedinci dostali 30 min. Predbežný test v deň 1 a kvantifikoval sa čas strávený v každej klietke. Klietka, v ktorej jednotlivec strávil menej času počas predbežného testu, sa označila ako klietka spárovaná s liekom a druhá sa označila ako klietka spárovaná s fyziologickým roztokom. Kondicionovanie nastalo počas dvoch 40 minútových relácií každý deň počas nasledujúcich troch dní (dni 2 – 4). Počas ranných sedení (0900 h) dostali subjekty intraperitoneálne (ip) injekcie 0.0, 0.1, 0.2 alebo 1.0 mg / kg d-AMPH sulfátu (Sigma, St. Louis, MO, USA) rozpustené vo fyziologickom roztoku, tesne pred umiestnením do klietky spárovanej s liekom. Počas popoludňajších sedení (1500 h) dostali subjekty ip injekciu fyziologického roztoku bezprostredne pred umiestnením do klietky spárovanej s fyziologickým roztokom. Tento dvojdenný rozvrh tréningu sa použil u potkanov (Campbell a Spear, 1999; Zhou a spol., 2010) a bol použitý v našej predchádzajúcej štúdii na mužských prérijných volách (Liu a kol., 2010). Ďalej bola táto paradigma vybraná, pretože naše pilotné údaje nenaznačovali žiadne rozdiely v správaní medzi subjektmi liečenými vyváženými a fixnými paradigmami injekcie / kondicionovania (nepublikované údaje) a pretože štandardizované injekčné a harmonogramy odberu tkanív boli dôležité pre meranie expresie DA markera v nasledujúcich experimentoch. ako aj na priame porovnávanie s údajmi z mužských prérijných hrabošov (Liu a kol., 2010). V deň 5 boli všetky subjekty testované na prítomnosť CPP v 30 min. Po teste. Počet prechodov zvierat medzi klietkami bol zaznamenaný počas pred a po teste a bol použitý ako index lokomotorickej aktivity.

4.3. Príprava tkaniva

Subjekty boli rýchlo dekapitované 30 min. Po injekcii v experimente 2 a 24 h po poslednej injekcii v experimentoch 3 a 4. Ich mozgy boli rýchlo odstránené a okamžite zmrazené na suchom ľade predtým, ako boli uložené pri -80 ° C. Mozgy z experimentu 2 boli rezané koronálne pri 300 um a rezy boli rozmrazené na sklíčka Superfrost / plus. Mozgový atlas potkanov Paxinos a Watson (Paxinos a Watson, 1998) sa použila na identifikáciu rôznych oblastí mozgu, vrátane PFC (doštičky 8 – 10), NAcc (doštičky 9 – 11), CP (doštičky 10 – 12) a VTA (doštičky 40 – 43), z ktorých bilaterálne tkanivové dierovania Zmeral sa priemer 1 mm (Obrázok 2A) a skladujú sa pri teplote –80 ° C až do spracovania. Aj keď nejde o mezokortikoidickú oblasť mozgu, CP bol do našej analýzy zahrnutý, pretože rovnako ako NAcc a PFC dostáva DAergický vstup z VTA (Oades a Halliday, 1987), ale nezdá sa byť zapojený do DAergickej regulácie tvorby preferencií partnera pre prérie vole (Aragona a kol., 2003, 2006; Liu a Wang, 2003). Pre experimenty 3 a 4 boli mozgy koronálne narezané na súpravy 10 s prierezmi 14 μm, ktoré boli roztopené na sklíčka Superfrost / plus.

4.4. Extrakcia DA a analýza HPLC-ECD

Extrakcia DA bola uskutočnená tak, ako je opísané vyššie (Aragona a kol., 2002), s výnimkou toho, že vzorky tkanív boli sonikované v 50 μL kyseliny chloristej 0.1 M s 0.02% EDTA. Koncentrácia DA bola stanovená pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie s elektrochemickou detekciou (HPLC-ECD), ako je opísané vyššie (Curtis a kol., 2003) s nasledujúcimi výnimkami. Mobilná fáza pozostávala z 75 mM monohydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného, ​​1.7 mM sodnej soli 1-oktánsulfónovej kyseliny, 0.01% trietylamínu, 25 um EDTA a 7% acetonitrilu a pH bolo upravené na 3.0 pomocou 85% kyseliny fosforečnej. Prietok bol 0.5 ml / min. Štandardná krivka a plocha píku boli vypočítané tak, ako bolo opísané vyššie (Aragona a kol., 2003). Detekčný limit bol ~ 10 pg na vzorku.

4.5. Hybridizácia in situ pre mRNA D1 a D2

Boli spracované alternatívne súbory rezov mozgu z experimentu 3 in situ hybridizačné značenie DA receptorovej mRNA. Na značenie mRNA receptorov D1 a D2 boli použité antisense a sense riboobusy (veľkoryso poskytnuté Dr. O. Civelli z Kalifornskej univerzity v Kalifornii).Liu a kol., 2010). Sondy sa jednotlivo označili pri 37 ° C počas 1 h v tlmivom roztoku optimalizovanom pre transkripciu pozostávajúcom z 0.5 μg / μl príslušného templátu DNA, [35S] -CTP, 4 mM ATP, UTP a GTP, 0.2 M ditiotreitol (DTT), RNasín (40 U / ul) a RNA polymeráza (20 U / ul). DNA templát bol potom natrávený 1 U / ul DNaseI. Sondy sa purifikovali pomocou Chromatografických kolón (Bio-Rad, Hercules, CA) a potom sa zriedili v hybridizačnom tlmivom roztoku obsahujúcom 50% deionizovaný formamid, 10% dextránsulfát, 3 x SSC, 10 mM tlmivý roztok fosforečnanu sodného (PB, pH 7.4), 1 × Denhardtov roztok, 0.2 mg / ml kvasinkovej tRNA a 10 mM DTT, čím sa získalo 5 × 106 cpm / ml.

Rezy mozgu boli fixované v 4% paraformaldehyde v 0.1 M fosfátom pufrovanom soľnom roztoku (PBS) pri 4 ° C počas 20 min., Prepláchnuté v PBS počas 10 min. nešpecifická väzba. Sklíčka sa potom premyli v 0.25 x fyziologickom roztoku citranu sodného (SSC), dehydratovali sa zvyšujúcimi sa koncentráciami etanolu (ETOH) (8.0, 15 a 2%) a sušili sa na vzduchu.

Každý sklíčok dostal hybridizačný roztok 100 μl obsahujúci vhodné 35S-značená sonda bola prekĺznutá a potom inkubovaná pri teplote 55 ° C vo zvlhčenej komore cez noc. Po inkubácii boli krycie sklíčka odstránené v 2 x SSC, sklíčka boli premyté dvakrát v 2 x SSC počas 5 min. A potom premyté pri 37 ° C pre 1h v RNázovom pufri (8 mM Tris-HCI, 0.8 mM EDTA a 0.4 M NaCl, pH 8.0) obsahujúci 25 mg / ml RNázyA. Ďalej boli sklíčka premyté v klesajúcich koncentráciách SSC (2xSSC, 1xSSC a 0.5xSSC) po dobu 5 min a inkubované v 0.1xSSC pri 65 ° C po 60 min. Nakoniec sa sklíčka priviedli na izbovú teplotu, dehydratovali sa zvyšujúcimi sa koncentráciami ETOH a sušili sa na vzduchu. Rezy boli nanesené na film BioMax MR (Kodak, Rochester, NY) pre rôzne časové obdobia, v závislosti od sondy a oblasti záujmu, aby sa vytvorili optimálne autorádiogramy. Pre sekcie NAcc a CP, D1R a D2R mRNA boli nanesené na film pre 14 a 60 h, zatiaľ čo rezy označené pre väzbu na receptor D1 a D2 boli označené pre 15 a 6.5 h. Pre VTA boli sekcie označené pre D2R mRNA označené pre 60 h a rezy označené pre väzbu podobnú D2 boli označené pre 40 h. Kontrola sense RNA sa tiež testovala pre každú sondu a nepriniesla žiadne značenie, ako sa očakávalo.

4.6. Autorádiografia DA receptora

Pre experiment 4 sa spracovali alternatívne sady rezov mozgu pre autorádiografiu podobnú receptorom D1 a D2. Ligand podobný D1 [125I] SCH23982 a ligand podobný D2 [125I] 2'-jódospiperón sa získal od PerkinElmer (Waltham, MA). Autorádiografia DA receptora bola uskutočnená tak, ako je opísané vyššie (Aragona a kol., 2006).

4.7. Analýza dát

V experimente 1 bola CPP definovaná významným predĺžením času stráveného v klietke spárovanej s liečivom počas následného testu v porovnaní s predbežným testom, meraným párom t-test. Lokomotorická aktivita sa analyzovala s použitím dvojsmerných opakovaných meraní ANOVA porovnávajúcich lokomóciu pred a po teste (v rámci jedinca premenná) a lokomotáciu liečením (medzi subjektom premenná). Pre experiment 2 bola DA koncentrácia každej vzorky normalizovaná s použitím celkovej koncentrácie proteínu v tejto vzorke na kontrolu množstva odobraného tkaniva. Normalizovaná hodnota koncentrácie DA (pg / ug tkaniva) sa potom previedla na percento priemernej koncentrácie DA v kontrolnom roztoku chloridu sodného. Pre každú oblasť mozgu bola percentuálna koncentrácia DA medzi skupinami porovnaná s a t-test. V experimentoch 3 a 4 sa autorádiogramy analyzovali na optické hustoty značenia mRNA alebo väzby na receptor v NAcc, CP a VTA pomocou počítačového obrazového programu (NIH IMAGE 1.60) (PFC sa nezahrnula do analýzy, pretože táto oblasť nevykazovala žiadnu odpoveď) na ošetrenie AMPH v experimente 2). Rozborový / kaudálny rozsah obrazovej analýzy pre NAcc, CP a VTA bol rovnaký ako v experimente 2. Neuroanatomické rozlíšenie medzi NAcc a CP sa uskutočnilo pomocou atlasu mozgu potkanov Paxinos a Watson (Paxinos a Watson, 1998) ako pomôcka, ktorá odkazuje na tvar označenia aj na umiestnenie predného komisára. Rezy pre každú oblasť mozgu boli anatomicky porovnávané medzi subjektmi a individuálne prostriedky pre každý subjekt boli získané meraním optickej hustoty bilaterálne v troch rezoch z každej oblasti mozgu na zviera. Hustota pozadia sa odpočítala z merania každej sekcie. Konečné optické hustoty boli prevedené na percento priemeru fyziologického roztoku. Skupinové rozdiely v mRNA alebo väzbových hladinách v mozgovej oblasti sa analyzovali pre každý DA receptor pomocou a t-test. Úroveň významnosti bola stanovená na p

Poďakovanie

Ďakujeme Kevinovi Youngovi a Adamovi Smithovi za kritické prečítanie rukopisu. Túto prácu podporili Národné zdravotnícke ústavy grantom DAF31-25570 spoločnosti KAY, MHF31-79600 spoločnosti KLG a DAR01-19627, DAK02-23048 a MHR01-58616 spoločnosti ZXW.

poznámky pod čiarou

skratky: AMPH, amfetamín; ANOVA, analýza rozptylu; CP, kaudát putamen; CPP, preferované miesto; DTT, ditiotreitol; DA, dopamín; ETOH, etanol; HPLC, vysokoúčinná kvapalinová chromatografia; ip, intraperitoneálny; PCF, stredná prefrontálna kôra; NAcc, nucleus accumbens; PBS, fosfátový tlmivý roztok; SSC, solný citrát sodný; PB, tlmivý roztok fosforečnanu sodného; VTA, ventrálna tegmentálna oblasť

REFERENCIE

  1. Ackerman JM, White FJ. Citlivosť na somatodendritický dopamínový autoreceptor A10 po ukončení opakovanej liečby kokaínom. Neurosci. Letí. 1990, 117: 181-187. [PubMed]
  2. Aghajanian GK, Bunney BS. Dopamínové „autoreceptory“: farmakologická charakterizácia pomocou mikroionoforetických štúdií s jednotlivými bunkami. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1977, 297: 1-7. [PubMed]
  3. Aragona BJ, Wang Z. Dopamínová regulácia spoločenskej voľby u monogamných druhov hlodavcov. Predná. Behave. Neurosci. 2009, 3: 1-11.
  4. Aragona BJ, Curtis JT, Davidson AJ, Wang Z, Stephan FK. Behaviorálne a neurochemické skúmanie cirkadiánneho učenia času na potkanoch. J. Biol. Rytmy. 2002, 17: 330-344. [PubMed]
  5. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. Kritická úloha jadra pripisuje dopamínu pri vytváraní preferencie partnera pri mužských prériách. J. Neurosci. 2003, 23: 3483-3490. [PubMed]
  6. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Nucleus accumbens dopamín diferencovane sprostredkuje tvorbu a udržiavanie monogamných párových väzieb. Nat. Neurosci. 2006, 9: 133-139. [PubMed]
  7. Aragona BJ, Detwiler JM, Wang Z. Amfetamínová odmena v monogamnom prérijnom vole. Neurosci. Letí. 2007, 418: 190-194. [Článok bez PMC] [PubMed]
  8. Bardo MT, Bevins RA. Uprednostňovanie podmienených miest: čo to prispieva k nášmu predklinickému chápaniu odmeny za lieky? Psychofarmakológia (Berl.) 2000; 153: 31 – 43. [PubMed]
  9. Becker JB. Priamy účinok 17 beta-estradiolu na striatum: pohlavné rozdiely v uvoľňovaní dopamínu. Synapsie. 1990, 5: 157-164. [PubMed]
  10. Becker JB, Hu M. Rozdiely v sexuálnom zneužívaní drog. Predná. Neuroendocrinol. 2008, 29: 36-47. [Článok bez PMC] [PubMed]
  11. Becker JB, Ramirez VD. Rozdiely v pohlaví v amfetamíne stimulovali uvoľňovanie katecholamínov z tkaniva striatálneho potkana in vitro. Brain Res. 1981, 204: 361-372. [PubMed]
  12. Becker JB, Molenda H, Hummer DL. Rodové rozdiely v reakciách na správanie sa pri kokaíne a amfetamíne. Dôsledky pre mechanizmy sprostredkujúce rodové rozdiely v zneužívaní drog. Ann. NY Acad. Sci. 2001, 937: 172-187. [PubMed]
  13. Berke JD, Hyman SE. Závislosť, dopamín a molekulárne mechanizmy pamäti. Neurón. 2000, 25: 515-532. [PubMed]
  14. Bouthenet ML, Souil E, Martres MP, Sokoloff P, Giros B, Schwartz JC. Lokalizácia mRNA receptora dopamínu D3 v mozgu potkana pomocou histochémie hybridizácie in situ: porovnanie s mRNA receptora dopamínu D2. Brain Res. 1991, 564: 203-219. [PubMed]
  15. Camp DM, Robinson TE. Citlivosť na senzibilizáciu. I. Sexuálne rozdiely v pretrvávajúcich účinkoch liečby chronickým D-amfetamínom na pohyb, stereotypné správanie a mozgové monoamíny. Behave. Brain Res. 1988, 30: 55-68. [PubMed]
  16. Campbell J, Spear LP. Účinky skorej manipulácie na aktiváciu lokomotora vyvolanej amfetamínom a podmienené uprednostňovanie dospelých potkanov. Psychofarmakológia (Berl.) 1999; 143: 183 – 189. [PubMed]
  17. Carter CS, DeVries AC, Getz LL. Fyziologické substráty cicavčej monogamie: model prérie vole. Neurosci. Biobehav. 1995; 19: 303 – 314. [PubMed]
  18. Castner SA, Becker JB. Sexuálne rozdiely v účinku amfetamínu na okamžitú skorú génovú expresiu v dorzálnom striate potkana. Brain Res. 1996, 712: 245-257. [PubMed]
  19. Cho AK, Melega WP, Kuczenski R, Segal DS, Schmitz DA. Profily dopamínu s kaudátom a putamenom a stereotypné reakčné profily po intravenóznom a subkutánnom amfetamíne. Synapsie. 1999, 31: 125-133. [PubMed]
  20. Klauzule P, Bowyer JF. Časový priebeh teploty mozgu a hladín mikrodialyzátu caudátu / putaménu amfetamínu a dopamínu u potkanov po opakovaných dávkach D-amfetamínu. Ann. NY Acad. Sci. 1999, 890: 495-504. [PubMed]
  21. Curtis JT, Wang Z. Účinky amfetamínu na mikrotínových hlodavcoch: porovnávacia štúdia s použitím monogamných a promiskuitných druhov hrabošov. Neuroscience. 2007, 148: 857-866. [Článok bez PMC] [PubMed]
  22. Curtis JT, Stowe JR, Wang Z. Diferenciálne účinky vnútrodruhových interakcií na striatálny dopamínový systém v sociálnej a nesociálnej oblasti. Neuroscience. 2003, 118: 1165-1173. [PubMed]
  23. Curtis JT, Liu Y, Aragona BJ, Wang Z. Dopamín a monogamia. Brain Res. 2006, 1126: 76-90. [PubMed]
  24. Di Chiara G, Tanda G, Frau R, Carboni E. O preferenčnom uvoľňovaní dopamínu v jadre accumbens amfetamínom: ďalší dôkaz získaný vertikálne implantovanými koncentrickými sondami na dialýzu. Psychofarmakológia (Berl.) 1993; 112: 398 – 402. [PubMed]
  25. Diaz J, Levesque D, Lammers CH, Griffon N, Martres MP, Schwartz JC, Sokoloff P. Fenotypická charakterizácia neurónov exprimujúcich dopamínový D3 receptor v mozgu potkana. Neuroscience. 1995, 65: 731-745. [PubMed]
  26. Drevety WC, Gautier C, Cena JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, Cena JL, Mathis CA. Uvoľňovanie dopamínu vyvolané amfetamínom v ľudskom ventrálnom striatu koreluje s eufóriou. Biol. Psychiatrami. 2001, 49: 81-96. [PubMed]
  27. Fattore L, Altea S, Fratta W. Sexuálne rozdiely v drogovej závislosti: prehľad štúdií na zvieratách a na ľuďoch. Dámske zdravie (Lond. Engl.) 2008; 4: 51 – 65. [PubMed]
  28. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Dopamínové receptory D2 v nucleus accumbens sú dôležité pre sociálnu väzbu v ženských prériách.Microtus ochrogaster) Behav. Neurosci. 2000, 114: 173-183. [PubMed]
  29. Henry DJ, White FJ. Opakované podávanie kokaínu spôsobuje trvalé zvýšenie citlivosti dopamínového receptora D1 v jadre potkana. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991, 258: 882-890. [PubMed]
  30. Henry DJ, White FJ. Pretrvávanie behaviorálnej senzibilizácie na kokaínové paralely zosilnilo inhibíciu jadier accumbens neurónov. J. Neurosci. 1995, 15: 6287-6299. [PubMed]
  31. Henry DJ, Greene MA, White FJ. Elektrofyziologické účinky kokaínu v dopamínovom systéme mezoaccumbens: opakované podávanie. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989, 251: 833-839. [PubMed]
  32. Hu XT, Koeltzow TE, Cooper DC, Robertson GS, White FJ, Vezina P. Opakované podávanie amfetamínu vo ventrálnej oblasti tegmentu mení podávanie dopamínového D1 receptora v jadre accumbens. Synapsie. 2002, 45: 159-170. [PubMed]
  33. Hu M, Crombag HS, Robinson TE, Becker JB. Biologický základ pohlavných rozdielov v náchylnosti k samopodaniu kokaínu. Neuropsychofarmakologie. 2004, 29: 81-85. [PubMed]
  34. Insel TR, Preston S, Winslow JT. Párenie u monogamného muža: dôsledky na správanie. Physiol. Behave. 1995, 57: 615-627. [PubMed]
  35. Kelley AE, Berridge KC. Neuroveda prírodných výhod: význam pre návykové lieky. J. Neurosci. 2002, 22: 3306-3311. [PubMed]
  36. Liu Y, Wang ZX. Nukleus accumbens oxytocín a dopamín interagujú a regulujú tvorbu párových väzieb u ženských prérií. Neuroscience. 2003, 121: 537-544. [PubMed]
  37. Liu Y, Aragona BJ, Young KA, Dietz DM, Kabbaj M, Mazei-Robison M, Nestler EJ, Wang Z. Nucleus accumbens dopamín sprostredkuje amfetamínom indukovanú poruchu spoločenských väzieb u monogamných druhov hlodavcov. Proc.Natl. Acad.Sci.USA 2010; 107: 1217 – 1222. [Článok bez PMC] [PubMed]
  38. Lynch WJ. Rozdiely medzi pohlaviami v zraniteľnosti voči samoadministrácii s drogami. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2006, 14: 34-41. [PubMed]
  39. Lynch WJ, Carroll ME. Rozdiely v pohlaviach pri získavaní intravenózne podaného kokaínu a heroínu u potkanov. Psychofarmakológia (Berl.) 1999; 144: 77 – 82. [PubMed]
  40. Mercuri NB, Calabresi P, Bernardi G. Elektrofyziologické účinky dopamínových a dopaminergných liekov na neuróny substantia nigra pars compacta a ventrálnu tegmentálnu oblasť. Life Sci. 1992, 51: 711-718. [PubMed]
  41. Mercuri NB, Saiardi A, Bonci A, Picetti R, Calabresi P, Bernardi G, Borrelli E. Strata autoreceptorovej funkcie v dopaminergných neurónoch u myší s deficitom receptora dopamínu D2. Neuroscience. 1997, 79: 323-327. [PubMed]
  42. Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG. Dopamínové receptory: od štruktúry po funkciu. Physiol. 1998; 78: 189 – 225. [PubMed]
  43. Narayanan NS, Guarnieri DJ, DiLeone RJ. Metabolické hormóny, dopamínové obvody a kŕmenie. Predná. Neuroendocrinol. 2010, 31: 104-112. [Článok bez PMC] [PubMed]
  44. Nesse RM, Berridge KC. Užívanie psychoaktívnych drog v evolučnej perspektíve. Science. 1997, 278: 63-66. [PubMed]
  45. Nestler EJ. Molekulárne mechanizmy drogovej závislosti. Neuropharmacology. 2004; 47 (Suppl 1): 24 – 32. [PubMed]
  46. Nestler EJ. Existuje spoločná molekulárna cesta závislosti? Nat. Neurosci. 2005, 8: 1445-1449. [PubMed]
  47. Oades RD, Halliday GM. Ventrálny tegmentálny systém (A10): neurobiológia. 1. Anatómia a konektivita. Brain Res. 1987, 434: 117-165. [PubMed]
  48. Palmiter RD. Je dopamín fyziologicky relevantným sprostredkovateľom kŕmenia? Trends Neurosci. 2007, 30: 375-381. [PubMed]
  49. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. Úloha mozgových emocionálnych systémov v závislostiach: neuro-evolučná perspektíva a nový zvierací model „vlastnej správy“. Závislosť. 2002; 97: 459 - 469. [PubMed]
  50. Paxinos G, Watson C. Krysa mozog v stereotaxických súradniciach. Academic Press; San Diego, Kalifornia: 1998.
  51. Pierce RC, Kalivas PW. Obvodový model expresie behaviorálnej senzibilizácie na amfetamínové psychostimulanty. Brain Res. Brain Res. 1997; 25: 192 – 216. [PubMed]
  52. Richfield EK, Penney JB, Young AB. Porovnanie anatomických a afinitných stavov medzi dopamínovými D1 a D2 receptormi v centrálnom nervovom systéme potkana. Neuroscience. 1989, 30: 767-777. [PubMed]
  53. Richtand NM, Kelsoe JR, Kuczenski R, Segal DS. Kvantifikácia hladín mRNA receptora dopamínu D1 a D2 spojená s vývojom behaviorálnej senzibilizácie u potkanov ošetrených amfetamínom. Neurochem. Int. 1997, 31: 131-137. [PubMed]
  54. Roberts DC, Bennett SA, Vickers GJ. Estrálny cyklus ovplyvňuje samopodávanie kokaínu v progresívnom pomere u potkanov. Psychofarmakológia (Berl.) 1989; 98: 408 – 411. [PubMed]
  55. Robinson TE, Becker JB. Trvalé zmeny v mozgu a správanie vyvolané chronickým podávaním amfetamínu: prehľad a hodnotenie zvieracích modelov amfetamínovej psychózy. Brain Res. 1986, 396: 157-198. [PubMed]
  56. Robinson TE, Kolb B. Trvalé štrukturálne modifikácie v nucleus accumbens a neurónoch prefrontálnej kôry spôsobených predchádzajúcimi skúsenosťami s amfetamínom. J. Neurosci. 1997, 17: 8491-8497. [PubMed]
  57. Robinson TE, Jurson PA, Bennett JA, Bentgen KM. Pretrvávajúca senzibilizácia neurotransmisie dopamínu vo ventrálnom striatume (nucleus accumbens) vyvolaná predchádzajúcimi skúsenosťami s (+) - amfetamínom: štúdia mikrodialýzy u voľne sa pohybujúcich potkanov. Brain Res. 1988, 462: 211-222. [PubMed]
  58. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Samopodávanie kokaínu mení morfológiu dendritov a dendritických chrbtíc v nucleus accumbens a neokortexe. Synapsie. 2001, 39: 257-266. [PubMed]
  59. Roth ME, Carroll ME. Rozdiely v pohlaviach pri získavaní IV metamfetamínu po podaní a následnom udržiavaní podľa progresívneho pomeru u potkanov. Psychofarmakológia (Berl.) 2004; 172: 443 – 449. [PubMed]
  60. Rouge-Pont F, Usiello A, Benoit-Marand M, Gonon F, Piazza PV, Borrelli E. Zmeny extracelulárneho dopamínu vyvolané morfínom a kokaínom: rozhodujúca kontrola receptormi D2. J. Neurosci. 2002, 22: 3293-3301. [PubMed]
  61. Sora I, Fujiwara Y, Tomita H, Ishizu H, Akiyama K, Otsuki S, Yamamura HI. Nedostatok účinku liečby haloperidolom alebo metamfetamínom na hladiny mRNA dvoch izoforiem dopamínového D2 receptora v mozgu potkana. JPN. J. Psychiatry Neurol. 1992, 46: 967-973. [PubMed]
  62. Tiberi M, Jarvie KR, Silvia C, Falardeau P, Gingrich JA, Godinot N, Bertrand L, Yang-Feng TL, Fremeau RT, Jr., Caron MG. Klonovanie, molekulárna charakterizácia a chromozomálne priradenie génu kódujúceho druhý podtyp dopamínového receptora D1: diferenciálny vzorec expresie v mozgu potkana v porovnaní s receptorom D1A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991; 88: 7491 – 7495. [Článok bez PMC] [PubMed]
  63. Usiello A, Baik JH, Rouge-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Charakteristické funkcie dvoch izoforiem dopamínových D2 receptorov. Nature. 2000, 408: 199-203. [PubMed]
  64. Wang Z, Yu G, Cascio C, Liu Y, Gingrich B, Insel TR. Dopamínová D2 receptorom sprostredkovaná regulácia partnerských preferencií u ženských prérijných voles (Microtus ochrogaster): mechanizmus párovania? Behave. Neurosci. 1999, 113: 602-611. [PubMed]
  65. Weiner DM, Levey AI, Sunahara RK, Niznik HB, O'Dowd BF, Seeman P, Brann MR. MRNA dopamínového receptora Dl a D1 v mozgu potkana. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2; 1991: 88–1859. [Článok bez PMC] [PubMed]
  66. White FJ, Kalivas PW. Neuroadaptácie zapojené do závislosti na amfetamíne a kokaíne. Závisí od drogového alkoholu. 1998, 51: 141-153. [PubMed]
  67. Biely FJ, Wang RY. A10 dopamínové neuróny: úloha autoreceptorov pri určovaní rýchlosti spaľovania a citlivosti na agonisty dopamínu. Life Sci. 1984; 34: 1161-1170. [PubMed]
  68. Biely FJ, Wang RY. Farmakologická charakterizácia dopamínových autoreceptorov vo ventrálnej tegmentálnej oblasti potkana: mikroionoforetické štúdie. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984b; 231: 275-280. [PubMed]
  69. Williams JR, Catania KC, Carter CS. Vývoj partnerských preferencií v ženských prériách (Microtus ochrogaster): úloha spoločenských a sexuálnych skúseností. Horm. Behave. 1992, 26: 339-349. [PubMed]
  70. Winslow JT, Hastings N, Carter CS, Harbaugh CR, Insel TR. Úloha centrálneho vazopresínu pri párovaní v monogamných prériách hrabošov. Nature. 1993, 365: 545-548. [PubMed]
  71. Young KA, Gobrogge KL, Liu Y, Wang Z. Neurobiológia párového párovania: vhľady zo sociálne monogamného hlodavca. Predná. Neuroendocrinol. 2010 doi: 10.1016 / j.yfrne.2010.07.006. [Článok bez PMC] [PubMed]
  72. Mladý KA, Gobrogge KL, Wang ZX. Úloha mezokortikoidického dopamínu pri regulácii interakcií medzi drogami zneužívania a sociálnym správaním. Neurosci. Biobehav. 2011; 35: 498 – 515. [Článok bez PMC] [PubMed]
  73. Zahm DS. Integratívny neuroanatomický pohľad na niektoré subkortikálne substráty adaptívnej reakcie s dôrazom na nucleus accumbens. Neurosci. Biobehav. 2000; 24: 85 – 105. [PubMed]
  74. Zhou JY, Mo ZX, Zhou SW. Vplyv rhynchopylínu na hladiny centrálnych neurotransmiterov v mozgu potkanov s preferovaným amfetamínom. Fitoterapia. 2010, 81 (7): 844-848. [PubMed]