Amfetamínová odmena v monogamnej prairie vole (2007)

Prejsť na:

abstraktné

K zneužívaniu drog prispieva mnoho faktorov. Patria sem genetické predispozície a dostupnosť liekov, premenné, ktoré boli dobre modelované s tradičnými laboratórnymi hlodavcami a o ktorých sa ukázalo, že významne ovplyvňujú správanie pri vyhľadávaní liekov [1, 18, 22, 59]. Existujú však aj iné komplikácie, o ktorých je známe, že ovplyvňujú užívanie drog u ľudí, napríklad v sociálnom prostredí [31]. Túto premennú je ťažké študovať v laboratóriu, pretože tradičné subjekty hlodavcov nevykazujú sociálnu organizáciu podobnú tej, ktorú prejavujú ľudia [4]. Štúdie na primátoch okrem človeka poukazujú na význam sociálnej hierarchie pri užívaní drog [39]. Experimenty s primátmi však nie sú praktické pre väčšinu laboratórií, a preto by pochopenie neurobiológie interakcií medzi sociálnym správaním a zneužívaním drog bolo značne uľahčené, ak by boli študované na modeloch hlodavcov. Tu sme urobili prvý krok smerom k tomuto cieľu vytvorením vysoko spoločenských druhov hlodavcov, monogamných prérií vole (Microtus ochrogaster) pre štúdie liekov.

Prolie vole je mocný model pre štúdium sociálnej väzby [13, 23]. Muži a samice tohto druhu vykazujú preferenčné párenie s jedným partnerom [20], vykazujú vysokú úroveň rodičovského správania [36-38, 43], a vytvoriť trvalé párové dlhopisy, ktoré sa zachovajú aj v prípade, ak sa stratí jeden člen páru [57]. Tvorba párových väzieb sa rutinne študuje v laboratóriu pomocou testu preferencií partnerov [60, 61] a takéto štúdie poskytli vynikajúci pohľad na nervovú reguláciu párového viazania [62]. Najmä nedávne štúdie ukázali, že tvorba a údržba párových väzieb závisí v rozhodujúcej miere od kľúčových zložiek obvodov odmeňovania mozgov, vrátane jadra nucleus accumbens a ventral pallidum [2, 3, 24, 33-35]. Tieto oblasti mozgu sú rozhodujúce pre spracovanie informácií o iných prirodzených odmenách, ako sú potraviny a sex [9, 29, 46, 47], a tento obvod je primárnym cieľom všetkých drog zneužívania [42].

Vzhľadom na to, že párové viazanie a odmena za lieky zahŕňajú tie isté neurónové systémy, existuje pravdepodobne významná interakcia medzi sociálnym správaním a hľadaním liekov. Na uľahčenie skúmania týchto interakcií sme vytvorili prérijný vole ako životaschopný model pre štúdie liečiv stanovením amfetamínových (AMPH) podmienených preferencií (CPP) u tohto druhu. Naše údaje ukazujú, že dávka AMPH v závislosti od dávky indukovala CPP u mužov aj žien a že ženy sú citlivejšie na liečbu drogami. Tieto zistenia poskytujú základ pre budúce štúdie zamerané na interakciu medzi párovaním väzieb a odmenou za drogy.

Materiály a metódy

výsledky

V súlade s našim pilotným testovaním (pozri Metódy) vykázali muži signifikantne viac času stráveného v bielej klietke (16.7 ± 1.2 min) v porovnaní s čiernou klietkou (11.7 ± 1.1 min) po kontrolnej úprave soľnými injekciami (t = 4.29; p < 0.05) (Obrázok 1a). Nepreferovaná klietka teda slúžila ako prostredie spárované s AMPH v nasledujúcich experimentoch v snahe zvrátiť túto preferenciu. Nízka dávka AMPH (0.1 mg / kg) neviedla k žiadnej preferencii ani pre jedno prostredie (t = 0.78; p> 0.2) (Obrázok 1a). Úprava vyššími dávkami AMPH (0.5 až 3.0 mg / kg) u mužov však viedla k silným preferenciám pre prostredie spárované s drogami (t = 2.49, 2.11 a 4.95, v uvedenom poradí; p <0.05) (Obrázok 1a).

  

Obrázok 1

Amfetamín vyvolal preferované miesto preferencie u mužských a ženských prérií voles. a) Kontrolné subjekty (n = 5) vykazovali u samcov prirodzené preferencie pre prostredie, ktoré by následne slúžilo ako prostredie slaného roztoku (otvorený bar). AMPH kondicionovanie ...

Samice prérijnej hraboše nepreukazovali inherentnú preferenciu pre jednu komoru, pretože po kontrolnej úprave soľným roztokom nebola preferovaná ani pre jednu komoru (t = 0.52; p> 0.3) (Obr. 1b). Nízke dávky podávania AMPH (0.1 mg / kg) viedli k trendu preferencie prostredia párovaného liečiva (t = 1.60; p = 0.07), zatiaľ čo 0.5 mg / kg indukovalo silný CPP (t = 4.07; p <0.05 ) (Obr. 1b). Na rozdiel od mužov vyššie dávky AMPH (1.0 a 3.0 mg / kg) nedokázali vyvolať CPP (t = 1.25, respektíve 0.59; p> 0.1) (Obr. 1b).

Vzhľadom na to, že vyššie dávky AMPH (1.0 a 3.0mg / kg) indukovali CPP u mužov, ale nie u žien, a najnižšia dávka AMPH (0.1mg / kg) sa ukázala byť účinnejšia u žien, zdá sa, že ženy sú citlivejšie na lieky. v porovnaní s mužmi. Tieto rozdiely nie sú spôsobené rozdielmi v úrovniach aktivity, pretože nebol rozdiel medzi mužmi a ženami v počte vstupov do klietok v prístroji CPP (muži 22.2 ± 1.4; samice 20.1 ± 1.3; priemer ± štandardná chyba). Ďalej sa lokomotorická aktivita nezmenila pred a po kondicionovaní u samcov ani u žien (Tabuľka 1).

  

Tabuľka 1

Počet krížení klietok v rámci dvojkomorového zariadenia na preferovanie miesta pred kondicionovaním (pred skúškou) a po kondicionovaní (CPP). Medzi mužmi a ženami nie je žiadny rozdiel v pohybovej aktivite. Neexistuje tiež žiadny rozdiel v lokomotorickej aktivite ...

Diskusia

Táto štúdia predstavuje prvú demonštráciu odmeny v monogamnej prérii vole. Podobne ako u iných druhov hlodavcov, aj AMP indukovaná CPP v prérijných volách je závislá od dávky [5, 58]. Väčšina štúdií AMP-indukovanej CPP bola vykonaná u samcov potkanov a tieto štúdie ukazujú, že najúčinnejšie dávky AMPH spadajú medzi 0.3 a 3.0 mg / kg [25, 55], rozsah zhodný so súčasnými výsledkami mužských prérijných voles. U mužov sa zdá, že najvyššia použitá dávka (3.0mg / kg) je menej účinná ako stredná dávka (0.5 a 1.0mg / kg). To je v súlade so štúdiami, ktoré ukazujú, že vyššie dávky AMPH sú menej účinné alebo v skutočnosti averzívne [11].

U žien bola dávka odozva posunutá doľava s najnižšou použitou dávkou (0.1mg / kg) vykazujúcou trend smerom k CPP a vyšším dávkam, ktoré boli účinné u samcov (1.0 a 3.0mg / kg), pričom neboli indukované CPP. To je v súlade s predchádzajúcimi štúdiami u iných druhov, ktoré ukázali, že ženy boli citlivejšie na psychostimulanciá [7, 49]. Podobné posuny vľavo boli pozorované pre AMP-indukovanú CPP u samíc myší [.16, 32a CPP vyvolané kokaínom u samíc potkanov [51]. AMPH a kokaín tiež spôsobujú väčšiu behaviorálnu senzibilizáciu, ako aj väčšie zvýšenie uvoľňovania dopamínu v striate a nucleus accumbens u samíc potkanov [6]. Naša štúdia preto poskytuje ďalší dôkaz, že ženy sú vo všeobecnosti citlivejšie na účinky liekov ako muži [50].

Hlavným prispievateľom k pohlavným rozdielom v citlivosti psychostimulancií u potkanov sú hladiny estrogénu v sére [12]. Samice sú najcitlivejšie počas estrálneho a exogénneho estrogénu, čo tiež zvyšuje správanie vyvolané AMPH a uvoľňovanie dopamínu indukovaného AMPH v jadre accumbens [7, 8]. Prérijne voles sú však indukované ovulátory [14, 27] a majú nízke bazálne hladiny sérového a mozgového estradiolu [53]. Nízky bazálny estradiol môže vysvetľovať, prečo rozdiely medzi pohlaviami u tohto druhu nie sú výraznejšie, pretože je to v súlade so štúdiami na potkanoch, čo ukazuje, že zatiaľ čo samice ovariektómie sú stále citlivejšie na AMPH ako samce, rozdiely sú však menej robustné ako tie s intaktnými ženami. cykly estrusov [8].

Iné hormonálne systémy môžu tiež prispieť k rozdielom medzi pohlaviami v citlivosti na psychostimulanty. Napríklad kortikosterón (CORT) hrá dôležitú úlohu pri sprostredkovaní odmeňovania liekov [48] a adrenalektómia odstraňuje pohlavné rozdiely v CPP vyvolanom AMPH u potkanov [51]. Prairie voles majú veľmi vysokú hladinu sérového CORT v porovnaní s tradičnými laboratórnymi hlodavcami [56] a muži a ženy sa významne líšia v zmenách hladín CORT v reakcii na rôzne druhy liečby [19]. Ďalej genetické rozdiely medzi mužmi a ženami [17] môže tiež prispieť k citlivosti na liečbu drogami. Budúce štúdie sú potrebné na riešenie základnej biológie rozdielov medzi pohlaviami pri liečbe drogami v prériách.

Zriadenie prérie vole pre drogové štúdie poskytuje základ pre budúce skúmanie interakcií medzi párovaním väzieb a drogovou odmenou. Aj keď je už viac ako dve desaťročia známe, že väzba matiek závisí od opioidnej signalizácie [44], úloha opiátov v monogamnom párovom viazaní je do značnej miery neznáma [54]. Vyskytlo sa však podrobné pochopenie dopamínovej regulácie párového viazania [3] a je veľmi zaujímavé, že párové spájanie a self-podávanie psychostimulancií má podobné nervové mechanizmy [3, 52]. To je v súlade s predstavou, že zneužívané drogy silne kontrolujú správanie, pretože si uchvacujú mozgové obvody, ktoré sa vyvinuli, aby sprostredkovali správanie nevyhnutné pre prežitie [10, 21, 28, 41], vrátane sociálnych väzieb [15, 26, 45]. V skutočnosti sa predpokladá, že jednotlivci s ochudobneným sociálnym prostredím môžu s väčšou pravdepodobnosťou umelo stimulovať tieto nervové cesty [40, 45] a že sociálna podpora môže znížiť návyky na návyky [44]. Podporujú to štúdie, ktoré ukazujú, že pozitívne sociálne prostredie je prospešné pre zotavenie sa z drogovej závislosti [30, 31]. Budúce štúdie budú priamo testovať, či sú párovo viazané hrable „chránené“ proti odmeňovaniu drog a dúfajme, že zlepšia liečbu a prevenciu drogovej závislosti.

Poďakovanie

poznámky pod čiarou

Referencie