Neurobiológia sociálnej väzby: Porovnávací prístup k behaviorálnym, neuroanatomickým a neurochemickým štúdiám (2008)

Prejsť na:

abstraktné

1. Úvod

Sociálne správanie zahŕňa komplexné interakcie medzi jednotlivcami a zobrazuje sa v rôznej miere v celej živočíšnej ríši. Napríklad párenie a agresia sú spoločné pre druhy, ktoré vykazujú rozdielne životné stratégie, zatiaľ čo tvorba silných väzieb medzi dospelými a biparentálna starostlivosť o potomstvo sa vo všeobecnosti prejavuje iba druhmi, ktoré sledujú monogamné životné stratégie, vrátane našich vlastných. Tvorba silných sociálnych väzieb je nevyhnutná pre individuálny blahobyt a pre ľudí je kritickou zložkou duševného zdravia. Neschopnosť tak urobiť sa používa ako diagnostická zložka rôznych psychologických porúch, vrátane autizmu, sociálnej úzkosti a schizofrénie (Volkmar, 2001). Štúdium neurobiológie, ktorá je základom sociálnej väzby, môže poskytnúť prehľad o príčinách a liečbe takýchto porúch.

Hoci boli vyvinuté rôzne zvieracie modely na štúdium sociálneho správania všadeprítomného na druhy cicavcov, vrátane párenia, starostlivosti o matky a agresie (Seay a kol., 1962; Coe a kol., 1978; Kendrick a kol., 1992; Nelson a kol., 2001; Weller a kol., 2003; Levy a kol., 2004; Moriceau a kol., 2005; Hull a kol., 2006; Hull a kol., 2007; Nelson a kol., 2007), tvorba silných väzieb medzi pármi párenia (párovanie párov) a správanie spojené s týmito väzbami, ako je napríklad stráženie mate-riálov (selektívna agresia) a starostlivosť o otcov, boli nedostatočne pochopené, možno kvôli nedostatku vhodných zvieracích modelov. Tieto chovanie je v živočíšnej ríši pomerne nezvyčajné a u cicavcov sa zobrazuje iba u 3 – 5% druhov, ktoré sú monogamné (Kleiman, 1977). V posledných rokoch hlodavce z rodu Microtus boli použité v laboratórnych štúdiách na skúmanie týchto menej bežných sociálnych správ a ich základných neurobiologických mechanizmov. Štúdie zamerané na monogamné prérie vole (Microtus ochrogaster) a iné príbuzné druhy hrabošov poskytli vhľad do hormonálnej, neuroanatomickej, neurochemickej, bunkovej a molekulárnej regulácie párového viazania, selektívnej agresie a starostlivosti o otcov.

V tomto prehľade najprv predstavíme Microtus hlodavcov a diskutovať o ich možnom využití v porovnávacích štúdiách. Potom budeme diskutovať o sociálnej organizácii prérie vole a ako sa tento zvierací model používa na štúdium sociálneho správania. Nakoniec sa budeme zaoberať neuroanatomickými a neurochemickými štúdiami, ktoré objasnili niektoré dôležité centrálne mechanizmy, ktoré sú základom párového viazania a súvisiace správanie.

2. Microtus hlodavce na porovnávacie štúdie

Rod Microtus sa skladá z rôznych druhov vole, ktoré zdieľajú blízky taxonomický vzťah, ale značne sa líšia v sociálnej organizácii. Táto fylogenetická podobnosť spojená s divergentnou životnou stratégiou robí týchto hlodavcov mimoriadne cennými pre porovnávacie štúdie skúmajúce sociálne správanie. Napríklad prérie a borovicové šišky (M. pinetorum) sú vysoko afiliate (Obrázok 1A), monogamných hlodavcov, ktorí po párení vytvárajú trvalé väzby (\ tFitzGerald a kol., 1983; Getz a kol., 1986; Carter a kol., 1993). U oboch druhov, párovo viazané samce a samice zdieľajú hniezdo a domáce územie a matka aj otec sa zúčastňujú chovu mláďat (Obrázok 1B) (Wilson, 1982; FitzGerald a kol., 1983; McGuire a kol., 1984; Gruder-Adams a kol., 1985; Getz a kol., 1986; Oliveras a kol., 1986; Carter a kol., 1993). Prípadne, lúka (M. pennsylvanicus) a montane (M. montanus) hraboše sú menej sociálne (Obrázok 1A), promiskuitné hlodavce, ktorí netvoria párové väzby alebo zdieľajú hniezdo po párení (Getz, 1972; Madison, 1978; Jannett, 1980; Madison, 1980; Jannett, 1982; Insel a kol., 1995b; Young a kol., 1998). V týchto druhoch, ako je to bežné u iných promiskuitných cicavcov, sa na rodičovskej starostlivosti zúčastňuje len matka (Obrázok 1B) (Wilson, 1982; McGuire a kol., 1984; Gruder-Adams a kol., 1985; Oliveras a kol., 1986). Je zaujímavé poznamenať, že tieto druhy voľne žijúcich živočíchov, napriek svojim rôznym životným stratégiám a sociálnemu správaniu, vykazujú podobné sociálne správanie. Napríklad vykazujú podobné vzorce ultradiánskej rytmickej aktivity, lokomotoricko-prieskumné správanie, kopanie a stavbu hniezd (Tamarin, 1985). Preto ich rozdiely v sociálnom správaní súvisia s ich druhovo špecifickými životnými stratégiami.

  

Obrázok 1

Porovnanie spoločenského správania prérií a lúk

Popri spoločenskom správaní poskytli druhy zveri aj porovnávací model pre štúdium iných vývojových a fyziologických procesov. Napríklad sa zistilo, že monogamné a promiskuitné hraboše sa líšia v rýchlosti vývoja mozgu (Gutierrez a kol., 1989), model sexuálneho dimorfizmu v konkrétnych oblastiach mozgu (Shapiro a kol., 1991), regionálna expresia neurotransmiterov počas vývoja a dospelosti (Wang a kol., 1996b; Wang a kol., 1997b; Wang a kol., 1997c; Wang a kol., 1997d; Liu a kol., 2001b), priestorové schopnosti (Jacobs a kol., 1990), reakcie na sociálny stres a správanie súvisiace s úzkosťou (\ tShapiro a kol., 1990; Stowe a kol., 2005). Tieto údaje spoločne demonštrujú veľkú užitočnosť mikrotínových hlodavcov pre porovnávacie štúdie.

3. Prérijný vole a spoločenská pripútanosť

Prairie vole je mikrotínový druh, ktorý sa nachádza v pasienkoch v centrálnych Spojených štátoch (Tamarin, 1985), ktorý sa bežne používa na štúdium sociálnej väzby. Terénne štúdie ukázali, že prérie voles sú monogamné ako muži a ženy tvoria dlhodobý pár dlhopisov po párenie, zdieľať hniezdo a domáce rozpätie po celú dobu rozmnožovania, a majú tendenciu cestovať spolu (Getz a kol., 1981; Tamarin, 1985; Getz a kol., 1986). Akonáhle je dospelý mužský a ženský prériový vole spojený, zostane spolu, až kým jeden z nich nezomrie, a dokonca potom len zriedka vytvorí novú párovú väzbu (Getz a kol., 1996; Pizzuto a kol., 1998).

Je možné študovať sociálne správanie prairie voles v laboratóriu, ako tieto zvieratá prispôsobiť ľahko, plemeno dobre, a naďalej zobrazovať monogamné životnú stratégiu v zajatí (Dewsbury, 1987). U tohto druhu bola dobre študovaná jedna behaviorálna charakteristika monogamie, bi-rodičovská starostlivosť o potomstvo. Matky aj otcovia prérijných volej sa zúčastňujú na výchove svojich potomkov a otcovia prispievajú priamo aj nepriamo k prežitiu svojich mláďat zobrazovaním všetkých aspektov správania rodičov okrem ošetrovateľstva (pozri recenzie Dewsbury, 1985; Wang a kol., 1996a). Napríklad samce prérijných volejov zbierajú a pripravujú materiály na stavbu hniezd, zúčastňujú sa na výstavbe dráh a hromadia potravu a priamo mláďatá, ženícha a vracajú sa mláďatá (Thomas a kol., 1979; Dewsbury, 1985; Gruder-Adams a kol., 1985; Oliveras a kol., 1986).

Tvorba dospelých pripútaností medzi mužskými a ženskými prérijnými volmi sa študovala aj v kontrolovanom prostredí. Spoľahlivý behaviorálny index tvorby párových väzieb v laboratóriu je vývoj preferencie pre známeho partnera (preferencia partnera) (Williams a kol., 1992b; Winslow a kol., 1993; Insel a kol., 1995a). Túto preferenčnú afiláciu možno kvantifikovať pomocou testu preferencií partnerov, ktorý bol najprv vyvinutý v laboratóriu Dr. Sue Cartera (Williams a kol., 1992b). Vo všeobecnosti sa trojkomorové testovacie zariadenie skladá z centrálnej klietky spojenej dutými rúrkami do dvoch identických klietok, z ktorých každá obsahuje stimulačné zviera. Každé zviera stimulu, z ktorého jedno je známym partnerom a druhé je špecifickým cudzincom, je uviazané v príslušnej klietke a nemôže vzájomne pôsobiť. Subjekt sa potom umiestni do centrálnej klietky a nechá sa voľne bežať po celom prístroji počas trojhodinového videotapovaného testu. V niektorých variantoch tohto zariadenia, vrátane nášho vlastného laboratória, senzory fotobeamového svetla naprieč spojovacími trubicami monitorujú čas, ktorý subjekt strávi v každej klietke a frekvenciu vstupov do klietok. Preferencia partnera sa odvodzuje vtedy, keď subjekt trávi podstatne viac času v kontakte so svojim známym partnerom, ako je to u špecifického cudzinca. Tvorba partnerských preferencií je spoľahlivo viditeľná u samcov aj samíc prérijných volejov v laboratóriu po 24 hodinách párenia a kohabitácie (Obrázok 1C) (Williams a kol., 1992b; Winslow a kol., 1993; Insel a kol., 1995b). Treba poznamenať, že zatiaľ čo párenie sa vo všeobecnosti považuje za nevyhnutné pre rozvoj partnerských preferencií v prérijných volách (Winslow a kol., 1993; Insel a kol., 1995b), jedna štúdia ukázala, že ovariálne zvracanie ženských prérií bolo schopné vytvoriť partnerské preferencie počas predĺženého spolužitia so samcom v neprítomnosti párenia (Williams a kol., 1992b). Preukázalo sa, že preferencie partnerov po vytvorení pretrvávajú aspoň dva týždne, aj keď nepretrvávajú expozície partnera (Insel a kol., 1995a).

Súčasne s tvorbou preferencií partnerov sa agresívne správanie vyvíja aj v mužských prériách voles po 24 hodinách párenia (Winslow a kol., 1993; Insel a kol., 1995b; Wang a kol., 1997a). Kým pohlavne naivní dospelí muži zvyčajne skúmajú, ale vykazujú malé útočné správanie voči neznámemu zvieraťu, sexuálne skúsený muž bude agresívne útočiť na špecifického cudzinca (Winslow a kol., 1993; Insel a kol., 1995b; Wang a kol., 1997a; Aragona a kol., 2006), vrátane sexuálne vnímavej ženy (\ tObrázok 1D) (Gobrogge a kol., 2007). Táto agresia je selektívna, pretože muži zostávajú afiliatívni voči známemu kamarátovi (Winslow a kol., 1993; Gobrogge a kol., 2007), a predpokladá sa, že bude fungovať pri strážení mate- riálov a pri udržiavaní už vytvorených párových väzieb, pretože zabraňuje vytváraniu budúcich väzieb s inými druhmi. Selektívna agresia, ako párová väzba, je trvalé správanie, ktoré trvá najmenej dva týždne po vytvorení partnerskej preferencie (Winslow a kol., 1993; Aragona a kol., 2006; Gobrogge a kol., 2007). V laboratóriu sa toto správanie študuje pomocou rezidentného votrelca. Všeobecne platí, že subjektom je umožnené párovať sa a kohabitovať so ženou v domácej klietke subjektu po určitú dobu. Potom sa počas testu rezidentného votrelca známy partner odstráni a nahradí sa špecifickým votrelcom a behaviorálna odozva subjektu smerom k votrelcovi sa zaznamená a kvantifikuje. Je možné kvantifikovať rôzne typy správania, vrátane útoku, bočných obrazov, hrozieb výpadov, naháňania, obranného postoja a príslušnosti (Winslow a kol., 1993; Aragona a kol., 2006; Gobrogge a kol., 2007). Štúdie selektívnej agresie sa zamerali na samčie prérie (Winslow a kol., 1993; Insel a kol., 1995b; Wang a kol., 1997a), samičky tohto druhu však vykazujú aj určitú agresiu spôsobenú párením (Getz a kol., 1980; Getz a kol., 1981).

Bolo preukázané, že 24 hodiny párenia a kohabitácie medzi dospelým mužským a ženským prérijným vetrom spoľahlivo vyúsťujú do vytvorenia preferencie partnera, ako je indikované preferenčnou afiliáciou subjektu s jeho známym partnerom oproti špecifickému cudzincovi. (Williams a kol., 1992b; Insel a kol., 1995a; Insel a kol., 1995b; Aragona a kol., 2003). Na rozdiel od toho, 1 – 6 hodín spolužitia bez párenia nestačí na vytvorenie preferencie partnera v tomto druhu. (Williams a kol., 1992b; Insel a kol., 1995a; Insel a kol., 1995b; Cho a kol., 1999). Táto paradigma sa stala užitočnou vo farmakologických štúdiách skúmajúcich neurochemickú reguláciu párového viazania. Ak napríklad blokáda neurochemického receptora vedie k neschopnosti zvierat vytvoriť preferenciu partnera po 24 hodinách párenia, je možné usúdiť, že prístup k tomuto receptoru je nevyhnutný pre tvorbu párovej väzby. Alternatívne, ak farmakologická aktivácia neurochemického receptora počas 1-6 hodín spoločenského spolužitia indukuje preferencie partnerov, možno usúdiť, že aktivácia tohto receptora je dostatočná na vyvolanie párového viazania. Použitím tejto paradigmy sa niekoľko neurochemikálií podieľa na sociálnom spojení prérie vole vrátane oxytocínu (OT), arginín vazopresínu (AVP), dopamínu (DA), faktoru uvoľňujúceho kortikotropín (CRF), kyseliny gama-aminomaslovej (GABA) a glutamátu (Williams a kol., 1992a; Winslow a kol., 1993; Williams a kol., 1994; Carter a kol., 1995; Wang a kol., 1998; Wang a kol., 1999; Gingrich a kol., 2000; Liu a kol., 2001a; Aragona a kol., 2003; Liu a kol., 2003; Lim a kol., 2004c; Curtis a kol., 2005b; Aragona a kol., 2006). V tomto prehľade sa zameriame na zapojenie a interakcie neuropeptidov AVP a OT a neurotransmiter DA pri regulácii správania párových väzieb v monogamných prériách.

4. Neuropeptidergná regulácia sociálnej väzby

Včasné štúdie skúmajúce neurobiológiu sociálnej väzby prérie vole sa zameriavali na dva neuropeptidy AVP a OT z dôvodu ich známej úlohy v kľúčových procesoch spojených so sociálnou väzbou. Napríklad AVP a OT sa už dlho podieľajú na učení a pamäti (de Wied a kol., 1974; Hamburger-Bar a kol., 1985; Hamburger-Bar a kol., 1987; Engelmann a kol., 1996), dva faktory nevyhnutné pre individuálne uznanie a nakoniec párové spojenie medzi dospelými prérijnými volmi (Carter a kol., 1995). Okrem toho sa obidva peptidy podieľali na sexuálnom správaní (Argiolas a kol., 1988; Argiolas a kol., 1989; Carter a kol., 1995) a párenie je dôležité pre vytvorenie párovej väzby. Nakoniec, OT a AVP sú známe ako dôležité pre väzbu medzi matkou a potomstvom. Bolo zistené, že centrálne podávanie OT zvyšuje materské správanie oviec (Kendrick a kol., 1987) a potkanov (Pederson a kol., 1979).

Porovnávacie štúdie medzi monogamnými a promiskuitnými druhmi vole odhalili distribučné modely centrálnych AVP a OT systémov v mozgu vole. Použitie imunocytochémie a in situ Hybridizácia, AVP pozitívne bunky sa našli v niekoľkých oblastiach mozgu, vrátane hypotalamických jadier, jadra lôžka stria terminalis (BNST) a mediálneho jadra amygdaly (MeA) (Bamshad a kol., 1993; Wang, 1995; Wang a kol., 1996b). Husté AVP-imunoreaktívne (AVP-ir) vlákna sú prítomné v laterálnej priehradke (LS), laterálnom habenulárnom jadre, diagonálnom pásme, BNST, mediálnej preoptickej oblasti (MPOA) a MeA (Wang a kol., 1996b). OT pozitívne bunky sa nachádzajú v niekoľkých oblastiach mozgu vrátane hypotalamických jadier, MPOA, BNST a laterálnej oblasti hypotalamu (LH) (Wang a kol., 1996b). Hoci sú prítomné niektoré subtilné rozdiely (Wang, 1995; Wang a kol., 1996b), vo všeobecnosti sa zdá, že vzory distribúcie AVP a OT pozitívnych buniek a ich projekcie sú vysoko konzervované medzi druhmi vole napriek ich rôznym životným stratégiám. Toto je ďalej podporované skutočnosťou, že tieto neuropeptidové dráhy zdieľajú niektoré charakteristiky s tými, ktoré sa vyskytujú u iných druhov hlodavcov, ktoré nasledujú nemonogamózne životné stratégie. Napríklad AVP dráha vo voles, ako u potkanov (De Vries et al., 1990; Szot a kol., 1993), ukazuje pôsobivý stupeň sexuálneho dimorfizmu v BNST a LS. Konkrétne, muži majú viac AVP pozitívnych buniek a vyššiu hustotu AVP-ir projekcií v týchto oblastiach ako u žien (Bamshad a kol., 1993; Wang, 1995; Wang a kol., 1996b) a táto expresia AVP u mužov je regulovaná cirkulujúcim testosterónom (Wang a kol., 1993).

Štúdie využívajúce receptorovú autorádiografiu a. \ T in situ hybridizácia ukázala pozoruhodné druhové rozdiely v distribučných modeloch AVP a OT receptorov a regionálnej hustote v hraboch, ktoré sledujú rôzne životné stratégie (Insel a kol., 1992a; Insel a kol., 1994; Young a kol., 1996; Young a kol., 1997b; Lim a kol., 2004a; Smeltzer a kol., 2006). Napríklad prérijné voly majú hustejšie značenie AVP V1a receptora (V1aR) alebo expresiu mRNA ako montánne sviže v niekoľkých oblastiach mozgu, vrátane pomocného čuchového bulbu, diagonálneho pásu, laterodorálneho a paraventrikulárneho talamu a BNST (Insel a kol., 1994; Young a kol., 1997b). Na druhej strane, montane voles majú vyššie hustoty V1aR ako prérijné voles v iných oblastiach mozgu vrátane mediálneho prefrontálneho kortexu (mPFC) a LS (Obrázky 2A a B) (Insel a kol., 1994; Smeltzer a kol., 2006). Je zaujímavé poznamenať, že monogamné prérie a borovicové šišky vykazujú podobný vzorec označovania V1aR v mozgu, zatiaľ čo promiskuitné montánne a lúčne voles vykazujú iný model, čo naznačuje, že takéto rozdiely v distribúcii V1aR nie sú nevyhnutne druhovo špecifické, ale namiesto toho sa týkajú sociálnej organizácie. (Insel a kol., 1994; Wang a kol., 1997d; Young, 1999). Husté značenie V1aR sa skutočne našlo vo ventrálnej pallidum (VP) monogamických prérií a borovicových volejov (Insel a kol., 1994; Lim a kol., 2004a), zatiaľ čo promiskuitné lúky a horské vrcholy vykazujú v tejto oblasti malú väzbu V1aR (Obrázky 2A a B) (Insel a kol., 1994), čo indikuje vzťah medzi množstvom V1aRs vo VP a zobrazením monogamnej životnej stratégie.

  

Obrázok 2

AVP a OT zapojenie do párového viazania v prériách voles

Podobne sa zistili aj rozdiely v distribučnom modeli a regionálnej hustote značenia OT receptora (OTR) a expresie mRNA v druhoch druhu s rôznymi životnými stratégiami a sociálnym správaním. Monogamné voly majú vysoké hustoty OTR v oblastiach NAcc, PFC a BNST, ktoré vykazujú malú väzbu v promiskuitných hraboch. (Obrázky 2C a D), zatiaľ čo promiskuitné druhy namiesto toho majú väčšiu hustotu OTR v LS, ventromediálne jadro hypotalamu a kortikálne jadro amygdaly (Insel a kol., 1992b; Young a kol., 1996; Smeltzer a kol., 2006). Treba poznamenať, že tieto rozdiely v distribúciách V1aR a OTR v mozgu vole sú prítomné nielen v dospelosti, ale aj v ranom postnatálnom vývoji. (Wang a kol., 1997c; Wang a kol., 1997d). Okrem toho sú tieto rozdiely špecifické pre systémy AVP a OT, pretože sa nezistili žiadne druhové rozdiely pre označovanie benzodiazepénu alebo opiátového receptora (Insel a kol., 1992a). Tieto údaje spolu poskytujú dôkazy na podporu hypotézy, že rozdiely v množstve expresie receptora v konkrétnych oblastiach mozgu určujú vlastnosti správania. (Hammock a kol., 2002). V svaloch tieto diferenciálne vzorce V1aR a / alebo OTR majú za následok zmenenú citlivosť mozgu na uvoľnené neuropeptidy a môžu byť zodpovedné za druhové rozdiely v sociálnom správaní.

Zistilo sa, že párenie a spoločenské spolužitie, ktoré indukujú tvorbu párových väzieb, menia centrálnu AVP a / alebo OT aktivitu. V mužských prériách, napr. tHree dni sociálnej skúsenosti a párenie so samicou vyvolali zvýšenie počtu buniek označených AVP mRNA v BNST (Wang a kol., 1994) a zníženie hustoty AVP-ir vlákien v LS (Bamshad a kol., 1994). Ako bunky AVP v projekte BNST do LS (De Vries et al., 1983), tieto údaje naznačujú zvýšenú syntézu AVP v BNST asociovanú so zvýšeným uvoľňovaním AVP v LS indukovaným skúsenosťou so samicou (\ tWang a kol., 1998). Vzhľadom na pohlavne dimorfnú povahu tejto cesty AVP (Bamshad a kol., 1993; Wang, 1995; Wang a kol., 1996b) a nedostatok podobných zmien v aktivite AVP u ženských voles (\ tWang a kol., 1994), tieto údaje poskytujú korelačný dôkaz potenciálneho zapojenia centrálneho AVP do fyziologických a behaviorálnych procesov spojených s párením a tvorbou párových väzieb u samčích prérijných voles (Bamshad a kol., 1994; Wang a kol., 1994; Wang a kol., 1998). U ženských prérijných voles, expozícia samčích chemosenzorických podnetov indukovala zvýšenie väzby OTR v prednom čuchovom jadre (Witt a kol., 1991), čo naznačuje, že sociálne správanie môže ovplyvniť aj OTR.

Priamy dôkaz AVP a OT regulácie správania párových väzieb pochádza z neurofarmakologických štúdií. U samčích prérijných voles intracerebroventrikulárne (icv) podávanie antagonistu V1aR zabránilo vytváraniu preferencií partnera po 24 hodinách párenia, zatiaľ čo podávanie AVP indukovaných partnerských preferencií bez párenia, čo implikuje centrálne AVP v párovom spojení (Obrázok 2E) (Winslow a kol., 1993; Cho a kol., 1999). Tento názor bol ďalej podporený údajmi, ktoré to dokazujú icv podávanie AVP uľahčilo, zatiaľ čo podávanie V1aR antagonistu inhibovalo selektívnu agresiu u samčích prérijných voles. (Winslow a kol., 1993). Ďalej, miesto špecifická manipulácia s AVP v LS alebo VP, podávaním AVP alebo antagonistu V1aR, ovplyvnila tvorbu preferencií partnerov, čo naznačuje úlohu týchto oblastí mozgu v AVP obvode dôležitom pre párové viazanie (Liu a kol., 2001a; Lim a kol., 2004c). Treba poznamenať, že centrálne manipulácie s AVP nemajú podobné účinky na správanie promiskuitných hrabochov (Young a kol., 1997b; Young, 1999). U ženských prérijných voles sa OT infúzia do laterálnej komorovej indukcie vyvolanej preferenciou partnera, zatiaľ čo infúzie OTR antagonistu blokujú toto správanie po párení alebo OT infúzii (Obrázok 2F), čo poukazuje na potrebu centrálneho OT v párovom viazaní (\ tWilliams a kol., 1994; Insel a kol., 1995a; Cho a kol., 1999). Ukázalo sa tiež, že NAcc je dôležitý pre OT reguláciu párového spájania, keďže OT manipulácia v NAcc zmenenej partnerskej preferenčnej formácii v ženských prériách voles (Liu a kol., 2003).

V skorých štúdiách sa účinky AVP na párové väzby skúmali takmer výlučne u samcov, zatiaľ čo účinky OT sa skúmali primárne u žien. Toto párovanie pohlavia s peptidom bolo pravdepodobne zvolené z dôvodu známeho pohlavného dimorfizmu a citlivosti testosterónu na BNST-LS AVP cestu a zapojenie OT do väzieb matky a dieťaťa (Pederson a kol., 1979; De Vries et al., 1983; Kendrick a kol., 1987; De Vries et al., 1990; Kendrick a kol., 1992). THus, AVP a OT sa domnievali, že majú rodovo špecifické účinky; AVP regulujúce párové viazanie v mužských prériách voles a OT regulujúcich rovnaké správanie v ženských prériách voles (Winslow a kol., 1993; Williams a kol., 1994; Insel a kol., 1995a). Avšak pozornou farmakologickou manipuláciou sa neskôr ukázalo, že AVP a OT sú dôležité pre párové väzby u oboch pohlaví, Napríklad intravenózne podávanie buď AVP alebo OT mužským alebo ženským prériím vyvoláva preferencie partnerov po jednej hodine kohabitácie, hoci účinné dávky každého neuropeptidu sa medzi pohlaviami líšili (Cho a kol., 1999). Okrem toho, podávanie antagonistu OTR do LS bolo účinné na blokovanie tvorby partnerských preferencií u samčích prérijných voles (Liu a kol., 2001a). Taj keď AVP a OT môžu mať stále pohlavne špecifické úlohy v párovom viazaní (napr. muži a ženy sú citlivejšie na AVP a OT, v danom poradí), je pravdepodobné, že obidva neuropeptidy sa podieľajú na regulácii párového párovania u mužov aj žien. samičie voles. Nakoniec je dôležité poznamenať, že vo vyššie uvedených farmakologických štúdiách podávanie AVP, OT alebo ich agonistov / antagonistov receptorov vo všeobecnosti nezmenilo párenie, sociálne interakcie alebo lokomotorickú aktivitu subjektu, čo naznačuje, že účinky AVP a OT boli špecifické pre správanie párového spájania.

Porovnávací prístup bol tiež použitý na skúmanie molekulárneho základu sociálneho správania a životnej stratégie. Štúdie zamerané na génové štruktúry V1aR a OTR u druhov mikrotínových hlodavcov zistili, že oblasti kódujúce receptory sú vysoko konzervované medzi monogamnými a promiskuitnými hraboch (Young a kol., 1996; Young a kol., 1997a; Young a kol., 1999). Analýza hraničnej oblasti 5 'V1aR a OTR génu však odhalila niektoré druhové rozdiely v potenciálnych regulačných prvkoch (Young a kol., 1996; Young a kol., 1997a; Young a kol., 1999). Konkrétne, monogamné prérie a borovicové šišky majú sekvenciu repetitívnej mikrosatelitovej DNA v promótorovej oblasti génu V1aR, ktorá nie je prítomná na promiskuitných lúkach a horských hraboch (Young a kol., 1999; Hammock a kol., 2002; Hammock a kol., 2004).

Predpokladalo sa, že druhové rozdiely v štruktúre promótorovej oblasti V1aR sú zodpovedné za génovú expresiu špecifických druhov a súvisiace sociálne správanie (Hammock a kol., 2004). Túto myšlienku podporujú údaje z niekoľkých transgénnych štúdií (Pitkow a kol., 2001; Landgraf a kol., 2003; Lim a kol., 2004b). Napríklad transgénne myši, ktoré dostali gén V1aR s prériovým vole, mali distribučný profil V1aRs v mozgu podobný ako u prérijných voles, ale odlišný od toho u netransgénnych myší. Ďalej, tieto V1aR transgénne myši reagovali na AVP injekciu so zvýšeným afiliatívnym správaním v porovnaní s ich divokými typmi súrodencov (v porovnaní s ostatnými).Young a kol., 1999). Okrem toho zvýšená expresia V1aR prostredníctvom prenosu vírusových vektorových génov vo VP mužských prérijných volejov zlepšila afiliatívne správanie a uľahčila tvorbu partnerských preferencií (Pitkow a kol., 2001). V novšej štúdii sa vírusový vektor použil na prenos prérijného vole V1aR do VP samčích lúčnych hrabochov (Lim a kol., 2004b). Zaujímavé je, že tieto transgénne lúčne bobky nielenže vykazovali hustotu prérií vole V1aR vo VP (Obrázky 3A – C), ale tiež zobrazila vylepšenú tvorbu preferencií partnerov (Obrázok 3D), charakteristika monogamnej životnej stratégie (\ tLim a kol., 2004b). Je však dôležité poznamenať, že variácia samotného génu V1aR nestačí na určenie sociálnej organizácie. Nedávna štúdia v skutočnosti zistila, že rôzne druhy hlodavcov, vrátane iných neogogamných druhov hrabochov, majú tiež promótorové oblasti V1aR s opakujúcimi sa mikrosatelitnými sekvenciami podobnými sekvenciám monogamných prérií a borovicových hrabochov (Fink a kol., 2006). Toto nedávne zistenie zdôrazňuje zložitosť párového viazania a pravdepodobnosť, že k tomuto správaniu prispievajú viaceré neurochemické systémy. Vyššie opísané transgénne lúky nevytvárali preferencie partnerov v prítomnosti antagonistu dopamínového receptora (Lim a kol., 2004b), čo ďalej naznačuje, že behaviorálne účinky prenosu génu V1aR sa môžu spoliehať na interakciu tohto génu s inými neurochemickými systémami, ako je mezolimbický dopamínový systém.

  

Obrázok 3

Distribúcia V1aR môže prispieť k sociálnej organizácii

5. Dopaminergná regulácia sociálnej väzby skutočne

Centrálny dopamín (DA) hrá dôležitú úlohu vo väčšine, ak nie vo všetkých, kľúčových kognitívnych a behaviorálnych procesov spojených s párovaním väzieb vrátane olfakcie, sexuálneho správania, učenia, pamäte a kondicionovania. (Mitchell a kol., 1992; Cheng a spol., 2003; Hull a kol., 2004; Hull a kol., 2006; Lemon a kol., 2006; Tillerson a kol., 2006; El-Ghundi a kol., 2007). DA, najmä v mezolimbických oblastiach mozgu, sa tiež podieľa na sprostredkovaní rôznych prírodných odmien (Wise a kol., 1989; Bozarth, 1991) vrátane párenia (Everitt, 1990), ktoré uľahčuje párové spájanie (Carter a kol., 1990; Williams a kol., 1992b; Insel a kol., 1995b; Curtis a kol., 2003a; Wang a kol., 2004). Z týchto dôvodov sa predpokladalo, že DA zohráva úlohu v párovom viazaní a DAergická regulácia sociálneho pripútania sa od tej doby stala dôležitým ohniskom tejto oblasti.

Distribúcia DA buniek a projekcie v prérijnom vole mozgu boli mapované rôznymi imunocytochemickými štúdiami. Bunka môže byť určená ako DAergická, ak označuje tyrozínhydroxylázu (TH), enzým obmedzujúci rýchlosť syntézy katecholamínov v neprítomnosti značenia dopamín beta hydroxylázy (DBH), enzýmu, ktorý konvertuje DA na norepinefrín. Použitím tejto metódy štúdie ukázali, že DAergné bunky sú prítomné v niekoľkých oblastiach mozgu relevantných pre párové väzby vrátane BNST, MPOA, ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA), MeA a LH (Aragona, 2004; Gobrogge a kol., 2007; Northcutt a kol., 2007). Okrem toho NAcc, caudate putamen (CP) a čuchový tuberkul vykazujú intenzívne farbenie pre TH aj pre dopamínový transportér (DAT), čo indikuje prítomnosť hustých DA terminálov v týchto oblastiach (Aragona a kol., 2003).

Porovnávacie štúdie ukázali, že hoci presynaptické modely distribúcie DA sú vo všeobecnosti podobné medzi monogamnými a promiskuitnými hraboch (Liu a kol., V prep), existujú určité druhové rozdiely v hustote buniek, Napríklad sa zistilo, že prérijne voles majú kvalitatívne hustejšie značenie TH-imunoreaktívnych (TH-ir) buniek v BNST a MeA ako lučné hraboše (Northcutt a kol., 2007). Tieto rovnaké bunky neexprimovali značenie DBH, čo znamená, že boli DAergné. Keďže BNST a MeA fungujú pri spracovaní chemosenzorických podnetov a pri sprostredkovaní správania spojeného s párovým viazaním v prérijných volách (Kirkpatrick a kol., 1994; Wang a kol., 1994; Wang, 1995; Curtis a kol., 2003b), tTieto údaje poukazujú na dôležité druhovo špecifické rozdiely v oblastiach DAergických mozgov spojených so sociálnou organizáciou.

Okrem toho sa zistili rozdiely v hustote DA receptorov medzi lúčnymi a prérijnými volmi. DA receptory môžu byť rozdelené do dvoch hlavných rodín, D1-podobných receptorov (D1R) a D2-podobných receptorov (D2Rs). Na lúke a prériách sú prítomné D1Rs a D2Rs v NAcc, CP, mPFC a amygdala a D2R sú tiež prítomné v substantia nigra a VTA (Aragona a kol., 2003; Liu a kol., V prep). WHile tento model distribúcie receptora je podobný medzi lúkami a prérijnými volmi, existujú rozdiely medzi druhmi v hustote receptorov. Samce lúčnych samcov majú výrazne viac väzieb D1R v rámci NAcc a mPFC ako samce prairie voles, zatiaľ čo prairie voles majú viac väzieb D2R v mPFC (Aragona a kol., 2006; Smeltzer a kol., 2006). Tieto rozdiely v hustote špecifických podtypov DA receptorov by mohli mať hlboký vplyv na citlivosť mozgu na uvoľnený DA a zodpovedajúce účinky na správanie. V skutočnosti sa zistilo, že vysoká úroveň D1R v NAcc mužských lúčnych voles je zodpovedná za ich znížené sociálne správanie v porovnaní s prérijnými volmi (pozri nižšie). (Aragona a kol., 2003; Aragona a kol., 2006).

Spojenie uľahčuje párové spájanie (Carter a kol., 1990; Williams a kol., 1992b; Insel a kol., 1995b; Wang a kol., 2004) a zvyšuje aktivitu DA v NAcc mužských aj ženských prérií (Gingrich a kol., 2000; Aragona a kol., 2003; Curtis a kol., 2003a). Preto sa navrhlo, že DA hrá dôležitú úlohu pri správaní párových väzieb. Farmakologické manipulácie v prériách vole poskytli priamy dôkaz na podporu tejto hypotézy. Napríklad, periférna injekcia nešpecifického DA receptorového agonistu indukovaného vytvárania preferencií partnera v neprítomnosti párenia, zatiaľ čo injekcia nešpecifického antagonistu DA receptora blokovala partnerské preferencie vyvolané párením (Obrázok 4A) (Wang a kol., 1999; Aragona a kol., 2003). Tieto zistenia poukazujú na to, že DA je nevyhnutná pre tvorbu preferencií partnerovWang a kol., 1999; Aragona a kol., 2003). Štúdie na samičej i ženskej prérijnej voli ukazujú, že DA regulácia párového viazania je špecifická pre receptor aj miesto. Napríklad aktivácia D2Rs, ale nie D1Rs, v NAcc, ale nie CP, uľahčila tvorbu preferencií partnerov u ženských a mužských prérií, zatiaľ čo blokáda D2Rs v NAcc inhibovala tvorbu partnerských preferencií (Obrázok 4B) (Gingrich a kol., 2000; Aragona a kol., 2003; Aragona a kol., 2006). Okrem toho podávanie D1R agonistu do NAcc blokovanej partnerskej preferenčnej formácie indukovanej buď párením (Obrázok 4C) alebo aktiváciou D2R (Aragona a kol., 2006). Tieto údaje naznačujú protichodný účinok NAcc DA receptorov na párové viazanie tak, že D2R aktivácia uľahčuje a D1R aktiváciu inhibuje tvorbu partnerských preferencií. Further, DA regulácia párového viazania je subregión špecifický v NAcc, pretože aktivácia D2R v NAcc shell, ale nie v jadre, indukuje tvorbu preferencií partnerov (Aragona a kol., 2006). Je zaujímavé, že táto DA-regulácia špecifická pre tento receptor a región je tiež známa ako sprostredkovanie iných správ, ako je kopulácia a správanie pri vyhľadávaní liekov. (Hull a kol., 1992; Self a kol., 1996; Graham a kol., 2007).

  

Obrázok 4

DA regulácia párového viazania v mužských prériách voles

Receptorovo špecifická DA regulácia párového viazania je ďalej podporovaná nedávnymi údajmi z farmakologickej štúdie zahŕňajúcej manipuláciu signálnej dráhy DA receptora. D1R a D2R sú receptory spojené s G-proteínom, ktoré opačne modulujú intracelulárnu signalizáciu cyklického adenozínového 3 ', 5'-monofosfátu (cAMP) prostredníctvom svojich podjednotiek alfa-G-proteínu (Missale a kol., 1998; Neve a kol., 2004). D1R sú naviazané na G-proteíny so stimulačnými alfa podjednotkami, ktoré zvyšujú aktivitu adenylát cyklázy (AC), keď sú aktivované, čo vedie k zvýšeniu tvorby cAMP, fosforylácii proteínovej kinázy závislej od cAMP (PKA) a následnej aktivácii buniek. Alternatívne sú D2R naviazané na G-proteíny s inhibičnými alfa podjednotkami. Keď sú aktivované D2Rs, tieto podjednotky znižujú aktivitu AC, hladiny cAMP, aktiváciu PKA a nakoniec post-synaptickú aktivitu buniek. V nedávnej štúdii aktivácia stimulačných G-proteínov alebo PKA aktivity v NAcc shell zabránila tvorbe partnerských preferencií (Aragona a kol., 2007), rovnaký výsledok správania pozorovaný pri aktivácii samotných D1R (\ tAragona a kol., 2006). Naopak, zníženie cAMP signalizácie v NAcc shell, čím sa napodobňujú molekulárne účinky D2R aktivácie, indukovaná tvorba preferencií partnerov (Aragona a kol., 2007). Tieto údaje poskytli prvý intracelulárny dôkaz, že D1R a D2Rs opačne regulujú párovú väzbu.

Nakoniec, DA nie je rozhodujúci len pre tvorbu preferencií partnerov, ale tiež hrá úlohu pri údržbe párových väzieb (Aragona a kol., 2006; Gobrogge a kol., 2007). Ako už bolo spomenuté vyššie, párovo viazané prérie voles agresívne útočia na neznámych votrelcov a odmietajú potenciálnych kamarátov, aj keď je ich partner odstránený (Winslow a kol., 1993; Pizzuto a kol., 1998; Aragona a kol., 2006; Gobrogge a kol., 2007). Táto selektívna agresia bráni vytvoreniu druhého páru väzby, čím sa zachová počiatočná väzba. Je známe, že AVP je pre toto správanie dôležité (Winslow a kol., 1993). Nedávne dôkazy však zahŕňajú aj zapojenie DA (Aragona a kol., 2006; Gobrogge a kol., 2007). Špecificky, párovo viazané samčie prérijne voly vykazujú podstatne viac väzby D1R v NAcc ako sexuálne naivné prérijné voles (Obrázky 4D a E). Tjeho akumulovaná reorganizácia nie je spôsobená ženskou expozíciou alebo párením, ale je špecifická pre párové viazanie (Aragona a kol., 2006). Bolo zistené, že D1Rs v NAcc sprostredkovávajú selektívnu agresiu u párovo viazaných zvierat, pretože blokáda D1Rs vo vnútri NAcc, ale nie D2Rs, ruší správanie (Obrázok 4F) (Aragona a kol., 2006). Preto zvýšenie počtu NAcc D1Rs u párovo viazaných zvierat môže byť priamo zodpovedné za udržanie párovej väzby. Porovnávacie štúdie túto hypotézu podporili, pretože v porovnaní s prérijnými volmi majú promiskuitné mužské lúčne hraboše vyššiu bazálnu úroveň D1R v NAcc a blokáda týchto receptorov vedie k zvýšenému afiliatívnemu správaniu (Aragona a kol., 2006).

6. Neurochemické interakcie pri regulácii párového viazania

Komplexné sociálne správanie, ako napríklad párové viazanie, vyžaduje mnoho aspektov fyziologických, kognitívnych a behaviorálnych funkcií. Preto nie je prekvapujúce, že na regulácii sociálneho správania sa podieľajú viaceré systémy neurotransmiterov. Vyššie uvedené údaje zahrňujú tri oddelené neurochemické systémy, AVP, OT a DA, v párovom viazaní. Nie je prekvapením, že tieto systémy pôsobia v regulácii párového viazania. Okrem toho sa na regulácii párového viazania podieľajú aj iné neurochemikálie zahŕňajúce faktor uvoľňovania kortikotropínu, GABA a glutamát.

Jedna z prvých neurochemických interakcií zaznamenaná v regulácii párového viazania zahŕňala AVP a OT. Zatiaľ čo centrálne podávanie buď AVP, alebo OT uľahčilo tvorbu preferencií partnerov, blokáda buď neuropeptidového receptora bola účinná na inhibíciu partnerských preferencií indukovaných buď AVP alebo OT (Cho a kol., 1999). Tieto údaje naznačujú, že AVP a OT môžu interagovať, aby sprostredkovali párové viazanie. Bunky AVP a OT a ich receptory sa prekrývajú v mnohých oblastiach mozgových vole, vrátane LS (Insel a kol., 1992a; Insel a kol., 1994; Wang a kol., 1996b). V skutočnosti miestne špecifické podávanie AVP priamo do LS indukovalo preferencie partnerov a toto správanie bolo inhibované súčasným podávaním AVP s antagonistom V1aR alebo antagonistom OTR (Liu a kol., 2001a). Toto zistenie naznačuje, že prístup k AVP aj OT receptorom v LS je dôležitý pre párové viazanie a že tieto dva neuropeptidy môžu spolupracovať pri sprostredkovaní tohto sociálneho správania.

Zistilo sa tiež, že AVP a OT interagujú s DA pri regulácii párového viazania. Intra-NAcc podávanie antagonistu OTR v ženských prériách je blokované preferencie blokovaných partnerov vyvolané aktiváciou D2R (Liu a kol., 2003). V tej istej štúdii blokáda D2R v NAcc zabránila partnerským preferenciám vyvolaným OT podávaním (Liu a kol., 2003). Tieto údaje ukazujú, že súbežná aktivácia OT a D2R v tejto oblasti je nevyhnutná pre párové viazanie. Na podporu tejto hypotézy sa zistilo, že intra-NAcc podávanie antagonistu D1R neblokovalo preferencie partnerov vyvolané OT (Liu a kol., 2003), výsledok v súlade so sprostredkovaním vytvárania preferencií partnerov D2R, ale nie aktiváciou D1R v NAcc (Aragona a kol., 2003; Aragona a kol., 2006). Štúdie tiež ukázali, že AVP a DA interagujú pri sprostredkovaní párových väzieb. Samce lúčnych samíc, ktoré dostali vírusový vektorový transfer génu prérie vole V1aR do VP ukázali zvýšenú expresiu V1aR špecifickú pre oblasť, sprevádzanú tvorbou partnerskej preferencie partnerských párov (ktorá by sa prirodzene nevyskytovala na lúke).Lim a kol., 2004b). Je zaujímavé, podávanie antagonistu D2R zrušilo túto tvorbu preferencií partnera, čo naznačuje, že DA a AVP interagujú, aby sprostredkovali správanie párového viazania (Lim a kol., 2004b). Myšlienka interakcie DA a AVP v VP je v súlade so súčasnou literatúrou. Tento región je skutočne obohatený o V1aRs (Insel a kol., 1994), zapojené do sprostredkovania preferencií partnera (AVP)Pitkow a kol., 2001; Lim a kol., 2004b), a prijíma väčšinu \ tHeimer a kol., 1991).

Nakoniec, NAcc prijíma DAergické projekcie z VTA (Swanson, 1982). Glutamát a GABA vo VTA preto môžu zmeniť aktivitu DAergných buniek a tým ovplyvniť uvoľňovanie DA v NAcc (Xi a kol., 1998; Takahata a kol., 2000). Je zaujímavé, že blokáda receptorov glutamátu typu AMPA alebo receptorov GABAA vo VTA indukuje tvorbu partnerských preferencií bez párenia v mužských prériách. (Curtis a kol., 2005a), čo naznačuje interakciu medzi GABA, glutamátom a DA pri regulácii správania párového párovania. Na stanovenie špecifickej povahy týchto interakcií sú potrebné ďalšie štúdie.

7. Záver

Stručne povedané, porovnávacie štúdie používajúce mikrotínové hlodavce ponúkajú jedinečnú príležitosť preskúmať neurobiológiu komplexného sociálneho správania. Model prérie vole bol obzvlášť užitočný pri štúdiu sociálnych väzieb dospelých. Informácie získané z týchto štúdií majú potenciál výrazne zlepšiť naše chápanie mechanizmov, ktoré sú základom ľudských porúch a ktoré bolo predtým ťažké študovať kvôli nedostatku vhodných zvieracích modelov, ako je autizmus, sociálna úzkosť a schizofrénia. Neschopnosť vytvárať sociálne väzby je hlavnou diagnostickou zložkou týchto porúch (Volkmar, 2001). Okrem toho nedávne údaje z nášho laboratória ukázali, že sociálna väzba a odmeňovanie drog v prérijnom vole sa môžu vzájomne ovplyvňovať, čo naznačuje inovatívne využitie modelu prérijného vole pri štúdiu drogovej závislosti. Dúfame, že pokračujúci výskum používajúci mikrotínové hlodavce bude ďalej zvyšovať naše chápanie normálneho a abnormálneho správania u ľudí.

Poďakovanie

poznámky pod čiarou

Referencie