KOMENTÁRE: Štúdia zameraná na osoby s hypersexualitou (závislosť od pohlavia / pohlavia) uvádza epigenetické zmeny odzrkadľujúce zmeny vyskytujúce sa u alkoholikov. Epigenetické zmeny sa vyskytli v génoch spojených so systémom oxytocínu (čo je dôležité v láske, väzbách, závislosti, strese atď.). prednosti:
- Epigenetické markery závislé od sexu / pornografie pre oxytocínový systém mozgu vyzerajú podobne ako alkoholici
- Zistenia štúdie sú v súlade s Kuhn a Gallinat, 2014 (slávna štúdia fMRI o pornografických užívateľoch)
- Zistenia môžu naznačovať dysfunkčný stresový systém (čo je kľúčová zmena v závislosti)
- Zmena génov oxytocínu by mohla ovplyvniť väzbu, stres, sexuálne fungovanie atď.
Pre viac informácií si prečítajte tento skôr technický článok: Vedci identifikujú hormón potenciálne spojený s hypersexuálnou poruchou
------------------------------------------
Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana-Maria Ciuculete, John N. Flanagan, Regina Krattinger, Marcus Bandstein, Jessica Mwinyi, Gerd A. Kullak-Ublick, Katarina Görts Öberg, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth a Jussi Jokinen (2019) )
Epigenetics, DOI: https://doi.org/10.1080/15592294.2019.1656157
abstraktné
Hypersexuálna porucha (HD) bola navrhnutá ako diagnóza v DSM-5 a klasifikácia „kompulzívna porucha sexuálneho správania“ sa teraz predstavuje ako porucha kontroly impulzov v ICD-11. HD obsahuje niekoľko patofyziologických mechanizmov; vrátane impulzivity, kompulzívnosti, dysregulácie sexuálnej túžby a sexuálnej závislosti. Žiadna predchádzajúca štúdia neskúmala HD v metylačnej analýze obmedzenej na CpG-miesta spojené s mikroRNA (miRNA). Vzorec metylácie širokého genómu sa meral v celej krvi od subjektov 60 so zdravými dobrovoľníkmi HD a 33 pomocou zariadenia Illumina EPIC BeadChip. CpG-miesta spojené s 8,852 miRNA sa skúmali pri viacnásobnej lineárnej regresnej analýze metylačných M-hodnôt na binárnu nezávislú premennú chorobného stavu (HD alebo zdravý dobrovoľník), pričom sa upravovali optimálne stanovené kovariáty. Hladiny expresie kandidátnych miRNA sa skúmali u tých istých jedincov na analýzu diferenciálnej expresie. Kandidátske metylačné lokusy sa ďalej študovali na súvislosť s alkoholovou závislosťou v nezávislej kohorte subjektov 107. Dva miesta CpG boli hranične významné v HD - cg18222192 (MIR708) (p <10E-05,pFDR = 5.81E-02) a cg01299774 (MIR4456) (p <10E-06, pFDR = 5.81E-02). MIR4456 bol významne nižší, vyjadrený v HD, a to ako v jednorozmerných (p <0.0001), tak vo viacrozmerných (p <0.05) analýzach. Hladiny metylácie Cg01299774 korelovali nepriamo s hladinami expresie MIR4456 (p <0.01) a boli tiež diferenciálne metylované v závislosti od alkoholu (p = 0.026). Predikcia génových cieľov a analýza dráhy odhalili, že MIR4456 sa pravdepodobne zameriava na gény prednostne exprimované v mozgu a ktoré sú zapojené do hlavných neurónových molekulárnych mechanizmov, o ktorých sa predpokladá, že sú relevantné pre HD, napríklad oxytocínovej signálnej dráhy. Stručne povedané, naša štúdia naznačuje potenciálny príspevok MIR4456 do patofyziológie HD predpokladaným ovplyvňovaním oxytocínovej signalizácie.
Z DISKUSNEJ ČASTI
V analýze metylačnej asociácie DNA v periférnej krvi identifikujeme odlišné CpG-miesta spojené s MIR708 a MIR4456, ktoré sú významne diferencovane metylované u HD pacientov. Ďalej demonštrujeme, že metylačný lokus cg4456 spojený s hsamiR-01299774 je odlišne metylovaný v závislosti od alkoholu, čo naznačuje, že môže byť primárne asociovaný so závislou zložkou pozorovanou pri HD.
Pokiaľ je nám známe, žiadny predchádzajúci dokument nepopisoval význam MIR4456u v kontexte psychopatológií. Zistili sme, že táto miRNA je evolučne konzervovaná s ohľadom na zloženie primárnych sekvencií a predpovedané vlásenkové sekundárne štruktúry od príchodu primátov. Ďalej poskytujeme dôkaz, že predpokladané mRNA ciele MIR4456 sú prednostne exprimované v amygdale a hippocampe, dvoch oblastiach mozgu, ktoré navrhli Kühn et al. byť zapojený do patofyziológie HD [5].
Zapojenie signálnej dráhy oxytocínu identifikovanej v tejto štúdii sa zdá byť významne zapojené do mnohých charakteristík definujúcich HD, ako navrhuje Kafka et al. [1], ako je dysregulácia sexuálnej túžby, kompulzívnosť, impulzivita a (sexuálna) závislosť. Oxytocín, produkovaný hlavne paraventrikulárnym jadrom hypotalamu a uvoľňovaný zadnou hypofýzou, hrá dôležitú úlohu v spoločenských väzbách a sexuálnej reprodukcii u mužov aj žien [59]. Murphy a kol. opísali zvýšené hladiny počas sexuálneho vzrušenia [60]. Burri a kol. zistili, že intranazálna aplikácia oxytocínu u mužov mala za následok zvýšenie plazmatických hladín adrenalínu počas sexuálnej aktivity a zmenené vnímanie vzrušenia [61]. Ďalej sa navrhuje, aby oxytocín inhiboval aktivitu osy hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HPA) počas stresu. Jurek a kol. pozorovali, že vnútrobunkové mechanizmy sprostredkované oxytocínom odložili transkripciu faktora uvoľňujúceho kortikotropín (Crf) v paraventrikulárnom jadre, čo je gén silne spojený so stresovou reakciou [62].
Zmeny signálnej dráhy oxytocínu by mohli vysvetliť zistenia Chatzittofisa a spol., Ktorí pozorovali dysreguláciu osi HPA u mužov s hypersexuálnou poruchou [3]. Štúdie ďalej naznačujú, že oxytocín sa môže podieľať na patofyziológii obsedantno-kompulzívnej poruchy [63]. Interakcia oxytocínu s dopamínovým systémom, osou HPA a imunitným systémom viedla k postulácii, že jednotlivé rozdiely v hladinách oxytocínu majú vplyv na zraniteľnosť závislosti [64]. Zatiaľ čo oxytocín bol predtým spájaný s reguláciou sociálneho a agresívneho správania, Johansson a kol. ďalej demonštrovali, že genetická variácia v géne pre oxytocínový receptor (OXTR) ovplyvnila tendenciu reagovať na situácie so zvýšenou hladinou hnevu pod vplyvom alkoholu [65]. Nakoniec Brüne a kol. dospeli k záveru, že genetická variácia v OXTR môže prispieť k vysvetleniu patofyziológie hraničnej poruchy osobnosti [66], osobnej patológie charakterizovanej závažnou dysreguláciou impulzivity [66].
MIR4456môže mať dodatočnú regulačnú funkciu v HD, ktorá nebola odhalená v súčasnej štúdii. V súlade s našimi zisteniami predchádzajúce štúdie hlásili asociácie aberantného mužského sexuálneho správania a génov zapojených do glutamatergického systému u depresívnych jedincov [67]. Okrem toho sa u samíc potkanov preukázala potenciálna úloha hladín 3ʹ-5ʹ-cyklického adenozínmonofosfátu (cAMP) pri modulácii fosfoproteínu-32 a vedú k zmenám progestínových receptorov [68]. Je zaujímavé, že cAMP tiež reguluje molekuly spojené s vedením axónov [69], ako je gén B3gnt1, ktorý súvisel so zhoršeným sexuálnym správaním samcov myší
PRVÝ ČLÁNOK O ŠTÚDII:
Vedci identifikujú hormón potenciálne spojený s hypersexuálnou poruchou
Nová štúdia mužov a žien s hypersexuálnou poruchou odhalila možnú úlohu hormónu oxytocínu podľa výsledkov uverejnených v časopise. Epigenetika, Nález by mohol potenciálne otvoriť dvere liečeniu poruchy tak, že sa vyvinie spôsob, ako potlačiť jej aktivitu.
Hypersexuálna porucha alebo nadmerná sexuálna motivácia je Svetovou zdravotníckou organizáciou označovaná ako porucha kompulzívneho sexuálneho správania. Môže sa vyznačovať obsedantnými myšlienkami na sex, nutkaním vykonávať sexuálne akty, stratou kontroly alebo sexuálnymi návykmi, ktoré nesú potenciálne problémy alebo riziká. Aj keď sa odhady prevalencie líšia, literatúra naznačuje, že hypersexuálna porucha ovplyvňuje 3-6% populácie.
Spor obklopuje diagnózu, pretože sa často vyskytuje spolu s inými problémami duševného zdravia, čo naznačuje, že by to mohlo byť rozšírenie alebo prejav existujúcej duševnej poruchy. O neurobiológii, ktorá je za ňou, sa vie málo.
„Vydali sme sa preskúmať epigenetické regulačné mechanizmy, ktoré stoja za hypersexuálnou poruchou, aby sme mohli zistiť, či má nejaké znaky, ktoré ho odlišujú od iných zdravotných problémov,“ hovorí hlavný autor Adrian Boström z Katedry neurovied na univerzite v Uppsale vo Švédsku, ktorý Štúdium s vedcami zo skupiny Andrology / Sexual Medicine Group (ANOVA) na Karolinska Institutet, Štokholm, Švédsko.
"Pokiaľ je nám známe, naša štúdia je prvou, ktorá implikuje dysregulované epigenetické mechanizmy metylácie DNA a aktivity mikroRNA a účasť oxytocínu v mozgu u pacientov, ktorí vyhľadávajú liečbu hypersexuality."
Vedci zmerali vzorce metylácie DNA v krvi pacientov s 60 s hypersexuálnou poruchou a porovnali ich so vzorkami od zdravých dobrovoľníkov 33.
Skúmali oblasti 8,852 metylácie DNA spojené s blízkymi mikroRNA, aby identifikovali akékoľvek variácie medzi vzorkami. Metylácia DNA môže ovplyvniť génovú expresiu a funkciu génov, zvyčajne pôsobením na zníženie ich aktivity. Tam, kde boli zistené zmeny v metylácii DNA, vedci skúmali hladiny génovej expresie súvisiacej mikroRNA. MikroRNA sú obzvlášť zaujímavé, pretože môžu prechádzať hematoencefalickou bariérou a modulovať alebo degradovať expresiu až niekoľkých stoviek rôznych génov v mozgu a ďalších tkanivách.
Svoje zistenia tiež porovnali so vzorkami od subjektov 107, ktorých 24 bol závislý od alkoholu, aby preskúmali súvislosť so návykovým správaním.
Výsledky identifikovali dve oblasti DNA, ktoré boli zmenené u pacientov s hypersexuálnou poruchou. Normálna funkcia metylácie DNA bola narušená a zistilo sa, že pridružená mikroRNA, ktorá sa podieľa na umlčaní génov, je nedostatočne exprimovaná. Analýza odhalila, že identifikovaná mikroRNA, microRNA-4456, je zameraná na gény, ktoré sú normálne exprimované v mozgu obzvlášť na vysokej úrovni a ktoré sú zapojené do regulácie hormónu oxytocínu. So zníženým umlčaním génov sa dá očakávať, že oxytocín bude na zvýšených hladinách, hoci súčasná štúdia to nepotvrdzuje.
U špecifických druhov hrabošov a primátov sa pozorovalo, že neuropeptid oxytocín hrá ústrednú úlohu v regulácii správania párových väzieb. Predchádzajúce štúdie preukázali, že oxytocín je spojený s reguláciou sociálneho a párového viazania, sexuálnej reprodukcie a agresívneho správania u mužov aj žien. Porovnanie s osobami závislými na alkohole odhalilo, že tá istá oblasť DNA je významne pod-metylovaná, čo naznačuje, že môže byť primárne spojená so závislými zložkami hypersexuálnej poruchy, ako sú závislosť od pohlavia, deregulovaná sexuálna túžba, nutkavosť a impulzivita.
„Bude potrebný ďalší výskum na preskúmanie úlohy mikroRNA-4456 a oxytocínu pri hypersexuálnej poruche, ale naše výsledky naznačujú, že by mohlo byť užitočné preskúmať výhody liečby a psychoterapie pre zníženie aktivity oxytocínu,“ hovorí profesor Jussi Jokinen z Umeå Univerzita, Švédsko.
Autori poznamenávajú, že štúdia je obmedzená na to, že priemerný rozdiel v metylácii DNA medzi pacientmi s hypersexuálnymi poruchami a zdravými dobrovoľníkmi bol iba okolo 2.6%, takže by sa mohol spochybniť vplyv na fyziologické zmeny. Rastúca skupina dôkazov však naznačuje, že iba jemné zmeny metylácie môžu mať ďalekosiahle následky pre zložité podmienky, ako sú depresia alebo schizofrénia.
# # #
Štúdia bola financovaná na základe regionálnej dohody medzi univerzitou Umeå a okresnou radou Västerbotten (ALF) a grantmi, ktoré poskytovala Rada okresu Štokholm, ako aj Švédska výskumná nadácia, Åhlensova nadácia, Novo Nordisk Foundation a švédska výskum mozgu. Foundation.
DRUHÝ ČLÁNOK O ŠTÚDII:
Epigenetické zmeny spojené s hypersexuálnymi poruchami a návykovými správaním
MedicalResearch.com Rozhovor s: Adrian E. Boström MD, v mene autorov
Katedra neurovedy, Uppsala University, Švédsko
MedicalResearch.com: Aké je pozadie tejto štúdie?
Odpoveď: Aj keď sa odhady prevalencie líšia, literatúra naznačuje, že hypersexuálna porucha (HD) ovplyvňuje 3-6% populácie. Diagnóza však obklopuje diagnózu a o neurobiológii za ňou je známe len málo.
Hypersexuálna porucha sa predtým neskúmala v súvislosti s epigenomickými a transkriptomikami v rámci prístupu bez hypotézy a o neurobiológii tejto poruchy sa vie len málo. Skúmali sme, či existujú nejaké epigenetické zmeny, ktoré ovplyvňujú génovú aktivitu a expresiu u pacientov s hypersexuálnou poruchou (HD), a identifikovali sme neregulovanú mikroRNA, o ktorej sa predpokladá, že ovplyvňuje mechanizmus účinku hormónu oxytocínu v mozgu.
Je známe, že oxytocín má široké spektrum behaviorálnych vplyvov. Pokiaľ je nám známe, žiadna predchádzajúca štúdia neposkytla dôkazy o asociácii medzi metyláciou DNA, aktivitou mikroRNA a oxytocínom pri hypersexuálnej poruche. Naše zistenia si zasluhujú ďalší výskum úlohy MIR4456 a najmä oxytocínu pri hypersexuálnej poruche. Sú potrebné ďalšie štúdie na potvrdenie úlohy oxytocínu v HD a na preskúmanie, či by liečba liekovou terapiou antagonistami oxytocínu mohla mať priaznivé účinky na pacientov trpiacich hypersexuálnymi poruchami.
MedicalResearch.com: Aké sú hlavné zistenia?
Odpoveď: - V tejto štúdii sme skúmali rôzne metylácie DNA 8000 sekvenované spôsobom bez hypotéz a tým nezaujatým spôsobom. Preto sme boli prekvapení a prekvapení identifikáciou silne deregulovaných génov zameraných na mikroRNA primárne exprimovaných v mozgu, ktoré sa podieľajú na hlavných neuronálnych molekulárnych mechanizmoch považovaných za relevantné pre hypersexuálnu poruchu, napríklad na oxytocínovú signálnu dráhu. toto microRNA sa tiež javí ako evolučne konzervovaná u primátov, čo je tiež zaujímavé a neočakávané zistenie.
MedicalResearch.com: Čo by mali čitatelia vziať z vašej správy?
Odpoveď: Hypersexuálna porucha zahŕňa rôzne patofyziologické mechanizmy vrátane impulzivity, kompulzivity, dysregulácie sexuálnej túžby a sexuálnej závislosti. Možno to interpretovať tak, že hypersexuálna porucha obsahuje návykové prvky, ale nemá sa považovať za závislosť. Naše zistenia vo svetle kríženia so závislosťou od alkoholu naznačujú, že MIR4456 a oxytocínová signálna dráha sa môžu primárne podieľať na návykovej zložke hypersexuálnej poruchy. Na úplné potvrdenie sú potrebné ďalšie štúdie.
MedicalResearch.com: Aké odporúčania máte pre budúci výskum v dôsledku tejto práce?
Odpoveď: Naše výsledky motivujú ďalší výskum v účinnosti napríklad liečby liekom oxytocín regulujúci liekovú terapiu pri hypersexuálnej poruche, ktorý by mohol prispieť k novým možnostiam liečby na zlepšenie klinického výsledku postihnutých. Ďalej identifikujeme špecifickú mikroRNA (miRNA), na ktorú by bolo možné testovať budúce potenciálne lieky regulujúce miRNA pri hypersexuálnej poruche.
MedicalResearch.com: Je ešte niečo, čo by ste chceli pridať?
Odpoveď: Naša DNA je genetický kód pre gény, ktoré sa prekladajú do rôznych sekvencií aminokyselín nazývaných proteíny. Bielkoviny zase tvoria hlavný určujúci prvok všetkého živého. Naša DNA je zdedená a časom sa nemení. Táto štúdia sa však týkala epigenetiky, čo sú zmeny, ktoré ovplyvňujú génovú aktivitu a expresiu. Tieto epigenetické aktivity sa časom menia a môžu byť pri určitých ochoreniach dysregulované. Existujú rôzne epigenetické mechanizmy.
V tejto štúdii sme študovali metyláciu DNA (proces, o ktorom je známe, že ovplyvňuje génovú expresiu, to znamená množstvo génu, ktoré je preložené na proteín) a aktivitu mikroRNA (krátke nekódujúce segmenty génu, ktoré môžu ovplyvniť transláciu niekoľkých stovák). rôzne gény).
Pri porovnaní pacientov s hypersexuálnou poruchou so zdravými dobrovoľníkmi sme identifikovali metylačnú sekvenciu DNA, ktorá sa pri hypersexuálnej poruche významne zmenila. Na zistenie dôležitosti tohto zistenia sa ďalej preukázalo, že rovnaká sekvencia DNA je dysregulovaná u osôb závislých od alkoholu, čo naznačuje, že by mohla byť primárne spojená s návykovou zložkou hypersexuálnej poruchy. Identifikovaná sekvencia metylácie DNA bola spojená s mikroRNA nazývanou (microRNA 4456; MIR4456) a ďalšia analýza ukázala, že táto metylačná sekvencia DNA ovplyvňuje množstvo produkovaného MIR4456. Ďalej v tej istej študijnej skupine demonštrujeme, že MIR4456 existuje v hypersexuálnej poruche v podstatne menšom množstve v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi, čo silne naznačuje, že zmenené vzory metylácie DNA v hypersexuálnej poruche ovplyvňujú a prispievajú k vysvetleniu pozorovanej dysregulácie MIR4456. Pretože mikroRNA: s sú teoreticky schopné zacieliť na niekoľko stoviek rôznych génov, použili sme počítačové algoritmy na zistenie, že MIR4456 sa zameriava na gény, ktoré sú prednostne exprimované v mozgu a ktoré sú zapojené do hlavných neuronálnych molekulárnych mechanizmov považovaných za relevantné pre HD, napr. Oxytocín signálna dráha. Naše zistenia si zasluhujú ďalší výskum úlohy MIR4456 a najmä oxytocínu pri hypersexuálnej poruche. Sú potrebné ďalšie štúdie na potvrdenie úlohy oxytocínu v HD a na preskúmanie, či by liečba liekovou terapiou antagonistami oxytocínu mohla mať priaznivé účinky na pacientov trpiacich hypersexuálnymi poruchami.
Zatiaľ nepublikované údaje určené na samostatnú následnú štúdiu ukazujú vysoko významné zvýšenie hladín oxytocínu u pacientov s hypersexuálnou poruchou v porovnaní s kontrolami a významné zníženie hladín oxytocínu po liečbe kognitívnym behaviorálnym terapeutickým postupom, čo silne naznačuje kauzálnu úlohu oxytocínu v hypersexuálna porucha a zosilnenie tvrdení uvedených v tejto štúdii. Tieto predbežné výsledky boli prezentované ako neskorý plagát na stretnutí Spoločnosti pre biologickú psychiatriu v máji 2019 a tiež ako plagát v ACNP v decembri 2019.
citácie:
Adrian E. Boström a kol., Downregulácia mikroRNA-4456 spojená s hypermetyláciou pri hypersexuálnej poruche s predpokladaným vplyvom na oxytocínovú signalizáciu: metylačná analýza miRNA génov v DNA, Epigenetika (2019). DOI: 10.1080 / 15592294.2019.1656157
;
