Metylácia génov súvisiacich s osou HPA u mužov s hypersexuálnou poruchou (2016)

Jussi Jokinen, Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana M. Ciuculete, Katarina Görts Öberg, John N. Flanagan, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007

prednosti

  • • Pacienti s hypersexuálnou poruchou mali znížené hladiny metylácie v mieste génu CRH.
  • • Pacienti s hypersexuálnou poruchou mali vyššie hladiny (TNF) -α v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi.

abstraktné

Hypersexuálna porucha (HD) definovaná ako neparafilická porucha sexuálnej túžby so zložkami kompulzívnosti, impulzivity a závislosti na správaní, ktorá je navrhnutá ako diagnóza v DSM 5, zdieľa niektoré prekrývajúce sa znaky s poruchou užívania návykových látok vrátane bežných neurotransmiterových systémov a dysregulovaných hypotalamo-hypofýzou. - funkcia osi adrenalínu (HPA). V tejto štúdii, ktorá zahŕňala pacientov s mužom 67 HD a zdravých dobrovoľníkov mužstva 39, sme sa zamerali na identifikáciu miest CpG spojených s HPA, v ktorých sú modifikácie epigenetického profilu spojené s hypersexualitou.

Vzorec metylácie v celom genóme sa meral v celej krvi pomocou zariadenia Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip, pričom sa meral stav metylácie nad miestami 850 K CpG. Pred analýzou bol globálny vzorec metylácie DNA vopred spracovaný podľa štandardných protokolov a upravený na heterogenitu typu bielych krviniek. Zahrnuli sme miesta CpG nachádzajúce sa v 2000 bp od počiatočného miesta transkripcie nasledujúcich génov spojených s HPA osou: hormón uvoľňujúci kortikotropín (CRH), proteín viažuci hormón uvoľňujúci kortikotropín (CRHBP), hormón uvoľňujúci kortikotropín 1 (CRHR1), hormón uvoľňujúci kortikotropín receptor 2 (CRHR2), FKBP5 a glukokortikoidový receptor (NR3C1). Vykonali sme niekoľko lineárnych regresných modelov metylačných M-hodnôt do kategorickej premennej hypersexuality, ktorá bola upravená o depresiu, dexametazón stav bez supresie, celkové skóre dotazníka v detskom traumate a plazmatické hladiny TNF-alfa a IL-6.

Zo 76 testovaných jednotlivých CpG miest boli štyri nominálne významné (p <0.05) spojené s génmi CRH, CRHR2 a NR3C1. Cg23409074 - nachádza sa 48 bp proti prúdu od miesto začiatku transkripcie génu CRH - bol významne hypomethylovaný u hypersexuálnych pacientov po korekciách pre viacnásobné testovanie pomocou metódy FDR. Hladiny metylácie cg23409074 pozitívne korelovali s génovou expresiou génu CRH v nezávislej kohorte zdravých samcov 11. Hladiny metylácie v identifikovanom mieste CRH, cg23409074, významne korelovali medzi krvou a štyrmi rôznymi oblasťami mozgu.

CRH je dôležitým integrátorom neuroendokrinných stresových reakcií v mozgu, s kľúčovou úlohou v procesoch závislosti. Naše výsledky ukazujú epigenetické zmeny v géne CRH súvisiace s hypersexuálnou poruchou u mužov.


Diskusia

V tejto štúdii sme zistili, že mužskí pacienti s hypersexuálnou poruchou mali znížené hladiny metylácie v mieste metylačného lokusu (cg23409074) umiestnenom 48 bp proti smeru začatia transkripcie génu CRH. Okrem toho tento metylačný lokus významne pozitívne koreloval s expresiou génu CRH v nezávislej kohorte zdravých mužov. Pokiaľ je nám známe, jedná sa o prvú správu o epigenetických zmenách súvisiacich s hypersexuálnou poruchou. Použili sme metylačné čipy pre celý genóm s viac ako 850K CpG miestami, na základe našich predchádzajúcich zistení o dysregulácii HPA u mužov s hypersexuálnou poruchou (Chatzittofis et al., 2016), sme aplikovali cielený prístup na kandidátne gény osi HPA.

CRH je dôležitým integrátorom neuroendokrinných stresových reakcií v mozgu, modulujúcich správanie a autonómneho nervového systému (Arborelius et al., 1999), ako aj neuroplasticity (Regev a Baram, 2014). Ak vezmeme do úvahy hypersexuálnu poruchu v rámci neurobiológie závislosti, je dobre známe, že CRH má v procese závislosti kľúčovú úlohu (Zorrilla et al., 2014). V modeloch hlodavcov riadi systém CRF závislosť prostredníctvom akcií v centrálnej rozšírenej amygdále, ktoré vyvolávajú úzkostné správanie, deficity odmien, nutkavé podobné podávanie liekov a správanie pri hľadaní drog vyvolané stresom (Zorrilla et al., 2014). Ďalej môže aktivácia neurónov CRF v mediálnej prefrontálnej kôre prispieť k strate kontroly pozorovanej u HD subjektov. Ukázalo sa, že chronické užívanie drog vedie k hyperaktívnej osi HPA so zvýšenými hladinami ACTH, zatiaľ čo CRH hrá ústrednú úlohu pri sprostredkovaní negatívnych afektívnych reakcií na stres počas vysadenia lieku (Kakko a kol., 2008; Koob a kol., 2014). Podobne hyperaktívna os HPA s vyššími hladinami ACTH a epigenetickými zmenami v géne CRH u mužov s hypersexuálnou poruchou môže viesť k kruhu túžby a relapsu s novým negatívnym emocionálnym alostatickým stavom, ktorý udržuje hypersexuálne správanie v márnej snahe kompenzovať dysforický emočný stav. Kľúčovým príznakom navrhovaných diagnostických kritérií hypersexuálnej poruchy je opakované zapojenie sa do sexuálnych fantázií, nutkanie alebo správanie v reakcii na stavy dysforickej nálady a / alebo v reakcii na stresujúce životné udalosti (Kafka, 2010). Naše objavy hypometylácie metylačného lokusu spojeného s génom CRH čo bolo spojené s génovou expresiou v nezávislej kohorte, prispieva k predchádzajúcim nálezom dysregulácie osi HPA u mužských pacientov s hypersexuálnou poruchou na molekulárnej úrovni. Správanie pri heroíne pri samopodávaní bolo spojené s diferenciálnou expresiou signalizačného génu CRH čiastočne regulovanou metylačnými posunmi na zvieracom modeli (McFalls et al., 2016) a bolo hlásené, že metylácia promótora má vplyv na expresný vzorec CRH (Chen et al., 2012). Rozsah metylačného rozdielu v lokusu génu CRH (cg23409074) bol pomerne nízky (priemerný rozdiel približne 1.60%) a fyziologický význam jemné zmeny metylácie nie sú úplne objasnené. Existuje však stále viac literatúry špecifické gény, čo naznačuje rozsiahle transkripčné a translačné dôsledky jemných zmeny metylácie (1-5%), najmä v komplexných multifaktoriálnych syndrómoch, ako sú depresia alebo schizofrénia (Leenen a kol., 2016).

V tejto štúdii sme brali do úvahy najvýznamnejšie zmätok, ako je depresia, stav DST bez supresie, celkové skóre CTQ a plazmatické hladiny TNF-alfa, na asociačných analýzach medzi metyláciou génov súvisiacich s osou HPA a hypersexuálnou poruchou. , Je zaujímavé, že pacienti s hypersexuálnou poruchou mali významne vyššie hladiny (TNF) -a v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi (Jokinen et al., 2016). Vďaka k súhre medzi glukokortikoidmi a zápalom a skupinovým rozdielom v TNF-alfa a hladiny IL-6 medzi pacientmi a zdravými kontrolami sme použili zápalové markery ako kovariáty vziať do úvahy potenciálne mätúce zápaly neurónov nízkej kvality. Imunitná dysregulácia je dôležitá v patofyziológii, ktorá je základom niekoľkých psychiatrických porúch vrátane veľkej depresie, bipolárnej poruchy a schizofrénie (Danzer et al., 2008). U pacientov s dysreguláciou v osi HPA (Horowitz et al., 2013) sa často pozoruje neuroinflamácia nízkeho stupňa (Horowitz et al., 2013) a zápalová hypotéza zdôrazňuje úlohu psycho-neuroimunologických dysfunkcií (Zunszain et al., 2016). Je možné, že zápal a glukokortikoidová signalizácia môžu pôsobiť nezávisle na rovnakých štruktúrach a procesoch bez priamej interakcie, čo vedie k aditívnemu poškodeniu; u tejto kohorty mali mužskí pacienti s HD vysoké hladiny TNFa v porovnaní so zdravými mužskými dobrovoľníkmi bez ohľadu na dysreguláciu na osi HPA (Jokinen et al., XNUMX). As predtým hlásené (Chatzittofis a kol., 2016), antidepresíva alebo závažnosť depresie neboli významne spojená s opatreniami funkcie HPA v tejto populácii štúdie.

Ďalej v tejto štúdii, vzhľadom na skutočnosť, že pacienti hlásili väčšie ťažkosti v ranom veku v porovnaní so zdravými kontrolami, a dobre známe účinky detskej traumy na epigenóm, sme v regresných modeloch použili nepriaznivú situáciu v ranom veku, aby sme zohľadnili možný zmätočný účinok detstva trauma na metylačných vzorcoch. Dysregulácia osi HPA súvisiaca s nepríjemnými situáciami v ranom veku odráža zraniteľnosť a úsilie o kompenzáciu účinkov detskej nepriazne (Heim et al. 2008) a nepriaznivá situácia v ranom veku súvisí s epigenetickými zmenami génov súvisiacich s osou HPA (Turecki & Meaney, 2016).

O konceptualizácii hypersexuálnej poruchy sa intenzívne diskutuje a hoci diagnóza nebola zahrnutá do DSM-5, študijný odbor preukázal vysoký stupeň spoľahlivosti a platnosti pre navrhované diagnostické kritériá pre hypersexuálnu poruchu (Reid et al. , 2012).

Silnými stránkami štúdie sú relatívne homogénna populácia pacientov s dôkladnou diagnostikou hypersexuálnej poruchy, vekovo porovnávaná kontrolná skupina zdravých dobrovoľníkov, bez súčasných alebo minulých psychiatrických porúch, ako aj bez rodinnej anamnézy závažných psychiatrických porúch a závažných traumatických zážitkov. Okrem toho je možné považovať silu za možné problémy, ako sú detská nepriaznivá situácia, depresia, neurozápalové markery a výsledky testu dexametazónu.

Niektoré obmedzenia: sebaposúdenie nepriaznivej situácie v ranom veku a prierezová štúdia štúdie, ktorá neumožňuje žiadne závery o príčinných súvislostiach. Ďalej, keďže ide o prvú štúdiu skúmajúcu epigenomiku u mužov s hypersexuálnou poruchou, bolo by užitočné replikovať naše zistenia v nezávislej kohorte HD jedincov. Okrem toho, aj keď sa preukázalo, že cg23409074 koreluje s génovou expresiou génu CRH u zdravých kontrol, stále sa nepreukázalo, do akej miery by to mohlo odrážať modifikácie vyskytujúce sa u HD jedincov a pre túto štúdiu by bola hodnotná miera CRF. Potrebné sú ďalšie štúdie, aby sa preskúmal potenciálny model diferenciálnej expresie CRH u mužov s HD. An dôležitá otázka je, či metylácia CRH v celej krvi odráža účinky na mozog. Použitím spoľahlivého nástroja na porovnanie metylácie medzi celou krvou a mozgom je úroveň metylácie na identifikované miesto CRH, cg23409074, bolo signifikantne korelované medzi krvou a štyrmi rôznymi mozgové oblasti s najsilnejšou koreláciou pre prefrontálnu kôru, kľúčový regulátor reakcie na stres. To poskytuje určitú podporu, ktorú môže pozorovať rozdielny stav metylácie pozorovaný v celej krvi odrážajú modifikácie vyskytujúce sa v určitých oblastiach mozgu. Okrem toho sa asociačná analýza metylácie a expresie uskutočňovala v relatívne malej skupine zdravých dobrovoľníkov a bola významná v robustných modeloch, ale nie Pearsonovými koreláciami. Tento protichodný výsledok by sa mohol vysvetliť tým, že sa odporúča použiť robustné lineárne modely v prípade malej veľkosti vzorky, aby sa zohľadnili prípadné odľahlé hodnoty alebo heteroscedasticita v údajoch, ktoré by mohli ovplyvniť výsledky (Joubert et al., 2012). Okrem toho vykonaním korelačných analýz v rámci jednotlivca výrazne znížime pravdepodobnosť zámeny v dôsledku interindividuálneho rozptylu. Iné nezohľadnené potenciálne mätúce faktory môžu tiež spôsobiť zmeny v metylačných vzorcoch, napr. Stravovacie návyky alebo prandiálne stavy (Rask-Andersen a kol., 2016) a nie kontrola plazmatických koncentrácií dexametazónu počas DST (Menke et al., 2016).

Na záver naše zistenie epigenetiky stať v géne CRH môže pripojenie k literatúre o neurobiológii závislosti u mužov s hypersexuálnou poruchou prispieť k objasneniu patofyziologických biologických mechanizmov hypersexuálnej poruchy.