Spracovanie erotického stimulu pod amisulpridom a reboxetínom: placebom kontrolovaná štúdia fMRI u zdravých jedincov (2014)

Int J Neuropsychopharmacol. 2014 Oct 31;18 (2). pii: pyu004. doi: 10.1093 / ijnp / pyu004.

Graf H¹, Wiegers M.², Metzger CD², Walter M², Grön G², Abler B².

abstraktné

POZADIE:

Zhoršená sexuálna funkcia sa čoraz viac uznáva ako vedľajší účinok psychofarmakologickej liečby. Základné mechanizmy pôsobenia rôznych liekov na sexuálne spracovanie sa však ešte musia preskúmať. Pomocou funkčného zobrazovania magnetickou rezonanciou sme predtým skúmali účinky serotonergných (paroxetín) a dopaminergných (bupropión) antidepresív na sexuálne fungovanie (Abler a kol., 2011). Tu sme študovali vplyv noradrenergických a antidopaminergných liekov na nervové koreláty vizuálnej sexuálnej stimulácie v novej vzorke pacientov.

metodika:

Do štúdie bolo zaradených devätnásť zdravých heterosexuálnych mužov (priemerný vek 24 rokov, SD 3.1) s subchronickým príjmom (7 dní) readretínu (4 mg / d), antidopaminergná látka amisulprid (200mg / d) a placebo s funkčným účinkom. zobrazovanie magnetickou rezonanciou v rámci randomizovaného, dvojito slepého, placebom kontrolovaného dizajnu v rámci subjektov počas zavedenej úlohy erotického videoklipu. Subjektívne sexuálne fungovanie bolo hodnotené pomocou dotazníka pre všeobecné sexuálne fungovanie v Massachusetts.

Výsledky:

Vo vzťahu k placebu bolo subjektívne sexuálne fungovanie oslabené pod vplyvom reboxetínu spolu so zníženými nervovými aktiváciami v jadre kaudátu. Zmenené nervové aktivácie korelovali so zníženým sexuálnym záujmom. Pod amisulpridom sa nervové aktivácie a subjektívne sexuálne fungovanie nezmenili.

Záver:

V súlade s predchádzajúcimi interpretáciami úlohy jadra kaudátu v kontexte spracovania primárnych odmien môže atenuovaná aktivácia kaudátu odrážať škodlivé účinky na motivačné aspekty spracovania erotických stimulov u noradrenergných látok.

KĽÚČOVÉ SLOVÁ:

amisulprid; spracovanie erotických stimulov; fMRI; narušená sexuálna funkcia; reboxetin

úvod

Zhoršené sexuálne fungovanie sa stále viac uznáva ako vedľajší účinok psychofarmakologickej liečby ovplyvňujúcej kvalitu života a dodržiavanie liečebných režimov (Taylor a kol., 2005; Park a kol., 2012; Baldwin a kol., 2013; La Torre a kol., 2013) s rastúcim záujmom o základné mechanizmy. Keďže sexuálna dysfunkcia je tiež častým príznakom psychiatrických porúch, ako je veľká depresia, sama osebe, u postihnutých pacientov je ťažké skúmať účinky spojené s liečbou (Baldwin a Mayers, 2003), vyžadujúce preskúmanie účinkov liečby u zdravých kontrol (Graf a kol., 2014).

Neporušené sexuálne fungovanie je založené na komplexnej súhre mozgových a miechových centier, ako aj na hormonálnych, periférnych a autonómnych funkciách. Vplyv rôznych neurotransmiterov a farmakologických princípov na tieto interakcie je stále do značnej miery nejasný. Už sme skúmali nervové koreláty sexuálnej stimulácie u zdravých jedincov pomocou funkčného zobrazovania magnetickou rezonanciou (fMRI) pri subchronickej liečbe (dni 7) so selektívnym inhibítorom spätného vychytávania serotonínu (SSRI), paroxetínom a bupropiónom, selektívnym dopamínom a noradrenalínom ( NA) inhibítor spätného vychytávania. Ukázali sme, že subjektívne narušené sexuálne fungovanie pod SSRI bolo sprevádzané zníženými nervovými aktiváciami v limbických a odmeňovacích oblastiach mozgu (Abler a kol., 2011), potenciálne súvisiaci so zvýšenými recipročnými interakciami medzi orbitofrontálnou kôrou a ventrálnym striatom (Abler a kol., 2012). Podľa očakávaní z klinických pozorovaní (Coleman a kol., 2001; Taylor a kol., 2013) nebolo narušené sexuálne fungovanie zjavné pri bupropióne, čo viedlo k ešte väčšej nervovej aktivácii v mozgových oblastiach v súvislosti s procesom výbežkov a emocionálnych stimulov (tj sublentikulárna rozšírená amygdala). Zatiaľ čo tieto opačné účinky liečby SSRI a inhibítorov spätného vychytávania dopamínu a NA sa ukázali na priamu erotickú stimuláciu, znížená aktivácia v sieťach fronto-parietálnych a cingulooperulárnych pozorovaní bola zrejmá pre bupropión aj paroxetín počas očakávaných období pred stimulmi erotického obrazu (Graf a kol., 2013). Serotonergické a noradrenergické / dopaminergné lieky teda vykazovali odlišné a zhodujúce sa účinky v závislosti od skúmaných aspektov spracovania erotických stimulov. V súlade s predchádzajúcimi hypotézami (Pessiglione a kol., 2006) bola dopaminergná zložka bupropiónu zodpovedná za zvýšenú aktiváciu pri priamej vizuálnej erotickej stimulácii (Abler a kol., 2011) a noradrenergická zložka bola interpretovaná tak, aby sprostredkovala účinky na očakávanie erotickej stimulácie (Graf a kol., 2013). Dopĺňali sme naše predchádzajúce výskumy novou vzorkou subjektov a chceli sme ďalej odlíšiť nervové účinky monoaminergných liekov a teraz uplatňovať selektívnu noradrenergickú a antidopaminergnú liečbu.

Selektívny inhibítor spätného vychytávania noradrenalínu (SNRI), reboxetín, je antidepresívum s vysokou selektivitou voči noradrenalínovému transportéru a relatívne nízkou afinitou pre serotonínový transportér, monoamín, histamín a acetylcholínové receptory (Hajos a kol., 2004). Preto predstavuje vhodný nástroj na skúmanie vplyvu NA na nervové koreláty sexuálnej stimulácie. U pacientov boli už hlásené účinky reboxetínu na niektoré aspekty sexuálneho fungovania (Clayton a kol., 2003b), s menej škodlivými účinkami v porovnaní so SSRI (Whisky a Taylor, 2013), najmä pokiaľ ide o sexuálne uspokojenie, schopnosť sexuálneho vzrušenia (Baldwin a kol., 2006) a dosiahnutie orgazmu (Langworth a kol., 2006). V súlade s prípadovými správami (O'Flynn a Michael, 2000; Haberfellner, 2002; Sivrioglu a kol., 2007), odborné informácie o produkte hlásia bežne zvýšené riziko vzniku sexuálnych vedľajších účinkov, pokiaľ ide o erektilnú dysfunkciu a predĺženú / oneskorenú a bolestivú ejakuláciu až do 10% liečených prípadov, so zvýšeným výskytom týchto vedľajších účinkov pri vyšších dávkach v depresii. pacienti (Tanum, 2000).

Atypické antipsychotické liečivo amisulprid má vysokú a selektívnu afinitu k postsynaptickému D₂ a D₃ receptory (Perrault a kol., 1997; Castelli a kol., 2001; Hartter a kol., 2003). Najbežnejšia hypotéza na vysvetlenie sexuálnej dysfunkcie u antipsychotík (pozri La Torre a kol., 2013 na preskúmanie) je blokáda dopamínu D₂ receptory (Haddad a Sharma, 2007) v tuberoinfundibulárnej dráhe so sekundárnym zvýšením hladín prolaktínu (Park a kol., 2012). V súlade s tým sme očakávali zníženú aktiváciu dopaminergných nervových korelátov sexuálnej stimulácie najmä u tohto špecifického lieku.

Pri skúmaní nervových korelátov spracovania sexuálnych stimulov pri noradrenergickom (reboxetíne) a antidopaminergnom (amisulpride) medikácii u zdravých jedincov sme chceli doplniť výsledky z našich predchádzajúcich výskumov týkajúcich sa nervového vplyvu serotonergných a dopaminergných princípov na sexuálne fungovanie (Abler a kol., 2011) a ďalej charakterizovať monoaminergné mechanizmy týkajúce sa sexuálneho fungovania a spracovania stimulov v rámci novej vzorky zdravých mužov.

Materiály a metódy

účastníci

Študovali sme zdravých, heterosexuálnych, mužských, pravákov s pravou rukou pod subchronickou medikáciou s amisulpridom (AMS), reboxetínom (REB) a placebom (PLA) v náhodne vyváženom poradí. Vylúčenie subjektu 20 z ďalšej analýzy z dôvodu mozgovej patológie (gliotické lézie) viedlo ku konečnej vzorke účastníkov 1 (priemerný vek 19 rokov, SD 24.0; rozsah 3.1 – 20). Účastníci boli prijatí osobnou komunikáciou alebo písomnou inzerciou v areáli Univerzity Ulm. Pred štúdiou dostal každý účastník úplné lekárske hodnotenie vrátane anamnézy, fyzického vyšetrenia a štruktúrovaného klinického rozhovoru pre psychiatrické poruchy osi I DSM-IV. Účastníci s akoukoľvek súčasnou alebo minulou psychiatrickou poruchou pozorovanou pri psychiatrickom prieskume s otvorenými otázkami od jedného zo študujúcich lekárov (HG alebo BA) alebo so symptómami kódovanými ako „prítomné“ alebo „podprahové“ v ktoromkoľvek z modulov psychiatrických porúch osi DSM-IV boli by zo štúdie vylúčení. Laboratórne krvné testy a elektrokardiogramy sa uskutočňovali s cieľom vylúčiť patológiu obličiek, pečene alebo srdca. Ďalšími kritériami vylúčenia boli akékoľvek vážne všeobecné zdravotné ťažkosti, súčasné alebo minulé neurologické choroby, relevantné východiskové sexuálne dysfunkcie alebo sexuálne poruchy, používanie nelegálnych drog a nadmerná konzumácia kofeínu alebo alkoholu. Po prijatí do zamestnania boli podľa nemeckej verzie vyhodnotené základné depresívne príznaky (Hautzinger a Bailer, 1993) Centra pre stupnicu depresie epidemiologických štúdií (Radloff, 1977). Dotazník o sexuálnom fungovaní vo všeobecnej nemocnici v Massachusetts (MGH-SFQ; Labbate and Lare, 2001) sa podávala na vyhodnotenie základného sexuálneho záujmu, sexuálneho vzrušenia, schopnosti dosiahnuť orgazmus, schopnosti dosiahnuť a udržať erekciu a celkovú sexuálnu spokojnosť pred štúdiou. Podľa protokolu štúdie bol dotazník upravený tak, aby sa posudzovali zmeny v subjektívnom sexuálnom fungovaní iba za posledný týždeň liečby (Abler a kol., 2011). Po zaradení jedinci predložili celkové skóre tohto špecifického dotazníka okolo 10 (priemer 10.7; SD 1.7), čo naznačuje nenarušené subjektívne sexuálne fungovanie.

Štúdiu schválila miestna etická komisia Univerzity Ulm a všetci účastníci dali písomný informovaný súhlas v súlade s Helsinskou deklaráciou.

Návrh štúdie a postupy

V rámci randomizovaného, dvojito slepého, placebom kontrolovaného, v rámci kríženia u jedincov dostali subjekty 200mg AMS (100mg dvakrát denne), 4mg REB (2mg dvakrát denne) a PLA (dvakrát denne) každý deň 7, oddelené premývacou fázou najmenej 2 týždňov. Rovnako ako v našom predchádzajúcom protokole štúdie (Abler a kol., 2011) bola táto nová vzorka subjektov skúmaná pri rôznych príležitostiach 3 a skenovanie fMRI sa uskutočnilo siedmy deň medikácie, 2 hodín po užití poslednej kapsuly. Subjekty boli požiadané, aby upustili od alkoholu paralelne so študovanou medikáciou a zvlášť počas 3 dní pred fMRI. V deň skenovania boli požiadaní, aby sa zdržali kávy. Aby sa zaručila expozícia a adherencia k liečivu, vzorky krvi sa odobrali po každom skenovaní (asi 3 hodín po užití lieku) a analyzovali sa po dokončení celej štúdie. Priemerná hladina amisulpridu v plazme bola 137.7ng / ml (SD 54.8) a priemerná hladina reboxetínu v plazme bola 75.7ng / ml (SD 28.9). Hladiny krvi v očakávanom rozmedzí sa detegovali u každého z 19 jedincov pre obidve liečivá, čo naznačuje, že dodržiavanie príjmu liečiva bolo konzistentné u všetkých subjektov.

Dodatočné dotazníky

Sexuálne fungovanie počas minulého týždňa s príjmom liekov alebo placeba sa hodnotilo pomocou MGH-SFQ po každom skenovaní. MGH-SFQ sa skladá z 5 otázok s hodnotením od 1 do 6. Kumulatívne hodnotenie sa pohybuje od 5 (minimálna hodnota: zlepšenie sexuálneho fungovania) nad 10 (sexuálne fungovanie nezmenené v porovnaní s normálnym) do 30 (maximálna hodnota: sexuálne fungovanie výrazne narušené v porovnaní s normálnym). Hodnotenia <2 pre jednotlivé otázky alebo kumulatívne skóre> 10 naznačujú subjektívne narušené sexuálne fungovanie (podrobnosti pozri Labbate a kol., 2001; Abler a kol., 2011). Vedľajšie účinky liekov posúdil jeden zo študujúcich lekárov (HG alebo BA) v rámci lekárskeho rozhovoru s otvorenými otázkami a štruktúrovanou časťou (stupnica vedľajších účinkov UKU, Lingjaerde a kol., 1987) na každej relácii. Sedatívne účinky lieku sa hodnotili pomocou Stanfordovej stupnice spánku (SSS); Hodes a kol., 1973). Analýza výsledkov rozptylu (ANOVA) a post-hoc Newman Keuls testy boli vypočítané na analýzu výsledkov dotazníka.

fMRI Stimuli

Erotické a neutrálne videoklipy sa použili na predĺženú vizuálnu stimuláciu v rámci štandardného dizajnu blokov ako v predchádzajúcom experimente (Abler a kol., 2011). Erotické videoklipy boli extrahované z komerčných filmov pre dospelých a zobrazovali sexuálnu interakciu (hladenie, orálny sex, vaginálny styk) medzi mužmi 1 a 1 alebo 2. Neutrálne videoklipy ukazovali mužov a ženy v emocionálne neutrálnych neerotických interakciách. Erotické a neutrálne podnety sa porovnávali podľa farby, počtu a pohlavia subjektov, ktoré interagujú, dĺžky interakcie a toho, či sú zobrazené subjekty oblečené alebo nahé. Deväť videoklipov každej z podmienok 2 bolo prezentovaných na 20 sekundy, oddelené periódou fixácie 20-sekunda, čo viedlo k celkovej dĺžke paradigmy 720 sekúnd. Videoklipy boli prezentované pomocou okuliarov kompatibilných s magnetickou rezonanciou v pseudonáhodnom poradí s maximom 2 za sebou nasledujúcich klipov rovnakého stavu. Poradie rovnakých segmentov videa bolo vyvážené medzi subjektmi a liekmi.

Akvizícia fMRI

Anatomické objemové obrázky T1 (voxely 1 x 1 x 1 mm) a funkčné obrázky magnetickej rezonancie boli získané pomocou zobrazovacieho systému magnetickej rezonancie 3T iba pre hlavu (Siemens Magnetom Allegra, Erlangen, Nemecko). Bolo získaných dvadsaťtri priečnych rezov s veľkosťou obrazu 64 × 64 pixelov a zorným poľom 192 mm. Hrúbka plátka bola 3 mm s medzerou 0.75 mm, čo malo za následok veľkosť voxelov 3x3 x 3.75 mm.

Rezy boli orientované strmejšie ako dvojkomorová čiara pod uhlom -15 ° medzi priečnymi a koronálnymi rovinami, aby sa minimalizovalo riziko susceptibility v základných štruktúrach mozgu vrátane záujmových subkortikálnych oblastí (amygdala, bazálne gangliá a spodné prefrontálne oblasti). Z dôvodu zníženého počtu plátkov v dôsledku pomerne krátkeho času opakovania (TR) 1.5 s, nedošlo k úplnému pokrytiu mozgu. Funkčné obrázky boli zaznamenané pomocou T2 * -citlivého gradientu ozveny a echo-planárneho zobrazovania meraním zmien v BOLD kontraste. Počas sledovania videoklipov pri TR v milisekundách 487 (TE 1500 milisekúnd, uhol preklopenia 35 °) sa získalo celkom 90 zväzkov. Prvé snímky 7 sa získali, aby sa umožnilo saturačné účinky T1, a neskôr sa zahodili. Dve ďalšie akvizície snímok na samom začiatku každej sekvencie a neuložené na disk, pridané do vyrovnávacieho času T1 (3 s). Na konci skenovania sa získal štruktúrny obraz vážený T1 s vysokým rozlíšením administráciou magnetizovanej pripravenej rýchlej akvizičnej gradientovej echo sekvencie (TR = 2300 milisekúnd, TE = 3.93 milisekúnd, doba inverzie = 1100 milisekúnd, uhol preklopenia = 12 °, FoV). = 256mm, veľkosť matrice: 256 x 256, objem voxelu = 1mm³orientácia rezu: sagitálna; čas skenovania = 517 sekúnd).

Analýza fMRI

Predspracovanie obrazu a štatistické analýzy sa uskutočnili pomocou štatistického parametrického mapovania (Wellcome Department, London, UK) s modelom náhodných efektov pre skupinové analýzy. Dáta z každej relácie boli predspracované vrátane načasovania rezov, zarovnania a normalizácie do štandardnej šablóny (Montreal Neurological Institute) s priestorovým rozlíšením 2x2x2mm.³, Vyhladenie sa aplikovalo izotropným gaussovským jadrom 8-mm FWHM. Vnútorné autokorelácie boli zaznamenané pomocou AR (1) a nízkofrekvenčné posuny boli odstránené pomocou vysokofrekvenčnej filtrácie.

Analogické s Abler a kol. (2011)sa pre každý subjekt uskutočnili analýzy prvej úrovne. Podľa všeobecného lineárneho modelu sme definovali 2 regresory na analýzu každého z 2 typov video stimulov (erotické, nereotické). Video bloky boli modelované ako včasné predĺžené udalosti o 20 sekúnd a konvolvované s funkciou hemodynamickej odozvy. V jednotlivých modeloch bolo zahrnutých aj 6 parametrov vyrovnania modelovajúcich zvyškový pohyb. Žiadna z časových radov neobsahovala pohyby 1 mm alebo viac v akomkoľvek smere alebo rotácie> 1 stupeň medzi po sebe nasledujúcimi objemami. Jednotlivé kontrastné obrazy pre erotické a neerotické podmienky boli potom zahrnuté do skupinovej analýzy druhej úrovne s použitím modelu ANOVA s podmienkou (erotická / neerotická) ako prvým faktorom. Ako druhý faktor s 3 úrovňami sa pridala liečba (PLA / AMS / REB), aby sa testovali významné interakčné účinky liečby na kontrast erotických a nereotických stimulov. Tretí faktor modeloval variabilitu súvisiacu s predmetom.

Účinky liečby sa analyzovali výpočtom interakcií podmieneného liečenia s 1-chvostom, aby sa zohľadnila aktívna zlúčenina 1 a aktívny stav 1 verzus 1 placebo a kontrolný stav 1 (erotické, neerotické; placebo, verum). Berúc do úvahy jednostrannosť t-kontrastov, účinky sa považovali za významné pri štatistickom prahu P<0.0025, nekorigované na úrovni voxelov a rozsah zhlukov najmenej 419 súvisle významných voxelov zodpovedajúcich úrovni P<0.05, chyba rodiny (FWE) opravená na úrovni klastra.

Aby sme preskúmali významné korelácie medzi účinkami liečby fMRI a individuálnym subjektívnym sexuálnym fungovaním, ďalej sme vypočítali viacnásobnú regresnú analýzu zahŕňajúcu každú z podskupín 5 MHG-SFQ v maske významnej interakcie medzi jednotlivými liečbami. Závislé premenné boli individuálne odhady parametrov interakcie medzi jednotlivými liečbami z kontrastného placeba proti reboxetínu. Regresory boli rozdielnym skóre každého jednotlivca medzi placebom a reboxetínom pre každú z podskupín 5. Jednostranné t-kontrasty sa použili na testovanie významných regresných účinkov. Účinky sa považovali za významné na úrovni P<0.0025 na úrovni voxelov a rozsah zhlukov najmenej 16 súvislých významných voxelov v maske, čo zodpovedá úrovni P<0.05, FWE korigované na úrovni klastra.

výsledky

dotazníky

Priemerné skóre 8.0 (SD 6.04) strediska epidemiologických štúdií na stupnici depresie neukázalo u účastníkov žiadne relevantné depresívne symptómy.

Vedľajšie účinky hodnotené stupnicou vedľajších účinkov UKU sa neobjavili pre nasledujúce premenné: predĺžené trvanie spánku, zvýšená aktivita snov, dystónia, rigidita, hypokinézia / akinézia, hyperkinezická logika, tremor, akatízia, epileptické záchvaty, parestézia, zvýšená salivácia, hnačka, poruchy močenia, polyúria / polydipsia, ortostatické závraty, palpitácie / tachykardia, zvýšená tendencia k poteniu, vyrážky, svrbenie, fotocitlivosť, zvýšená pigmentácia, prírastok hmotnosti, strata hmotnosti, galaktorea a gynekomastia. Aspoň jedna indikácia vedľajšieho účinku pre ktorékoľvek liečivo bola uvedená pre nasledujúce položky, zatiaľ čo rozdiely medzi liečbami neboli významné: ťažkosti s koncentráciou (F (2,36) = 0.55; P= 0.582), asténia / malátnosť / zvýšená únavnosť (F (2,36) = 2.15; P= 0.131), ospalosť / sedácia (F (2,36) = 1.61; P= 0.214), zlyhávajúca pamäť (F (2,36) = 1.00; P= 0.378), depresia (F (2,36) = 1.31; P= 0.283), emocionálna ľahostajnosť (F (2,36) = 1.18; P= 0.320), poruchy ubytovania (F (2,36) = 0.19; P= 0.827), nevoľnosť / zvracanie (F (2,36) = 0.24; P= 0.788), zápcha (F2,36) = 0.08; P= 0.924) a (napätie) bolesti hlavy (F2,36) = 0.12; P= 0.888). Významné rozdiely medzi liečbami sa pozorovali pre vedľajšie účinky 3u: znížená salivácia (F (2,36) = 4.58; P= 0.017), vnútorné nepokoje (F (2,36) = 3.71; P= 0.034) a skrátenú dobu spánku (F (2,36) = 6.87; P= 0.003). Post-hoc testovanie ukázalo zníženú saliváciu pri reboxetíne (REB) v porovnaní s placebom (P= 0.033) a amisulprid (P= 0.013), zatiaľ čo amisulprid (AMS) sa nelíšil od placeba (P> 0.05). Vnútorný nepokoj bol tiež zreteľnejší v prípade REB v porovnaní s AMS (P= 0.032), ale nie vo vzťahu k placebu (P= 0.067); AMS a placebo sa opäť nelíšili (P> 0.05). V rámci REB bolo hlásené skrátené trvanie spánku v porovnaní s placebom (P= 0.006) a AMS (P= 0.004), zatiaľ čo trvanie spánku sa pri AMS v porovnaní s placebom významne nelíšilo (P> 0.05). V tejto súvislosti je potrebné poznamenať, že ANOVA pre opakované merania nepreukázala žiadny významný liečebný účinok na sedáciu alebo ospalosť bezprostredne po skenovaní fMRI (SSS; F (2,36) = 1.47; P= 0.244; podrobnosti pozri v tabuľke S1).

Priemerné celkové skóre v MHG-SFQ po registrácii bolo 10.7 (SD 1.70) a 11.7 (SD 2.50) pod placebom. Párové t-testovanie neodhalilo žiadny významný rozdiel medzi skóre placeba a skóre zápisu (t (18) = - 1.55; P= 0.138) a údaje MGH-SFQ po zápise sa ďalej nebrali do úvahy. Účinky liečby na skóre skóre v MHG-SFQ boli významné (F (2,36) = 8.10; P= 0.001). Post-hoc testy (Newman Keuls) potvrdili zhoršené sexuálne fungovanie podľa reboxetínu SNRI v porovnaní s placebom (P= 0.002) a amisulprid (P= 0.003). Sexuálne fungovanie v prípade antidopaminergných liekov amisulpridu sa nelíšilo od placeba (P= 0.850). Zohľadnenie rôznych podšokov (Tabuľka 1), reboxetín mal škodlivé účinky v porovnaní s placebom alebo amisulpridom na sexuálne vzrušenie, orgazmus a schopnosť dosiahnuť / udržať erekciu. Znížená sexuálna spokojnosť bola tiež pozorovaná pri reboxetíne v porovnaní s amisulpridom, ale nie pri porovnaní s placebom. Porovnania medzi amisulpridom a placebom neodhalili významné rozdiely v žiadnej z podskupín (Obrázok 1A-B).

Výsledky ANOVA s faktorom „Liečba“ (Reboxetín / Amisulprid / Placebo) na priemerných hodnotách skupín za každú podskupinu MGH-SFQ.

Obrázok 1.

A, priemerné celkové skóre (SD) v dotazníku sexuálneho fungovania všeobecnej nemocnice v Massachusetts (MGH-SFQ). Celkovo bolo subjektívne sexuálne fungovanie významne (P<0.05) zhoršené pri liečbe reboxetínom v porovnaní s placebom a amisulpridom. Sexuálne ...

Výsledky fMRI

Hlavné efekty

Opakovanie predchádzajúcich výsledkov (Abler a kol., 2011), hlavné účinky erotickej vizuálnej stimulácie pri placebe (erotické mínus neerotické videoklipy) v predloženej vzorke sa výrazne prejavili (P<0.05 korigovaná na úrovni klastra FWE) zvýšené nervové aktivácie v hornom a dolnom spánkovom gyruse, strednom okcipitálnom gyruse, dolnom parietálnom laloku, dolnom frontálnom gyrus, precentrálnom gyrus, insula, hipokampus, stredný mozog (zahŕňajúci časti substantia nigra), putamen a kaudátové jadro.

Účinky liečby

Významné interakcie medzi jednotlivými liečbami boli nájdené pre zhluk obsahujúci pravé jadro kaudátu a časti pravého predného putamenu a jadra lentiformy. Post-hoc testy potvrdili, že tieto účinky súviseli s oslabenými nervovými aktiváciami pri podávaní reboxetínu v porovnaní s placebom (pozri Tabuľka 2; Obrázok 2A-B). Inverzné testovanie t-kontrastu na zvýšenie neurálnej aktivácie pri reboxetíne proti placebu neodhalilo žiadne významné účinky. Okrem toho sa nezískali žiadne významné výsledky pri porovnaní placeba proti amisulpridu alebo amisulpridu proti reboxetínu, a to ani pri miernejšej štatistickej prahovej hodnote P<0.025 a bez klastrových korekcií.

Významná interakcia medzi jednotlivými stavmi pri kontraste placeba mínus reboxetín pre kontrast erotickej mínus neerotickej stimulácie (ANOVA; P <0.0025, nekorigované na úrovni voxelov a rozsah zhluku najmenej 419 súvisle ...

Obrázok 2.

A, Významná interakcia medzi placebom a reboxetínom v pravom jadre kaudátu znázornená na sagitálnych a priečnych rezoch na vrchole voxelu (P<0.0025, neopravené na úrovni voxelov a rozsah zhlukov najmenej 419 súvisle významných ...

Korelačné analýzy

Bola vypočítaná viacnásobná regresná analýza na testovanie vzťahov subjektívne pociťovaných zmien sexuálneho fungovania a diferenciálnych aktivácií fMRI pod reboxetínom SNRI proti placebu. Odhalili sme významnú čiastočnú koreláciu vo ventrálnej časti jadra pravého kaudátu (priemerný čiastočný korelačný koeficient) r= 0.709, P = 0.05 FWE opravený na úrovni klastra; počet voxlov: 22; maximálna hodnota Z: 3.10; x, y, z = 10, 22, 4) s MGH-SFQ „sexuálnym záujmom“, čo naznačuje, že znížená nervová aktivácia bola sprevádzaná zníženým sexuálnym záujmom (Obrázok 3). Žiadna z ďalších podskupín MGH-SFQ významne nekoreluje s rozdielmi v aktivácii fMRI.

Obrázok 3.

Výsledky viacnásobnej regresnej analýzy údajov fMRI a MGH-SFQ v subškálách ako regresorov v rámci masky obsahujúcej voxely s významnou interakciou medzi placebom a reboxetínom (skutočná veľkosť zhluku: 565). Významná korelácia (stredná čiastočná korelácia ...

Diskusia

Rozšírenie nášho predchádzajúceho vyšetrovania (Abler a kol., 2011) o nervových korelátoch sexuálnej stimulácie pri serotonergných a dopaminergných liekoch, v tejto štúdii sme sa zamerali na účinky noradrenergických a antidopaminergných liekov v novej vzorke pacientov. V rámci dvojito slepého, placebom kontrolovaného skríženého návrhu, sme skúmali zdravých dobrovoľníkov mužstva 19 pomocou zavedenej úlohy erotického videoklipu pri podaní noradrenergického lieku reboxetínu, antidopaminergného činidla amisulpridu a placeba. Reboxetín znížil subjektívne hodnotenie sexuálneho fungovania v porovnaní s placebom aj amisulpridom, zatiaľ čo hodnotenie sexuálneho fungovania sa pri amisulpride nezmenilo. Konkrétne sexuálne vzrušenie a schopnosť dosiahnuť orgazmus a dosiahnuť a udržať erekciu boli ovplyvnené reboxetínom v porovnaní s placebom a amisulpridom.

fMRI počas erotickej stimulácie replikoval významné aktivácie mozgových oblastí, ktoré už boli hlásené v predchádzajúcich štúdiách (Redoute a kol., 2000; Park a kol., 2001; Arnow a spol., 2002; Walter a kol., 2008; Metzger a kol., 2010; Abler a kol., 2011; Georgiadis a Kringelbach, 2012), čím podporuje spoľahlivosť funkčnej výzvy. Významné interakcie medzi jednotlivými stavmi súviseli výlučne s reboxetínom (SNRI), čo sa týka zníženej aktivácie pravého jadra kaudátu v porovnaní s placebom a amisulpridom. Navyše aktivačné zmeny vo ventrálnej časti jadra kaudátu korelovali so zmenami v subjektívnych hodnoteniach sexuálneho záujmu. Spolu s nezmenenými údajmi o správaní sa nepozorovali žiadne významné účinky liečby na neurálnu aktiváciu po erotickej stimulácii pre AMS v porovnaní s PLA.

Vzhľadom na úlohu dopamínu pri spracovaní sexuálnych stimulov (Abler a kol., 2011; Oei a kol., 2012) a antidopaminergné vlastnosti (Castelli a kol., 2001; Assem-Hilger a Kasper, 2005) amisulpridu sa očakávali výraznejšie účinky, ako sa pozorovali (Obrázok 2B). Táto absencia väčších účinkov sa pravdepodobne spája s farmakologickými vlastnosťami lieku závislými od dávky (Andrade, 2013). Antipsychotické účinky amisulpridu boli hlásené pri vysokých dávkach približne od 400 do 600mg / d, čo viedlo k spoľahlivému D₂ obsadenosť receptorov (Perrault a kol., 1997). Správy však naznačujú antidepresívnu účinnosť pri nižších dávkach 50 až 200mg / d (ako sa používajú v našej štúdii) blokovaním presynaptických dopamínových autoreceptorov (Perrault a kol., 1997; Smeraldi, 1998; Montgomery, 2002). Tieto mierne prodopaminergické účinky môžu byť príčinou nedostatočného sexuálneho fungovania v našej vzorke. Ako ďalšie možné vysvetlenie, súčasné dávkovanie amisulpridu nemusí mať dostatočne zvýšené plazmatické hladiny prolaktínu, ktoré sú bežne spojené so sexuálnou dysfunkciou spojenou s amisulpridom (Hartter a kol., 2003) a môžu prejavovať svoje účinky skôr periférnymi, ako centrálnymi dopaminergnými cestami.

Pretože noradrenergické činidlo reboxetín bolo hlásené priaznivo, pokiaľ ide o sexuálnu dysfunkciu spojenú s antidepresívami (Clayton a Zajecka, 2003a; Baldwin a kol., 2006), skôr sme očakávali menej škodlivé účinky tohto lieku, ako sme pozorovali. Predchádzajúce správy o predĺženom orgazme (Haberfellner, 2002), erektilnej dysfunkcie a spontánnej ejakulácie (O'Flynn a kol., 2000; Sivrioglu a kol., 2007), ako aj anorgazmia (Langworth a kol., 2006) v rámci reboxetínu sú v súlade so súčasnými výsledkami. Ak predpokladáme prevrátený vzťah medzi U krivkou, zvýšenie noradrenergickej neurotransmisie nad optimálnu hodnotu už vyváženého zdravého systému NA môže súvisieť so znížením sexuálneho fungovania, podobne ako v predchádzajúcich výsledkoch, keď nadmerná stimulácia NA negatívne ovplyvnila kognitívne fungovanie u zdravých jedincov (Graf a kol., 2011).

Z funkčného hľadiska boli významné účinky liečby na nervové aktivácie obmedzené na pravé jadro kaudátu s oslabenými nervovými aktiváciami pod reboxetínom SNRI v porovnaní s placebom alebo amisulpridom. Aktivácia caudátového jadra sa dôsledne podieľa na aspektoch sociálneho správania, romantickej lásky a spracovania erotických stimulov (Redoute a kol., 2000; Bartels a Zeki, 2004; Aron a kol., 2005; Walter a kol., 2008) s lateralizáciou práva ako v našej štúdii (Aron a kol., 2005; Walter a kol., 2008). Okrem toho v predchádzajúcich štúdiách boli opatrenia na zvýšenie turgidity a erekcie penisu spojené so zvýšenou nervovou aktiváciou jadra kaudátu (Park a kol., 2001; Arnow a spol., 2002). Počas erotickej stimulácie bola aktivácia kaudátového jadra spojená s chovaním a odmeňovaním zameraným na cieľ (Arnow a spol., 2002). Aj keď aktivita v naj ventrálnejších častiach striata, najmä tých, ktoré tvoria jadro accumbens, je zvyčajne spojená s očakávaním a prijímaním stimulov, nedávne vyšetrenie u zdravých jedincov (Miller a kol., 2014) by mohli spájať rôzne aspekty odmeňovania verzus motivačný proces s diferenciálnou aktiváciou pozdĺž kaudátu. Aktivácia dorzálneho striatalu sa zvýšila s motiváciou, zatiaľ čo zvýšená aktivácia viac ventrálnych častí jadra sa zvyšovala s odmenou. Preto naše zistenie zníženej aktivácie kaudátu pri reboxetíne a korelácia zníženej aktivácie so zníženým sexuálnym záujmom môžu vyjadrovať prevažne motivačné aspekty erotickej stimulácie. V súlade s touto interpretáciou nedávna štúdia o účinkoch reboxetínu pri podobných dávkach a tiež u zdravých jedincov odhalila pri spracovaní prospešných potravinových stimulov neovplyvnenú ventrálnu striatálnu aktivitu (McCabe a kol., 2010).

Pretože striatum u ľudí nie je významne inervované noradrenergickými neurónmi (Wallman a kol., 2011), zoslabené nervové aktivácie v caudate pod SNRI s najväčšou pravdepodobnosťou odrážajú nepriamy účinok zvýšených hladín NA. Recipročné interakcie medzi dopamínom a systémom NA (Guiard a kol., 2008) a inhibičný účinok NA na dopaminergné neuróny (El Mansari a kol., 2010) môže poskytnúť vysvetlenie.

Obmedzenia

V tejto štúdii sa skúmali iba mužské subjekty, aby sa predišlo skresľujúcim výsledkom v dôsledku hormonálnych variácií súvisiacich s menštruačným cyklom u žien (napr. Abler, a kol., 2013). Preto sa súčasné výsledky nedajú ľahko preniesť do ženskej vzorky, ktorá by si vyžadovala ďalšiu štúdiu, ktorá by výslovne kontrolovala hormonálny stav. Znížené trvanie spánku pod reboxetínom ako očakávaný vedľajší účinok noradrenergického činidla by mohlo predstavovať možný faktor, ktorý by narušoval získavanie údajov v rámci funkčnej výzvy. Výsledky SSS okamžite získané po skenovaní fMRI však nenaznačujú, že by ospalosť alebo sedácia hrali významnú úlohu. V porovnaní so subjektívnymi hodnoteniami pri registrácii sme pozorovali mierne, aj keď nevýznamné zvýšenie skóre súčtu MGH-SFQ už pod placebom, čo môže naznačovať, že informácie o domnelých vedľajších účinkoch mohli vyvolať nejakú formu očakávaných účinkov dokonca aj pri placebe. Takéto očakávané účinky by však mali oportunistické ovplyvnenie rozdielov medzi verum a placebom, iba ak by tieto účinky znížili skóre MGH-SFQ pod placebom, čo by viedlo k neobjektívnemu zvýšeniu medzi verum a placebom. Mierne zvýšenie skóre MGH-SFQ hovorí proti tejto možnosti.

Aj keď údaje z dotazníka môžu dobre informovať o subjektívnych skúsenostiach so sexuálnym fungovaním, v budúcich štúdiách na tú istú tému by sa mali zvážiť objektívne merania aspektov sexuálnej reakcie, napr. Podobným spôsobom by mohlo byť užitočné objektívne meranie príjmu alkoholu na doplnenie verbálnych správ o dodržiavaní protokolu štúdie, najmä pri vyšetrovaní mladých a zdravých študentov vysokých škôl. Nakoniec ďalšie výskumy môžu zvážiť rôzne dávky toho istého liečiva v jednom experimente, aby sa preskúmali účinky závislé od dávky, čo by mohlo vysvetliť neprítomnosť interakčného účinku pri relatívne nízkej dávke amisulpridu.

záver

V rámci dvojito slepého, placebom kontrolovaného skríženého návrhu, sme skúmali nervové koreláty spracovania erotických stimulov u zdravých jedincov pod noradrenergickým antidepresívnym reboxetínom a antagonistom dopamínu amisulpridom, aby sme preskúmali účinky lieku nezávislé od iných zmien sexuálneho fungovania súvisiacich s ochorením. tieto lieky. Nízkodávkový amisulprid nezmenil subjektívne hodnotenie sexuálneho fungovania, a preto nervové aktivácie zostali nedotknuté, čo môže súvisieť s možnými prodopaminergickými účinkami pri nízkych dávkach tohto lieku. Pri reboxetíne noradrenergických látok sme pozorovali subjektívne narušené sexuálne fungovanie u zdravých jedincov sprevádzané oslabenými nervovými aktiváciami v jadre kaudátu, ktoré môžu odrážať znížené motivačné aspekty spracovania erotických stimulov pod noradrenergickými látkami.

Doplnkový materiál

Dodatočný materiál priložený k tomuto dokumentu nájdete na stránke http://www.ijnp.oxfordjournals.org/

Výrok o záujme

Všetci autori vyhlasujú, že v súvislosti s opísanou prácou neexistujú žiadne konkurenčné finančné záujmy alebo financovanie. C. Metzger a M. Walter boli podporovaní zo strany SFB-779.

Poďakovanie

Ďakujeme prof. Dr. C. Hiemkeovi a jeho zamestnancom na Univerzite v Mainzi (Nemecko) na Katedre psychiatrie a psychoterapie za meranie hladín drog v sére.

Referencie

Abler B, Seeringer A, Hartmann A, Grön G, Metzger C, Walter M, Stingl J. (2011). Nervové koreláty sexuálnej dysfunkcie súvisiace s antidepresívami: placebom kontrolovaná štúdia FMRI u zdravých mužov pod subchronickým paroxetínom a bupropiónom. Neuropsychofarmakológia 36: 1837 – 1847. [Článok bez PMC] [PubMed]
Abler B, Grön G, Hartmann A, Metzger C, Walter M. (2012). Modulácia frontostriatálnej interakcie je v súlade so zníženým spracovaním primárnych odmien v rámci serotonergných liekov. J Neurosci 32: 1329 – 1335. [PubMed]
Abler B, Kumpfmüller D, Grön G, Walter M, Stingl J, Seeringer A. (2013). Nervové koreláty erotickej stimulácie pod rôznymi hladinami ženských pohlavných hormónov. PLoS One 8: e54447. [Článok bez PMC] [PubMed]
Andrade C. (2013). Amisulprid s nízkou dávkou a zvýšenie hladiny prolaktínu v sére. J Clin Psychiatry 74: e558 – 560. [PubMed]
Arnow BA, Desmond JE, Banner LL, Glover GH, Solomon A, Polan ML, Lue TF, Atlas SW. (2002). Aktivácia mozgu a sexuálne vzrušenie u zdravých heterosexuálnych mužov. Mozog 125: 1014 – 1023. [PubMed]
Aron A, Fisher H, Mashek DJ, Strong G, Li H, Brown LL. (2005). Systémy odmien, motivácie a emócií spojené s ranou fázou intenzívnej romantickej lásky. J Neurofyziol 94: 327 – 337. [PubMed]
Assem-Hilger E, Kasper S. (2005). Psychopharmaka und sexuelle Dysfunktion. J Neurol, Neurochi Psychiatr 6: 30 – 36.
Baldwin D, Mayers A. (2003). Sexuálne vedľajšie účinky antidepresív a antipsychotík. Adv Psychiatr Treat 0: 202 – 210.
Baldwin D, Bridgman K, Buis C. (2006). Rozlíšenie sexuálnej dysfunkcie počas dvojito zaslepenej liečby závažnej depresie reboxetínom alebo paroxetínom. J Psychopharmacol 20: 91 – 96. [PubMed]
Baldwin DS, Palazzo MC, Masdrakis VG. (2013). Znížená sexuálna dysfunkcia vznikajúca pri liečbe ako potenciálny cieľ pri vývoji nových antidepresív. Depress Res Treat 2013: 256841. [Článok bez PMC] [PubMed]
Bartels A, Zeki S. (2004). Neurálne korelácie materskej a romantickej lásky. Neuroimage 21: 1155 – 1166. [PubMed]
Castelli MP, Mocci I, Sanna AM, Gessa GL, Pani L. (2001). (-) S amisulprid sa s vysokou afinitou viaže na klonované dopamínové D (3) a D (2) receptory. Eur J Pharmacol 432: 143 – 147. [PubMed]
Clayton AH, Zajecka J. (2003a) Nedostatok sexuálnej dysfunkcie so selektívnym inhibítorom spätného vychytávania noradrenalínu reboxetínom počas liečby veľkej depresívnej poruchy. Int Clin Psychopharmacol 18: 151 – 156. [PubMed]
Clayton AH, Zajecka J, Ferguson JM, Filipiak-Reisner JK, Brown MT, Schwartz GE. (2003b) Nedostatok sexuálnej dysfunkcie so selektívnym inhibítorom spätného vychytávania noradrenalínu reboxetínom počas liečby veľkej depresívnej poruchy. Int Clin Psychopharmacol 18: 151 – 156. [PubMed]
Coleman CC, kráľ BR, Bolden-Watson C, kniha MJ, Segraves RT, Richard N, Ascher J, Batey S, Jamerson B, Metz A. (2001). Placebom kontrolované porovnanie účinkov na sexuálne fungovanie bupropiónu s predĺženým uvoľňovaním a fluoxetínu. Clin Ther 23: 1040 – 1058. [PubMed]
El Mansari M, Guiard BP, Chernoloz O, Ghanbari R, Katz N, Blier P. (2010). Význam interakcií norepinefrín-dopamín pri liečení veľkej depresívnej poruchy. CNS Neurosci Ther 16: e1 – 17. [Článok bez PMC] [PubMed]
Georgiadis JR, Kringelbach ML. (2012). Cyklus ľudskej sexuálnej reakcie: dôkazy zobrazujúce mozog spájajúce sex s inými potešeniami. Prog Neurobiol 98: 49 – 81. [PubMed]
Graf H, Abler B, Freudenmann R, Beschoner P, Schaeffeler E, Spitzer M, Schwab M, Grön G. (2011). Neurálne koreláty monitorovania chýb modulované atomoxetínom u zdravých dobrovoľníkov. Biol Psychiatry 69: 890 – 897. [PubMed]
Graf H, Abler B, Hartmann A, Metzger CD, Walter M. (2013). Modulácia aktivácie siete pozornosti pod antidepresívami u zdravých jedincov. Int J Neuropsychopharmacol 16: 1219 – 1230. [PubMed]
Graf H, Walter M, Metzger CD, Abler B. (2014). Sexuálna dysfunkcia súvisiaca s antidepresívami: perspektívy neuroimagingu. Pharmacol Biochem Behav 121: 138 – 145. [PubMed]
Guiard BP, El Mansari M, Blier P. (2008). Krížové rozhovory medzi dopaminergnými a noradrenergickými systémami vo ventrálnej oblasti tegmentálu potkana, locus ceruleus a dorzálnom hippocampu. Mol Pharmacol 74: 1463 – 1475. [PubMed]
Haberfellner EM. (2002). Sexuálna dysfunkcia spôsobená reboxetínom. Farmakopsychiatria 35: 77 – 78. [PubMed]
Haddad PM, Sharma SG. (2007). Nežiaduce účinky atypického antipsychotického diferenciálneho rizika a klinické implikácie. Lieky CNS 21: 911 – 936. [PubMed]
Hajos M, Fleishaker JC, Filipiak-Reisner JK, Brown MT, Wong EH. (2004). Selektívny inhibítor spätného vychytávania norepinefrínu antidepresívum reboxetín: farmakologický a klinický profil. CNS Drug Rev 10: 23 – 44. [PubMed]
Hartter S, Huwel S, Lohmann T, Abou El Ela A, Langguth P, Hiemke C, Galla HJ. (2003). Ako sa benzamidový antipsychotický amisulprid dostane do mozgu? Prístup in vitro porovnávajúci amisulprid s klozapínom. Neuropsychofarmakológia 28: 1916 – 1922. [PubMed]
Hautzinger M., Bailer M. (1993). Allgemeine Depressionsskala (ADS). Landsberg, Nemecko.
Hodes E, Zarcone V, Smythe H, Phillips R, Dement W. (1973). Kvantifikácia ospalosti: nový prístup. Psychofyziológia 10: 431 – 436. [PubMed]
Labbate LA, Lare SB. (2001). Sexuálna dysfunkcia u psychiatrických ambulancií mužov: platnosť dotazníka o sexuálnom fungovaní vo všeobecnej nemocnici v Massachusetts. Psychoterapia Psychosom 70: 221 – 225. [PubMed]
Langworth S, Bodlund O, Agren H. (2006). Účinnosť a znášanlivosť reboxetínu v porovnaní s citalopramom: dvojito zaslepená štúdia u pacientov s ťažkou depresívnou poruchou. J Clin Psychopharmacol 26: 121 – 127. [PubMed]
La Torre A, Conca A, Duffy D, Giupponi G, Pompili M, Grozinger M. (2013). Sexuálna dysfunkcia súvisiaca s psychotropnými drogami: kritická recenzia časť II: antipsychotiká. Farmakopsychiatria 46: 201 – 208. [PubMed]
Lingjaerde O, Ahlfors UG, Bech P, Dencker SJ, Elgen K. (1987). Hodnotiaca stupnica vedľajších účinkov UKU. Nová komplexná hodnotiaca stupnica pre psychotropné lieky a prierezová štúdia vedľajších účinkov u pacientov liečených neuroleptikami. Acta Psychiatr Scand Suppl 334: 1 – 100. [PubMed]
McCabe C, Mishor Z, Cowen PJ, Harmer CJ. (2010). Znížené nervové spracovanie averzívnych a obohacujúcich stimulov počas selektívnej liečby inhibítormi spätného vychytávania serotonínu. Biol Psychiatry 67: 439 – 445. [Článok bez PMC] [PubMed]
Metzger CD, Eckert U, Steiner J, Sartorius A, Buchmann JE, Stadler J, Tempelmann C, Speck O, Bogerts B, Abler B, Walter M. (2010). FMRI s vysokým poľom odhaľuje talamokortikálnu integráciu segregovaného kognitívneho a emočného spracovania v mediodorsálnych a intralaminárnych talamických jadrách. Predný Neuroanat 1: 138 1 – 17. [Článok bez PMC] [PubMed]
Miller EM, Shankar MU, Knutson B, McClure SM. (2014). Oddelenie motivácie od odmeny v ľudskej striatálnej činnosti. J Cogn Neurosci 26: 1075 – 1078. [PubMed]
Montgomery SA. (2002). Dopaminergný deficit a úloha amisulpridu pri liečbe porúch nálady. Int Clin Psychopharmacol 17: S9 – 15; diskusia S16 – 17. [PubMed]
Oei NY, Rombouts SA, Soeter RP, van Gerven JM, Both S. (2012). Dopamín moduluje aktivitu systému odmeňovania počas podvedomého spracovania sexuálnych stimulov. Neuropsychofarmakológia 37: 1729 – 1737. [Článok bez PMC] [PubMed]
O'Flynn R., Michael A. (2000). Spontánna ejakulácia vyvolaná reboxetínom. Br J Psychiatria 177: 567 – 568. [PubMed]
Park K, Seo JJ, Kang HK, Ryu SB, Kim HJ, Jeong GW. (2001). Nový potenciál funkčnej MRI závislej od hladiny kyslíka v krvi (BOLD) na hodnotenie mozgových centier erekcie penisu. Int J Impot Res 13: 73 – 81. [PubMed]
Park YW, Kim Y, Lee JH. (2012). Sexuálna dysfunkcia vyvolaná antipsychotikami a jej zvládanie. World J Mens Health 30: 153 – 159. [Článok bez PMC] [PubMed]
Perrault G, Depoortere R, Morel E, Sanger DJ, Scatton B. (1997). Psychofarmakologický profil amisulpridu: antipsychotikum s presynaptickou antagonistickou aktivitou voči dopamínovým receptorom D2 / D3 a limbickou selektivitou. J Pharmacol Exp Ther 280: 73 – 82. [PubMed]
Pessiglione M, Seymour B, Flandin G, Dolan RJ, Frith CD. (2006). Chyby predikcie závislé od dopamínu sú základom správania sa pri hľadaní odmien u ľudí. Príroda 442: 1042 – 1045. [Článok bez PMC] [PubMed]
Radloff L. (1977). Stupnica CES-D: stupnica depresie podľa vlastného uváženia pre výskum všeobecnej populácie. Použite meranie psycholu 1: 385 – 401.
Redoute J, Stoleru S, Gregoire MC, Costes N, Cinotti L, Lavenne F, Le Bars D, Forest MG, Pujol JF. (2000). Spracovanie vizuálnych sexuálnych podnetov u mužov. Hum Brain Mapp 11: 162 – 177. [PubMed]
Sivrioglu EY, Topaloglu VC, Sarandol A, Akkaya C, Eker SS, Kirli S. (2007). Počas defekácie a močenia vyvolala reboxetín erektilnú dysfunkciu a spontánnu ejakuláciu. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 31: 548 – 550. [PubMed]
Smeraldi E. (1998). Amisulprid verzus fluoxetín u pacientov s dystýmiou alebo veľkou depresiou pri čiastočnej remisii: dvojito slepá porovnávacia štúdia. J Ovplyvniť disord 48: 47 – 56. [PubMed]
Tanum L. (2000). Reboxetín: znášanlivosť a bezpečnostný profil u pacientov s výraznou depresiou. Acta Psychiatr Scand Suppl 402: 37 – 40. [PubMed]
Taylor MJ, Rudkin L, Hawton K. (2005). Stratégie riadenia sexuálnej dysfunkcie vyvolanej antidepresívami: systematické preskúmanie randomizovaných kontrolovaných štúdií. J Ovplyvniť disord 88: 241 – 254. [PubMed]
Taylor MJ, Rudkin L, Bullemor-Day P, Lubin J, Chukwujekwu C, Hawton K. (2013). Stratégie riadenia sexuálnej dysfunkcie vyvolanej antidepresívami. Cochrane Database Syst Rev 5: CD003382. [PubMed]
Wallman MJ, Gagnon D, rodič M. (2011). Inervácia serotonínu ľudských bazálnych ganglií. Eur J Neurosci 33: 1519 – 1532. [PubMed]
Walter M, Stadler J, Tempelmann C, Speck O, Northoff G. (2008). FMRI s vysokým rozlíšením subkortikálnych oblastí počas vizuálnej erotickej stimulácie v 7 T. MAGMA 21: 103 – 111. [PubMed]
Whisky E, Taylor D. (2013). Prehľad nepriaznivých účinkov a bezpečnosti noradrenergických antidepresív. J Psychopharmacol 27: 732 – 739. [PubMed]