Úloha pre systémy stresu v mozgu v závislosti (2008)

George F. Koob^1,*

Informácie o autorovi ► Autorské práva a licenčné informácie

Drogová závislosť je chronicky recidivujúca porucha charakterizovaná nutkaním vyhľadávať a užívať drogy a je spojená s dysreguláciou mozgových oblastí, ktoré sprostredkujú odmenu a stres. Predpokladá sa, že aktivácia mozgových stresových systémov je kľúčom k negatívnemu emocionálnemu stavu spôsobenému závislosťou, ktorá vedie k vyhľadávaniu drog prostredníctvom negatívnych mechanizmov zosilnenia. Tento prehľad skúma úlohu mozgových stresových systémov (faktor uvoľňujúci kortikotropín, norepinefrín, orexín [hypokretín], vazopresín, dynorfín) a mozgové protistresové systémy (neuropeptid Y, nociceptín [orfanín FQ]) v závislosti od drog s dôrazom na neurofarmakologické funkcie. extrahypotalamických systémov v rozšírenej amygdale. Po spustení mozgového stresu a antistresových systémov môžu hrať kľúčovú úlohu pri prechode a udržiavaní drogovej závislosti. Pochopenie úlohy mozgového stresu a antistresových systémov v závislosti poskytuje nové ciele liečby a prevencie závislosti a vhľad do organizácie a funkcie základných mozgových emocionálnych obvodov.

1.2. Dynamika závislosti

Drogová závislosť je chronicky relabujúca porucha charakterizovaná nutkavým užívaním drog a stratou kontroly nad príjmom drog. Závislosť pozostáva z troch fáz: zaujatie / anticipácia, flám / intoxikáciaa stiahnutie / negatívny vplyv, kde impulzivita často dominuje v počiatočných štádiách a kompulzívnosť dominuje v terminálnych štádiách. Keď sa jednotlivec presúva z impulzívnosti na nutkavosť, dochádza k posunu od pozitívneho posilnenia poháňaného motivovaným správaním k negatívnemu posilneniu poháňajúcemu motivované správanie (Koob, 2004). Tieto tri štádiá sa koncipujú tak, že sa vzájomne živia, stávajú sa intenzívnejšími a nakoniec vedú k patologickému stavu známemu ako závislosť (Koob a Le Moal, 1997). zaujatie / anticipácia (túžba) štádia závislostného cyklu sa dlho predpokladalo, že je kľúčovým prvkom relapsu u ľudí a definuje závislosť ako chronickú relapsujúcu poruchu (Tabuľky 1 a and22).

 

Tabuľka 1

Definícia

 

Tabuľka 2

Fázy cyklu závislostí

Rôzne drogy vytvárajú rôzne vzorce závislosti, ktoré zapájajú rôzne zložky cyklu závislosti, v závislosti od dávky, dĺžky užívania a dokonca od kultúrnych faktorov. Pri opioidoch sa vyvíja klasická drogová závislosť, vzor nutkavého intravenózneho alebo údeného užívania drog, ktorý zahŕňa intenzívnu intoxikáciu, rozvoj tolerancie, eskaláciu v príjme a hlbokú dysforiu, fyzické nepohodlie a somatické a emocionálne abstinenčné príznaky počas abstinencie. Vytvára sa vzorec, v ktorom sa musí liečivo získať, aby sa zabránilo ťažkej dysfórii a nepohodliu vyskytujúcim sa počas abstinencie. Závislosť od alkoholu alebo alkoholizmus môže sledovať podobnú trajektóriu, ale spôsob užívania perorálnych drog sa často vyznačuje závislosťou od príjmu alkoholu, ktorá môže byť dennou epizódou alebo predĺženým dňom nadmerného pitia a vyznačuje sa závažným syndrómom somatického a emocionálneho odvykania. Závislosť od nikotínu je v kontraste s vyššie uvedenými vzormi, s malými zjavnými príznakmi flám / intoxikácia a má charakter príjmu charakterizovaný vysoko titrovaným príjmom liečiva s výnimkou období spánku a negatívnych emocionálnych stavov počas abstinencie, vrátane dysforie, podráždenosti a intenzívnej chuti. Závislosť od marihuany má podobnú štruktúru ako opioidy a tabak, so signifikantnou fázou intoxikácie, ale ako pokračuje chronické užívanie, subjekty začínajú vykazovať charakter užívania charakterizovaný chronickou intoxikáciou počas bdelých hodín, po ktorých nasleduje stiahnutie, ktoré zahŕňa dysforiu, podráždenosť a spánok. poruchy. Závislosť na psychostimulantoch (kokaín a amfetamíny) vykazuje vzor s výbežkom flám / intoxikácia etapa. Takéto bingy môžu trvať hodiny alebo dni a často sú nasledované stiahnutím („crash“) charakterizovaným extrémnou dysforiou a nečinnosťou. Intenzívna túžba po všetkých drogách môže predvídať abstinenčné príznaky (tj s opioidmi, alkoholom, nikotínom) alebo sa často objaví po akútnom abstinenčnom stave, keď je túžba vyvolaná environmentálnymi narážkami, ktoré znamenajú dostupnosť drogy a vnútorné stavy spojené s negatívnymi emočnými stavmi a stresom.

Zvieracie modely symptómov závislosti na konkrétnych liekoch, ako sú stimulanty, opioidy, alkohol, nikotín a A⁹-tetrahydrokanabinol možno definovať pomocou modelov relevantných pre rôzne štádiá závislostí (Shippenberg a Koob, 2002) (Tabuľka 2). Zvieracie modely pre flám / intoxikácia etapa cyklu závislosti môže byť koncipovaná ako meranie akútnej odmeny za liek, v ktorej môže byť odmena definovaná ako pozitívny zosilňovač s nejakou dodatočnou emocionálnou hodnotou, ako je potešenie (Tabuľka 1). Zvieracie modely odmien a zosilnenia sú rozsiahle a dobre overené a zahŕňajú intravenózne podávanie liekov, podmienené miesto a znížené prahy odmeny v mozgu. Zvieracie modely stiahnutie / negatívny vplyv štádium zahŕňa averziu na miesto (skôr ako preferenciu) na urýchlené vysadenie alebo spontánne vysadenie z chronického podania lieku, zvýšenie prahov odmeny v mozgu a zvýšenie závislosti na vyhľadávaní drog vyvolané závislosťou (Tabuľka 2). Hlodavce zvýšia intravenózne alebo orálne podávanie liekov s predĺženým prístupom k liekom a počas sťahovania zo závislého stavu, merané zvýšeným podávaním liečiva a zvýšenou prácou na získaní liečiva. Takéto zvýšené samoaplikovanie u závislých zvierat sa pozorovalo pri kokaíne, metamfetamíne, nikotíne, heroíne a alkohole (Ahmed a kol., 2000; Ahmed a Koob, 1998; Kitamura a kol., 2006; O'Dell a Koob, 2007; Roberts a kol., 2000). Tento model bude kľúčovým prvkom pre hodnotenie úlohy systémov stresu v mozgu v závislosti na návykoch uvedených nižšie.

Zvieracie modely túžby (zaujatie / anticipácia etapa) zahŕňa opätovné získanie drogy po zániku samotných drog, narážok spojených s drogou a od vystavenia stresorom (Shaham a kol., 2003) (Tabuľka 1). Obnovenie liečivom vyvolané najskôr zahrnuje vyhynutie a potom injekciu lieku s aktiváciou. Očakáva sa, že latencia na opätovnú reakciu alebo množstvo odpovede na predtým zhasnutú páku odráža motiváciu správania pri hľadaní drog. Podobne stimuly spárované s liekom alebo súvisiace s liečivom môžu znovu vyvolať správanie pri hľadaní drog (opätovné uvedenie do pôvodného stavu). Obnovenie vyvolané stresom zahrnuje použitie akútnych stresových stresov, ktoré obnovujú správanie pri hľadaní drog u zvierat, ktoré boli liečivom uhasené. Medzi tieto stresory môžu patriť fyzické stresory, ako je napríklad footshock, psychologické stresory, ako sú obmedzenia, alebo farmakologické stresory, ako je yohimbín (Shaham a kol., 2003). U potkanov s anamnézou závislosti možno zdĺhavú abstinenciu definovať ako obdobie po vymiznutí akútneho fyzického stiahnutia, v ktorom pretrváva zvýšenie príjmu etanolu oproti východiskovým hodnotám a zvýšená citlivosť na stres (napr. 2 – 8 týždne po odňatí chronického etanolu). Predĺžená abstinencia bola spojená so zvýšenými prahmi odmeňovania mozgu a so zvýšenou citlivosťou na správanie podobné úzkosti, o ktorom sa preukázalo, že pretrváva po akútnom stiahnutí u zvierat s anamnézou závislosti. Stresom indukovaná reintrakcia pri hľadaní drog a stresom navodená stavy úzkosti počas zdĺhavej abstinencie sa v tomto prehľade použijú na preskúmanie úlohy mozgových stresových systémov v predpojatosť, predvídavosť (túžba) fáza závislostného cyklu (Tabuľka 2).

Cieľom tohto prehľadu je, že kľúčovým prvkom procesu závislosti je hlboká interakcia s mozgovými stresovými systémami a dysregulácia mozgových antistresových systémov, aby sa vytvoril negatívny emocionálny stav, ktorý sa stáva silnou motiváciou pre hľadanie drog spojenou s nutkavým používaním v stiahnutie / negatívny vplyv a zaujatie / anticipácia (túžby) fázy závislostného cyklu. Chronické užívanie drog zneužívania je už dlho spojené s prehnanými reakciami na stresory a tieto prehnané reakcie prispievajú k závislosti (Himmelsbach, 1941). Vymedzenie kľúčových prvkov nielen hormonálnych, ale aj mozgových stresových neurocitov položilo základy pre nové pohľady do patofyziológie závislosti.

1.3. Motivácia, proces oponenta a stres

Motivácia je stav, ktorý riadi správanie vo vzťahu k zmenám v prostredí (Hebb, 1949) a zdieľa kľúčové spoločné charakteristiky s našimi koncepciami vzrušenia (Pfaff, 2006). Motivačné štáty získavajú energiu z vonkajšieho prostredia (stimuly) alebo z vnútorného prostredia (centrálne motivačné štáty alebo jednotky). Motivácia alebo motivačné stavy ako také nie sú konštantné a časom sa menia, ale už dlho sa predpokladá, že majú homeostatické obmedzenia. V kontexte časovej dynamiky Solomon a Corbit neoddeliteľne spájali pojem motivácie so hedonickými, afektívnymi alebo emocionálnymi stavmi v závislosti od teórie motivácie oponentského procesu (Šalamún a Corbit, 1974) (Tabuľka 1).

V nedávnej dobe sa teória oponentského procesu rozšírila do domén neurocircuitry a neurobiologie drogovej závislosti z fyziologického hľadiska (Koob a Le Moal, 2008). Protioadaptívne procesy, ako je protikladný proces, ktoré sú súčasťou normálneho homeostatického obmedzenia funkcie odmeňovania, sa predpokladajú, že sa nevrátia do normálneho homeostatického rozsahu, a teda produkujú deficity odmeny, ktoré sú významné v závislosti. Predpokladalo sa, že tieto kontraadaptívne procesy sú sprostredkované dvoma procesmi: neuroadaptácie v rámci systému a neuroadaptácie medzi systémami (Koob a Bloom, 1988) (Tabuľka 1).

Pri tomto prehľade sa predpokladá, že systémy aktivované medzi neuroadaptáciami medzi systémami zahŕňajú systémy stresu mozgu a systémy protistresy mozgu. Tieto obvody môžu byť tiež koncipované ako protireverzný homeostatický mechanizmus (Koob a Le Moal, 2008). V tomto rámci je závislosť koncipovaná ako cyklus špirálovitej dysregulácie mechanizmov odmeňovania mozgu / protireverzií, ktorý sa postupne zvyšuje, čo vedie k nutkavému použitiu lieku. Účelom tohto prehľadu je preskúmať neuroadaptačné zmeny, ktoré sa vyskytujú v mozgovom strese a antistresových systémoch, aby sa zohľadnil negatívny emocionálny stav, ktorý poskytuje motiváciu pre nutkavosť závislosti.

1.4 Hypotalamicko-hypofýza-nadobličková os

Os hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HPA) je definovaná tromi hlavnými štruktúrami: paraventrikulárne jadro hypotalamu, predný lalok hypofýzy a nadobličky (prehľad pozri v časti Turnbull a Rivier, 1997). Neurosekrečné neuróny v strednom parvocelulárnom subdivízii paraventrikulárneho jadra syntetizujú a uvoľňujú CRF do portálnych krvných ciev, ktoré vstupujú do prednej hypofýzy. Viazanie CRF na CRF₁ receptor na hypofýze kortikotropíny indukuje uvoľňovanie adrenokortikotropného hormónu (ACTH) do systémového obehu. ACTH naopak stimuluje syntézu a sekréciu glukokortikoidov z kôry nadobličiek. Vasopresín uvoľňovaný z parvocelulárnych neurónov paraventrikulárneho jadra spôsobuje synergické účinky na uvoľňovanie ACTH, ktoré sú sprostredkované vazopresínom V_1b receptory. Os HPA je jemne vyladená negatívnou spätnou väzbou od cirkulujúcich glukokortikoidov, ktoré pôsobia na glukokortikoidný receptor, cytosolický proteín, ktorý pôsobí prostredníctvom jadra a transkripčných mechanizmov, v dvoch hlavných oblastiach mozgu: paraventrikulárne jadro a hippocampus. Hypofyziotropné neuróny paraventrikulárneho jadra hypotalamu sú inervované mnohými aferentnými projekciami, vrátane mozgového kmeňa, iných hypotalamických jadier a predných mozgových štruktúr.

1.5. Rozšírené Amygdala: Rozhranie stresu a závislosti

Nové funkčné pozorovania poskytli podporu hypotéze, že neuroanatomické substráty pre mnohé z motivačných účinkov procesov protivníka spojených s drogovou závislosťou môžu zahŕňať spoločný nervový obvod, ktorý tvorí samostatnú entitu v bazálnom prednom mozgu, nazývanú „rozšírená amygdala“ (Koob a Le Moal, 2001). Rozšírená amygdala predstavuje makroštruktúru, ktorá sa skladá z niekoľkých základných štruktúr predného mozgu: lôžka jadra stria terminalis, centrálneho stredného amygdaly a prechodovej zóny v zadnej časti stredného jadra accumbens (tj zadného obalu) (Heimer a Alheid, 1991). Tieto štruktúry majú podobnosti v morfológii, imunohistochémii a konektivite a dostávajú aferentné spojenia z limbických kortikov, hippocampu, bazolaterálneho amygdaly, midbraínu a laterálneho hypotalamu. Efektívne spojenia z tohto komplexu zahŕňajú zadnú strednú (sublentikulárnu) ventrálnu palidum, ventrálnu tegmentálnu oblasť, rôzne projekcie mozgového kmeňa a zrejme najzaujímavejšie z funkčného hľadiska, značnú projekciu do laterálneho hypotalamu (Heimer a Alheid, 1991). Medzi kľúčové prvky rozšírenej amygdaly patria nielen neurotransmitery spojené s pozitívnymi zosilňujúcimi účinkami drog zneužívania, ale aj hlavné zložky mozgových stresových systémov spojené s negatívnym posilnením závislosti (Koob a Le Moal, 2005). Úloha špecifických neurofarmakologických mechanizmov spojených s mozgovými stresovými systémami a rozšírenou amygdalou sa bude skúmať v nasledujúcich častiach.

2.1. Faktor uvoľňujúci kortikotropín

Faktor uvoľňujúci kortikotropín je aminokyselinový polypeptid 41, ktorý riadi hormonálne, sympatické a behaviorálne reakcie na stresory. Podstatná imunoreaktivita podobná CRF je prítomná v neokortexe, rozšírenom amygdale, mediálnom septe, hypotalame, talame, mozočku a autonómnych jadrách stredného mozgu a mozgu (Swanson a kol., 1983) (Obrázok 1). CRF₁ Tento receptor má v mozgu rozsiahlu expresiu, ktorá sa výrazne prekrýva s distribúciou CRF a urokortínu 1. Objav ďalších peptidov so štrukturálnou homológiou, najmä rodiny urokortínov (urokortíny 1, -2 a -3), navrhol široké úlohy neurotransmiterov pre systémy CRF v behaviorálnych a autonómnych reakciách na stres (Bale a Vale, 2004) (pozri Dodatočné údaje dostupné online). Urocortin 1 sa viaže na CRF₁ a CRF₂ a má inú neuroanatomickú distribúciu ako CRF. Urokortíny typu 2, urokortíny 2 (Reyes a kol., 2001) a urokortín 3 (Lewis a kol., 2001), líšia sa od urokortínu 1 a CRF svojím neuroanatomickým, neurofarmakologickým a distribučným profilom a sú endogénnym selektívnym CRF.₂ agonisty.

 

Obrázok 1

Lokalizácie a projekcie stresových systémov mozgu - faktor uvoľňujúci kortikotropín

CRF v paraventrikulárnom jadre hypotalamu riadi hypofýznu adrenálnu odpoveď na stres (Turnbull a Rivier, 1997). Progresívne zmeny v osi HPA sa pozorujú počas prechodu z akútneho podávania na chronické podávanie zneužívaných liekov. Akútne podávanie väčšiny drog zneužívaných u zvierat aktivuje os HPA a môže najskôr uľahčiť činnosť v mozgových motivačných obvodoch, uľahčiť odmeňovanie liekov a ako výsledok uľahčiť získanie správania pri hľadaní drog (Piazza a kol., 1993; Goeders, 1997; Piazza a Le Moal, 1997; Fahlke a kol., 1996). Pri opakovanom podaní kokaínu, opiátov, nikotínu a alkoholu sú tieto akútne zmeny otupené alebo deregulované (Kreek a Koob, 1998; Rasmussen a kol., 2000; Goeders, 2002; Koob a Kreek, 2007; Sharp a Matta, 1993; Semba a kol., 2004). Včasná hypotéza spočívala v tom, že atypická citlivosť na stresory prispieva k pretrvávaniu a recidíve cyklov závislosti od opioidov a táto hypotéza sa následne rozšírila aj na ďalšie zneužívané drogy (Kreek a Koob, 1998).

Dôležité pre túto prácu je, že vysoké cirkulujúce hladiny glukokortikoidov sa môžu spätne privádzať na vypnutie osi HPA, ale môžu „senzibilizovať“ systémy CRF v centrálnom jadre amygdaly a norepinefrínu v bazolaterálnej amygdale, o ktorých je známe, že sa podieľajú na reakciách na správanie. stresorom (Imaki a kol., 1991; Makino a kol., 1994; Swanson a Simmons, 1989; Schulkin a kol., 1994; Shepard a kol., 2000). Zatiaľ čo aktivácia osi HPA môže charakterizovať počiatočné užívanie drog a flám / intoxikácia vo fáze závislosti, aktivácia HPA môže tiež viesť k následnej aktivácii extrahypotalamických mozgových stresových systémov, ktoré charakterizujú stiahnutie / negatívny vplyv etapa závislosti (Kreek a Koob, 1998; Koob a Le Moal, 2005; Koob a Kreek, 2007) (Obrázok 2).

 

Obrázok 2

Účinky stiahnutia z lieku na hladiny CRF v Amygdale

Podstatné dôkazy teraz naznačujú, že mozgové extrahypotalamové systémy CRF sa aktivujú počas vývoja závislosti od alkoholu a táto aktivácia má motivačný význam. Počas odoberania etanolu sa uvoľňovanie CRF zvyšuje v centrálnom jadre amygdaly a jadre lôžka stria terminalis závislých potkanov (Funk a kol., 2006; Merlo-Pich a kol., 1995; Olive a kol., 2002) (Obrázky 1B a and2), 2), a táto dysregulácia mozgových CRF systémov sa predpokladá, že sú základom tak zlepšeného správania podobného úzkosti, ako aj zvýšeného samopodania etanolu spojeného s odňatím etanolu. Na podporu tejto hypotézy, systémový CRF₁ antagonisty (Overstreet a kol., 2004) alebo subtypu neselektívnych antagonistov receptora CRF a-helikálneho CRF_9-41 a D-Phe CRF_12-41 keď sa podáva intracerebroventrikulárne (Baldwin a kol., 1991) alebo priamo do centrálneho jadra amygdaly (Rassnick a kol., 1993) znížené etanolom vyvolané úzkostné správanie.

Vystavenie opakovaným cyklom chronických pár etanolu na vyvolanie závislosti podstatne zvýšilo príjem etanolu u krýs, a to tak počas akútneho stiahnutia, ako aj počas zdĺhavej abstinencie (2 týždne po vysadení) (O'Dell a kol., 2004; Rimondini a kol., 2002). Intracerebroventrikulárne podanie a priame intracerebrálne podanie do centrálneho jadra amygdaly CRF₁/ CRF₂ peptidový antagonista selektívne blokoval závislosťou vyvolané zvýšenie samoaplikácie etanolu počas akútneho vysadenia (Valdez a kol., 2004). Systémové injekcie malej molekuly CRF₁ antagonisti tiež blokovali zvýšený príjem etanolu spojený s akútnym odňatím etanolu (Knapp a kol., 2004; Funk a kol., 2007; Richardson a kol., 2008) (Obrázok 3). CRF₂ agonista injikovaný do centrálneho jadra amygdaly mal podobný účinok pri znižovaní zvýšenia samopodania etanolu spojeného s akútnym vysadením, čo naznačuje úlohu pre CRF₂ receptory oproti receptoru CRF₁ receptory v modulácii príjmu etanolu u závislých zvierat (Funk a Koob, 2007). Antagonisti CRF injektovaní intracerebroventrikulárne alebo systémovo tiež blokovali zosilnené reakcie podobné stresu na stresory pozorované počas predlžovanej abstinencie (Breese a kol., 2005; Valdez a kol., 2003) a zvýšené vlastné podávanie etanolu spojené s predlžovanou abstinenciou (Valdez a kol., 2004; Funk a kol., 2006). Žiadny z antagonistov CRF nemal žiadny účinok na samopodávanie etanolu u nezávislých potkanov (Valdez a kol., 2004). Tieto údaje naznačujú dôležitú úlohu CRF, predovšetkým v centrálnom jadre amygdaly, pri sprostredkovaní zvýšeného samo-podávania spojeného so závislosťou.

 

Obrázok 3

Účinok CRF₁ Antagonista receptora pre alkoholovú a nikotínovú samosprávu v závislosti od potkana

Zvýšená expresia CRF₁ Receptory sú spojené so stresom indukovaným príjmom etanolu u mariánskych sardínskych (msP) potkanov preferujúcich alkohol (Hansson a kol., 2006), ako aj u nengeneticky vybraných zvierat v postdependentnom stave (Sommer a kol., 2008). V geneticky vybranej línii potkanov msP bola vysoká preferencia etanolu korelovaná s genetickým polymorfizmom crhr1 promótor a zvýšenie CRF₁ hustota amygdaly, ako aj zvýšená citlivosť na stres a zvýšená citlivosť na CRF₁ antagonista (Hansson a kol., 2006). U nengeneticky vybraných potkanov vystavených opakovaným cyklom intoxikácie etanolom a závislosti od nich, CRF₁ antagonista blokoval zvýšený príjem etanolu spojený s dlhotrvajúcou abstinenciou, čo je účinok, ktorý sa zhodoval s upreguláciou CRF₁ gén a zníženie regulácie CRF₂ gén v amygdale (Sommer a kol., 2008). Dospievajúci homozygotní pre C alelu R1876831u umiestnenú na intróne, ktorý by mohol potenciálne ovplyvniť transkripciu CRF₁ Receptorový gén pil viac alkoholu pri príležitosti a mal vyššiu celoživotnú mieru silného pitia v porovnaní s negatívnymi životnými udalosťami ako subjekty, ktoré nesú T alelu (Blomeyer a kol., 2008). Tieto výsledky naznačujú vzrušujúcu možnosť, že určité jednonukleotidové polymorfizmy v ľudskej populácii môžu predpovedať zraniteľnosť voči určitým podtypom syndrómov nadmerného pitia a možno ešte viac vzrušujúce môžu predpovedať reakciu na použitie antagonistov receptora CRF pri liečbe alkoholizmu.

Podobné interakcie s CRF sa pozorovali v závislosti od kokaínu, heroínu a nikotínu. Chronické podávanie kokaínu vyvoláva úzkostnú odpoveď, ktorá je blokovaná intracerebroventrikulárnym podaním CRF.₁/ CRF₂ antagonista (Sarnyai a kol., 1995; Basso a kol., 1999). CRF₁/ CRF₂ peptidový antagonista vstreknutý do centrálneho jadra amygdaly a systémové podávanie CRF₁ antagonisti blokovali averziu na podmienené miesto spojené so stiahnutím opiátov (Heinrichs a kol., 1995; Stinus a kol., 2005). Abstinenčné opioidy tiež zvýšili uvoľňovanie CRF v amygdale, merané mikrodialýzou in vivo (Weiss a kol., 2001). CRF₁ knockout myši nevykazovali podmienenú averziu k abstinenčnému opioidu a nepreukázali opiátmi vyvolané zvýšenie dynorfínovej mRNA v nucleus accumbens (Contarino a Papaleo, 2005). Antagonista CRF injikovaný intracerebroventrikulárne blokoval anxiogénne účinky stiahnutia z bolusových injekcií nikotínu (Tucci a kol., 2003). Anxiogénne účinky urýchleného stiahnutia z chronického nikotínu boli tiež blokované CRF₁ antagonistu receptora (George a kol., 2007) (Obrázok 2). CRF₁/ CRF₂ peptidový antagonista tiež blokoval zvýšenie nikotínu vyvolané zvýšením prahov odmeny v mozgu (Bruijnzeel a kol., 2007). Nepretržitý prístup k intravenóznemu podávaniu kokaínu po dobu 12 h, precipitované abstinenčné opioidy a precipitované abstinenčné nikotíny zvýšili uvoľňovanie CRF v amygdale počas abstinencie, merané mikrodialýzou in vivo (Richter a Weiss, 1999; Weiss a kol., 2001; George a kol., 2007) (Obrázok 2). Systémové podávanie CRF₁ antagonisti zvrátili zvýšené samopodávanie kokaínu, heroínu a nikotínu spojené s predĺženým prístupom (Specio a kol., 2008; George a kol., 2007; TN Greenwell, CK Funk, P. Cottone, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla a GFK, neuverejnené údaje).

Úloha CRF pri opätovnom objavovaní sa pri liečení vyvolanom stresom sleduje vzorec výsledkov podobný jeho úlohe pri úzkostných účinkoch akútneho vysadenia a zvýšením príjmu drog vyvolaného závislosťou (prehľady pozri v časti Shaham a kol., 2003; Lu a kol., 2003) (Obrázok 1B). Zmiešaný CRF₁/ CRF₂ antagonisty injikované intracerebroventrikulárne a / alebo CRF₁ antagonisti malých molekúl blokovali stresom vyvolané obnovenie príjmu kokaínu, opiátov, alkoholu a nikotínu (Erb a kol., 1998; Lu a kol., 2001; Shaham a kol., 1997, 1998; Shalev a kol., 2006; Le a kol., 2000; Liu a Weiss, 2002; Gehlert a kol., 2007; Hansson a kol., 2006; Zislis a kol., 2007). Tieto účinky sa replikovali s intracerebrálnymi injekciami zmiešaného CRF₁/ CRF₂ antagonista alebo CRF s malou molekulou₁ antagonista do jadra lôžka stria terminalis, strednej raphe a ventrálnej tegmentálnej oblasti, ale nie do amygdaly alebo nucleus accumbens (Le a kol., 2002; Erb a kol., 2001; Erb a Stewart, 1999; Wang a kol., 2006, 2007), čo naznačuje, že rôzne miesta, ako napríklad jadro lôžka stria terminalis, stredná raphe a ventrálna tegmentálna oblasť, môžu byť dôležité pre relapsom indukovaný relaps, na rozdiel od úlohy CRF v závislosti od seba závislého podávania liekov, ktoré bol lokalizovaný do centrálneho jadra amygdaly (Funk a kol., 2006).

Súhrnne možno povedať, že extrahypotalamické systémy CRF zohrávajú úlohu pri sprostredkovaní úzkostných účinkov akútneho vysadenia, zvýšenia užívania drog spojeného so závislosťou a obnovenia vyvolaného stresom pre všetky hlavné zneužívané drogy vrátane psychostimulantov, opioidov, etanolu, nikotín a (s obmedzenými štúdiami) kanabinoidy. Mnoho z týchto účinkov bolo lokalizovaných do rozšírenej amygdaly a akútne vysadenie všetkých hlavných drog zneužívania zvýšilo uvoľňovanie CRF v centrálnom jadre amygdaly, merané mikrodialýzou in vivo (Obrázky 1B a and2) .2). Tento model výsledkov naznačuje, že CRF zohráva hlavnú úlohu pri sprostredkovaní negatívnych emocionálnych stavov, ktoré majú motivačný význam pri udržiavaní závislého stavu (Koob a Le Moal, 2005; Bruijnzeel a Gold, 2005).

2.2. noradrenalín

Norepinefrín je dobre zavedený neurotransmiter v centrálnom nervovom systéme s rozšírenou distribúciou v mozgu (Obrázok 4) a má predpokladané funkcie pri poruchách vzrušenia, pozornosti, stresu, úzkosti a afektívnych porúch (pozri doplnkové údaje). Bunkové telieska pre mozgové norepinefrínové systémy pochádzajú z chrbtových ponkov a mozgového kmeňa. Lokus coeruleus v dorzálnych ponoch je zdrojom dorzálnej noradrenergnej dráhy k kortexom a hippocampu a projekcie brainstému sa zbiehajú vo ventrálnom noradrenergickom zväzku, aby inervovali bazálny predný mozog a hypotalamus.

 

Obrázok 4

Lokalizácie a projekcie mozgových stresových systémov - norepinefrín

Norepinefrín sa viaže na tri odlišné skupiny receptorov - α₁a₂a β-adrenergné - každý s tromi subtypmi receptorov (Rohrer a Kobilka, 1998). A₁ Skupina receptorov obsahuje a_1aa_1ba a_1d, Každý podtyp aktivuje fosfolipázu C a a₂ a sú naviazané na druhý messengerový systém fosfátu inositolfosfátu prostredníctvom G proteínu G_q, Centrálne aktívne α₁ Antagonista receptora používaný pri výskume závislosti od drog je prazosín. A₂ rodina obsahuje α_2aa_2ba a_2c, Každý podtyp inhibuje adenylátcyklázu väzbou na inhibičný G proteín G_i, Dva α₂ lieky bežne používané pri výskume závislosti od drog sú a₂ agonista klonidínu a a₂ antagonista yohimbín. Pretože α₂ Predpokladá sa, že receptor R je presynaptický, tieto lieky inhibujú a uľahčujú noradrenergickú funkciu. Rodina p-adrenergných receptorov obsahuje p₁, ß₂a p₃, Každý podtyp aktivuje adenylátcyklázu kondenzáciou s G proteínom G_s, Vo výskume závislosti na drogách bolo skúmaných len málo p-adrenergných liekov, s výnimkou beta-adrenergického antagonistu propranololu, pravdepodobne kvôli zlej biologickej dostupnosti mozgu.

Zrážané zrážanie morfínu zvyšuje uvoľňovanie noradrenalínu v centrálnom jadre amygdaly a jadre lôžka stria terminalis (Watanabe a kol., 2003; Fuentealba a kol., 2000). Noradrenergický α₂ agonista klonidínu, funkčného norepinefrínového antagonistu s presynaptickými účinkami, blokoval potlačenie odpovede na jedlo počas vysadenia opioidov, čo je miera motivačnej zložky vysadenia opioidov (Sparber a Meyer, 1978) a averzívne stimulačné účinky (averzia podmieneného miesta) opioidného sťahovania (Schulteis a kol., 1998). Počas odoberania kokaínu a morfínu u potkanov sa pozorovalo zvýšené správanie podobné úzkosti a bolo blokované β-adrenergickými antagonistami propranololom a atenololom (Harris a Aston-Jones, 1993; Gold a kol., 1980). Podobné účinky sa pozorovali pri priamych injekciách ß-adrenergického antagonistu priamo do centrálneho jadra amygdaly (Rudoy a van Bockstaele, 2007). Funkčné antagonisty norepinefrínu (p₁ antagonista a a₂ agonista) vstreknuté do jadra laterálneho lôžka stria terminalis blokovalo vyzrážané miesta vyvolané stiahnutím opiátov vyvolané opiátmi (Delfs a kol., 2000) a p-adrenergné antagonisty vyvolali podobné účinky, keď sa injikovali do centrálneho jadra amygdaly (Watanabe a kol., 2003). Štúdie, ktoré ďalej lokalizovali účinky norepinefrínu pri riadení abstinenčných opioidov, ukázali, že lézie ventrálnych noradrenergických zväzkov zoslabili abstinenčné opioidy (Delfs a kol., 2000), ale prakticky úplné lézie dorzálneho noradrenergického zväzku z lokusu coeruleus neurotoxínom 6-hydroxydopamínom nedokázali blokovať averziu miesta vyvolanú averziou miest vyvolanej opiátovými sťahmi (Caille a kol., 1999). V súlade so štúdiami averzívnych účinkov abstinenčných príznakov opioidov α₁ norepinefrínový antagonista prazosín znížil samoinjikovanie heroínu závislým potkanom s predĺženým prístupom (Greenwell a kol., 2008). Prazosín tiež selektívne blokoval zvýšenú motiváciu intravenózne podávať kokaín podľa progresívneho pomeru u potkanov s predĺženým prístupom k liečivu (postup, pri ktorom sa predpokladá, že vyvoláva závislosť) (Wee a kol., 2008). Potkany s predĺženým prístupom vykazovali znížený počet neurónov s a₁ imunoreaktivita podobná adrenergii v jadre lôžka stria terminalis, čo naznačuje, že a₁ noradrenergický systém v jadre lôžka stria terminis môže byť tiež zapojený do závislosti od kokaínu (Wee a kol., 2008).

Zhromaždili sa aj významné dôkazy, ktoré naznačujú, že u zvierat a ľudí sú centrálne noradrenergické systémy aktivované počas akútneho sťahovania z etanolu a môžu mať motivačný význam. Stiahnutie alkoholu u ľudí je spojené s aktiváciou noradrenergických funkcií a znaky a príznaky odvykania alkoholu u ľudí sú blokované postsynaptickou β-adrenergnou blokádou (Romach and Sellers, 1991). Znaky abstinencie od alkoholu sú u zvierat blokované aj podaním a₁ antagonisty a β-adrenergné antagonisty a selektívna blokáda syntézy norepinefrínu (Trzaskowska a Kostowski, 1983). U závislých potkanov a₁ antagonista prazosín selektívne blokoval zvýšené pitie spojené s akútnym vysadením (Walker a kol., 2008). Konvergenčné údaje teda naznačujú, že narušenie noradrenergických funkcií blokuje zosilnenie etanolu, že noradrenergická neurotransmisia je zvýšená počas odoberania etanolu, a že noradrenergické funkčné antagonisty môžu blokovať aspekty odoberania etanolu.

Chronické podávanie nikotínu (prístup 23 h) zvyšuje uvoľňovanie norepinefrínu v paraventrikulárnom jadre hypotalamu a amygdaly, merané mikrodialýzou in vivo (Fu a kol., 2001, 2003). Avšak počas neskorej udržiavacej fázy 23 h prístupu k nikotínu sa uvoľňovanie noradrenalínu v amygdale už nezvyšovalo, čo naznačuje určitý účinok desenzibilizácie / tolerancie (Fu a kol., 2003).

Úloha norepinefrínu pri obnovovaní vyvolanom stresom tiež sleduje vzorec výsledkov podobný jeho úlohe pri úzkostných účinkoch akútneho vysadenia a zvýšením príjmu drog vyvolaného závislosťou (prehľady pozri v časti Shaham a kol., 2003; Lu a kol., 2003). A₂ adrenergický agonista klonidín znížil stresom vyvolané obnovenie kokaínu, opiátov, alkoholu a nikotínu (Le a kol., 2005; Erb a kol., 2000; Shaham a kol., 2000; Zislis a kol., 2007). A₂ antagonista yohimbin obnovil hľadanie liekov (Lee et al., 2004). Obmedzené štúdie s intracerebrálnymi injekciami tiež lokalizovali účinky funkčnej blokády norepinefrínového systému na stresom vyvolané obnovenie morfínového kondicionovaného preferencie miest na lôžko jadra stria terminalis (Wang a kol., 2001). P-adrenergické antagonisty podávané systémovo tiež blokovali stresom vyvolané obnovenie hľadania kokaínu (Leri a kol., 2002).

2.3. Dynorfínový / opioidný systém

Dynorfíny sú opioidné peptidy, ktoré pochádzajú z prekurzora prodynorfínu a obsahujú leucín (leu) -enkefalínovú sekvenciu v N-terminálnej časti molekuly a sú predpokladanými endogénnymi ligandami pre opioidný receptorK (Chavkin a kol., 1982). Dynorfíny majú rozšírenú distribúciu v centrálnom nervovom systéme (Watson a kol., 1982) (Obrázok 5) a zohrávajú úlohu v mnohých fyziologických systémoch, vrátane regulácie neuroendokrinného systému, regulácie bolesti, motorickej aktivity, kardiovaskulárnych funkcií, dýchania, regulácie teploty, stravovacieho správania a stresovej reakcie (Fallon a Leslie, 1986) (pozri doplnkové údaje). Medzi možné produkty spracovania prodynorfínu patrí dynorfín A (1-17), dynorfín A (1-8) a dynorfín B (1-29). Imunocytochemická distribúcia dynorfínu A a -B ukazuje významné bunkové telá a terminály v závislých mozgových oblastiach, ako sú jadro accumbens, centrálne jadro amygdaly, lôžko jadra stria terminalis a hypothalamus (Fallon a Leslie, 1986). Dynorfíny sa viažu na všetky tri opioidné receptory, ale uprednostňujú κ receptory (Chavkin a kol., 1982). Aktivácia systému receptorov dynorfínu / kB vyvoláva účinky podobné iným opioidom, ale často účinky, ktoré sú opačné ako účinky opioidných receptorov μ v motivačnej doméne, v ktorých dynorfíny vyvolávajú u zvierat a ľudí averzívne účinky podobné dysforickým účinkom (Shippenberg a spol., 2007).

 

Obrázok 5

Lokalizácie a projekcie mozgových stresových systémov - Dynorphin

Dynorfín bol dlho predpokladaný, že sprostredkuje negatívne emocionálne stavy. Agonisty κ receptora vyvolávajú averzie miesta (Shippenberg a spol., 2007) a depresie a dysforie u ľudí (Pfeiffer a kol., 1986). Aktivácia dynorfínových systémov v nucleus accumbens je už dlho spojená s aktiváciou dopamínových systémov kokaínom a amfetamínom. Aktivácia dopamínu D₁ Receptory stimulujú kaskádu udalostí, ktoré nakoniec vedú k fosforylácii proteínu viažuciho proteínový odozvový element (CREB) a následným zmenám v génovej expresii, najmä k aktivácii expresie mRNA protachykinínu a prodynorfínu. Následná aktivácia dynorfínových systémov by mohla prispieť k dysforickému syndrómu spojenému so závislosťou od kokaínu a tiež spätnou väzbou na zníženie uvoľňovania dopamínu (Nestler, 2005). Aktivácia dynorfínových systémov môže tiež sprostredkovať dysforickú zložku stresu (Land a kol., 2008; McLaughlin a kol., 2003).

Dôkazy o úlohe dynorfínového / opioidného systému pri neuroadaptívnych účinkoch iných drog zneužívania sú založené na biochemických a antagonistických štúdiách. Podstatné dôkazy naznačujú, že expresia peptidu a génu dynorfínu je aktivovaná v striate, ventrálnom striate a amygdale počas akútneho a chronického podávania kokaínu a alkoholu (Spangler a kol., 1993; Daunais a kol., 1993; Lindholm a kol., 2000). Chronické vzorce biftu pri podávaní kokaínu zvyšujú hustotu opioidných receptorov μ a K v jadre accumbens, cingulate cortex a basolateral amygdala (Unterwald a kol., 1994).

Vysoko selektívny κ agonista, keď sa podáva chronicky pomocou minipumpy, potencoval účinok deprivácie alkoholu u potkanov s dlhodobými skúsenosťami s etanolom, ale akútna injekcia κ antagonistu nemala žiadny účinok, čo naznačuje možnosť, že pitie etanolu môže byť pokusom prekonať averzívne účinky κ agonistov (Holter a kol., 2000). Priama podpora hypotézy, že dynorfín je súčasťou negatívnych emocionálnych systémov získaných v závislosti od toho, je pozorovanie, že ani binaltorfimín, keď sa injikuje intracerebroventrikulárne alebo systémovo, blokoval samoaplikáciu etanolu u závislých, ale nie u nezávislých zvierat (Walker a Koob, 2008; BM Walker a GFK, nepublikované údaje). K knockoutované myši tiež pili menej etanolu v teste s dvoma fľašami s použitím zvyšujúcich sa dávok etanolu (Kovacs a kol., 2005).

Ukázalo sa, že stiahnutie opiátov zvyšuje hladiny dynorfínu v amygdale (Rattan a kol., 1992) a nucleus accumbens (Turchan a kol., 1997). Zvieratá s anamnézou heroínu v anamnéze vykazovali zvýšené hladiny dynorfínu A a -B v striatu v časovom bode tesne pred nasledujúcou naplánovanou reláciou samoaplikácie (Cappendijk a kol., 1999). Liečba intracerebroventrikulárnym dynorfínom A znížila uvoľňovanie dopamínu stimulované heroínom a významne zvýšila samoinjikovanie heroínu v denných reláciách 5 hr, zatiaľ čoK antagonista mal opačné účinky (Xi a kol., 1998).

Stres zvyšuje aktivitu dynorfínu, čo naznačuje možnú interakciu so systémami CRF. Blokáda dynorfínovej aktivity, buď prostredníctvom antagonizmu κ receptora alebo prerušením génu prodynorfínu, blokovala stresom vyvolané obnovenie kokaínom indukovanej preferencie miesta u myší (McLaughlin a kol., 2003) a blokované obnovenie správania pri vyhľadávaní kokaínu vyvolaného stresom (Beardsley a kol., 2005). Nútené plávanie a nevyhnutný footshock spôsobil averziu u myší, ktoré boli blokované antagonistom κ a dynorfínovým knockoutom, a tu sa predpokladalo, že CRF vyvoláva svoj averzívny účinok prostredníctvom CRF.₂ interakcia receptor-dynorfín (Land a kol., 2008). Existujú tiež dôkazy, ktoré dokazujú, že obnovenie správania pri hľadaní liekov prostredníctvom aktivácie κ opioidných receptorov je sprostredkované CRF, a κ agonistom indukované obnovenie hľadania kokaínu bolo blokované CRF.₁ antagonista (Valdez a kol., 2007). Takže systém dynorfín / K napodobňuje podávanie stresora u zvierat pri vyvolávaní averzívnych účinkov a navodení správania pri hľadaní drog, a táto averzívna reakcia môže zahŕňať recipročné interakcie s jadrom accumbens dopamínom a mozgovým extrahypotalamickým systémom CRF.

2.4. orexin

Neuróny obsahujúce orexín (známe tiež ako hypokretín) pochádzajú výlučne z laterálneho hypotalamu a projektujú sa široko v mozgu (Peyron a kol., 1998) s hustou inerváciou anatomických miest zapojených do regulácie stavov vzrušenia, motivácie a stresu (Baldo a kol., 2003) (Obrázok 6) (pozri doplnkové údaje). Orexín A a orexín B majú účinky, ktoré sú sprostredkované dvoma receptormi spojenými s G proteínom, OX₁ a OX₂ (tiež označované ako hypocretín 1 a -2, ale orexín A, orexín B, OX₁a OX₂ sú akceptovanou nomenklatúrou Medzinárodnej únie farmakológie). VÔL₁ má vyššiu afinitu k orexínu A a OX₂ má rovnakú afinitu pre orexín A aj -B (Sakurai a kol., 1998). Orexínové neuropeptidy orexín A a orexín B interagujú s noradrenergickými, cholínergickými, serotonergnými, histaminergnými a dopaminergnými systémami, okrem osi HPA, sprostredkovať reguláciu spánku a bdelosti, energetickú homeostázu a motivačné neuroendokrinné a kardiovaskulárne funkcie (Sutcliffe a de Lecea, 2002).

 

Obrázok 6

Lokalizácie a projekcie mozgových stresových systémov - orexín (hypokretín)

Úloha orexínových systémov v neuroadaptívnych procesoch spojených so závislosťou bola hypotetizovaná na základe funkcie mozgového vzrušenia a stresu. Orexínové neuróny boli zapojené do hľadania liekov. Orexínové neuróny v laterálnom hypotalame sú aktivované narážkami spojenými s odmenami, ako sú potraviny alebo lieky, a exogénna stimulácia laterálnych hypotalamických orexínových neurónov obnovuje zhasnuté správanie pri hľadaní drog u hlodavcov (Harris a kol., 2005). Vstrekovanie OX₁ antagonista znížil preferenciu miesta produkovanú morfínom (Narita a kol., 2006).

Pri použití modelu intravenózneho podania kokaínu podávanie orexínu A obnovilo predtým zhasnuté správanie pri hľadaní kokaínu, ale namiesto potencujúcej odmeny orexín A vyvolal dlhotrvajúci deficit odmeny v mozgu (Boutrel a kol., 2005). Obnovenie správania orexínu pri vyhľadávaní kokaínu bolo tiež blokované antagonistami noradrenergických receptorov alebo receptorov CRF. Antagonizmus OX₁ receptory zabránili nôhami vyvolanému obnoveniu správania pri vyhľadávaní kokaínu u potkanov (Boutrel a kol., 2005). Okrem toho stres v nôh spôsobil selektívny účinok na aktiváciu orexínových neurónov v perifornálne-dorzomediálnom hypotalame, čo viedlo k hypotéze, že orexínové neuróny v laterálnom hypotalame sprostredkujú aktiváciu / vzrušení, zatiaľ čo orexínové neuróny v aktivácii perifornicky dorsomediálneho hypotalamu sprostredkujú stres vzrušenie / pamäť (Harris a Aston-Jones, 2006). Orexín A, pravdepodobne z perifornicky-dorzomediálneho hypotalamu, aktivuje neuróny exprimujúce CRF v paraventrikulárnom jadre hypotalamu a centrálnom jadre amygdaly (Sakamoto a kol., 2004). Neuróny CRF inervujú neuróny orexínu, pravdepodobne z rozšírenej amygdaly (Winsky-Sommerer a kol., 2004), ktorý navrhuje nový recipročný systém aktivácie stresu. Celkovo tieto výsledky naznačujú dynamický vzťah medzi orexínom a dráhami odmeňovania a stresu pri regulácii obnovenia predtým zaniknutých návykov týkajúcich sa drog. Štúdie o úlohe špecifických orexínových peptidových receptorov a špecifických mozgových miest na motivačných aspektoch drogovej závislosti ostávajú predmetom skúmania.

2.5. vazopresín

Neurohypofyzálny peptid vazopresín účinkuje v centrálnom nervovom systéme okrem svojej klasickej úlohy antidiuretického hormónu odvodeného od zadnej hypofýzy (pozri doplnkové údaje). Vasopresín je široko distribuovaný v mozgu mimo hypotalamu a najvyššie koncentrácie vazopresínu sú v suprachiasmatických a supraoptických jadrách, ale významné hladiny boli tiež pozorované v septum a locus coeruleus (Obrázok 7). Neuróny vazopresínu inervujúce predĺžený amygdala sa predpokladajú, že pochádzajú z bunkových telies v jadre stredného lôžka stria terminalis (de Vries a Miller, 1998). Vasopresín sa viaže na tri rôzne podtypy receptorov spojených s G proteínom: V_1aV_1ba V₂, V₂ Receptor sa exprimuje takmer výlučne v obličkách, kde sprostredkuje antidiuretické pôsobenie vazopresínu. V_1a a V_1b receptory sú lokalizované v mozgu a distribúcia väzby vazopresínového receptora je významná v krysom rozšírenom amygdale s vysokými koncentráciami v jadre laterálneho a suprakapsulárneho lôžka stria terminis, centrálneho jadra amygdaly a obalu jadra. accumbens (Veinante a Freund-Mercier, 1997).

 

Obrázok 7

Lokalizácie a projekcie mozgových stresových systémov - Vasopresín

Hladiny mRNA Vasopresínu boli selektívne zvýšené v amygdale počas skorého spontánneho vysadenia heroínu a selektívneho V_1b receptorový antagonista, SSR149415, blokoval footshockom vyvolané obnovenie správania pri hľadaní heroínu, čo naznačuje, že vazopresínové systémy v amygdale môžu byť kľúčovou súčasťou averzívnych emocionálnych následkov abstinenčných príznakov (Zhou a spol., 2008). Predĺžená alebo chronická expozícia etanolu znížila vazorpresinovú imunoreaktivitu v hypotalame a jadre lôžka projekcie stria terminalis do laterálneho septa (Gulya a kol., 1991). Selektívne V_1b receptorový antagonista v závislosti od dávky blokoval zvýšenie samoaplikácie etanolu počas vysadenia u závislých potkanov, ale nemal žiadny účinok u nezávislých zvierat (S. Edwards a kol., 2008, Soc. Neurosci., abstrakt). K dnešnému dňu málo štúdií skúmalo motivačné účinky vazopresínových antagonistov na zvieracích modeloch závislosti alebo stresom vyvolanej opätovnej prítomnosti s inými drogami zneužívania. Avšak literatúra naznačujúca, že V_1b Antagonisty majú anxiolytické profily (pozri doplnkové údaje) a že vazopresín a jeho receptory sú vysoko exprimované v rozšírenom amygdale, čo dáva hypotézu, že vazopresínové systémy v rozšírenom amygdale môžu zohrávať úlohu pri zvýšenom príjme alkoholu spojenom so závislosťou.

3.1. Neuropeptid Y

Neuropeptid Y (NPY) je polypeptid aminokyselín 36 so silnými orexigénnymi a anxiolytickými účinkami (pozri doplnkové údaje). NPY je široko distribuovaný v centrálnom nervovom systéme, ale s vysokou koncentráciou v rozšírenej amygdale (Adrian a kol., 1983) (Obrázok 8). Bolo identifikovaných viac podtypov receptorov NPY, s ​​Y₁ a Y₂ podtypy, ktoré sa najviac podieľajú na stresových a drogových účinkoch. Y₁ Receptor má širokú distribúciu v mozgu potkana, kde sa najčastejšie vyskytuje v kôre, čuchovom tuberkuse, hipokampu, hypotalame a talame (Parker a Herzog, 1999). Rozdelenie Y₂ Receptory sú podobné receptorom Y₁ receptory, aj keď Y₂ expresia receptora je menej hojná v kôre a talame a hojnejšia v hippocampe (Parker a Herzog, 1999). Y₁ Predpokladá sa, že receptory sú postsynaptické a Y₂ receptory presynaptické (Heilig a Thorsell, 2002).

 

Obrázok 8

Lokalizácie a projekcie protistresových systémov mozgu - neuropeptid Y

NPY podávaný intracerebroventrikulárne blokovaný odber etanolu (Woldbye a kol., 2002). Nasledujúce štúdie využívajúce zvieracie modely pitia závislého od závislosti na hlodavcoch ukázali, že NPY podávaný intracerebroventrikulárne znížený príjem alkoholu s obmedzeným prístupom u potkanov Wistar, ak mali v anamnéze alkoholovú závislosť spôsobenú chronickým občasným vystavením alkoholovým výparom (Thorsell a kol., 2005). Intracerebroventrikulárne podávaný NPY tiež potláčal príjem alkoholu u potkanov selektívne chovaných na vysokú preferenciu alkoholu, ale nezmenil príjem alkoholu v ich náprotivkoch s nízkym obsahom alkoholu (Badia-Elder a kol., 2001, 2003). Potlačivé účinky intracerebroventrikulárne podávaného NPY na pitie etanolu u potkanov P sú zvýšené a predĺžené po obdobiach uloženia abstinencie od alkoholu (Gilpin a kol., 2003). Intracerebroventrikulárne podanie NPY neovplyvnilo nezávislý príjem alkoholu s obmedzeným prístupom u potkanov Wistar (Badia-Elder a kol., 2001).

Na základe dôkazov, že účinky NPY zamerané proti úzkosti sú sprostredkované centrálnym alebo bazolaterálnym komplexom amygdaly (Heilig a kol., 1994), logické miesto na skúmanie poklesu nadmerného príjmu etanolu vyvolaného NPY je centrálnym jadrom amygdaly. Stiahnutie etanolu znížilo NPY proteín v centrálnom a strednom jadre amygdaly (Roy a Pandey, 2002). Infúzia vírusového vektora kódujúceho prepro-NPY priamo do centrálneho jadra amygdaly znížila pitie alkoholu s nepretržitým prístupom u potkanov Long-Evans, ktoré vykazovali vo zvýšenom plus bludisku správanie podobné úzkosti (Primeaux a kol., 2006). U potkanov Wistar s anamnézou závislosti a mnohonásobnými abstinenčnými obdobiami nadmerná expresia NPY amygdaly NPY vyvolaná nadmernou expresiou NPY znížila úzkostné správanie a spôsobila dlhodobé potlačenie pitia alkoholu (Thorsell a kol., 2007). U potkanov P s dlhou históriou konzumácie alkoholu infúzie NPY priamo do centrálneho jadra amygdaly potláčali pitie alkoholu iba u potkanov P, ktoré boli podrobené obdobiu uvalenia abstinencie na alkohol (Gilpin a kol., 2008). Ukázalo sa, že potkany P majú nižšie bazálne hladiny NPY v centrálnom jadre amygdaly a korelujúco vyššie správanie podobné úzkosti v porovnaní s potkanmi, ktoré nepožívajú alkohol (Suzuki a kol., 2004; Pandey a kol., 2005). Zvýšenie aktivity NPY v centrálnom jadre amygdaly, vyvolané zmenami vo funkcii CREB alebo priamym podávaním NPY, znížený príjem etanolu a správanie podobné úzkosti u potkanov P s krátkou históriou samopodania (Pandey a kol. 2005). Exogénny NPY podávaný do centrálneho jadra amygdaly tiež významne znížil pitie alkoholu u potkanov závislých od alkoholu, ale nie u nezávislých kontrol (Gilpin a kol., 2008), čo potvrdzuje výsledky pozorované pri indukcii aktivity NPY indukovanej vírusovým vektorom (Thorsell a kol., 2007).

Oba Y₁ a Y₂ Subtypy receptorov sa podieľajú na nadmernom pití spojenom so závislosťou od alkoholu. Y₁ myši s vyradeným receptorom vykazujú zvýšenú spotrebu alkoholuThiele a kol., 2002). Naproti tomu Y₂ myši s vyradeným receptorom pijú výrazne menej alkoholu (Thiele a kol., 2004). Farmakologické štúdie potvrdili, že blokáda Y₁ receptory zvyšujú príjem etanolu u vysoko konzumných myší C57BL / 6 (Sparta a kol., 2004) a blokáda Y₂ receptory znižujú príjem etanolu u závislých zvierat (Rimondini a kol., 2005) a u zvierat reagujúcich na etanol v sladkom roztoku (Thorsell a kol., 2002). Y₁ knockoutované myši a Y₁ antagonisty vykazujú profil podobný anxiogénu a Y₂ knockoutované myši a Y₂ antagonisty vykazujú profil podobný anxiolytike, čím poskytujú dôležité spojenie medzi systémom NPY, reakciami podobnými úzkosti a požívaním alkoholu u závislých zvierat (Valdez a Koob, 2004). V kombinácii s rozsiahlou prácou na závislých zvieratách tieto štúdie naznačujú, že systém NPY môže zmeniť jeho vplyv na pitie počas prechodu z nezávislého na závislé pitie.

Tieto štúdie naznačujú, že konštitučné aj alkoholom vyvolané zmeny v aktivite NPY v amygdale sa môžu podieľať nielen na sprostredkovaní reakcií podobných úzkosti, ale aj na motivačných účinkoch závislosti od etanolu. Jednou hypotézou je, že znížená aktivita NPY, paralelne so zvýšenou aktivitou CRF, môže poskytnúť motivačný základ pre zvýšené samopodávanie alkoholu počas odňatia alkoholu alebo zdĺhavú abstinenciu, ktorá vedie k nadmernej konzumácii alkoholu (Heilig a kol., 1994).

NPY sa podieľa na závislosti od iných drog zneužívania, ale existujúca literatúra nie je taká rozsiahla. Chronická liečba heroínom zvýšila aktivitu neurónov NPY meranú imunohistochémiou v talamickom paraventrikulárnom jadre a lôžkovom jadre stria terminalis (D'Este a kol., 2006). NPY podávaný intracerebroventrikulárne blokoval somatické príznaky stiahnutia z morfínu vyzrážaného opioidným antagonistom naloxónom a tieto zmeny správania boli sprevádzané znížením c-fos expresia v lokuse coeruleus, laterálnom septálnom jadre, periaqueductal grey, cingulate a frontal cortices, a septohippocampal nucleus (Clausen a kol., 2001). Peptidové analógy NPY a NPY podávané intracerebroventrikulárne znižujú odobratie vyvolané naloxónom u potkanov (Woldbye a kol., 1998).

3.2. Nociceptín (Orphanin FQ)

Nociceptín je endogénny ligand receptora nociceptín / orphanín FQ (NOP) (akceptovaná nomenklatúra Medzinárodnej únie pre farmakológiu; tento receptor sa označuje aj ako opioidný receptor pre ojedinelé ochorenia alebo receptor podobný opioidnému receptoru-1 alebo ORL-1). ) (Mollereau a kol., 1994). Nociceptín je polypeptid aminokyselín 17 štruktúrne príbuzný opioidnému peptidu dynorfínu A (Reinscheid a kol., 1995; Meunier a kol., 1995). Nociceptín sa neviaže na receptory μ, δ alebo K a na receptor NOP sa neviažu žiadne známe opioidy. Štúdie mapovania mozgu ukázali, že neuroanatomická distribúcia nociceptínu a jeho receptora je odlišná od distribúcie iných opioidných peptidov a pravdepodobne predstavuje lokálne krátke projekčné obvody (Neal a kol., 1999) (Obrázok 9). Najvyššia hustota nociceptínu a jeho receptora sa nachádza v kortexe, amygdale, jadre lôžka stria terminis, strednom prefrontálnom kortexe, ventrálnej oblasti tegmentálu, laterálnom hypotalame, nucleus accumbens a mnohých oblastiach mozgového kmeňa, vrátane lokusu coeruleus a raphe (Darland a kol., 1998; Neal a kol., 1999).

 

Obrázok 9

Lokalizácie a projekcie protistresových systémov mozgu - Nociceptín / Orphanín FQ

Agonisty, antagonisty a knockouty receptora NOP majú početné funkčné účinky, vrátane blokovania stresom indukovanej analgézie, účinkov podobných anxiolytikám a odmeňovania liečivom (pozri doplnkové údaje). V súlade s úlohou nociceptínu v reakciách súvisiacich so stresom môže systém nociceptínu tiež modulovať závislosť prostredníctvom pôsobenia na mozgové emočné systémy zapojené do mozgových stresových reakcií. Intracerebroventrikulárna liečba nociceptínom (Ciccocioppo a kol., 1999, 2004) alebo peptidové agonisty NOP receptora (Economidou a kol., 2006) významne znížili spotrebu etanolu u potkanov msP. Tieto účinky boli blokované antagonistom nociceptínu (Ciccocioppo a kol., 2003). Avšak myši s knockoutom NOP spätne krížené na pozadí C57BL / 6 tiež preukázali pokles spotreby etanolu v teste výberu dvoch fľašiek (Sakoori a Murphy, 2008) a niektoré režimy podávania agonistov NOP receptorov zvýšili príjem etanolu (Economidou a kol., 2006).

Nociceptín významne znížil stresom vyvolané obnovenie správania pri hľadaní etanolu (ale nie kokaínu) u potkanov Wistar (Martin-Fardon a kol., 2000) a obnovenie vyvolané narážkou u msP potkanov (Ciccocioppo a kol., 2003). Okrem toho aktivácia receptora NOP inhibovala liekmi navodenú rekonštitúciu preferovaných miest indukovaných etanolom a morfínom u myší (Kuzmin a kol., 2003; Shoblock a kol., 2005) a zabránili recidívam v modeli deprivácie alkoholu u potkanov msP (Kuzmin a kol., 2007).

Aktivácia nociceptínového systému teda znížila akútne prospešné účinky zneužívaných liekov meraných podľa preferencie miesta, vyvolala protistresové účinky, blokovala spotrebu etanolu v geneticky vybranej línii, o ktorej je známe, že je precitlivená na stresory, a znížila obnovenie správania pri hľadaní liekov. Skúmanie úlohy nociceptínu v pití závislom od závislosti a lokalizácia jeho miesta účinku z hľadiska jeho účinkov na pitie zostáva pre budúcu prácu.

6.1. Hypotalamicko-hypofýza-nadobličková os ako facilitátor

Ako je uvedené vyššie, všetky zneužívané lieky sa zapoja do osi HPA počas získavania drogy a opäť počas akútneho vysadenia lieku a CRF aj vazopresín v paraventrikulárnom jadre hypotalamu kontrolujú tieto reakcie. Ako však cyklus užívania a odoberania liekov pokračuje, reakcia v osi HPA vykazuje toleranciu, ale opakovaná expozícia mozgu vysokým hladinám glukokortikoidov môže mať naďalej vážne účinky na extrahypotalamické mozgové stresové systémy. Silné dôkazy naznačujú, že glukokortikoidy „senzibilizujú“ systém CRF v amygdale (Imaki a kol., 1991; Makino a kol., 1994; Swanson a Simmons, 1989). Preto zapojenie mozgových stresových systémov môže prispievať k negatívnemu emocionálnemu stavu, ktorý sa časom stratí po jednej injekcii lieku, ale s opakovaným podávaním lieku narastá s časom (alebo sa nevracia na normálnu homeostatickú základnú líniu), na rozdiel od toho k osi HPA, nastavenie záporného zosilňovacieho mechanizmu (pozri tiež časť „Allostáza a závislosť“ nižšie). Os HPA a glukokortikoidy sú teda spojené s vysokou citlivosťou na novosť a uľahčením odmeňovania pri počiatočnom užívaní drog a môžu sa tiež podieľať na potenciálnych adaptáciách v mnohých častiach neuraxy, najmä v rozšírených amygdalach systémoch, kde prispievajú k posunu od homeostázy. na patofyziológiu spojenú so zneužívaním drog. Tieto výsledky naznačujú, že aktivácia zložky stresu HPA môže zohrávať dôležitú úlohu pri uľahčovaní neurochemických systémov odmeňovania a mozgového stresu zapojených do vývoja závislosti.

6.2. Neuroadaptácie medzi procesmi a medzi systémami

Ako je definované vyššie, súperove procesy, neuroadaptácie medzi systémami (Tabuľka 1) sa predpokladá, že zahŕňajú aktiváciu neurotransmiterových systémov zoskupených v tomto prehľade ako systémy stresu a vzrušenia mozgu. K náboru systému CRF teda dochádza počas vývoja závislosti na všetkých zneužívaných drogách, ktoré majú motivačný význam (Obrázok 1B vyššie), ale medzi ďalšie neuroadaptácie medzi systémami spojené s motivačným stiahnutím patria aktivácia dynorfín / K opioidného systému, norepinefrínový mozgový stresový systém, extrahypotalamický vazopresínový systém a prípadne orexínový systém. Okrem toho aktivácia mozgových stresových systémov môže nielen prispievať k negatívnemu motivačnému stavu spojenému s akútnou abstinenciou, ale môže tiež prispievať k zraniteľnosti stresových stresov pozorovaných počas dlhodobej abstinencie u ľudí. Mozgové protistresové systémy, ako sú NPY a nociceptín, však môžu byť počas vývoja závislosti ohrozené, čím sa odstráni mechanizmus na obnovenie homeostázy (Koob a Le Moal, 2008). Tieto výsledky naznačujú, že motivácia pokračovať v užívaní drog počas závislosti nielenže zahŕňa zmenu vo fungovaní neurotransmiterov spojených s akútnymi zosilňujúcimi účinkami drog zneužívajúcich sa počas rozvoja závislosti, ako sú dopamín, opioidné peptidy, serotonín a GABA, ale tiež nábor mozgových stresových systémov a / alebo narušenie mozgových protistresových systémov (Koob a Le Moal, 2005).

Neuromanatomickou jednotkou integrujúcou tieto mozgové vzrušenie a protistresové systémy môže byť rozšírená amygdala. Rozšírená amygdala teda môže predstavovať neuroanatomický substrát pre negatívne účinky na funkciu odmeňovania spôsobenú stresom, ktorý pomáha riadiť nutkavé podávanie liekov (Koob a Le Moal, 2008) (Obrázok 10). Rozšírená amygdala má úlohu pri integrácii emocionálnych stavov, ako je vyjadrenie podmienenej reakcie na strach v centrálnom jadre amygdaly (Phelps a Le Doux, 2005) a spracovanie emocionálnej bolesti (Neugebauer a kol., 2004) (viď vyššie). Integrácia údajov zo závislostí od neurobiológie a behaviorálnej neurovedy strachu a bolesti ukazuje na bohatý substrát na integráciu emocionálnych stimulov súvisiacich s kontinuom vzrušenia a stresu (Pfaff, 2006) a poskytuje informácie nielen o mechanizmoch emočnej dysregulácie závislostí, ale aj o mechanizmoch samotných emócií.

Vývoj averzívneho emocionálneho stavu, ktorý vedie k negatívnemu posilneniu závislosti, sa predpokladá, že zahŕňa dlhodobú, pretrvávajúcu plasticitu do činnosti nervových obvodov sprostredkujúcich motivačné systémy, ktoré sú odvodené z náboru antirewardových systémov, ktoré poháňajú averzívne stavy. stiahnutie / negatívny vplyv Štádium definované vyššie pozostáva z kľúčových motivačných prvkov, ako sú chronická dráždivosť, emocionálna bolesť, nevoľnosť, dysforia, alexitýmia a strata motivácie k prirodzeným odmeňovaniam a je charakterizovaná u zvierat zvýšením prahov odmeňovania počas sťahovania zo všetkých hlavných drog zneužívaných. Antireward je koncept založený na hypotéze, že mozgové systémy sú zavedené, aby obmedzili odmenu (Koob a Le Moal, 1997, 2005, 2008). Ako sa vyvíja závislosť a odvykanie, predpokladá sa, že mozgové protirezistentné systémy, ako sú CRF, noradrenalín, dynorfín, vazopresín a prípadne orexín, sa získavajú na vytváranie averzívnych stavov podobných stresu (Koob a Le Moal, 2001; Nestler, 2005; Aston-Jones a kol., 1999) (Obrázok 10). Táto práca tiež tvrdí, že antistresové systémy, ako sú NPY a orexín, ktoré pravdepodobne tlmia stresovú reakciu, môžu byť tiež kompromitované. Zároveň dochádza k zníženiu funkcie odmeňovania v rámci motivačných obvodov amygdaly s ventrálnym striatum (Obrázok 10). Kombinácia znížení odmeňovania funkcie neurotransmiterov, náboru antirewardových systémov a kompromitovaných antistresových systémov poskytuje silný zdroj negatívnej podpory, ktorá prispieva k nutkavému správaniu sa drogám a závislosti.

6.3. Stresové systémy v relapse

Hoci sú mozgové stresové systémy menej rozvinuté, s výnimkou štúdií s CRF a noradrenalínom, môžu tiež prispieť ku kritickému problému pri drogovej závislosti pri chronickom relapse, kde sa narkomani vracajú k nutkavému užívaniu drog dlho po akútnom vysadení. zaujatie / anticipácia (túžba) fáza pozostáva z dvoch procesov: zdĺhavá abstinencia a stresom vyvolaná recidíva. U zvierat môže predĺžená abstinencia zahŕňať zvýšenú citlivosť na stresor alebo zvýšenú hladinu drog hľadaných dlho po akútnom vysadení, ktoré boli pozorované v štúdiách alkoholu (Valdez a Koob, 2004). Pri použití CRF ako príkladu pri zdĺhavej abstinencii sa predpokladá, že CRF prispieva k zvyškovému negatívnemu emocionálnemu stavu, ktorý poskytuje základ pre hľadanie drog (Valdez a kol., 2002; Valdez a Koob, 2004).

Stresom indukovaná obnova je robustná a sprostredkovaná rôznymi prvkami rovnakých mozgových stresových systémov zapojených do drogovej závislosti, ako je uvedené vyššie (prehľad pozri v texte) Shaham a kol., 2000, 2003). Pri obnovení vyvolanej stresom sa systémy CRF v jadre lôžka stria terminis aktivujú, keď akútne stresory vyvolajú relaps (Shaham a kol., 2003). Antagonisti CRF blokujú stresom vyvolané obnovenie kokaínu, alkoholu a opioidného samopodania (Erb a kol., 1998; Liu a Weiss, 2002; Shaham a kol., 1998; Zislis a kol., 2007). K obnoveniu vyvolanému stresom však dochádza nezávisle od aktivácie osi HPA vyvolanej stresom (Erb a kol., 1998; Le a kol., 2000; Shaham a kol., 1997). Medzi ďalšie mozgové stresové systémy, ktoré sa podieľajú na znovuzavedení stresom, patria noradrenalín, orexín, vazopresín a nociceptín (pozri vyššie). Teda mozgové stresové systémy môžu ovplyvniť obidve stiahnutie / negatívny vplyv etapa a zaujatie / anticipácia štádium závislostného cyklu, aj keď zapojením rôznych komponentov rozšíreného emocionálneho systému amygdaly (centrálne jadro amygdaly verzus lôžko jadra stria terminis; pozri vyššie) a dysregulácie, ktoré tvoria negatívny emocionálny stav závislosti na drogách, pretrvávajú počas predlžovania abstinencia na nastavenie tónu zraniteľnosti voči „túžbe“ aktiváciou drogových, narážacích a stresom vyvolaných neurastrkuitov, ktoré sú teraz poháňané hypofunkčným a prípadne reorganizovaným prefrontálnym systémom (Volkow a Fowler, 2000).

6.4. Allostáza a závislosť

Celkovým koncepčným rámcom v rámci tohto prehľadu je to, že drogová závislosť predstavuje prerušenie homeostatických mozgových regulačných mechanizmov, ktoré regulujú emocionálny stav zvieraťa. Povaha zapojenia sa do mozgového stresu a protistresových systémov vyvolaných opakovaným samodávaním drog zneužívania však tvrdí, že pohľad na drogovú závislosť predstavujúci jednoduché prerušenie homeostázy nie je dostatočný na vysvetlenie množstva kľúčových prvkov závislosti. Závislosť od drog, podobne ako iné chronické fyziologické poruchy, ako je vysoký krvný tlak, sa v priebehu času zhoršuje, podlieha významným environmentálnym vplyvom (napr. Vonkajším stresorom) a zanecháva zvyškovú nervovú stopu, ktorá umožňuje rýchlu „readdikciu“ aj mesiace a roky po detoxikácia a abstinencia. Tieto vlastnosti drogovej závislosti viedli k prehodnoteniu drogovej závislosti ako viac ako len homeostatickej dysregulácii emočnej funkcie, ale skôr ako dynamickému prerušeniu homeostázy týchto systémov, ktorá sa nazýva homeostáza. allostasis.

Allostáza je definovaná ako „stabilita prostredníctvom zmeny“ a líši sa od homeostázy, pretože sa predpokladá, že mechanizmy, ktoré sa používajú vpred, nie ako negatívna spätná väzba, sú zapojené (Sterling a Eyer, 1988). Práve táto schopnosť rýchlo mobilizovať zdroje a využívať mechanizmy dopredného vedenia však vedie k alostatickému stavu, ak systémy nemajú dostatok času na obnovenie homeostázy. alostatický stav možno definovať ako stav chronickej odchýlky regulačného systému od jeho normálnej (homeostatickej) prevádzkovej úrovne.

Mozgové stresové systémy rýchlo reagujú na očakávané problémy spojené s homeostázou, sú však pomalé k návyku alebo akonáhle sú zapojené, okamžite sa nevypínajú (Koob, 1999). Preto je veľmi fyziologický mechanizmus, ktorý umožňuje rýchlu a trvalú reakciu na environmentálne výzvy, motorom patológie, ak nie je k dispozícii dostatok času alebo zdrojov na zastavenie reakcie. Interakcia medzi CRF a norepinefrínom v mozgovom kmeni a bazálnom prednom mozgu, interakcia medzi orexínom a CRF v hypotalame a bazálnom prednom mozgu a interakcia medzi CRF a vazopresínom a / alebo orexínom by teda mohla viesť k chronicky dysregulovaným emocionálnym stavom (Koob, 1999). Podobné alostatické mechanizmy možno predpokladať, že sa budú podieľať na riadení patológie spojenej so stresovým a antistresovým systémom v závislosti na mozgu (Koob a Le Moal, 2001). Opakované výzvy (napr. Pri zneužívaní drog) vedú k pokusom mozgu prostredníctvom molekulárnych, bunkových a neurocirkuitárnych zmien na udržanie stability, ale za cenu. Pre tu rozpracovaný rámec drogových závislostí sa zvyšková odchýlka od normálnej regulácie prahu odmeny v mozgu nazýva a alostatický stav, Tento stav predstavuje kombináciu chronického zvýšenia nastavenej hodnoty odmeňovania vyvolaného početnými neurobiologickými zmenami, vrátane zníženej funkcie obvodov odmeňovania, straty výkonnej kontroly a uľahčenia asociácií stimulov a odoziev, ale aj náboru mozgových stresových systémov a kompromisov k mozgové protistresové systémy. Všetky tieto účinky prispievajú k nutkavosti pri hľadaní a užívaní drog, ktoré sú známe ako závislosť (Koob a Le Moal, 2008).

Túto prácu podporili Národné inštitúty zdravotníctva z Národného inštitútu pre zneužívanie drog, Národného inštitútu pre zneužívanie alkoholu a alkoholizmus a Národného inštitútu pre diabetes a choroby tráviaceho ústrojenstva a obličiek a súkromné ​​financovanie od Pearsonovho centra pre alkoholizmus a závislosť Research. Autor by chcel poďakovať Michaelovi Arendsovi a Mellany Santos za pomoc pri príprave rukopisu, Janet Hightower za jej neoceniteľnú pomoc s postavami, Dr. Charlesovi Nealovi za jeho prácu o neuroanatomickom rozdelení nociceptínu (Neal a kol., 1999) a za pomoc s Obrázok 9a Dr. Michel Le Moal za diskusie a koncepčný rámec. Autor by rád poďakoval aj týmto ľuďom za kritické pripomienky a diskusie k rukopisu: Dr. Heather Richardson, Dr. Scott Edwards, Dr. Dong Ji, Dr. Kaushik Misra, Dr. Laura Orio, Dr. Nick Gilpin, Dr Olivier George, Dr. Marisa Roberto, Dr. Sunmee Wee a Dr. Benjamin Boutrel. Toto je publikačné číslo 19397 od The Scripps Research Institute.

DOPLŇUJÚCE ÚDAJE

Dodatočné údaje nájdete v tomto článku online na stránke http://www.neuron.org/cgi/content/full/59/1/11/DC1/.

1. Adrian TE, Allen JM, Bloom SR, Ghatei MA, Rossor MN, Roberts GW, Crow TJ, Tatemoto K, Polak JM. Distribúcia neuropeptidu Y v ľudskom mozgu. Nature. 1983, 306: 584-586. [PubMed]
2. Ahmed SH, Koob GF. Prechod z mierneho na nadmerný príjem liekov: zmena hedonickej požadovanej hodnoty. Science. 1998, 282: 298-300. [PubMed]
3. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Pretrvávajúce zvyšovanie motivácie užívať heroín u potkanov s anamnézou eskalácie drog. Neuropsychofarmakologie. 2000, 22: 413-421. [PubMed]
4. Americká psychiatrická asociácia. Diagnostická a štatistická príručka o duševných poruchách. 4. Washington, DC: American Psychiatric Press; 1994.
5. Anton B, Fein J, To T, Li X, Silberstein L, Evans CJ. Imunohistochemická lokalizácia ORL-1 v centrálnom nervovom systéme potkana. J Comp Neurol. 1996, 368: 229-251. [PubMed]
6. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. Jadro lôžka stria terminalis: Cieľové miesto pre noradrenergické účinky pri stiahnutí opiátov. In: McGinty JF, redaktor. Postup od Ventrálneho striata k rozšírenej Amygdale: Dôsledky pre neuropsychiatriu a zneužívanie drog (názov série: Annals of New York Academy of Sciences, zväzok 877) New York: New York Academy of Sciences; 1999. str. 486 – 498. [PubMed]
7. Badia-Elder NE, Stewart RB, Powrozek TA, Roy KF, Murphy JM, Li TK. Účinok neuropeptidu Y (NPY) na perorálny príjem etanolu u krýs Wistar, potkanov preferujúcich alkohol (P) a nonpreferring (NP). Alcohol Clin Exp Res. 2001, 25: 386-390. [PubMed]
8. Badia-Elder NE, Stewart RB, Powrozek TA, Murphy JM, Li TK. Účinky neuropeptidu Y na príjem sacharózy a etanolu a na správanie podobné strachom u potkanov s vysokým alkoholom (HAD) a alkoholom s nízkym alkoholom (LAD). Alcohol Clin Exp Res. 2003, 27: 894-899. [PubMed]
9. Baldo BA, Daniel RA, Berridge CW, Kelley AE. Prekrývajúce sa distribúcie imunoreaktívnych vlákien orexínu / hypokretínu a dopamín-β-hydroxylázy v mozgových oblastiach potkana sprostredkujúce vzrušenie, motiváciu a stres. J Comp Neurol. 2003, 464: 220-237. [PubMed]
10. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. Antagonista CRF reverzuje „anxiogénnu“ reakciu na odobratie etanolu u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 1991; 103: 227 – 232. [PubMed]
11. Bale TL, Vale WW. Receptory CRF a CRF: úloha pri reakcii na stres a pri inom správaní. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004, 44: 525-557. [PubMed]
12. Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Antagonista faktora uvoľňujúceho kortikotropín zmierňuje „anxiogénny“ účinok v obrannom paradigme pochovávania, ale nie vo zvýšenom bludisku po chronickom kokaíne u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 1999; 145: 21 – 30. [PubMed]
13. Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Diferenčné účinky nového antagonistu kapa opioidných receptorov, JDTic, na obnovenie hľadania kokaínu indukovaného stresovými pedikami proti kokaínovým primám a jeho antidepresívnych účinkov u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2005; 183: 118 – 126. [PubMed]
14. Bernard JF, Besson JM. Spino (trigemino) pontoamygdaloidná dráha: elektrofyziologický dôkaz o účasti na procesoch bolesti. J Neurophysiol. 1990, 63: 473-490. [PubMed]
15. Blomeyer D, Treutlein J, Esser G, Schmidt MH, Schumann G, Laucht M. Interakcia medzi génom CRHR1 a stresovými životnými udalosťami predpovedá dospievajúce ťažké pitie alkoholu. Biol Psychiatry. 2008, 63: 146-151. [PubMed]
16. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Lecea L. Úloha pre hypokretín pri sprostredkovaní stresom vyvolaného obnovenia správania sa pri vyhľadávaní kokaínu. Proc Natl Acad Sci USA. 2005, 102: 19168-19173. [Článok bez PMC] [PubMed]
17. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Predchádzajúce viacnásobné extrakcie etanolu zvyšujú stresom indukované správanie podobné úzkosti: inhibícia CRF₁- a antagonisty benzodiazepínových receptorov a 5-HT_1a- agonista receptora. Neuropsychofarmakologie. 2005, 30: 1662-1669. [Článok bez PMC] [PubMed]
18. Bruijnzeel AW, Gold MS. Úloha peptidov podobných faktorom uvoľňujúcim kortikotropín v závislosti od kanabisu, nikotínu a alkoholu. Brain Res Brain Res Rev. 2005; 49: 505 – 528. [PubMed]
19. Bruijnzeel AW, Marcinkiewcz C, Isaac S, Booth MM, Dennis DM, Gold MS. Účinky buprenorfínu na vysadenie fentanylu u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2007; 191: 931 – 941. [PubMed]
20. Burchfield S. Stresová reakcia: nová perspektíva. Psychosom Med. 1979, 41: 661-672. [PubMed]
21. Caille S, Espejo EF, generálny JP, Cador M, Koob GF, Stinus L. Celková neurochemická lézia noradrenergických neurónov lokusu coeruleus nemení ani naloxónom vyzrážané ani spontánne stiahnutie opiátov ani neovplyvňuje schopnosť klonidínu zvrátiť opiátové stiahnutie. , J Pharmacol Exp Ther. 1999, 290: 881-892. [PubMed]
22. Cappendijk SL, Hurd YL, Nylander I, van Ree JM, Terenius L. Heroin -, ale nie kokaín očakávajúci, stav samosprávy prednostne mení endogénne mozgové peptidy. Eur J Pharmacol. 1999, 365: 175-182. [PubMed]
23. Celerier E, Laulin JP, Corcuff JB, Le Moal M, Simonnet G. Postupné zvyšovanie oneskorenej hyperalgézie vyvolané opakovaným podávaním heroínu: proces senzibilizácie. J Neurosci. 2001, 21: 4074-4080. [PubMed]
24. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphin je špecifický endogénny ligand opioidného receptoraK. Science. 1982, 215: 413-415. [PubMed]
25. Ciccocioppo R, Panocka I, Polidori C, Regoli D, Massi M. Vplyv nociceptínu na príjem alkoholu u potkanov preferujúcich alkohol. Psychofarmakológia (Berl) 1999; 141: 220 – 224. [PubMed]
26. Ciccocioppo R, Economidou D, Fedeli A, Massi M. Receptorový systém nociceptín / orphanín FQ / NOP ako cieľ pri liečbe zneužívania alkoholu: prehľad nedávnej práce na potkanoch preferujúcich alkohol. Physiol Behav. 2003, 79: 121-128. [PubMed]
27. Ciccocioppo R, Economidou D, Fedeli A, Angeletti S, Weiss F, Heilig M, Massi M. Zmiernenie samopodania etanolu a podmieneného obnovenia správania pri hľadaní alkoholu pomocou antiopioidného peptidu nociceptín / orphanín FQ u potkanov preferujúcich alkohol. Psychofarmakológia (Berl) 2004; 172: 170 – 178. [Článok bez PMC] [PubMed]
28. Clausen TR, Moller M, Woldbye DP. Inhibičný účinok neuropeptidu Y na odber morfínu je sprevádzaný zníženou expresiou c-fos v špecifických oblastiach mozgu. J Neurosci Res. 2001, 64: 410-417. [PubMed]
29. Contarino A, Papaleo F. Dráha receptora faktora uvoľňujúceho kortikotropín-1 sprostredkuje negatívne afektívne stavy odňatia opiátov. Proc Natl Acad Sci USA. 2005, 102: 18649-18654. [Článok bez PMC] [PubMed]
30. Darland T, Heinricher MM, Grandy DK. Orphanín FQ / nociceptín: úloha pri bolesti a analgézii, ale oveľa viac. Trendy Neurosci. 1998, 21: 215-221. [PubMed]
31. Daunais JB, Roberts DC, McGinty JF. Samostatné podávanie kokaínu zvyšuje mRNA preprodynorfínu, ale nie c-fos, v striatum potkana. Neuroreport. 1993, 4: 543-546. [PubMed]
32. Davis M, Rainnie D, Cassell M. Neurotransmisia v amygdale potkana súvisí so strachom a úzkosťou. Trendy Neurosci. 1994, 17: 208-214. [PubMed]
33. Deň HE, Curran EJ, Watson SJ, Jr, Akil H. Rozlišujúce neurochemické populácie v centrálnom jadre potkana amygdaly a jadra lôžka stria terminis: dôkaz o ich selektívnej aktivácii interleukínom-1p J Comp Neurol. 1999, 413: 113-128. [PubMed]
34. de Vries GJ, Miller MA. Anatómia a funkcia extrahypotalamických vazopresínových systémov v mozgu. In: Urban IJA, Burbach JPH, de Wied D., redaktori. Pokroky v mozgu Vasopressin (názov série: Progress in Brain Research, zv. 119) New York: Elsevier; 1998. str. 3 – 20. [PubMed]
35. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalin v ventrálnom prednom mozgu je kritický pre averziu vyvolanú abstinenciou od opiátov. Nature. 2000, 403: 430-434. [PubMed]
36. D'Este L, Casini A, Pontieri FE, Renda TG. Zmeny v imunohistochemických vzorcoch neuropeptidových FF a NPY v mozgu potkanov počas liečby heroínom. Brain Res. 2006, 1083: 151-158. [PubMed]
37. Dumont EC, Williams JT. Noradrenalín spúšťa GABA_A inhibícia jadra lôžka neurónov stria terminalis vyčnievajúcich do ventrálnej oblasti tegmentálu. J Neurosci. 2004, 24: 8198-8204. [Článok bez PMC] [PubMed]
38. Economidou D, Fedeli A, Martin-Fardon R, Weiss F, Massi M, Ciccocioppo R. Vplyv nových ligandov receptora nociceptínu / orphanínu FQ-NOP na pitie etanolu u potkanov msP preferovaných z hľadiska alkoholu. Peptidy. 2006, 27: 3299-3306. [Článok bez PMC] [PubMed]
39. Edwards S, Graham DL, Bachtell RK, Self DW. Regionálna špecifická tolerancia na kokaínom regulovanú fosforyláciu proteínu závislú od cAMP po chronickom samopodávaní. Eur J Neurosci. 2007, 25: 2201-2213. [PubMed]
40. Egli RE, Kash TL, Choo K, Savchenko V, Matthews RT, Blakely RD, Winder DG. Norepinefrín moduluje glutamatergický prenos v jadre lôžka stria terminalis. Neuropsychofarmakologie. 2005, 30: 657-668. [PubMed]
41. Erb S, Stewart J. Úloha jadra lôžka stria terminalis, ale nie amygdaly, pri účinkoch faktora uvoľňujúceho kortikotropín na opätovné vyvolanie hľadania kokaínu vyvolané stresom. J Neurosci. 1999, 19: RC35. [PubMed]
42. Erb S, Shaham Y, Stewart J. Úloha faktora uvoľňujúceho kortikotropín a kortikosterónu v relapse vyvolanom stresom a kokaínom pri hľadaní kokaínu u potkanov. J Neurosci. 1998, 18: 5529-5536. [PubMed]
43. Erb S, Hitchcott PK, Rajabi H, Mueller D, Shaham Y, Stewart J. a₂ Agonisty adrenergických receptorov blokujú stresom vyvolané obnovenie hľadania kokaínu. Neuropsychofarmakologie. 2000, 23: 138-150. [PubMed]
44. Erb S, Salmaso N, Rodaros D, Stewart J. Úloha pre dráhu obsahujúcu CRF od centrálneho jadra amygdaly po jadro stria terminálu v stresom vyvolanom obnovení kokaínu pri potkanoch. Psychofarmakológia (Berl) 2001; 158: 360 – 365. [PubMed]
45. Fahlke C, Hård E, Hansen S. Uľahčenie spotreby etanolu intracerebroventrikulárnymi infúziami kortikosterónu. Psychofarmakológia (Berl) 1996; 127: 133 – 139. [PubMed]
46. Fallon JH, Leslie FM. Distribúcia peptidov dynorfínu a enkefalínu v mozgu potkana. J Comp Neurol. 1986, 249: 293-336. [PubMed]
47. Forray MI, Bustos G, Gysling K. Noradrenalín inhibuje uvoľňovanie glutamátu v jadre strie terminálneho lôžka potkana: mikrodialýzy in vivo. J Neurosci Res. 1999, 55: 311-320. [PubMed]
48. Fu Y, Matta SG, Brower VG, Sharp BM. Sekrécia noradrenalínu v hypotalamickom paraventrikulárnom jadre potkanov počas neobmedzeného prístupu k nikotínu, ktorý si podal samostatne: mikrodialýza in vivo. J Neurosci. 2001, 21: 8979-8989. [PubMed]
49. Fu Y, Matta SG, Kane VB, Sharp BM. Uvoľňovanie norepinefrínu v amygdale u potkanov počas chronického podávania nikotínu: mikrodialyzačná štúdia in vivo. Neuropharmacology. 2003, 45: 514-523. [PubMed]
50. Fuentealba JA, Forray MI, Gysling K. Chronické ošetrenie morfínom a jeho vysadenie zvyšujú extracelulárne hladiny norepinefrínu v jadre strie terminis v posteli potkana. J Neurochem. 2000, 75: 741-748. [PubMed]
51. Funk CK, Koob GF. CRF₂ Agonista podávaný do centrálneho jadra amygdaly znižuje samoaplikáciu etanolu u potkanov závislých od etanolu. Brain Res. 2007, 1155: 172-178. [Článok bez PMC] [PubMed]
52. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Faktor uvoľňujúci kortikotropín v centrálnom jadre amygdaly sprostredkuje zvýšené samopodávanie etanolu u odobratých potkanov závislých od etanolu. J Neurosci. 2006, 26: 11324-11332. [PubMed]
53. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Antagonisty faktora 1 uvoľňujúceho kortikotropín selektívne znižujú samopodávanie etanolu u potkanov závislých od etanolu. Biol Psychiatry. 2007, 61: 78-86. [Článok bez PMC] [PubMed]
54. Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Song M, a kol. 3- (4-chlór-2-morfolín-4-yl-thiazol-5-yl) -8- (1-ethylpropyl) -2,6-dimetyl-imidazo [1,2-b] pyridazín: nový, orálne dostupný, antagonista faktora uvoľňujúceho kortikotropínový faktor 1, ktorý preniká do mozgu, s účinnosťou na zvieracích modeloch alkoholizmu. J Neurosci. 2007, 27: 2718-2726. [PubMed]
55. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF₁ aktivácia systému sprostredkuje zvýšenie samoaplikácie nikotínu u potkanov závislých od nikotínu. Proc Natl Acad Sci USA. 2007, 104: 17198-17203. [Článok bez PMC] [PubMed]
56. Gilpin NW, Stewart RB, Murphy JM, Li TK, Badia-Elder NE. Neuropeptid Y znižuje perorálny príjem etanolu u potkanov preferujúcich alkohol (P) po období zavedenia abstinencie etanolu. Alcohol Clin Exp Res. 2003, 27: 787-794. [PubMed]
57. Gilpin NW, Misra K, Koob GF. Neuropeptid Y v centrálnom jadre amygdaly potlačuje závislosťou vyvolané poklesy pitia alkoholu. Pharmacol Biochem Behav. 2008, 90: 475-480. [Článok bez PMC] [PubMed]
58. Stúpenci NE. Neuroendokrinná úloha pri posilňovaní kokaínu. Psychoneuroendocrinology. 1997, 22: 237-259. [PubMed]
59. Stúpenci NE. Závislosť od stresu a kokaínu. J Pharmacol Exp Ther. 2002, 301: 785-789. [PubMed]
60. Gold MS, Pottash AL, Sweeney DR, Davies RK, Kleber HD. Klonidín znižuje úzkosť súvisiacu s abstinenčným stavom opiátov: možná noradrenergická interakcia opiátov pri úzkosti a panike. Zneužívanie akcií týkajúcich sa alkoholu. 1980, 1: 239-246. [PubMed]
61. Greenwood-Van Meerveld B, Gibson M, Gunter W, Shepard J, Foreman R, Myers D. Stereotaxické dodávanie kortikosterónu do amygdaly moduluje hrubú črevo u potkanov. Brain Res. 2001, 893: 135-142. [PubMed]
62. Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. A₁ antagonista adrenergických receptorov prazosín znižuje samoinjikovanie heroínu u potkanov s predĺženým prístupom k heroínu. Pharmacol Biochem Behav. 2008 v tlači. [Článok bez PMC] [PubMed]
63. Gulya K, Dave JR, Hoffman PL. Chronické požitie etanolu znižuje mRNA vazopresínu v hypotalamických a extrahypotalamických jadrách mozgu myši. Brain Res. 1991, 557: 129-135. [PubMed]
64. Hansson AC. Proc Natl Acad Sci USA. 1, 2006: 103-15236. [Článok bez PMC] [PubMed]
65. Harris GC, Aston-Jones G. Beta-adrenergní antagonisti zmierňujú úzkostné reakcie pri potkanoch závislých od kokaínu a morfínu. Psychofarmakológia (Berl) 1993; 113: 131 – 136. [PubMed]
66. Harris GC, Aston-Jones G. Vzrušenie a odmena: dichotómia vo funkcii orexínu. Trendy Neurosci. 2006, 29: 571-577. [PubMed]
67. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Úloha bočných hypotalamických orexínových neurónov pri odmeňovaní. Nature. 2005, 437: 556-559. [PubMed]
68. Hebb DO. Organizácia správania: neuropsychologická teória. New York: Wiley; 1949.
69. Heilig M. NPY systém v strese, úzkosti a depresii. Neuropeptidy. 2004, 38: 213-224. [PubMed]
70. Heilig M, Thorsell A. Mozgový neuropeptid Y (NPY) v závislosti od stresu a alkoholu. Rev Neurosci. 2002, 13: 85-94. [PubMed]
71. Heilig M, Koob GF, Ekman R., Britton KT. Faktor uvoľňujúci kortikotropín a neuropeptid Y: úloha v emočnej integrácii. Trendy Neurosci. 1994, 17: 80-85. [PubMed]
72. Heimer L, Alheid G. Zhromaždenie hádanky anatómie bazálneho predného mozgu. In: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, redaktori. The Basal Forebrain: Anatomy to Function (názov série: Pokroky v experimentálnej medicíne a biológii, zv. 295) New York: Plenum Press; 1991. str. 1 – 42. [PubMed]
73. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Potlačenie faktora uvoľňujúceho kortikotropín v amygdale zmierňuje averzívne následky stiahnutia morfínu. Behav Pharmacol. 1995, 6: 74-80. [PubMed]
74. Hennessy JW, Levine S. Stres, vzrušenie a hypofýza - nadobličky: psychoendokrinná hypotéza. In: Sprague JM, Epstein AN, redaktori. Pokrok v psychobiológii a fyziologickej psychológii. 8. New York: Academic Press; 1979. str. 133 – 178.
75. Himmelsbach CK. Štúdie týkajúce sa závislosti drogových závislostí od autonómneho nervového systému: výsledky testov za studena. J Pharmacol Exp Ther. 1941, 73: 91-98.
76. Holter SM, Henniger MS, Lipkowski AW, Spanagel R. Kappa-opioidné receptory a pitie podobné relapsom u potkanov s dlhodobým etanolom. Psychofarmakológia (Berl) 2000; 153: 93 – 102. [PubMed]
77. Huber D, Veinante P, Stoop R. Vasopressin a oxytocin excitujú odlišné populácie neurónov v centrálnom amygdale. Science. 2005, 308: 245-248. [PubMed]
78. Imaki T, Nahan JL, Rivier C, Sawchenko PE, Vale W. Diferenciálna regulácia mRNA faktora uvoľňujúceho kortikotropín v mozgových oblastiach potkanov glukokortikoidmi a stresom. J Neurosci. 1991, 11: 585-599. [PubMed]
79. Isoardi NA, Bertotto ME, Martijena ID, Molina VA, Carrer HF. Nedostatok inhibície spätnej väzby na bazolaterálnom amygdale potkana po strese alebo vysadení zo sedatívnych hypnotických liekov. Eur J Neurosci. 2007, 26: 1036-1044. [PubMed]
80. Kash TL, Winder DG. Neuropeptid Y a faktor uvoľňujúci kortikotropín obojsmerne modulujú inhibičnú synaptickú transmisiu v jadre lôžka stria terminalis. Neuropharmacology. 2006, 51: 1013-1022. [PubMed]
81. Khachaturian H, Lewis ME, Schafer MKH, Watson SJ. Anatómia opioidných systémov CNS. Trendy Neurosci. 1985, 8: 111-119.
82. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Eskalácia samopodania metamfetamínu u potkanov: funkcia dávka-účinok. Psychofarmakológia (Berl) 2006; 186: 48 – 53. [PubMed]
83. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenil a CRA1000 blokujú úzkosť vyvolanú stiahnutím etanolu u potkanov. Alkohol. 2004, 32: 101-111. [Článok bez PMC] [PubMed]
84. Koob GF. Faktor uvoľňujúci kortikotropín, noradrenalín a stres. Biol Psychiatry. 1999, 46: 1167-1180. [PubMed]
85. Koob GF. Allostatický pohľad na motiváciu: implikácie pre psychopatológiu. In: Bevins RA, Bardo MT, redaktori. Motivačné faktory v etiológii zneužívania drog (názov edície: Nebraska Symposium on Motivation, zv. 50) Lincoln NE: University of Nebraska Press; 2004. str. 1 – 18.
86. Koob GF, Bloom FE. Bunkové a molekulárne mechanizmy drogovej závislosti. Science. 1988, 242: 715-723. [PubMed]
87. Koob GF, Le Moal M. Zneužívanie drog: hedonická homeostatická dysregulácia. Science. 1997, 278: 52-58. [PubMed]
88. Koob GF, Le Moal M. Závislosť od drog, dysregulácia odmien a alostáza. Neuropsychofarmakologie. 2001, 24: 97-129. [PubMed]
89. Koob GF, Le Moal M. Plasticity odmeny neurocircuitry a 'temnej stránky' drogovej závislosti. Nat Neurosci. 2005, 8: 1442-1444. [PubMed]
90. Koob GF, Le Moal M. Neurobiológia závislosti. London: Academic Press; 2006.
91. Koob GF, Kreek MJ. Stres, dysregulácia spôsobov odmeňovania za liek a prechod na drogovú závislosť. Am J Psychiatry. 2007, 164: 1149-1159. [Článok bez PMC] [PubMed]
92. Koob GF, Le Moal M. Závislosť a mozgový protireverzný systém. Annu Rev Psychol. 2008, 59: 29-53. [PubMed]
93. Kovacs KM, Szakall I, O'Brien D, Wang R, Vinod KY, Saito M, Simonin F, Kieffer BL, Vadasz C. Znížené perorálne podávanie alkoholu u myší s knock-out opioidnými receptormi. Alcohol Clin Exp Res. 2005, 29: 730-738. [PubMed]
94. Kreek MJ, Koob GF. Závislosť od drog: Stres a dysregulácia ciest odmeňovania mozgu. Závisí od alkoholu. 1998, 51: 23-47. [PubMed]
95. Kuzmin A, Sandin J, Terenius L, Ogren SO. Získanie, expresia a obnovenie podmieneného miesta vyvolaného etanolom u myší: účinky agonistov receptora 1 podobného opioidnému receptoru a naloxónu. J Pharmacol Exp Ther. 2003, 304: 310-318. [PubMed]
96. Kuzmin A, Kreek MJ, Bakalkin G, Liljequist S. Agonista receptora nociceptínu / orphanínu FQ Ro 64 – 6198 redukuje samopodávanie alkoholu a zabraňuje recidíve ako alkohol. Neuropsychofarmakologie. 2007, 32: 902-910. [PubMed]
97. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, XuM, Melief EJ, Chavkin C. Dysforová zložka stresu je kódovaná aktiváciou dynafínového kapa-opioidného systému. J Neurosci. 2008, 28: 407-414. [Článok bez PMC] [PubMed]
98. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Watchus J, Shalev U, Shaham Y. Úloha faktora uvoľňujúceho kortikotropín v stresom vyvolanom relapte na správanie pri hľadaní alkoholu u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2000; 150: 317 – 324. [PubMed]
99. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Fletcher PJ, Shaham Y. Úloha faktora uvoľňujúceho kortikotropín v strednom jadre raphe pri relapse na alkohol. J Neurosci. 2002, 22: 7844-7849. [PubMed]
100. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Funk D, Shaham Y. Úloha alfa-2 adrenoceptorov pri stresom vyvolanom obnovení hľadania alkoholu a samoaplikácie u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2005; 179: 366 – 373. [PubMed]
101. Lee B, Tiefenbacher S, Platt DM, Spealman RD. Farmakologická blokáda α₂-adrenoceptory indukujú obnovenie správania sa pri vyhľadávaní kokaínu u opíc veveričiek. Neuropsychofarmakologie. 2004, 29: 686-693. [PubMed]
102. Leri F, Flores J, Rodaros D, Stewart J. Blokáda stresom indukovanej, ale nie kokaínmi indukovanej opätovnej obnovy infúziou noradrenergických antagonistov do lôžka jadra stria terminis alebo centrálneho jadra amygdaly. J Neurosci. 2002, 22: 5713-5718. [PubMed]
103. Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson C, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fischer W, a kol. Identifikácia urokortínu III, ďalšieho člena rodiny faktora uvoľňujúceho kortikotropín (CRF) s vysokou afinitou k receptoru CRF2. Proc Natl Acad Sci USA. 2001, 98: 7570-7575. [Článok bez PMC] [PubMed]
104. Lindholm S, Ploj K, Franck J., Nylander I. Opakované podávanie etanolu vyvoláva krátkodobé a dlhodobé zmeny v koncentráciách enkefalínu a dynorfínu v mozgu potkana. Alkohol. 2000, 22: 165-171. [PubMed]
105. Liu X, Weiss F. Aditívny účinok stresových a liekových narážok na obnovenie hľadania etanolu: exacerbácia v závislosti od histórie závislosti a úloha súbežnej aktivácie faktora uvoľňujúceho kortikotropín a opioidných mechanizmov. J Neurosci. 2002, 22: 7856-7861. [PubMed]
106. Lu L, Liu D, Ceng X. Receptor faktora uvoľňujúceho kortikotropín typu 1 sprostredkuje stresom vyvolaný relaps do preferencie umiestnenia kokaínu u potkanov. Eur J Pharmacol. 2001, 415: 203-208. [PubMed]
107. Lu L, Shepard JD, Hall FS, Shaham Y. Vplyv environmentálnych stresových faktorov na posilnenie opiátov a psychostimulantov, opätovné uvedenie do pôvodného stavu a diskriminácia u potkanov: prehľad. Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27: 457 – 491. [PubMed]
108. Makino S, Gold PW, Schulkin J. Kortikosterón ovplyvňuje mRNA hormónu uvoľňujúceho kortikotropín v centrálnom jadre amygdaly a parvocelulárnej oblasti paraventrikulárneho jadra hypotalamu. Brain Res. 1994, 640: 105-112. [PubMed]
109. Martin-Fardon R, Ciccocioppo R, Massi M, Weiss F. Nociceptín zabraňuje stresu vyvolanému správaniu etanolu, ale nie kokaínu, u potkanov. Neuroreport. 2000, 11: 1939-1943. [PubMed]
110. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. FOSB: molekulárny prepínač pre dlhodobú adaptáciu v mozgu. Brain Res Mol Brain Res. 2004, 132: 146-154. [PubMed]
111. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C.K Antagonizmus opioidných receptorov a prerušenie génu prodynorfínu blokujú behaviorálne reakcie vyvolané stresom. J Neurosci. 2003, 23: 5674-5683. [Článok bez PMC] [PubMed]
112. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Zvýšenie hladín imunoreaktivity podobnej faktorom uvoľňujúcim kortikotropín v amygdale prebudených potkanov počas merania stresu a odoberania etanolu mikrodialýzou. J Neurosci. 1995, 15: 5439-5447. [PubMed]
113. Meunier JC, Mollereau C, Toll L, Suaudeau C, Moisand C, Alvinerie P, Butour JL, Guillemot JC, Ferrara P, Monsarrat B, a kol. Izolácia a štruktúra endogénneho agonistu receptora ORL1 podobného opioidnému receptoru. Nature. 1995, 377: 532-535. [PubMed]
114. Mollereau C, Parmentier M, Mailleux P, Butour JL, Moisand C, Chalon P, Caput D, Vassart G, Meunier JC. ORL1, nový člen rodiny opioidných receptorov. Klonovanie, funkčná expresia a lokalizácia. FEBS Lett. 1994, 341: 33-38. [PubMed]
115. Nambu T, Sakurai T, Mizukami K, Hosoya Y, Yanagisawa M, Goto K. Distribúcia neurónov orexínu v mozgu dospelých potkanov. Brain Res. 1999, 827: 243-260. [PubMed]
116. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S., Narita M, Khotib J, Miyatake M., Sakurai T, Yanagisawa M, Nakamachi T, Shioda S, Suzuki T. Priame zapojenie orexinergných systémov do aktivácie mezolimbickej dopamínovej cesty a súvisiacich správ vyvolaných morfínom. J Neurosci. 2006, 26: 398-405. [PubMed]
117. Neal CR, Jr, Mansour A, ReinscheidR, Nothacker HP, Civelli O, Watson SJ., Jr. Lokalizácia peptidu FQ (nociceptínu) orphanínu a messengerovej RNA v centrálnom nervovom systéme potkana. J Comp Neurol. 1999, 406: 503-547. [PubMed]
118. Nestler EJ. Existuje spoločná molekulárna cesta pre závislosť? Nat Neurosci. 2005, 8: 1445-1449. [PubMed]
119. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. Amygdala a pretrvávajúca bolesť. Neurológ. 2004, 10: 221-234. [PubMed]
120. Nie Z, Schweitzer P, Roberts AJ, Madamba SG, Moore SD, Siggins GR. Etanol zvyšuje GABAergický prenos v centrálnom amygdale prostredníctvom receptorov CRF1. Science. 2004, 303: 1512-1514. [PubMed]
121. O'Dell LE, Koob GF. „Účinok deprivácie nikotínu“ u potkanov s prerušovaným 23hodinovým prístupom k intravenóznemu samoinjikovaniu nikotínu. Pharmacol Biochem Behav. 2007, 86: 346-353. [Článok bez PMC] [PubMed]
122. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Zvýšené samopodávanie alkoholu po občasnej expozícii voči trvalej expozícii alkoholovým výparom. Alcohol Clin Exp Res. 2004, 28: 1676-1682. [PubMed]
123. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Zvýšené hladiny extracelulárneho CRF v jadre lôžka stria terminalis počas odoberania etanolu a redukcie následným príjmom etanolu. Pharmacol Biochem Behav. 2002, 72: 213-220. [PubMed]
124. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Modulácia viacnásobného odbúravania etanolu vyvolaného úzkosťou pomocou CRF a CRF₁ receptory. Pharmacol Biochem Behav. 2004, 77: 405-413. [Článok bez PMC] [PubMed]
125. Pandey SC, Zhang H, Roy A, Xu T. Deficity v amygdaloidnej cAMP-responzívnej proteínovej signalizácii na elementy hrajú úlohu v genetickej predispozícii k úzkosti a alkoholizmu. J Clin Invest. 2005, 115: 2762-2773. [Článok bez PMC] [PubMed]
126. Parker RM, Herzog H. Regionálna distribúcia mRNA podtypu Y-receptora v mozgu potkana. Eur J Neurosci. 1999, 11: 1431-1448. [PubMed]
127. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, Kilduff TS. Neuróny obsahujúce hypokretín (orexín) premietajú do viacerých neuronálnych systémov. J Neurosci. 1998, 18: 9996-10015. [PubMed]
128. Pfaff D. Teória vzrušenia a informácií o mozgu: nervové a genetické mechanizmy. Cambridge, MA: Harvard University Press; 2006.
129. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psychotomimesa sprostredkovaná κ opiátovými receptormi. Science. 1986, 233: 774-776. [PubMed]
130. Phelps EA, Le Doux JE. Prínosy amygdaly k spracovaniu emócií: od zvieracích modelov k ľudskému správaniu. Neurón. 2005, 48: 175-187. [PubMed]
131. Piazza PV, Deroche V, Deminière JM, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Kortikosterón v rozsahu stresom indukovaných hladín má zosilňujúce vlastnosti: implikácie pre správanie, ktoré hľadá pocity. Proc Natl Acad Sci USA. 1993, 90: 11738-11742. [Článok bez PMC] [PubMed]
132. Piazza PV, Le Moal M. Glukokortikoidy ako biologický substrát odmeňovania: fyziologické a patofyziologické dôsledky. Brain Res Brain Res Rev. 1997; 25: 359 – 372. [PubMed]
133. Primeaux SD, Wilson SP, Bray GA, York DA, Wilson MA. Nadmerná expresia neuropeptidu Y v centrálnom jadre amygdaly znižuje samopodávanie etanolu u „úzkostných“ potkanov. Alcohol Clin Exp Res. 2006, 30: 791-801. [PubMed]
134. Rainnie DG, Bergeron R, Sajdyk TJ, Patil M, Gehlert DR, Shekhar A. Synaptická plasticita vyvolaná faktorom uvoľňujúca kortikotropín v amygdale premieňa stres na emocionálne poruchy. J Neurosci. 2004, 24: 3471-3479. [PubMed]
135. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Chronický denný etanol a odber: 1. Dlhodobé zmeny v osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky. Alcohol Clin Exp Res. 2000, 24: 1836-1849. [PubMed]
136. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Mikroinjekcia antagonistu faktora uvoľňujúceho kortikotropín do centrálneho jadra amygdaly zvracia anxiogénne účinky odňatia etanolu. Brain Res. 1993, 605: 25-32. [PubMed]
137. Ratan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN. Vplyv závislosti na morfíne a abstinencie na hladiny imunoreaktívneho dynorfínu (1 – 13) v diskrétnych oblastiach mozgu, miechy, hypofýzy a periférnych tkanivách potkana. Brain Res. 1992, 584: 207-212. [PubMed]
138. Reinscheid RK, Nothacker HP, Bourson A, Ardati A, Henningsen RA, Bunzow JR, Grandy DK, Langen H, Monsma FJ, Jr, Civelli O. Orphanín FQ: neuropeptid, ktorý aktivuje opioidné receptory spojené s G proteínmi. Science. 1995, 270: 792-794. [PubMed]
139. Reyes TM, Lewis K, Perrin MH, Kunitake KS, Vaughan J, Arias CA, Hogenesch JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE. Urocortin II: Člen rodiny neuropeptidov faktora uvoľňujúceho kortikotropín (CRF), ktorý je selektívne viazaný na receptory CRF typu 2. Proc Natl Acad Sci USA. 2001, 98: 2843-2848. [Článok bez PMC] [PubMed]
140. Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, Zorrilla EP, Koob GF. MPZP: nový receptor 1 faktora uvoľňujúceho kortikotropín s malou molekulou (CRF₁) antagonistu. Pharmacol Biochem Behav. 2008, 88: 497-510. [Článok bez PMC] [PubMed]
141. Richter RM, Weiss F. Uvoľňovanie CRF in vivo v amygdale potkana je zvýšené pri odňatí kokaínu u samo-podávajúcich potkanov. Synapsie. 1999, 32: 254-261. [PubMed]
142. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Dlhodobé zvyšovanie dobrovoľnej spotreby etanolu a regulácia transkripcie v mozgu potkanov po občasnom vystavení alkoholu. FASEB J. 2002; 16: 27 – 35. [PubMed]
143. Rimondini R, Thorsell A, Heilig M. Potlačenie samopodania etanolu neuropeptidom Y (NPY) antagonista receptora Y2 BIIE0246: dôkaz senzibilizácie u potkanov s anamnézou závislosti. Neurosci Lett. 2005, 375: 129-133. [PubMed]
144. Robbins TW, Everitt BJ. Systémy vzrušenia a pozornosť. In: Gazzaniga MS, redaktor. Kognitívne neurovedy. Cambridge, MA: MIT Press; 1995. str. 703 – 720.
145. Roberto M, Siggins GR. Nociceptín / orphanín FQ presynapticky znižuje GABAergický prenos a blokuje zvýšenie uvoľňovania GABA v centrálnej amygdale vyvolané etanolom. Proc Natl Acad Sci USA. 2006, 103: 9715-9720. [Článok bez PMC] [PubMed]
146. Roberto M, Madamba SG, Moore SD, Tallent MK, Siggins GR. Etanol zvyšuje prenos GABAergie na pre- aj postsynaptických miestach v centrálnych amygdala neurónoch potkana. Proc Natl Acad Sci USA. 2003, 100: 2053-2058. [Článok bez PMC] [PubMed]
147. Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR. Zvýšené uvoľňovanie GABA v centrálnom amygdale potkanov závislých od etanolu. J Neurosci. 2004, 24: 10159-10166. [PubMed]
148. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Nadmerné pitie etanolu po anamnéze závislosti od histórie: zvierací model allostázy. Neuropsychofarmakologie. 2000, 22: 581-594. [PubMed]
149. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Aktivácia faktora uvoľňujúceho kortikotropín v limbickom systéme počas vysadenia kanabinoidov. Science. 1997, 276: 2050-2054. [PubMed]
150. Rohrer DK, Kobilka BK. Informácie o modifikácii génovej expresie adrenergických receptorov in vivo. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998, 38: 351-373. [PubMed]
151. Romach MK, Sellers EM. Liečba abstinenčného syndrómu. Annu Rev Med. 1991, 42: 323-340. [PubMed]
152. Roy A, Pandey SC. Znížená bunková expresia neuropeptidového Y proteínu v mozgových štruktúrach potkana počas odoberania etanolu po chronickej expozícii etanolu. Alcohol Clin Exp Res. 2002, 26: 796-803. [PubMed]
153. Rudoy CA, van Bockstaele EJ. Betaxolol, selektívny antagonista beta (1) -adrenergických receptorov, znižuje správanie podobné úzkosti počas skorého vysadenia z chronického podania kokaínu potkanom. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007, 31: 1119-1129. [PubMed]
154. Sakamoto F, Yamada S, Ueta Y. Centrálne podávaný orexín-A aktivuje neuróny uvoľňujúce kortikotropín v hypotalamovom paraventrikulárnom jadre a centrálnom amygdaloidnom jadre potkanov: možné zapojenie centrálnych orexínov do stresom aktivovaných centrálnych neurónov CRF. Regul Pept. 2004, 118: 183-191. [PubMed]
155. Sakoori K, Murphy NP. Endogénny nociceptín (orphanín FQ) potláča bazálny hedonický stav a reakcie na akútnu odmenu za metamfetamín a etanol, ale uľahčuje chronické reakcie. Neuropsychofarmakologie. 2008, 33: 877-891. [PubMed]
156. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, ​​Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S., a kol. Orexíny a orexínové receptory: skupina hypotalamických neuropeptidov a receptorov spojených s G proteínmi, ktoré regulujú stravovacie návyky. Bunka. 1998, 92: 573-585. [PubMed]
157. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Faktor uvoľňujúci kortikotropín v mozgu sprostredkuje „úzkostné“ správanie vyvolané stiahnutím kokaínu u potkanov. Brain Res. 1995, 675: 89-97. [PubMed]
158. Schulkin J, McEwen BS, Gold PW. Allostáza, amygdala a predčasná úzkosť. Neurosci Biobehav Rev. 1994; 18: 385 – 396. [PubMed]
159. Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Klonidín blokuje získavanie, ale nie expresiu podmieneného stiahnutia opiátov u potkanov. Neuropsychofarmakologie. 1998, 19: 406-416. [PubMed]
160. Selye H. A syndróm produkovaný rôznymi nočnými agentmi. Nature. 1936, 138: 32.
161. Semba J, Wakuta M, Maeda J, Suhara T. Odňatie nikotínu indukuje precitlivenosť osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky na stres u potkanov: implikácie zrážania depresie počas odvykania od fajčenia. Psychoneuroendocrinology. 2004, 29: 215-226. [PubMed]
162. Shaham Y, Funk D, Erb S, Brown TJ, Walker CD, Stewart J. Faktor uvoľňujúci kortikotropín, ale nie kortikosterón, je zapojený do recesie vyvolanej stresom u potkanov. J Neurosci. 1997, 17: 2605-2614. [PubMed]
163. Shaham Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-154,526, selektívny nepeptidový antagonista receptora faktora uvoľňujúceho kortikotropín 1, zmierňuje stresom indukovaný relaps pri hľadaní lieku u potkanov trénovaných na kokaín a heroín. Psychofarmakológia (Berl) 1998; 137: 184 – 190. [PubMed]
164. Shaham Y, Erb S., Stewart J. Stresom vyvolaná relapsa na hľadanie heroínu a kokaínu u potkanov: prehľad. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 33: 13 – 33. [PubMed]
165. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Opätovný model relapsu lieku: história, metodológia a hlavné zistenia. Psychofarmakológia (Berl) 2003; 168: 3-20. [PubMed]
166. Shalev U, Finnie PS, Quinn T, Tobin S, Wahi P. Úloha faktora uvoľňujúceho kortikotropín, ale nie kortikosterónu, pri akútnej deprivácii vyvolanej akútnou potravou vyvolanej potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2006; 187: 376 – 384. [PubMed]
167. Sharp BM, Matta SG. Detekcia mikrodialýzy nikotínom indukovanej sekrécie norepinefrínu z hypotalamického paraventrikulárneho jadra voľne sa pohybujúcich potkanov: závislosť od dávky a desenzibilizácia. Endocrinology. 1993, 133: 11-19. [PubMed]
168. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. Regionálne a bunkové mapovanie transkripcie sprostredkovanej elementom cAMP počas odberu morfínu vyzrážaného naltrexom. J Neurosci. 2002, 22: 3663-3672. [PubMed]
169. Shepard JD, Barron KW, Myers DA. Dodanie kortikosterónu do amygdaly zvyšuje mRNA faktora uvoľňujúceho kortikotropín v centrálnom amygdaloidnom jadre a správanie podobné úzkosti. Brain Res. 2000, 861: 288-295. [PubMed]
170. Shippenberg TS, Koob GF. Najnovší pokrok vo zvieracích modeloch drogovej závislosti a alkoholizmu. In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, redaktori. Neuropsychofarmakológia: piata generácia pokroku. Philadelphia: Lippincott Williams a Wilkins; 2002. str. 1381 – 1397.
171. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Dynorfín a patofyziológia drogovej závislosti. Pharmacol Ther. 2007, 116: 306-321. [Článok bez PMC] [PubMed]
172. Shoblock JR, Wichmann J, Maidment NT. Účinok systémovo aktívneho agonistu ORL-1, Ro 64-6198, na získanie, expresiu, vyhynutie a obnovenie morfínového kondicionovaného preferencie miesta. Neuropharmacology. 2005, 49: 439-446. [PubMed]
173. Solomon RL, Corbit JD. Teória motivácie súpera: 1. Časová dynamika vplyvu. Psychol Rev. 1974; 81: 119 – 145. [PubMed]
174. Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA. Zvýšenie regulácie dobrovoľného príjmu alkoholu, behaviorálnej citlivosti na stres a expresie amygdaly crhr1 po anamnéze závislosti. Biol Psychiatry. 2008, 63: 139-145. [PubMed]
175. Song ZH, Takemori AE. Stimulácia uvoľňovaním imunoreaktívneho dynorfínu A z miechy myši in vitro faktorom uvoľňujúcim kortikotropín. Eur J Pharmacol. 1992, 222: 27-32. [PubMed]
176. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ. Podávanie „binge“ kokaínu indukuje trvalé zvyšovanie prodynorfínovej mRNA v potkanoch caudate-putamen. Brain Res Mol Brain Res. 1993, 19: 323-327. [PubMed]
177. Sparber SB, Meyer DR. Klonidín antagonizuje naloxónom indukovanú supresiu podmieneného správania a úbytok telesnej hmotnosti u potkanov závislých od morfínu. Pharmacol Biochem Behav. 1978, 9: 319-325. [PubMed]
178. Sparta DR, poplatok JR, Hayes DM, Knapp DJ, MacNeil DJ, Thiele TE. Periférne a centrálne podávanie selektívneho antagonistu neuropeptidu Y Y1 receptora potláča príjem etanolu myšami C57BL / 6J. Alcohol Clin Exp Res. 2004, 28: 1324-1330. [Článok bez PMC] [PubMed]
179. Špeciálne SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ antagonisti receptorov zoslabujú eskaláciu samého podávania kokaínu u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2008; 196: 473 – 482. [Článok bez PMC] [PubMed]
180. Sterling P, Eyer J. Allostasis: nová paradigma na vysvetlenie patológie vzrušenia. In: Fisher S, dôvod J, redaktori. Príručka o životnom strese, poznaní a zdraví. Chichiester: John Wiley; 1988. str. 629 – 649.
181. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfín a CRF₁ Antagonista blokuje získanie averzie na miesto vyvolanej stiahnutím opiátov u potkanov. Neuropsychofarmakologie. 2005, 30: 90-98. [PubMed]
182. Sutcliffe JG, de Lecea L. Hypokretíny: stanovenie prahu vzrušenia. Nat Rev Neurosci. 2002, 3: 339-349. [PubMed]
183. Suzuki R, Lumeng L, McBride WJ, Li TK, Hwang BH. Znížená expresia neuropeptidovej Y mRNA v centrálnom jadre amygdaly u potkanov preferujúcich alkohol (P): jej potenciálne zapojenie do preferencie alkoholu a úzkosti. Brain Res. 2004, 1014: 251-254. [PubMed]
184. Swanson LW, Simmons DM. Diferenciálny steroidný hormón a nervové vplyvy na hladiny peptidovej mRNA v bunkách CRH paraventrikulárneho jadra: hybridizačná histochemická štúdia na potkanoch. J Comp Neurol. 1989, 285: 413-435. [PubMed]
185. Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. Organizácia imunoreaktívnych buniek a vlákien faktora uvoľňujúceho kortikotropín v mozgu potkana: imunohistochemická štúdia. Neuroendokrinologie. 1983, 36: 165-186. [PubMed]
186. Thiele TE, Koh MT, Pedrazzini T. Dobrovoľná konzumácia alkoholu je riadená prostredníctvom receptora neuropeptidu YXXUMX. J Neurosci. 1, 2002: RC22. [PubMed]
187. Thiele TE, Naveilhan P, Ernfors P. Hodnotenie spotreby etanolu a pitnej vody podľa NPY Y₂ myši vyradené z receptorov. Peptidy. 2004, 25: 975-983. [PubMed]
188. Thorsell A, Rimondini R, Heilig M. Blokáda centrálnych neuropeptidov Y (NPY) Y2 receptory znižuje samoaplikáciu etanolu u potkanov. Neurosci Lett. 2002, 332: 1-4. [PubMed]
189. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Účinky neuropeptidu Y a faktora uvoľňujúceho kortikotropín na príjem etanolu u potkanov Wistar: interakcia s chronickou expozíciou etanolu. Behav Brain Res. 2005, 161: 133-140. [PubMed]
190. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, kráľ A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP. Nadmerná expresia amygdaly NPY vyvolaná vírusovým vektorom zvracia zvýšený príjem alkoholu spôsobený opakovanými depriváciami u potkanov Wistar. Brain. 2007, 130: 1330-1337. [Článok bez PMC] [PubMed]
191. Trzaskowska E, Kostowski W. Ďalšie štúdie o úlohe noradrenergických mechanizmov v syndróme abstinenčného etanolu u potkanov. Pol J Pharmacol Pharm. 1983, 35: 351-358. [PubMed]
192. Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE. Antagonista faktora uvoľňujúceho kortikotropín, a-helikálny CRF_9-41, obracia nikotínom indukovanú podmienenú, ale nie bezpodmienečnú úzkosť. Psychofarmakológia (Berl) 2003; 167: 251 – 256. [PubMed]
193. Turchan J, Lason W, Budziszewska B, Przewlocka B. Účinky jednorazového a opakovaného podávania morfínu na expresiu génu prodyperfínu, proenkefalínu a dopamínu D2 v myšom mozgu. Neuropeptidy. 1997, 31: 24-28. [PubMed]
194. Turnbull AV, Rivier C. Kortikotropín uvoľňujúci faktor (CRF) a endokrinné reakcie na stres: receptory CRF, väzbový proteín a príbuzné peptidy. Proc Soc Exp Biol Med. 1997, 215: 1-10. [PubMed]
195. Unterwald EM, Rubenfeld JM, Kreek MJ. Opakované podávanie kokaínu zvyšuje receptory opioidov kappa a mu, ale nie delta. Neuroreport. 1994, 5: 1613-1616. [PubMed]
196. Valdez GR, Koob GF. Allostáza a dysregulácia systémov faktora uvoľňujúceho kortikotropín a systémov neuropeptidov Y: implikácie pre vývoj alkoholizmu. Pharmacol Biochem Behav. 2004, 79: 671-689. [PubMed]
197. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, Koob GF. Zvýšené samopodávanie etanolom a správanie podobné úzkosti počas akútneho vysadenia a dlhotrvajúcej abstinencie: regulácia faktorom uvoľňujúcim kortikotropín. Alcohol Clin Exp Res. 2002, 26: 1494-1501. [PubMed]
198. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Antagonizmus faktora uvoľňujúceho kortikotropín zmierňuje zvýšenú citlivosť na stres pozorovaný počas predĺženej abstinencie etanolu. Alkohol. 2003, 29: 55-60. [PubMed]
199. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Zvýšené správanie podobné úzkosti a samopodávanie etanolu u závislých potkanov: reverzia aktiváciou receptora faktora 2 uvoľňujúceho kortikotropín. Alcohol Clin Exp Res. 2004, 28: 865-872. [PubMed]
200. Valdez GR, Platt DM, Rowlett JK, Rüedi-Bettschen D, Spealman RD. κ Znovuzavedenie kokaínu vyvolaného agonistami v opiciach veveričiek: úloha mechanizmov súvisiacich s opioidmi a stresom. J Pharmacol Exp Ther. 2007, 323: 525-533. [PubMed]
201. Veinante P, Freund-Mercier MJ. Distribúcia miest viažucich oxytocín a vazopresín u potkanov predĺžila amygdalu: histoautoradiografická štúdia. J Comp Neurol. 1997, 383: 305-325. [PubMed]
202. Volkow ND, Fowler JS. Závislosť, choroba nátlaku a hnacej sily: Zapojenie orbitofrontálnej kôry. Cereb Cortex. 2000, 10: 318-325. [PubMed]
203. Walker BM, Koob GF. Farmakologický dôkaz motivačnej úlohy κ-opioidných systémov v závislosti od etanolu. Neuropsychofarmakologie. 2008, 33: 643-652. [Článok bez PMC] [PubMed]
204. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α₁Antagonizmus non-adrenergného receptora blokuje zvýšenie reakcií na etanol vyvolané závislosťou. Alcohol Clin Exp Res. 2008, 42: 91-97. [Článok bez PMC] [PubMed]
205. Wang X, Cen X, Lu L. Noradrenalín v jadre lôžka stria terminis je kritický pre reaktiváciu morfínom podmieneného preferencie miesta u krýs vyvolanej stresom. Eur J Pharmacol. 2001, 432: 153-161. [PubMed]
206. Wang J, Fang Q, Liu Z, Lu L. Špecifické účinky mozgového receptora faktora uvoľňujúceho kortikotropín typu 1 na blokádu vyvolanú stresom v nohách alebo stresom vyvolanú obnovenie morfínového kondicionovaného miesta u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2006; 185: 19 – 28. [PubMed]
207. Wang B, vy ZB, ryža KC, Wise RA. Stresom indukovaný relaps pri hľadaní kokaínu: úlohy receptora CRF (2) a proteínu viažuceho CRF vo ventrálnej tegmentálnej oblasti potkana. Psychofarmakológia (Berl) 2007; 193: 283 – 294. [PubMed]
208. Watanabe T, Nakagawa T, Yamamoto R, Maeda A, Minami M, Satoh M. Zapojenie noradrenergického systému do centrálneho jadra amygdaly do naloxónom vyvolanej averzie stiahnutia morfínu vyvolanej na potkanoch. Psychofarmakológia (Berl) 2003; 170: 80 – 88. [PubMed]
209. Watson SJ, Khachaturian H, Akil H, Coy DH, Goldstein A. Porovnanie distribúcie dynorfínových systémov a enkefalínových systémov v mozgu. Science. 1982, 218: 1134-1136. [PubMed]
210. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. α₁-Noradrenergický systém vo zvýšenej motivácii k príjmu kokaínu u potkanov s predĺženým prístupom. Eur Neuropsychopharmacol. 2008, 18: 303-311. [Článok bez PMC] [PubMed]
211. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Kompulzívne správanie pri hľadaní drog a recidíva. Neuroadaptačné, stresové a kondičné faktory. In: Quinones-Jenab V, redaktor. Biologický základ závislosti na kokaíne (názov série: Annals of New York Academy of Sciences, zv. 937) New York: New York Academy of Sciences; 2001. str. 1 – 26. [PubMed]
212. Winsky-Sommerer R, Yamanaka A, Diano S, Borok E, Roberts AJ, Sakurai T, Kilduff TS, Horvath TL, de Lecea L. Interakcia medzi systémom faktorov uvoľňujúcich kortikotropín a hypokretínmi (orexíny): nový obvod sprostredkujúci stresovú reakciu , J Neurosci. 2004, 24: 11439-11448. [PubMed]
213. Woldbye DP, Klemp K, Madsen TM. Neuropeptid Y zoslabuje naloxónom vyzrážaný morfín prostredníctvom receptorov podobných Y5u. J Pharmacol Exp Ther. 1998, 284: 633-636. [PubMed]
214. Woldbye DP, Ulrichsen J, Haugbol S, Bolwig TG. Stiahnutie etanolu u potkanov je oslabené intracerebroventrikulárnym podaním neuropeptidu Y. Alkohol Alkohol. 2002, 37: 318-321. [PubMed]
215. Xi ZX, Fuller SA, Stein EA. Uvoľňovanie dopamínu v jadre accumbens počas samoinjekcie heroínu je modulované kappa opioidnými receptormi: in vivo rýchla cyklická voltametria. J Pharmacol Exp Ther. 1998, 284: 151-161. [PubMed]
216. Zhou Y, Leri F, Cummins E, Hoeschele M, Kreek MJ. Zapojenie arginínového vazopresínu a receptora V1b do sťahovania heroínu a hľadania heroínu vyzrážaného stresom a heroínom. Neuropsychofarmakologie. 2008, 33: 226-236. [PubMed]
217. Zislis G, Desai TV, Prado M, Shah HP, Bruijnzeel AW. Účinky antagonistu receptora CRF D-Phe CRF_(12-41) a agonistu a2-adrenergického receptora klonidínu na stresom vyvolané obnovenie správania pri vyhľadávaní nikotínu u potkanov. Neuropharmacology. 2007, 53: 958-966. [Článok bez PMC] [PubMed]