KOMENTÁRE: Stres môže zvýšiť zraniteľnosť voči závislosti. 
Chronický stres, užívanie drog a zraniteľnosť voči závislosti
Rajita Sinha Ann NY Acad Sci. Rukopis autora; dostupné v PMC 2009 August 26. Publikované v konečnom znení: Ann NY Acad Sci. 2008 október; 1141: 105 – 130. doi: 10.1196 / annals.1441.030. Klinika psychiatrie, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut, USA Adresa pre korešpondenciu: Rajita Sinha, Ph.D., profesor, Katedra psychiatrie, riaditeľka, Yale Interdisciplinary Stress Center, Yale University School of Medicine, 2 Church Stress Juh, Suite 209, New Haven, CT 06515. Hlas: + 203-974-9608; fax: + 203-974-7076. e-mail: [chránené e-mailom]
abstraktné
Stres je dobre známym rizikovým faktorom vo vývoji zraniteľnosti a zraniteľnosti súvisiacej s relapsom. V sérii populačných a epidemiologických štúdií sa zistili špecifické stresory a premenné na úrovni jednotlivca, ktoré predpovedajú používanie a zneužívanie látok. Predklinický výskum tiež ukazuje, že vystavenie stresu zvyšuje samoaplikáciu liečiva a obnovuje vyhľadávanie liekov u zvierat so skúsenosťami s drogami. Uvádzajú sa tiež škodlivé účinky stresu v ranom veku, zlého zaobchádzania s deťmi a akumulovanej nepriaznivej situácie na zmeny v faktore uvoľňujúceho kortikotropín a osi hypotalamo-hypofýza-nadobličky (CRF / HPA), extrahypotalamického CRF, autonómneho vzrušenia a centrálneho noradrenergického systému. , Účinky týchto zmien na kortikostriálno-limbické motivačné, vzdelávacie a adaptačné systémy, ktoré zahŕňajú mezolimbické dopamínové, glutamátové a kyseliny gama-aminomaselné (GABA), sú diskutované ako základná patofyziológia spojená so stresom súvisiacim rizikom závislosti. Preskúmajú sa aj účinky pravidelného a chronického užívania drog na zmeny v týchto stresových a motivačných systémoch, pričom sa osobitná pozornosť venuje vplyvu týchto úprav na reguláciu stresu, kontrolu impulzov a pretrvávanie nutkavých vyhľadávaní drog a relapsu náchylnosti. Na záver sú predstavené medzery vo výskume, pokiaľ ide o prehĺbenie nášho chápania vzťahu medzi stresom a závislosťou, s nádejou, že riešenie týchto nezodpovedaných otázok bude mať významný vplyv na nové stratégie prevencie a liečby zamerané na riešenie zraniteľnosti voči závislosti.
úvod
Je známe, že stres zvyšuje zraniteľnosť voči závislosti. Posledné desaťročie viedlo k dramatickému nárastu pochopenia základných mechanizmov tohto spojenia. Identifikujú sa behaviorálne a neurobiologické koreláty a zistili sa určité dôkazy molekulárnych a bunkových zmien spojených s chronickým stresom a závislosťou. Štúdie na ľuďoch ťažili z vývoja sofistikovaných nástrojov na zobrazovanie mozgu a krížového skúmania laboratórne vyvolaných metód stresu a túžby a ich spojenia s konkrétnymi oblasťami mozgu spojenými s rizikom odmeňovania a závislosti. Táto práca sa zameriava predovšetkým na súvislosť medzi stresom a závislosťou na ľuďoch, ale vychádza aj zo širšej živočíšnej literatúry na podporu navrhovaných hypotéz. Vymedzenie stresu a jeho nervové opory sa uvádza so zvláštnym dôrazom na jeho účinky na motiváciu a správanie. V kontexte silných epidemiologických dôkazov spájajúcich rané detstvo a nepriaznivú situáciu dospelých a riziko závislosti sú prezentované výsledky základného výskumu a výskumu u ľudí, ktoré poukazujú na domnelé mechanizmy, ktoré sú základom tejto asociácie. Kritickú úlohu zohrávajú prefrontálne okruhy zapojené do adaptívneho učenia a výkonných funkcií, vrátane kontroly strachu a túžob / impulzov, v spojení medzi stresom a rizikom závislosti. Niekoľko otázok však zostáva nezodpovedaných v pochopení rizika závislosti na stresu a tieto otázky sa revidujú s cieľom informovať budúci výskum. Nakoniec sa skúma vplyv chronického užívania drog na stres a spôsoby odmeňovania, najmä s ohľadom na riziko relapsu. Diskutované sú aj budúce smery riešenia rizika relapsu súvisiaceho so stresom v klinických podmienkach.
Stres, emócie a adaptívne správanie
Výraz „stres“ sa týka procesov zahŕňajúcich vnímanie, hodnotenie a reakciu na škodlivé, ohrozujúce alebo náročné udalosti alebo stimuly.1 – 3 Stresové zážitky môžu byť emocionálne alebo fyziologicky náročné a aktivujú stresové reakcie a adaptívne procesy na opätovné získanie homeostázy.2,4– 6 Medzi príklady emocionálnych stresových stresov patrí medziľudský konflikt, strata vzťahu, smrť blízkeho člena rodiny a strata dieťaťa. Bežné fyziologické stresory sú nedostatok hladu alebo potravy, nedostatok spánku alebo nespavosť, extrémna hyper- alebo hypotermia a stavy vysadenia liekov. Okrem toho pravidelné a nadmerné užívanie mnohých psychoaktívnych liekov slúži ako farmakologický stres. Tento druh konceptualizácie umožňuje oddelené zváženie (1) vnútorných a vonkajších udalostí alebo stimulov, ktoré vyvolávajú nároky alebo zaťaženie organizmu; (2) nervové procesy, ktoré hodnotia požiadavky a posudzujú dostupnosť adaptívnych zdrojov na zvládnutie týchto požiadaviek (hodnotenie); (3) subjektívna, behaviorálna a fyziologická aktivita, ktorá signalizuje organizmu stres; (4) neuroadaptácie v emocionálnych a motivačných mozgových systémoch spojených s chronickým stresom; a (5) behaviorálna, kognitívna a fyziologická adaptácia v reakcii na stresory.
Aj keď je stres často spojený s negatívnym vplyvom a úzkosťou, môže zahŕňať „dobrý stres“, ktorý je založený na vonkajších a vnútorných stimuloch, ktoré sú mierne / stredne náročné, ale majú obmedzenú dĺžku trvania a vedú k kognitívnym a behaviorálnym reakciám, ktoré vytvárajú pocit ovládnutia a dosiahnutie, a možno ho vnímať ako príjemné a vzrušujúce.1,3,6,7 Takéto situácie sa spoliehajú na primerané motivačné a výkonné fungovanie na dosiahnutie cieľovo orientovaných výsledkov a homeostázy.3,6,8 Avšak čím dlhšie, opakovaný alebo chronický stres - napríklad stavy spojené s zvýšená intenzita alebo pretrvávanie strachu - čím väčšia je nekontrolovateľnosť a nepredvídateľnosť stresovej situácie, znižuje sa pocit ovládnutia alebo prispôsobivosti a je väčšia miera stresovej reakcie a riziko pretrvávajúcej homeostatickej dysregulácie.1,6,9 – 11 Tak, dimenzie intenzity , ovládateľnosť, predvídateľnosť, ovládnutie a prispôsobivosť sú v porozumení dôležité úloha stresu pri zvyšovaní rizika maladaptívneho správania, ako je závislosť.
Vnímanie a hodnotenie stresu závisí od konkrétnych aspektov prezentujúcich vonkajších alebo vnútorných stimulov, osobnostných čŕt, dostupnosti vnútorných zdrojov (vrátane fyziologického stavu jednotlivca), predchádzajúceho emocionálneho stavu (vrátane viery a očakávaní) a konkrétnych oblastí mozgu sprostredkujúcich hodnotenie podnetov ako stresujúcich a výsledné fyziologické, behaviorálne a emocionálne skúsenosti a adaptívne reakcie. Oblasti mozgu, ako sú amygdala, hippocampus, insula a orbitofrontal, medial prefrontal a cingulate cortices, sú zapojené do vnímania a hodnotenia emocionálnych a stresových stimulov a mozgového kmeňa (locus ceruleus a súvisiace vzrušujúce oblasti), hypotalamu, talamu, striatálne a limbické oblasti sú zapojené do fyziologických a emocionálnych reakcií. Tieto regióny spolu prispievajú k pocitu núdze. Fyziologické odpovede sa prejavujú dvoma hlavnými stresovými cestami, konkrétne faktorom uvoľňujúcim kortikotropín (CRF) uvoľňovaným z paraventrikulárneho jadra (PVN) hypotalamu, ktorý stimuluje adrenokortikotropný hormón z prednej hypofýzy, ktorý následne stimuluje sekréciu kortizolu / kortikosterónu z prednej hypofýzy. nadobličky a autonómny nervový systém, ktorý je koordinovaný prostredníctvom sympathoadrenálnych medulárnych systémov (SAM ).4,12
Okrem toho má CRF rozsiahly vplyv v extrahypotalamických oblastiach naprieč kortikostranálno-limbickými regiónmi a hrá rozhodujúcu úlohu pri modulácii subjektívnych a behaviorálnych stresových reakcií. 13 Centrálne katecholamíny, najmä noradrenalín a dopamín, sa tiež podieľajú na modulácii mozgových motivačných dráh (vrátane ventrálna tegmentálna oblasť alebo VTA, nucleus accumbens [NAc] a stredné prefrontálne [mPFC] regióny), ktoré sú dôležité pri regulácii úzkosti, pri kognitívnej a behaviorálnej kontrole a pri vyjednávaní behaviorálnych a kognitívnych reakcií kritických pre adaptáciu a homeostázu. 8,14,15 Hypotalamus a extrahypotalamické dráhy CRF a centrálne katechoamíny zameriavajú mozgové motivačné dráhy, aby kriticky ovplyvnili adaptívne a homeostatické procesy. Napríklad rôzne časti stredného prefrontálneho kortexu sa podieľajú na vyšších kognitívnych alebo výkonných kontrolných funkciách, ako je kontrola a inhibícia impulzov, regulácia úzkosti, zameranie a presun pozornosti, sledovanie správania, spájanie správania a dôsledkov v priebehu času, zvažovanie alternatív pred konaním, a odpovede na rozhodovanie. 16,17 Psychosociálni a behaviorálni vedci elegantne ukázali, že so zvyšujúcou sa úrovňou emocionálneho a fyziologického stresu alebo negatívneho vplyvu dochádza k zníženiu kontroly správania a zvýšeniu impulzívnosti as rastúcou úrovňou úzkosti a chronickosti stresu. , väčšie riziko maladaptívneho správania. 18 – 27 Neurobiologické dôkazy ukazujú, že so zvyšujúcou sa úrovňou stresu dochádza k poklesu prefrontálnej funkcie a zvýšenej reakcii na limbicko-striatálnu úroveň, ktorá udržiava nízku behaviorálnu a kognitívnu kontrolu.28,29 Motivačný mozog dráhy sú kľúčovými cieľmi mozgovej stre ss chemikáliami a poskytujú dôležitý potenciálny mechanizmus, ktorým stres ovplyvňuje zraniteľnosť závislosti.
Stres a rozvoj návykových návykov
Existuje rozsiahla literatúra o významnom spojení medzi akútnym a chronickým stresom a motivácii zneužívať návykové látky (prehodnotenie pozri 30). Mnohé z hlavných teórií závislosti tiež identifikujú dôležitú úlohu stresu v procesoch závislosti. Tieto siahajú od psychologických modelov závislosti, ktoré vnímajú užívanie a zneužívanie drog ako stratégiu zvládania stresu, zníženie napätia, samoliečbu a zníženie úzkosti spojenej s stiahnutím, 31 – 37 až po neurobiologické modely, ktoré navrhujú motivačnú senzibilizáciu a stres. koncepty allostázy s cieľom vysvetliť, ako môžu neuroadaptácie v odmeňovaní, učení a stresových dráhach zvýšiť túžbu, stratu kontroly a nutkania, kľúčové komponenty pri prechode z náhodného použitia látok na neschopnosť zastaviť chronické užívanie napriek nepriaznivým následkom, kľúčový znak addiction.38 – 40 V tejto časti preskúmame zbližujúce sa dôkazy, ktoré poukazujú na kritickú úlohu, ktorú stres zohráva pri zvyšovaní zraniteľnosti závislosti.
Chronická nepriaznivá situácia a zvýšená zraniteľnosť pri užívaní drog
Existujú značné dôkazy z populačných a klinických štúdií, ktoré podporujú pozitívnu súvislosť medzi psychosociálnou nepriaznivosťou, negatívnym vplyvom a zraniteľnosťou z dôvodu chronických úzkosti a závislosti. Dôkazy v tejto oblasti možno rozdeliť do troch hlavných typov. Prvá obsahuje prospektívne štúdie, ktoré dokazujú, že dospievajúci, ktorí čelia nedávnym negatívnym životným udalostiam, vykazujú zvýšenú mieru užívania a zneužívania drog.41 – 55 Negatívne životné udalosti, ako je strata rodiča, rozvod a konflikty rodičov, nízka podpora rodičov, fyzické násilie a zneužívanie, emocionálne zneužívanie a zanedbávanie, izolácia a deviantná príslušnosť a štruktúra neúplných rodín boli spojené so zvýšeným rizikom zneužívania návykových látok.
Druhým typom dôkazov je súvislosť medzi traumou a zlým zaobchádzaním, negatívnym vplyvom, chronickým strachom a rizikom zneužívania návykových látok. Existujú drvivé dôkazy o zvýšenom spojení medzi sexuálnym a fyzickým zneužívaním a viktimizáciou v detskom veku a zvýšeným užívaním a zneužívaním drog.56 – 60 Existujú tiež dôkazy, že nedávne negatívne životné udalosti a fyzické a sexuálne zneužívanie predstavujú trochu nezávislé riziko zraniteľnosti závislosti. 58 Okrem sexuálneho a fyzického zneužívania predpovedajú zraniteľné miesta závislosti aj negatívne účinky a stavy chronickej núdze. Zistenia naznačujú, že negatívny vplyv vrátane temperamentne negatívnej emocionality je spojený s rizikom zneužívania návykových látok. 61 – 67 Niektoré štúdie tiež preukázali významnú súvislosť medzi prevalenciou porúch nálady a úzkosti, vrátane posttraumatickej stresovej poruchy (PTSD), problémov so správaním a zvýšené riziko porúch spojených s užívaním návykových látok. 68 – 78 Keďže stres je významne spojený s výskytom porúch nálady a úzkosti a chronických psychiatrických problémov, tieto spojenia 79,80 vyvolávajú otázku, či psychiatrické poruchy konceptualizované ako chronické stavy núdze môžu do značnej miery zodpovedať za významnú súvislosť. medzi poruchami stresu a užívaním návykových látok.
V treťom type dôkazov z populačných štúdií nedávny výskum skúmal celoživotné vystavenie stresorom a vplyv kumulatívneho nepriaznivého stavu na zraniteľnosť závislosti po zohľadnení mnohých kontrolných faktorov, ako sú rasa / etnický pôvod, pohlavie, sociálno-ekonomický stav, predchádzajúce zneužívanie drog, výskyt psychiatrických porúch, rodinná anamnéza užívania návykových látok a problémy so správaním a správaním.81,82 Kumulatívna nepriaznivá situácia alebo stres sa hodnotili pomocou metódy kontrolného zoznamu a spočítaním počtu rôznych udalostí, ktoré sa vyskytli v danom období počas života. Posúdili sa aj účinky distálnych (udalosti vyskytujúce sa viac ako 1 rok skôr) a proximálnych stresových zážitkov (udalosti počas posledného 1-ročného obdobia) a ich účinky na splnenie kritérií pre poruchy užívania návykových látok. Zistenia naznačujú, že kumulatívny počet stresových udalostí významne predpovedal závislosť od alkoholu a drog v závislosti od dávky, a to aj po zohľadnení kontrolných faktorov. Zraniteľnosť závislostí významne a nezávisle ovplyvnili distálne aj proximálne udalosti. Okrem toho účinky kumulatívnych stresorov závislé od dávky na riziko závislosti záviseli od pohlavia aj pre belošské, africko-americké a hispánske rasy / etnické skupiny. Typy nepriaznivých udalostí, ktoré sú významne spojené so zraniteľnosťou závislosti, boli rozvod alebo konflikt rodičov, opustenie, nútené žiť oddelene od rodičov, strata dieťaťa smrťou alebo odsunom, nevera významného iného, strata domova na živelnú pohromu, smrť blízkeho. , emocionálneho zneužívania alebo zanedbávania, sexuálneho zneužívania, znásilňovania, fyzického zneužívania rodičmi, opatrovateľmi, rodinnými príslušníkmi, manželskými partnermi alebo inými významnými osobami, obeťami strelnej zbrane alebo iných násilných činov a pozorovaním násilnej viktimizácie. Predstavujú veľmi stresujúce a emocionálne nepríjemné udalosti, ktoré sú zvyčajne nekontrolovateľné a nepredvídateľné. Tabuľka 1 sumarizuje typy životných udalostí, chronické stresory, zlé zaobchádzanie a premenné jednotlivých úrovní spojené s rizikom závislosti.
TABUĽKA 1
Typy nepriaznivých životných udalostí, trauma, chronické stresory a premenné na úrovni jednotlivca, ktoré predpovedajú riziko závislosti
Expozícia stresu zvyšuje iniciáciu a eskaláciu samo-administrácie drog
Zo štúdií na zvieratách existujú dôkazy, ktoré dokazujú, že akútna expozícia stresu zvyšuje začatie a eskaláciu užívania a zneužívania drog (pozri prehľad 30,83). Napríklad na zvieracích modeloch je známe, že sociálny porážkový stres, sociálna izolácia, zadný náraz a šok z nôh, obmedzujúci stres a stres z dôvodu novosti zlepšujú získavanie opiátov, alkoholu a psychostimulačného samopodania, pričom výhrady sa týkajú typu stresora, genetickej pozadie zvierat a variácie podľa typu liečiva (prehľady pozri 84 – 87). Aj keď existujú určité negatívne nálezy, iné dôkazy naznačujú, že stres v ranom veku, s použitím postupov, ako je izolácia novorodencov alebo oddelenie matky, a predĺžené a opakované stresory predstavujúce chronické stresové zážitky, zvyšuje samoaplikáciu nikotínu, psychostimulantov a alkoholu a / alebo ich akútne behaviorálne účinky.88 – 93 Sex zohráva dôležitú úlohu predovšetkým v citlivosti súvisiacej so stresom na zosilňujúce účinky liekov a pri zvyšovaní stresu pri podávaní liekov.93 – 97 U ľudí existujú významné dôkazy o perspektívnych a pozdĺžne štúdie na podporu účinkov stresu na začatie a eskaláciu užívania drog u dospievajúcich a mladých dospelých.24,98 – 109 Okrem toho existujú rozdiely v pohlaví v účinkoch skorej traumy a zlého zaobchádzania na zvýšené riziko závislosti. 74,110 – 114 Laboratórne štúdie skúmajúce účinky vystavenia stresu na užívanie drog sú obmedzené na legálne drogy ako alkohol a nikotín, z etických dôvodov. Existujú však dôkazy, že stres zvyšuje pitie alkoholu a fajčenie nikotínu (pozri prehľad 83), ale je známe, že v týchto experimentálnych štúdiách zohrávajú úlohu história pitia, anamnéza nepriaznivého stavu, sociálny stres a očakávania.
Možné mechanizmy, ktoré dokazujú stresové účinky na zraniteľnosť závislosti
Keďže sa na podporu významného vplyvu stresu na riziko závislosti zhromažďujú dôkazy využívajúce rôzne prístupy, táto časť skúma výskum neurobiologických súvislostí medzi stresom a odmeňovaním, ktoré aktivujú zneužívajúce lieky. Je dobre známe, že zosilňujúce vlastnosti drog zneužívania zahŕňajú ich aktiváciu mezolimbických dopaminergných (DA) dráh, ktoré zahŕňajú dopamínové neuróny pochádzajúce z ventrálnej oblasti tegmentálu a zasahujúce do ventrálneho striata a prefrontálnej kôry (PFC). 115– 117 Táto dráha sa tiež podieľa na prideľovaní dôrazu na podnety, na spracovaní odmien a na učení sa a adaptácii.14,118 Štúdie zobrazovania ľudského mozgu tiež podporujú úlohu týchto systémov v odmeňovaní drog, pretože psychostimulanty, alkohol, opioidy a nikotín aktivujú všetky mezolimbické systémy DA, najmä ventrálny a dorzálny striatum, a takáto aktivita súvisí s hodnotením liekov s vysokou alebo euforiou a túžbou. 119 – 126
Expozícia stresu a zvýšené hladiny glukokortikoidov (GC) však tiež zvyšujú uvoľňovanie dopamínu pri NAc.127 – 132. Potlačenie GC adrenalektómiou znižuje mimobunkové hladiny dopamínu za bazálnych podmienok av reakciách na stres a psychostimulanty.131,133 Chronická GC však inhibuje Syntéza DA a obrat v NAc, 134 naznačujú, že zmeny v osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HPA) a glukokortikoidy môžu významne ovplyvniť prenos DA. Existujú tiež dôkazy, že rovnako ako lieky zneužívajúce, stres a sprievodné zvýšenia CRF a glukokortikoidov zvyšujú aktivitu glutamátu vo VTA, čo zase zvyšuje aktivitu dopaminergných neurónov.135 – 138 Štúdie zobrazovania ľudského mozgu ďalej ukázali, že nárast súvisiaci so stresom v kortizole sú spojené s akumuláciou dopamínu vo ventrálnom striatume, 125,139 a niektoré dôkazy tiež ukazujú, že zvýšenie kortizolu vyvolané amfetamínom je spojené s väzbou dopamínu vo ventrálnom striatume a hodnotením eufórie vyvolanej amfetamínom. 140 Vzhľadom na to, že stres aj drogy zneužívajúce aktivujú mezolimbické dráhy, nie je prekvapujúce, že každá vedie k synaptickým adaptáciám v dopamínových neurónoch VTA a morfologickým zmenám v mediálnej prefrontálnej kôre.87,136,141,142
Rastúca skupina ľudských zobrazovacích štúdií a predklinických údajov naznačuje, že okrem úlohy v odmeňovaní sa ventrálne striatum podieľa aj na averzívnom kondicionovaní, na skúsenostiach s averzívnym, bolestivým podnetom a na predvídaní averzívnych stimulov.143 – 146 Takéto dôkazy poukazuje na úlohu mezolimbických dráh dopamínu nad rámec spracovania odmien a úlohu, ktorá v širšom zmysle zahŕňa motiváciu a pozornosť pri reakcii na správanie počas významných (averzívnych alebo chutných) udalostí.147 – 150 Ďalej, ďalšie regióny spojené s mezolimbickými DA dráhami a zapojené do odmeňovaním, učením sa a prispôsobivým a cieleným správaním sú amygdala, hippocampus, ostrovček a súvisiace kortikolimbické regióny.118,151 Tieto regióny spolu s mezolimbickými dráhami DA zohrávajú dôležitú úlohu pri interocepcii, emóciách a spracovaní stresu, kontrole impulzov a rozhodovania a v návykových vlastnostiach drog zneužívania.29,152
Stresové mechanizmy zapojené do obstarávania samosprávy drog
Výskum tiež skúmal, či zvýšenie k získaniu samoaplikácie súvisiacej so stresom je sprostredkované kortikosterónom (kortizol u ľudí). Zistenia naznačujú, že uvoľňovanie kortikosterónu aktivované HPA je dôležité pre získanie samoaplikácie liečiva. 131,153 – 155 Podávanie kortikosterónu tiež uľahčuje psychomotorické stimulačné účinky kokaínu a morfínu. 156 Ďalej antagonisty GC receptorov injikované do VTA znižujú morfínom indukovanú lokomotorickú aktivitu, 157 naznačuje, že aktivita GC receptorov vo VTA by mohla sprostredkovať dopamín-dependentné behaviorálne účinky. Myši s deléciou génu GR vykazujú na dávke závislé zníženie motivácie k samopodávaniu kokaínu. 158 Tieto údaje naznačujú, že uvoľňovanie kortikosterónu súvisiace s HPA by mohlo aspoň čiastočne sprostredkovať zvýšenie dopamínu pozorované po podaní lieku.
Aj keď u nehumánnych primátov nebola hlásená súvislosť medzi kortizolom, dopamínom a vlastným podávaním liekov, existuje dôkaz, že stres súvisiaci so sociálnou podriadenosťou je spojený s nižšími hladinami receptorov D2 a vyšším podaním kokaínu. 159 U ľudí pozitívny štúdie emisnej tomografie (PET) s použitím [11C] raclopridu naznačujú, že akútna stresová expozícia zvyšuje uvoľňovanie dopamínu vo ventrálnom striatu (VS). Napríklad v malej vzorke štúdia Pruessner a jeho kolegovia (2004) zistili, že zdraví jedinci s nízkou materskou starostlivosťou v ranom veku vykazovali väčšie uvoľňovanie dopamínu vo ventrálnom striate počas úlohy akútneho psychologického stresu v porovnaní s osobami s anamnézou vysoká materská starostlivosť v ranom veku. Okrem toho kortizolová reakcia počas stresovej úlohy významne korelovala (r = .139) s uvoľňovaním VS dopamínu. Oswald a spolupracovníci (78) 2005 tiež preukázali, že akútne subjektívne „vysoké“ odpovede súvisiace s amfetamínovou výzvou a sprievodné zvýšenie dopamínu vo VS boli významne spojené s amfetamínmi vyvolanými kortizolovými odpoveďami. V poslednej dobe tá istá skupina tiež preukázala podobný významný vzťah medzi hladinami kortizolu a uvoľňovaním dopamínu vo VS pomocou úlohy psychologického stresu.125 Hoci tieto údaje podporujú spojenie medzi stresom / kortizolom a prenosom dopamínu, ľudský výskum spájajúci zmeny vyvolané stresom pri VS aktivite alebo väzbe na dopamín je potrebné riziko návykového správania, aby sa priamo zistilo spojenie medzi stresom, mezolimbickým dopamínom a rizikom závislosti.
Skorý život a chronický stres, dopamínové systémy a samostatné podávanie liečiv
Zo základných vedeckých štúdií je stále viac dôkazov, že stres v ranom veku a chronický stres významne ovplyvňujú mezolimbické dráhy dopamínu a zohrávajú úlohu pri samopodávaní liekov. Opakovaná a predĺžená expozícia materskej separácii (MS) u novorodencov potkanov významne mení vývoj centrálnych dráh CRF.11 Tieto zvieratá ako dospelí vykazujú prehnané HPA a behaviorálne reakcie na stres.160,161 Takéto fyziologické a behaviorálne zmeny sú spojené so zmenenou expresiou mRNA CRF u PVN, zvýšená imunoreaktivita podobná CRF v lokusovom ceruleuse (LC) a zvýšené hladiny receptorov CRF v jadrách LC a raphe.11 Dospelé zvieratá tiež vykazujú zníženú negatívnu spätnú citlivosť na glukokortikoidy, 162 a tieto zmeny sú sprevádzané zníženou GC. expresia receptora v hippocampe a frontálnom kortexe. 11,163 Znížené hladiny receptora GABA v oblastiach tela noradrenergických buniek v LC a znížené hladiny receptorov centrálneho benzodiazepínu (CBZ) v LC a amygdala. zvýšené DA reakcie na akútny stres spolu so zvýšenou stresom indukovanou behaviorálnou senzibilizáciou a silná senzibilizácia správania pri podávaní psychostimulancií.164 Táto krížová senzibilizácia stresu a zneužívania drog je spojená so zvýšeným uvoľňovaním DA v NAc, dolných NAc-jadrových a striatálnych DA transportných miestach a so zníženými väzbovými miestami pre receptor D11,143,165 a mRNA. hladiny v škrupine NAc.3 – 166 Okrem toho chronický nedostatok noradrenalínu vyvoláva zmeny podobné senzibilizácii, ktoré by mohli súvisieť so zmenami v signálnych cestách DA.168
Predčasný stres a predĺžený a opakovaný stres tiež nepriaznivo ovplyvňujú vývoj prefrontálnej kôry, regiónu, ktorý je vysoko závislý od environmentálnych skúseností pri dozrievaní. 171 PFC, a najmä správny PFC, hrá dôležitú úlohu pri aktivácii osi HPA. a autonómne reakcie na stres a pri regulácii týchto reakcií. 171 Napríklad, lézie ventromediálneho PFC vedú k zvýšeným HPA a autonómnym reakciám na stres. Vysoké hladiny glukokortikoidových receptorov sa nachádzajú aj v PFC a výsledkom chronickej GC je dramatická dendritická reorganizácia neurónov PFC podobná tej, ktorá sa pozoruje v hippocampe. 172,173 Ďalej, skorá postnatálna MS a sociálna izolácia vedú k abnormálne vysokej synaptickej hustote v PFC a zmenené hustoty terminálov DA a serotonínu (5-HT) v celom mediálnom PFC.174 Stres v sociálnej porážke tiež mení spätnú väzbu z PFC a prispieva k samoadministrácii liekov. 84 Štúdie u ľudí o neurobiologických účinkoch zlého zaobchádzania s deťmi dokumentujú neuroendokrinné zmeny ako aj zmeny vo veľkosti a objeme prefrontálnych, talamických a cerebelárnych oblastí spojené so zlým zaobchádzaním a so začiatkom závislosti. 175,176 Údaje uvedené v tejto časti spoločne zdôrazňujú význam stresových účinkov na mezolimbické a prefrontálne oblasti zapojené do behaviorálnych behaviorálnych prejavov. ovládanie.
Zraniteľnosť stresu, sebakontrola a závislosť
Vysoký emocionálny stres je spojený so stratou kontroly nad impulzmi a neschopnosťou inhibovať neprimerané správanie a oneskorenie uspokojenia.20,177,178 Neurobiologické údaje naznačujú, že stres zhoršuje katecholaminovú moduláciu prefrontálnych obvodov, čo zas zhoršuje výkonné funkcie, ako je pracovná pamäť a sebakontrola. 17,28,179 Existuje tiež čoraz viac dôkazov, že dospievajúci ohrození zneužívaním návykových látok, ktorí zažili niekoľko stresorov uvedených v tabuľke 1, majú vyššiu pravdepodobnosť zníženej emocionálnej a behaviorálnej kontroly a znížená sebakontrola je spojená s rizikom zneužívania návykových látok a iných maladaptívnych Je známe, že dospievajúci, ktorým hrozí zneužívanie návykových látok, majú znížené výkonné funkcie, nízku behaviorálnu a emocionálnu kontrolu, zlé rozhodovanie a vyššiu úroveň deviantného správania a impulzivity.104,152,180,181 – 24,152,182 Kortikostriálno-limbické dopamínové dráhy sú spojené s impulzivitou. , rozhodovanie a riziko závislosti, 184 a ako je uvedené v predchádzajúcich častiach, špecifické oblasti tejto dráhy, ako sú VTA, NAc, PFC a amygdala, sú vysoko citlivé na signalizáciu súvisiacu so stresom a plasticitu spojenú so stresom v ranom veku a skúsenosťami s chronickým stresom. V nedávnej PET zobrazovacej štúdii Oswald (185,186) 2007 skúmal účinky chronického stresu a impulzivity na uvoľňovanie striatálneho dopamínu vyvolané amfetamínom. Tieto zistenia naznačujú, že vysoká zvláštnosť impulzívnosti bola spojená s oslabeným uvoľňovaním pravého VS dopamínu. Tieto účinky sa však modifikovali významnou interakciou so stresom z chronických životných udalostí. Pri nízkom až strednom strese bolo uvoľňovanie dopamínu vyššie u nízko ako u vysoko impulzívnych jedincov, ale pri vysokom strese obe skupiny vykazovali nízke uvoľňovanie DA. Tieto nálezy demonštrujú dôležité účinky stresu a impulzívnosti na mezolimbický prenos dopamínu a zdôrazňujú skutočnosť, že je potrebné starostlivo zvážiť oba faktory, aby bolo možné úplne pochopiť úlohu stresu a impulzívnosti na riziko závislosti.
Schematický model stresových účinkov na závislosť
Obrázok 1 predstavuje schematický model stresových účinkov na závislosť. Zdôrazňuje krížovú senzibilizáciu stresu a zneužívania drog na špecifické behaviorálne a neurochemické reakcie a naznačuje spoločné neurobiologické dráhy, na ktoré pôsobia stres aj drogy. Stĺpec A uvádza tri typy faktorov zraniteľnosti: (1) vývojové faktory / faktory na úrovni jednotlivca, ako napríklad vývoj frontálnej exekutívnej funkcie, negatívna emotivita, behaviorálna / sebakontrola, impulzivita alebo riskovanie a zmenená počiatočná citlivosť na prospešné účinky liekov; (2) faktory zraniteľnosti súvisiace so stresom, napríklad včasné nepriaznivé životné udalosti, trauma a zlé zaobchádzanie s deťmi, dlhodobé a chronické stresové zážitky; a (3) genetické vplyvy a rodinná anamnéza psychopatológie a závislosti, ktoré tu neboli prediskutované, ale majú významné interaktívne účinky na riziko závislosti a na emočné a stresové markery.188 – 194 Každý z týchto faktorov sa môže vzájomne ovplyvňovať, aby významne ovplyvnil zmeny. v neurobiologických dráhach zapojených do regulácie stresu a kognitívnej a behaviorálnej kontroly (stĺpec B). Špecifické synaptické zmeny v týchto dráhach na molekulárnej a bunkovej úrovni118,195 poskytujú základ pre mechanizmus, ktorým stres a individuálne a genetické faktory v stĺpci A interagujú, aby sa zvýšilo riziko maladaptívneho správania reprezentovaného v stĺpci C. Model naznačuje, že stresové skúsenosti sú v prítomnosti výsledkom týchto faktorov zraniteľnosti je maladaptívny stres a reakcie na sebaovládanie, ktoré zvyšujú riziko závislosti. Špecifický mechanizmus, ktorým maladaptívny stres reaguje na toto riziko, zahŕňa dysreguláciu v mozgových stresových obvodoch, najmä v systémoch CRF a NE, a ich interakcie s mezokortikolimbicstriatálnymi dopamínovými dráhami a ich moduláciou glutamátom a GABA.114,196,197. regulačné molekuly vrátane neuropeptidov, ako sú neuropeptidové (NPY) endokanabinoidy, a neuroaktívne steroidy hrajú úlohu pri zraniteľnosti závislosti. 198 – 203
Obrázok 1 (CHYBA)
Schematický model účinkov stresu na závislosť, ktorý predstavuje krížovú senzibilizáciu stresu a liekov na behaviorálne a neurochemické reakcie, ktoré sú sprostredkované dráhami stresu a odmeňovania. V stĺpci A sú uvedené tri typy faktorov zraniteľnosti: (1) vývojové faktory / faktory na úrovni jednotlivca, ako napríklad vývoj frontálnej exekutívnej funkcie, negatívna emotivita, behaviorálna / sebakontrola, impulzivita alebo riskovanie a zmenená počiatočná citlivosť na prospešné účinky liekov; (2) faktory zraniteľnosti súvisiace so stresom, napríklad včasné nepriaznivé životné udalosti, trauma a zlé zaobchádzanie s deťmi, dlhodobé a chronické stresové zážitky; a (3) genetické vplyvy a rodinná anamnéza psychopatológie. Každý z týchto faktorov sa navzájom ovplyvňuje, aby významne ovplyvnil zmeny neurobiologických dráh zapojených do regulácie stresu a kognitívnej a behaviorálnej kontroly (stĺpec B). Takéto zmeny aspoň čiastočne sprostredkujú mechanizmy, ktorými stres a individuálne a genetické faktory v stĺpci A interagujú, aby sa zvýšilo riziko maladaptívneho správania reprezentovaného v stĺpci C, keď jednotlivec čelí stresovým alebo provokačným situáciám.
Užívanie drog a zneužívanie a zmeny stresových a odmeňovacích ciest
Akútne a chronické užívanie drog a zmeny stresových reakcií
Akútne podávanie najčastejšie zneužívaných liekov, ako sú alkohol, nikotín, kokaín, amfetamíny a marihuana, ktoré aktivujú dráhy odmeňovania mozgu (mezokortikoidimbické dopaminergné systémy), tiež aktivujú dráhy stresu v mozgu (os CRF-HPA a cesty autonómneho nervového systému) so zvýšením v plazmatický adrenokortikotropný hormón (ACTH) a kortikosterón, zmeny srdcového rytmu a krvného tlaku a reakcie na vodivosť pokožky. 204 – 217 Na druhej strane akútna expozícia opiátom u ľudí znižuje hladiny kortizolu.218,219 Pravidelné a chronické používanie týchto liekov je tiež spojené s úpravami v týchto systémoch, ktoré sú špecifické pre liek. Napríklad zmeny v srdcovej frekvencii a variabilite srdcovej frekvencie (HRV) sa zaznamenávajú pri pravidelnom a chronickom užívaní alkoholu. 220 – 222 Trvalé zvyšovanie funkcie osi HPA v prípade psychostimulantov a tolerancia k inaktivačným účinkom lieku v prípade morfínu, nikotínu a alkoholu. Boli tiež hlásené 223 – 226 Tieto priame účinky zneužívania drog na hlavné zložky fyziologickej stresovej reakcie podporujú ich klasifikáciu ako farmakologické stresory.
Akútne abstinenčné stavy sú spojené so zvýšením hladín CRF v CSF, ACTH v plazme, kortizolu, norepinefrínu (NE) a epinefrínu (EPI). 38,211,216,227 – 231 Včasná abstinencia je spojená s vysokými bazálnymi odpoveďami na kortizol a otupenou alebo potlačenou ACTH a kortizolom. reakcia na farmakologické a psychologické problémy u alkoholikov a chronických fajčiarov, zatiaľ čo u závislých na opiáte a kokaíne bola hlásená hyperreaktivita hormónov HPA v reakcii na metyrapón. 232 – 236 Okrem toho, abstinencia od chronického alkoholu je tiež spojená so zmenenou sympatikou a Pozorovali sa tiež parasympatické reakcie, 234,237 – 239 a zmenené noradrenergické reakcie na expozíciu yohimbínu pri skorej abstinencii od kokaínu. 240 Všetky vyššie uvedené zmeny poukazujú na významné účinky užívania drog a zneužívania na fyziologické stresové reakcie.
Aj keď akútne podávanie liekov zvyšuje mezolimbický dopamín, pravidelné a chronické užívanie zneužívajúcich liekov 241om a akútne abstinenčné stavy regulujú mezolimbické dopamínové dráhy so znížením bazálneho a stimulovaného dopamínu, ktoré sa zaznamenalo v niekoľkých predklinických štúdiách. 242 – 251 Chronické používanie kokaínu sa tiež ukázalo dramaticky zmeniť centrálne noradrenergické dráhy vo ventrálnom a dorzálnom striatu, ďalších oblastiach predného mozgu a ventromediálnej prefrontálnej kôre.252,253 Štúdie zobrazovania ľudského mozgu potvrdzujú tieto predklinické údaje so zníženými receptormi D2 a prenosom dopamínu vo frontálnom a ventrálnom striate. oblasti alkoholikov a kokaínov počas akútneho vysadenia a zdĺhavého vysadenia (až do 3-4 mesiacov). 254-256 Okrem toho bolo uvoľňovanie tupého dopamínu v ventrálnom striatume a prednom caudate spojené s preferenciou samopodávať kokaín pred prijatím peňazí v zneužívatelia ľudského kokaínu.257 Tieto zmeny sú podobné účinkom predĺžených a opakovaných stresorov na nedostatok mezolimbického dopamínu a norepinefrínu zaznamenané v predchádzajúcej časti 134,187,258 a vyvolávajú otázku, či chronické účinky liekov na extrahypotalamický CRF, noradrenergické alebo glukokortikoidové systémy môžu aspoň čiastočne modulovať tieto zmeny súvisiace s dopamínom v kortikostranii limbické dráhy dopamínu.
Na druhej strane, akútna, pravidelná a chronická expozícia liekom má za následok „senzibilizáciu“ alebo zosilnenú behaviorálnu a neurochemickú reakciu na drogy a stres. Synaptické zmeny VTA, NAc a mediánu PFC modulované glutamátovými účinkami na dopamínové neuróny a CRF a noradrenergické účinky na DA a non-DA dráhy prispievajú k senzibilizácii stresu a zneužívaniu drog. 210,259 – 262 Okrem toho zvýšené hladiny neurotrofický faktor pochádzajúci z mozgu (BDNF) v mezolimbických dopamínových oblastiach bol spájaný so zvýšeným vyhľadávaním liekov počas abstinencie pri chronickom užívaní drog.263,264 Okrem toho, behaviorálna senzibilizácia pozorovaná pri zneužívaní drog a stresu je spojená so synaptickými zmenami v mezolimbických dopamínových oblastiach, najmä VTA, NAc a amygdala, a takéto zmeny prispievajú k kompulzívnemu vyhľadávaniu liekov. 118,265 Existujú významné fyziologické, neurochemické a behaviorálne zmeny v strese a dopaminergných dráhach spojené s chronickým užívaním drog, ktoré by mohli ovplyvniť túžbu a kompulzívne hľadanie, udržiavanie užívania drog a riziko recidívy. Nie je úplne jasné, ako dlho tieto zmeny pretrvávajú, ani do akej miery dochádza k obnove alebo normalizácii týchto dráh a reakcií v súvisiacich funkčných odpovediach.
Zmenené stresové reakcie a túžba po chronickom zneužívaní drog
Klinické príznaky podráždenosti, úzkosti, emocionálneho strachu, problémov so spánkom, dysforiou, agresívnym správaním a túžbou po drogách sú bežné pri skorej abstinencii od alkoholu, kokaínu, opiátov, nikotínu a marihuany.30,266 – 269 Mierny „negatívny vplyv“ a stav túžby. nastáva po ukončení liečby, spojené so zmenami v strese a dopamínových dráhach. 37,197,250,270 Závažnosť týchto príznakov bola spojená s výsledkami liečby, s väčšou závislosťou a závažnosťou abstinencie predpovedajúcou horšie výsledky liečby. 271 – 274 Túžba po drogách alebo „túžba“ po drogách je koncepčne odlišný od iných symptómov úzkosti a negatívnych účinkov, pretože pochádza z „túžby“ alebo želania po hedonických stimuloch. Pri chronickom užívaní drog sa však tento termín spája s fyziologickou potrebou, hladom a silným úmyslom hľadať požadovaný objekt, a tak reprezentovať naliehavejšie aspekty túžby a hľadania drog identifikované závislými pacientmi. 274 – 277 , túžba a nutkavé hľadanie sa silne prejavujú v kontexte vystavenia stresu, narážok súvisiacich s drogami a samotných drog a môžu sa stať účinným spúšťačom relapsu.30,274,278 – 281 Niekoľko nedávnych modelov závislosti predstavuje predstavu, že táto zvýšená chuť alebo túžba liečiva je behaviorálna manifestácia molekulárnych a bunkových zmien stresovej a dopamínovej dráhy diskutovaná v predchádzajúcej časti. Určitá podpora tejto myšlienky pochádza z laboratórnych a zobrazovacích štúdií zhrnutých nižšie.
V mojom laboratóriu sme skúmali účinky stresu a narážok súvisiacich s liekom na chuť na drogy u alkoholikov, u osôb závislých od kokaínu a u pacientov závislých od opiátov, ktoré sa liečia naltrexónom. U drogovo závislých, abstinentných a závislých jedincov, ktorí boli vystavení stresovým a nestresovým situáciám pri narážaní na drogy a neutrálnym relaxačným situáciám, sa hodnotili reakcie na stres a stresové reakcie, pri ktorých sa ako indukčná metóda použili personalizované snímkové postupy. 282 Naše počiatočné zistenia naznačovali, že u závislých jednotlivci, stresové snímky vyvolali viac emócií strachu, smútku a hnevu v porovnaní so stresom z rozprávania na verejnosti, ktorý vyvolal zvýšenie strachu, ale žiadny hnev alebo smútok. Okrem toho snímky osobných stresových stresov spôsobili výrazné zvýšenie kokaínovej túžby, zatiaľ čo na verejnosti sa to nestalo.283 – 285 Významné zvýšenie srdcovej frekvencie, kortizolu v slinách, chuť na drogy a subjektívne úzkosti sa pozorovali aj pri expozícii snímok stresovým a nestresovým narážkam na drogy. v porovnaní s neutrálnymi relaxačnými narážkami u jednotlivcov závislých od kokaínu.285 Nedávno sme preukázali, že stres a stimuly súvisiace s alkoholom / drogami podobne zvyšujú chuť do jedla, úzkosť, negatívne emócie a fyziologické reakcie u abstinujúcich alkoholikov a opiátov liečených naltrexónom. Na druhej strane, nedávno abstinujúci alkoholici a fajčiari vykazujú zmenené bazálne reakcie HPA a potlačenú reakciu HPA meranú kortizolom na stres v porovnaní s ich nepripravenými náprotivkami.286,287 – 288
V komplexnejšom hodnotení biologickej stresovej reakcie u jedincov závislých od kokaínu v poslednej dobe sme uviedli, že krátka expozícia stresu a narážkam na drogy v porovnaní s neutrálnymi relaxačnými narážkami aktivovala os HPA (so zvýšením hladín ACTH, kortizolu a prolaktínu). ), ako aj sympthoadrenomedulárny systém, merané plazmatickými hladinami norepinefrínu a epinefrínu.282 Okrem toho sme po expozícii snímok 1-min našli viac dôkazov zotavenia alebo návratu na základnú hladinu v ACTH, NE a EPI. , Tieto zistenia sa rozšírili tak, aby priamo porovnávali abstinujúcich jedincov závislých od kokaínu s demograficky zhodnou skupinou zdravých sociálnych konzumentov alkoholu, pričom sa v porovnaní s neutrálnymi snímkami využívajú individuálne kalibrované snímky osobne emocionálneho stresu a obrázky súvisiace s drogami a alkoholom. Zistenia naznačujú, že pacienti s kokaínom preukázali zvýšenú citlivosť na emocionálne ťažkosti a fyziologické vzrušenie a vyššiu hladinu túžby po drogách na vystavenie stresu a expozíciu lieku v porovnaní s kontrolami. 5 Podobne sme porovnávali aj alkoholikov, ktorí sa zdržiavali v 291-týždni, so zodpovedajúcimi sociálnymi pijanmi. Zotavujúci sa alkoholici v 4 týždňovej abstinencii vykazovali vyššie hladiny bazálnej srdcovej frekvencie a hladiny kortizolu v slinách v porovnaní s kontrolnými konzumentmi. Po vystavení stresu a podráždeniu s alkoholom vykazovali stále väčšie subjektívne úzkosti, túžbu po alkohole a reakcie na krvný tlak, ale potlačenú srdcovú frekvenciu a kortizolovú reakciu v porovnaní s kontrolami.4 Je zaujímavé, že tak pacienti s kokaínom, ako aj alkoholici, vykazujú počas úzkosti a negatívnych emócií zvýšenú citlivosť expozícia pri podávaní liekov, zatiaľ čo sociálni pijani uvádzajú nižšie úrovne negatívnych účinkov a úzkosti s expozíciou pri podávaní alkoholu. Tieto údaje poskytujú priamy dôkaz vysokej túžby po drogách a zmenených hedonických reakciách na stres a na narážky na drogy u závislých jednotlivcov v porovnaní so sociálnymi nápojmi (pozri obr. 239). Naznačujú tiež, že zmeny vo fyziologických stresových reakciách sú spojené s vysokou úrovňou stresom vyvolaných a narážajúcich stavov túžby a strachu. Povaha zmien je poznačená zvýšenou emocionálnou tiesňou, zvýšenou túžbou, zmenenou bazálnou odpoveďou a oslabenými alebo potlačenými fyziologickými odpoveďami u abstinentných závislých v porovnaní so sociálnymi konzumentmi.
Obrázok 2 (CHYBA)
Priemerné a štandardné chyby pri hodnotení maximálnej túžby a úzkosti počas vystavenia stresu, náznakom drog a neutrálnym podmienkam snímkovania. (A) Vrcholná túžba je významne vyššia u abstinujúcich alkoholikov a kokaínov v porovnaní so sociálnymi pijanmi (P <0.0001). (B) Hodnoty maximálnej úzkosti sú signifikantne vyššie u abstinujúcich alkoholikov a kokaínov v porovnaní so sociálnymi pijanmi (P <0.001). (Podrobné štatistiky poskytujú Fox a kol. 291 a Sinha a kol. 239)
Mnoho štúdií skúmalo aj oblasti mozgu spojené so žiadosťami o závislosť. Vystavenie účinkom drog, o ktorých je známe, že zvyšujú chuť do jedla, zvyšuje aktivitu v amygdale a oblastiach frontálneho kortexu, 292–294 s rozdielmi v aktivite amygdaly a reakciou frontálneho kortexu u jedincov závislých od kokaínu. opiáty tiež aktivujú oblasti prefrontálnej kôry, amygdaly, hippocampu, ostrovčeka a VTA (pozri odkaz 295,296). Pretože stres tiež zvyšuje chuť na liek, skúmali sme aktiváciu mozgu počas stresu a neutrálnych snímok v štúdii funkčného zobrazovania pomocou magnetickej rezonancie (fMRI). Aj keď zdravé kontroly a jedinci závislí od kokaínu vykazovali počas stresového vystavenia podobné úrovne úzkosti a zmien pulzu, mozgová reakcia na emocionálny stres v paralimbických oblastiach, ako je napríklad predná cingulata kôry, hippocampus a parahippocampal, bola pri zdravých kontrolách počas stresu vyššia, zatiaľ čo kokaín pacienti vykazovali výraznú absenciu takejto aktivácie.297 Naopak, pacienti s kokaínom mali počas stresu zvýšenú aktivitu v oblasti kaudátu a dorzálneho striata, čo významne súviselo s hodnotami túžby po kokaíne vyvolaných stresom.
Nedávne štúdie PET tiež preukázali signifikantné pozitívne korelácie medzi dorzálnym striatom a túžbou po kokaíne vyvolanej drogami. 299,300 301,302 Tieto zistenia sú v súlade so zobrazovacími štúdiami s alkoholovými pacientmi, ktoré ukazujú zvýšenú súvislosť medzi oblasťami dorzálneho striata a túžbou po alkohole v reakcii na prezentáciu súvislostí s alkoholom. Stimuly 2 124,303,304 Použitím PET zobrazovania u pacientov s alkoholom a kokaínom výskum preukázal významnú súvislosť medzi väzbou dopamínového D305 receptora na VS a chuť na liek, ako aj motivácia na samoaplikáciu.312 XNUMX XNUMX Na druhej strane, neuropsychologické a zobrazovacie štúdie skúmajúce prefrontálne exekutívne funkcie vrátane kontroly impulzov, rozhodovania a posúvania súprav preukázali deficity exekutívnych funkcií a hypofrontálne reakcie u závislých jednotlivcov v porovnaní s kontrolnými dobrovoľníkmi.XNUMX–XNUMX Tieto zistenia spoločne naznačujú, že zvýšený stres a chuť vyvolaná narážkou a nutkavé drogy - hľadanie štátov navyše Jednotlivci sú spojené s väčšou aktivitou v striatu, ale zníženou aktivitou v špecifických oblastiach cingulátu a prefrontálnej kôry a príbuzných oblastiach zapojených do riadenia impulzov a emócií.
Stresom vyvolané obnovenie vyhľadávania a relapsu drog
Aj keď existuje niekoľko účinných behaviorálnych a farmakologických terapií pri liečení závislosti, je dobre známe, že miera relapsov v závislosti je naďalej vysoká. 30,313,314 Expozícia stresu, stimulom súvisiacim s drogami a samotným drogám obnovuje správanie pri hľadaní drog u zvierat a zvyšuje recidívu. citlivosť u závislých jednotlivcov.274,315 – 317 Takéto údaje zdôrazňujú potrebu osobitnej pozornosti na citlivosť na chronický relaps ako cieľ vo vývoji liečby závislosti.
V poslednom desaťročí značné množstvo predklinických štúdií ukázalo, že mozgové CRF, noradrenergické a glutamatergické dráhy prispievajú k obnoveniu hľadania drog. 86,316 – 320 Neuroadaptácie spojené s chronickým užívaním drog zahŕňajú hyperaktívne mozgové CRF a glutamatergické dráhy, zmenené autonómne reakcie, a slabé dopamínové a GABA systémy a tieto zmeny môžu sprevádzať stavy vysokej chuti a náchylnosti k relapsom spojené s chronickou povahou závislosti. 118,196,197,274,313,321 Okrem toho pomocou predklinických štúdií na zvieracích modeloch samopodania a relapsu liečiv identifikovali antagonisti CRF, alfa- 2-adrenergné agonisty a novšie glutamatergické látky ako dôležité pri znižovaní stresom vyvolaného hľadania u závislých laboratórnych zvierat (pozri 316,317,322 – 324). Tieto údaje sú v súlade s ľudskými zisteniami preskúmanými v predchádzajúcej časti, z čoho vyplýva, že zmeny stresových a dopaminergných dráh sprevádzajú veľké stavy túžby a túžby a oslabené fyziologické a nervové reakcie, ktoré sú dôležité pri regulácii stresu, túžby a kontroly impulzov.
Ľudský výskum tiež začal identifikovať markery stresových a túžobných stavov, ktoré predpovedajú výsledky relapsu. Aby sme úplne pochopili, či zvýšený stav núdze a túžba po drogách predpovedá relaps, sledovali sme jednotlivcov závislých od kokaínu a alkoholu v našich štúdiách opísaných v predchádzajúcich častiach po prepustení z ústavnej liečby počas 90 dní, aby sme zhodnotili výsledky relapsu. , Pokiaľ ide o kokaínovú skupinu, zistili sme, že záťaž vyvolaná kokaínom v laboratóriu významne predpovedala čas do relapsu kokaínu. Zatiaľ čo ACTH a kortizolové reakcie vyvolané stresom nesúviseli s časom na relaps, tieto reakcie predpovedali množstvo kokaínu spotrebovaného počas následného sledovania. 325 Zatiaľ čo chuť na liek vyvolaná návykovou látkou nepredpovedala relaps v tejto štúdii, bola vysoká korelácia medzi stresom a túžbou po drogách vyvolanou stresom a odpoveďami na HPA vyvolanými stresom a drogou. Tieto údaje naznačujú, že prinajmenšom v prípade závislosti od kokaínu, stresové stavy vyvolané stresom a návykové látky vyvolávajú podobný nutkavý stav pri hľadaní drog, ktorý je spojený so zraniteľnosťou relapsov. V alkohole bola negatívna nálada, stresom vyvolaná chuť na alkohol a otupené reakcie na kortizol vyvolané stresom a podnetom spojené s výsledkami relapsu alkoholu. 236,326 – 329 Fajčiari zbavení nikotínu, ktorí boli vystavení viacerým stresorom, vykazovali otupený ACTH, kortizol, a reakcie na krvný tlak na stres, ale zvýšené skóre odoberania nikotínu a chuť do jedla a tieto reakcie boli prediktívne pre výsledky relapsu nikotínu. 289 Tak sa zdá, že u vzoriek alkoholu a fajčenia, ako v prípade kokaínovej skupiny, sa stav drogovej túžby vyznačuje zvýšením úzkosť a nutkavá motivácia pre liek (túžba) spolu so zlými regulačnými odpoveďami na stres (zmenená spätná väzba glukokortikoidov alebo zvýšená noradrenergická vzrušivosť) vedie k zvýšenej náchylnosti na relaps závislosti.
Zistenia zo štúdií základných vedeckých a humánnych laboratórií a klinických výsledkov identifikujú niekoľko cieľov farmakologickej liečby na riešenie stresom vyvolanej obnovy drogovej závislosti a náchylnosti na relaps. Základné vedecké údaje naznačujú, že antagonisty CRF, alfa-2 adrenergní agonisti a glutamatergické látky by mohli byť sľubné pri riešení relapsu súvisiaceho so stresom. Sú potrebné humánne laboratórne štúdie, ktoré budú tieto látky podrobovať skríningu, aby zhodnotili svoj sľub, pokiaľ ide o prechodné markery náchylnosti na relaps súvisiaci so stresom. Takéto štúdie by sa zamerali na túžbu po drogách vyvolanú stresom a narážky, úzkosť súvisiacu s túžbou, opatrenia HPA a variabilitu srdcového rytmu alebo srdcového rytmu, ako aj na reakcie v konkrétnych oblastiach mozgu. 297 Napríklad v predbežnej štúdii laboratória a klinických výsledkov, preukázali sme, že lofexidín, alfa-2 adrenergický agonista, významne znižuje stresom vyvolané požiadavky na chuť na opiáty a stresom vyvolané hnevy, a zároveň zlepšuje výsledky relapsu opiátov u jedincov liečených naltrexónom, závislých od opiátov. 330 Podobne aj stratégie správania, ktoré sa znižujú túžba po liekoch súvisiaca s úzkosťou a stresom a normalizácia stresových reakcií, aby sa potenciovalo adaptívne reagovanie v kontextoch s vysokou výzvou, by bolo užitočné pri znižovaní účinkov stresu na hľadanie a relapsu drog. Napríklad znižovanie stresu založené na vedomí (MBSR) je účinné pri znižovaní recidívy veľkej depresie a prispôsobenie týchto stratégií by mohlo byť prospešné pri riešení rizika relapsu u závislosti. 274
Zhrnutie a budúce pokyny
Tento prehľad sa zameriava na zhromažďovanie dôkazov z predklinických, klinických a populačných štúdií, že vysoko stresové situácie a chronický stres zvyšujú zraniteľnosť závislosti, to znamená riziko vzniku závislosti aj riziko recidívy. Typy stresových faktorov, ktoré zvyšujú riziko závislosti, sú uvedené v tabuľke 1. Stresové faktory majú tendenciu byť vysoko emocionálne a stresujúce udalosti, ktoré sú nekontrolovateľné a nepredvídateľné pre deti aj dospelých. Témy siahajú od straty, násilia a agresie po zlú podporu, medziľudské konflikty, izoláciu a traumu. Existujú tiež dôkazy závislosti závislosti od dávky medzi akumulovaným nepriaznivým účinkom a rizikom závislosti - čím väčší je počet stresorov, ktorým je jedinec vystavený, tým väčšie je riziko vzniku závislosti. Stresové faktory súvisiace s prácou majú slabšiu podporu, ale zdá sa, že premenné na úrovni jednotlivcov, ako napríklad negatívna emotívnosť a slabá sebakontrola (pravdepodobne podobné zlej výkonnej funkcii), tiež jednoznačne prispievajú k riziku závislosti. Expozícia takým stresorom v ranom veku a akumulácia stresu (chronickosť) vedú k neuroendokrinným, fyziologickým, behaviorálnym a subjektívnym zmenám, ktoré majú tendenciu byť dlhotrvajúce a nepriaznivo ovplyvňujú vývoj mozgových systémov zapojených do učenia, motivácie a adaptívneho správania súvisiaceho so stresom. , Výskum, ktorý sa priamo zameriava na neurobiologické zmeny súvisiace so stresom a ich spojenie s výsledkami správania, je veľmi potrebné. Potrebný je aj dôkaz objasňujúci príspevok stresu k zmenám mezolimbickej dopamínovej aktivity a jej súvislosť s užívaním drog. Obrázok 1 predstavuje schematický model asociácií, ktoré boli podporované vo výskume, ako aj zostávajúce medzery.
Uvádza sa prehľad dôkazov naznačujúcich účinky užívania a zneužívania drog na stresové reakcie a prenos dopamínu, spolu so zmenenými emocionálnymi a motivačnými odpoveďami spojenými s túžbou a návratom k užívaniu drog. Kým zneužívanie návykových látok vedie k zmenám v stresových a dopaminergných dráhach zapojených do motivácie, sebakontroly a adaptačných procesov potrebných na prežitie, chýba dôkaz o tom, či takéto zmeny podporujú hľadanie alebo chuť na drogy a správanie pri užívaní drog. Napríklad štúdie o tom, či predchádzajúce vystavenie legálnym a nezákonným drogám modifikuje súvislosť medzi stresom a vlastným podávaním drog, sú zriedkavé. Aj keď existujú osobitné neuroadaptácie v odmeňovaní a pridružených regiónoch, je tiež dôležité preskúmať, ktoré z týchto zmien sú zapojené do zvyšovania príjmu liekov a podporujú návykové procesy, ako je progresívna strata kontroly, pretrvávanie túžby a eskalácia samoaplikácie drog. Pretože stres tiež zvyšuje riziko porúch nálady a úzkosti, ktoré sú vysoko sprievodné so závislosťou, je dôležité preskúmať, či existujú špecifické faktory súvisiace so stresom, ktoré prispievajú k riziku porúch nálady a úzkosti a rizika závislosti. To znamená, aké sú faktory odolnosti, ktoré chránia jednu chorobu, ale sú zraniteľnosťou druhej. Pri odpovedaní na tieto otázky by mohlo byť obzvlášť užitočné preskúmať interakcie gén-prostredie.
Poskytuje sa aj prehľad nedávnych štúdií zameraných na obnovenie stresu vyvolaného vyhľadaním drog, túžbou po drogách a náchylnosťou k relapsom. Medzi klinické dôsledky patrí vývoj nových hodnotiacich postupov a markerov, ktoré budú užitočné pri identifikácii tých, ktorí sú zvlášť ohrození relapsom spojeným so stresom, a testovanie nových farmakologických terapií, ktoré sa zameriavajú na spojenie medzi stresom a rizikom relapsov. Ako je znázornené na obrázku 2, závislí jedinci vykazujú zvýšenú citlivosť na chuť do jedla a väčšiu úzkosť v situáciách súvisiacich so stresom a drogami, je však potrebné ďalej skúmať, či takéto zmenené reakcie predstavujú prechody v dôsledku chronického užívania drog alebo chronických stresových stavov. Je potrebný výskum mechanizmov, ktorými chronický stres a užívanie drog menia výkonné funkcie, ktoré sa podieľajú na adaptívnych reakciách na správanie. Účinné behaviorálne liečby sa zameriavajú na zlepšenie reakcie pri zvládaní. Expozícia stresu a chronická úzkosť však znižujú adaptívne a zvládacie mechanizmy stresu, a preto liečba, ktorá sa zameriava na zlepšenie zvládania stresu, nemusí byť vhodná pre osoby s rizikovými faktormi súvisiacimi so stresom. Je potrebné vyvinúť nové zásahy zamerané na sebakontrolu, najmä v súvislosti so stresom. Systematický výskum týchto otázok povedie k lepšiemu porozumeniu toho, ako je stres spojený s relapsom. Takýto výskum môže byť okrem toho významný pri vývoji nových liečebných cieľov na zníženie relapsu, a to tak v oblasti vývoja liekov, ako aj vo vývoji behaviorálnych liečebných postupov, ktoré sa špecificky zameriavajú na účinky stresu na pokračujúce užívanie drog a na relaps u závislých.
Poďakovanie
Príprava tohto preskúmania bola podporená grantmi od National Institute of Health, P50-DA165556, R01-AA13892, R01-DA18219 a U01-RR24925.
poznámky pod čiarou
Konflikt záujmov
Autor nevyhlasuje konflikt záujmov.
Referencie
1. Lazarus RS. Stres a emócie: nová syntéza. Springer Publishing Company; New York: 1999.
2. Cohen S, Kessler RC, Gordon LU. Stratégie merania stresu v štúdiách psychiatrických a fyzických porúch. In: Cohen S, Kessler RC, Gordon LU, redaktori. Meranie stresu: Sprievodca zdravotníckymi a sociálnymi vedcami. Oxford University Press; New York: 1995. str. 3 – 26.
3. Levine S. Vývojové determinanty citlivosti a odolnosti voči stresu. Psychoneuroendocrinology. 2005, 30: 939-946. [PubMed]
4. Charmandari E, Tsigos C, Chrousos G. Endokrinológia stresovej reakcie. Annu. Physiol. 2005, 67: 259-284. [PubMed]
5. McEwen BS. Ochranné a škodlivé účinky sprostredkovateľov stresu: dobré a zlé stránky reakcie na stres. Metabolizmus. 2002, 51: 2-4. [PubMed]
6. McEwen BS. Fyziológia a neurobiológia stresu a adaptácie: ústredná úloha mozgu. Physiol. 2007; 87: 873 – 904. [PubMed]
7. Selye H. Stres of Life. McGraw-Hill; New York: 1976.
8. Paulus MP. Poruchy rozhodovania pri psychiatrii zmenenom homeostatickom spracovaní? Science. 2007, 318: 602-606. [PubMed]
9. Frankenhauser M. Psychobiologické aspekty životného stresu. In: Levine S, Ursin H, redaktori. Zvládanie a zdravie. Plenum Press; New York: 1980. str. 203 – 223.
10. Lovallo WR. Stres a zdravie: biologické a psychologické interakcie. Sage Publications, Inc .; Thousand Oaks, CA: 1997.
11. Meaney MJ, Brake W, Gratton A. Environmentálna regulácia vývoja mezolimbických dopamínových systémov: Neurobiologický mechanizmus citlivosti na zneužívanie drog? Psychoneuroendocrinology. 2002, 27: 127-138. [PubMed]
12. McEwen BS. Stresová a hipokampálna plasticita. Annu. Neuro-sci. 1999, 22: 105-122.
13. Heinrichs S. Behaviorálne dôsledky zmenenej aktivácie faktora uvoľňujúceho kortikotropín v briane: funkcionalistický pohľad na afektívnu neurovedy. In: Steckler T, Kalin NH, Reul JMHM, redaktori. Príručka stresu a mozgu. Časť 1: Neurobiológia stresu. Vol. 15. Elsevier; Amsterdam: 2005. str. 155 – 177.
14. Berridge CW. Noradrenergická modulácia vzrušenia. Brain Res. 2007; 58 (1): 1 – 17. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
15. Phan KL, a kol. Nervové substráty na dobrovoľné potlačenie negatívnych účinkov: Štúdia funkčnej magnetickej rezonancie. Biol. Psychiatrami. 2005, 57: 210-219. [PubMed]
16. Roberts A, Robbins T, Weiskrantz L. Prefrontálna kortex: výkonné a kognitívne funkcie. Oxford University Press; Oxford, UK: 1998.
17. Arnsten AFT. Biológia frazzlovania. Science. 1998, 280: 1711-1712. [PubMed]
18. Mischel W. Od dobrých úmyslov po vôľu. Guilford Press; New York: 1996.
19. Barkley RA. Inhibícia správania, trvalá pozornosť a výkonné funkcie: Konštrukcia zjednocujúcej teórie ADHD. Psychol. Bull. 1997, 121: 65-94. [PubMed]
20. Tice D, Bratslavsky E, Baumeister R. Regulácia emočnej tiesne má prednosť pred kontrolou impulzov: Ak sa cítite zle, urobte to! J. Pers. Soc. Psychol. 2001, 80: 53-67. [PubMed]
21. Westergaard GC, a kol. Fyziologické koreláty agresivity a impulzivity u voľne žijúcich samíc primátov. Neuropsychofarmakologie. 2003, 28: 1045-1055. [PubMed]
22. Hayaki J, a kol. Nepriaznivosť medzi užívateľmi drog: vzťah k impulzívnosti. Závisí od alkoholu. 2005, 78: 65-71. [PubMed]
23. Greco B, Carli M. Znížená pozornosť a zvýšená impulzivita u myší, ktorým chýbajú receptory NPY Y2: vzťah k fenotypu podobnému anxiolytike. Behave. Brain Res. 2006, 169: 325-334. [PubMed]
24. Fishbein DH, a kol. Sprostredkovatelia vzťahu užívania stresu a drog u mestských adolescentov. Prev. Sci. 2006, 7: 113-126. [PubMed]
25. Verdejo-Garcia A, a kol. Negatívna impulzivita vyvolaná emóciami predpovedá problémy so závislosťou od látok. Závisí od alkoholu. 2007, 91: 213-219. [PubMed]
26. Anestis MD, Selby EA, Joiner TE. Úloha naliehavosti v maladaptívnom správaní. Behave. Res. Ther. 2007, 45: 3018-3029. [PubMed]
27. Hatzinger M., a kol. Hypotalamicko-hypofýza-adrenokortikálna (HPA) aktivita u detí v materských školách: význam pohlavia a asociácií s poruchami správania a emócie. J. Psychiatr. Res. 2007, 41: 861-870. [PubMed]
28. Arnsten AFT, Goldman-Rakic PS. Hlukový stres zhoršuje prefrontálnu kortikálnu kognitívnu funkciu u opíc: Dôkaz hyperdopaminergného mechanizmu. Arch. Gen. Psychiatry. 1998, 55: 362-369. [PubMed]
29. Li CS, Sinha R. Inhibičná kontrola a regulácia emočného stresu: Neuroimagingový dôkaz frontálnej-limbickej dysfunkcie pri psychostimulačnej závislosti. Neurosci. Biobehav. 2008; 32: 581 – 597. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
30. Sinha R. Ako stres zvyšuje riziko zneužívania drog a relapsu? Psychofarmakológia (Berl.) 2001; 158: 343 – 359. [PubMed]
31. Tomkins SS. Psychologický model fajčenia. Am. J. Verejné zdravie a zdravie národa. 1966; 56: 17–20.
32. Leventhal H, Cleary PD. Problém fajčenia: prehľad výskumu a teórie úpravy rizika správania. Psychol. Bull. 1980, 88: 370-405. [PubMed]
33. Russell JA, Mehrabian A. Sprostredkovateľská úloha emócií pri požívaní alkoholu. J. Stud. Alkohol. 1975, 36: 1508-1536. [PubMed]
34. Marlatt GA, Gordon JR. Prevencia recidív: Stratégie údržby pri liečbe návykových návykov. Guilford Press; New York: 1985.
35. Wills T, Shiffman S. Zvládanie a zneužívanie návykových látok: Koncepčný rámec. In: Shiffman S, Wills T, redaktori. Použitie na zvládanie a použitie látok. Academic Press; Orlando, FL: 1985. str. 3 – 24.
36. Khantzian EJ. Hypotéza samoliečby návykových porúch: Zameranie na závislosť od heroínu a kokaínu. Am. J. Psychiatria. 1985, 142: 1259-1264. [PubMed]
37. Baker TB, a kol. Preformulovaná závislosť motivácie: Model afektívneho spracovania negatívneho zosilnenia. Psychol. 2004; 111: 33 – 51. [PubMed]
38. Koob GF, Le Moal M. Zneužívanie drog: Hedonická homeostatická dysregulácia. Science. 1997, 278: 52-58. [PubMed]
39. Robinson TE, Berridge KC. Addiction. Annu. Psychol. 2003, 54: 25-53. [PubMed]
40. Hyman SE, Malenka RC. Závislosť a mozog: Neurobiológia nátlaku a jeho perzistencia. Neuroscience. 2001, 2: 695-703. [PubMed]
41. Newcomb M, Harlow L. Životné udalosti a užívanie návykových látok u dospievajúcich: sprostredkujúce účinky vnímanej straty kontroly a nezmyselnosti v živote. J. Pers. Soc. Psychol. 1986, 51: 564-577. [PubMed]
42. Brown RI. Závislosti na hazardných hrách, vzrušenie a afektívne / rozhodovacie vysvetlenie zvrátenia alebo relapsov správania. Int. J. Addict. 1987, 22: 1053-1067. [PubMed]
43. Newcomb MD, Bentler PM. Vplyv užívania drog adolescentmi a sociálnej podpory na problémy mladých dospelých: Pozdĺžna štúdia. J. Abnorm. Psychol. 1988, 97: 64-75. [PubMed]
44. Chassin L, Mann LM, Sher KJ. Teória sebapoznávania, rodinná anamnéza alkoholizmu a adolescentná konzumácia alkoholu. J. Abnorm. Psychol. 1998, 97: 206-217. [PubMed]
45. Cooper ML, Russell M., Frone MR. Účinky na pracovný stres a alkohol: skúška pitia vyvolaného stresom. J. Health Soc. Behave. 1990, 31: 260-276. [PubMed]
46. Wills TA, Vaccaro D, McNamara G. Úloha životných udalostí, podpora rodiny a kompetencie pri užívaní návykových látok: test zraniteľnosti a ochranné faktory. Am. J. Commun. Psychol. 1992, 20: 349-374.
47. Johnson V, Pandina RJ. Pozdĺžne skúmanie vzťahov medzi stresom, stratégiami zvládania a problémami spojenými s požívaním alkoholu. Alcohol Clin. Exp. Res. 1993, 17: 696-702. [PubMed]
48. Johnson V, Pandina RJ. Problémy s alkoholom v komunitnej vzorke: pozdĺžne vplyvy stresu, zvládania a pohlavia. Subst. Použite nesprávne použitie. 2000, 35: 669-686. [PubMed]
49. Turner RJ, Lloyd DA. Celoživotné traumy a duševné zdravie: význam kumulatívnej nepriaznivosti. J. Health Soc. Behave. 1995, 36: 360-376. [PubMed]
50. Wills TA, Cleary SD. Ako sú sprostredkované účinky sociálnej podpory? Test s podporou rodičov a užívaním adolescentných látok. J. Pers. Soc. Psychol. 1996, 71: 937-952. [PubMed]
51. Sher KJ a kol. Úloha detských stresových stresov pri medzigeneračnom prenose chorôb súvisiacich s požívaním alkoholu. J. Stud. Alkohol. 1997, 58: 414-427. [PubMed]
52. Costa FM, Jessor R, Turbin MS. Prechod na problémové pitie u dospievajúcich: úloha psychosociálneho rizika a ochranné faktory. J. Stud. Alkohol. 1999, 60: 480-490. [PubMed]
53. Perkins HW. Stresovo motivované pitie v mladej dospelosti kolegiality a postkollegií: životný cyklus a vzorce pohlavia. J. Stud. Alkohol. 1999, 60: 219-227. [PubMed]
54. Burt SA, a kol. Konflikt medzi rodičmi a deťmi a komorbidita medzi externalizujúcimi sa poruchami v detstve. Arch. Gen. Psychiatry. 2003, 60: 505-513. [PubMed]
55. Barrett A, Turner R. Štruktúra rodiny a problémy s užívaním návykových látok v období dospievania a ranej dospelosti: skúmanie vysvetlení vzťahu. Addiction. 2006, 101: 109-120. [PubMed]
56. Dembo R, a kol. Vzťah medzi fyzickým a sexuálnym zneužívaním a tabakom, alkoholom a nezákonným užívaním drog medzi mladými ľuďmi v detenčnom zariadení pre mladistvých. Int. J. Addict. 1988, 23: 351-378. [PubMed]
57. Harrison PA, Fulkerson JA, Beebe TJ. Mnohopočetné užívanie návykových látok medzi dospievajúcimi obeťami fyzického a sexuálneho zneužívania. Zneužívanie a zanedbávanie detí. 1997; 21: 529–539. [PubMed]
58. Clark D, Lesnick L, Hegedus A. Traumas a iné nepriaznivé životné udalosti u dospievajúcich so závislosťou od alkoholu. J. Am. Acad. Dieťa dospievajúci. Psychiatrami. 1997, 36: 1744-1751. [PubMed]
59. Widom CS, Weiler BL, Cottler LB. Viktimizácia detí a zneužívanie drog: porovnanie potenciálnych a retrospektívnych nálezov. J. Consult. Clin. Psychol. 1999, 67: 867-880. [PubMed]
60. Breslau N, Davis G, Schultz L. Posttraumatická stresová porucha a výskyt nikotínu, alkoholu a iných drogových porúch u osôb, ktoré zažili traumu. Arch. Gen. Psychiatry. 2003, 60: 289-294. [PubMed]
61. Sher KJ a kol. Charakteristika detí alkoholikov: Predpokladané rizikové faktory, užívanie návykových látok, zneužívanie a psychopatológia. J. Abnorm. Psychol. 1991, 100: 427-448. [PubMed]
62. Cooper ML, a kol. Vývoj a validácia trojrozmernej miery motívov týkajúcich sa pitia. Psychol. Posúdiť. 1992, 4: 123-132.
63. Laurent L, Catanzaro SJ, Callan MK. Stres, očakávania súvisiace s alkoholom a preferencie zvládania: Replikácia s adolescentmi podľa Cooper et al. (1992). J. Stud. Alkohol. 1997, 58: 644-651. [PubMed]
64. Chen JH, a kol. Rodové rozdiely vo vplyve psychologického utrpenia súvisiaceho s úmrtím na zdravotné výsledky. Psychol. Med. 1999, 29: 367-380. [PubMed]
65. Stice E, Barrera M, Jr., Chassin L. Perspektívna diferenciálna predikcia užívania alkoholu u dospievajúcich a problémového užívania: preskúmanie mechanizmov účinku. J. Abnorm. Psychol. 1998, 107: 616-628. [PubMed]
66. Chassin L., a kol. Historické zmeny vo fajčení cigariet a viere súvisiace s fajčením po desaťročiach 2 v stredozápadnej komunite. Health Psychol. 2003, 22: 347-353. [PubMed]
67. Measelle JR, Stice E, Springer DW. Prospektívny test negatívneho modelu zneužívania návykových látok: zmierňujúce účinky sociálnej podpory. Psychol. Narkoman. Behave. 2006, 20: 225-233. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
68. Kandel DB, a kol. Psychické poruchy spojené s užívaním návykových látok u detí a dospievajúcich: Zistenia zo štúdie Metódy epidemiológie duševných porúch detí a dospievajúcich (MECA). J. Abnorm. Child Psychol. 1997, 25: 121-132. [PubMed]
69. King CA, a kol. Prediktori koexistencie alkoholu a návykových látok u depresívnych adolescentov. J. Am. Acad. Dieťa dospievajúci. Psychiatrami. 1996, 35: 743-751. [PubMed]
70. Rohde L, Roman T, Szobot C, a kol. Gén transportéra dopamínu, reakcia na metylfenidát a mozgový prietok krvi pri poruche pozornosti / hyperaktivity: pilotná štúdia. Synapsie. 2003, 48: 87-89. [PubMed]
71. Riggs PD, Whitmore EA. Poruchy používania látok a poruchy rušivého správania. APA Press; Washington, DC: 1999.
72. Rao U, a kol. Faktory spojené s vývojom poruchy užívania návykových látok u depresívnych adolescentov. J. Am. Acad. Child Adolsc. Psychiatrami. 1999, 38: 1109-1117.
73. Kessler RC, a kol. Epidemiológia sprievodných návykových a duševných porúch: implikácie pre prevenciu a využitie služieb. Am. J. Orthopsychiatry. 1996, 66: 17-31. [PubMed]
74. Sinha R, Rounsaville BJ. Rozdiely v sexe u užívateľov drog s depresiou. J. Clin. Psychiatrami. 2002, 63: 616-627. [PubMed]
75. Clark DB, a kol. Poruchy fyzického a sexuálneho zneužívania, depresie a požívania alkoholu u dospievajúcich: začiatok a výsledky. Závisí od drogového alkoholu. 2003, 69: 51-60. [PubMed]
76. Brady KT, Sinha R. Spoločne sa vyskytujúce poruchy duševného a návykového užívania: Neurobiologické účinky chronického stresu. Am. J. Psychiatria. 2005, 162: 1483-1493. [PubMed]
77. Cicchetti D, Toth SL. Zlé zaobchádzanie s deťmi. Annu. Clin. Psychol. 2005, 1: 409-438. [PubMed]
78. Reed PL, Anthony JC, Breslau N. Výskyt drogových problémov u mladých dospelých vystavených traumatickým a posttraumatickým stresovým poruchám: záleží na skúsenostiach a predispozíciách v ranom veku? Arch. Gen. Psych. 2007, 64: 1435-1442.
79. Hammen C. Stres a depresia. Annu. Clin. Psychol. 2005, 1: 293-319. [PubMed]
80. Kessler RC. Epidemiológia duálnej diagnostiky. Biol. Psychiatrami. 2005, 56: 730-737. [PubMed]
81. Turner RJ, Lloyd DA. Kumulatívna nepriaznivá situácia a drogová závislosť mladých dospelých: rasové / etnické kontrasty. Addiction. 2003, 98: 305-315. [PubMed]
82. Lloyd DA, Turner RJ. Kumulatívne celoživotné nepriaznivé účinky a závislosť od alkoholu v období dospievania a mladej dospelosti. Závisí od drogového alkoholu. 2008, 93: 217-226. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
83. Sinha R. Stres a zneužívanie drog. In: Steckler NHKT, Reul JMHM, redaktori. Príručka stresu a mozgu. Časť 2 Stres: integračné a klinické aspekty. Vol. 15. Elsevier; Amsterdam: 2005. str. 333 – 356.
84. Miczek KA, a kol. Agresia a porážka: pretrvávajúce účinky na podávanie kokaínu a génovú expresiu v peptidergických a aminergických mezokortikoidných obvodoch. Neurosci. Biobehav. 2004; 27: 787 – 802. [PubMed]
85. Lu L, Shaham Y. Úloha stresu v závislosti na opiátoch a psychostimulantoch: dôkaz zo zvieracích modelov. In: Steckler T, Kalin N, Reul J., redaktori. Príručka stresu a mozgu, časť 2 Stres: integračné a klinické aspekty. Vol. 15. Elsevier; San Diego, Kalifornia: 2005. str. 315 – 332.
86. Le AD, a kol. Úloha alfa-2 adrenoceptorov pri stresom vyvolanom obnovení hľadania alkoholu a samoaplikácie u potkanov. Psychofarmakológia (Berl.) 2005; 179: 366 – 373. [PubMed]
87. Cleck JN, Blendy JA. Zhoršenie: zlé účinky stresu na drogovú závislosť. J. Clin. Invest. 2008, 118: 454-461. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
88. Higley JD, a kol. Nehumánny primátový model zneužívania alkoholu: Účinky skorých skúseností, osobnosti a stresu na konzumáciu alkoholu. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991, 88: 7261-7265. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
89. Kosten TA, Miserendino MJD, Kehoe P. Zvýšené získavanie kokaínového podania u dospelých potkanov so stresovým zážitkom z novorodeneckej izolácie. Brain Res. 2000, 875: 44-50. [PubMed]
90. Lu L, a kol. Vplyv environmentálnych stresových faktorov na posilnenie opiátov a psychostimulantov, ich opätovné uvedenie do obehu a diskriminácia u potkanov: prehľad. Neurosci. Biobehav. 2003; 27: 457 – 491. [PubMed]
91. Moffett MC, a kol. Oddelenie matiek mení návyky v dospelosti u potkanov. Biochem. Pharmacol. 2007, 73: 321-330. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
92. Boyce-Rustay JM, Cameron HA, Holmes A. Chronický stres pri plávaní mení citlivosť na akútne behaviorálne účinky etanolu u myší. Physiol. Behave. 2007, 91: 77-86. [PubMed]
93. Park MK, a kol. Vek, pohlavie a rané prostredie prispievajú k individuálnym rozdielom v behaviorálnych a endokrinných reakciách vyvolaných nikotínom / acetaldehydom u potkanov. Pharmacol. Biochem. Behave. 2007, 86: 297-305. [PubMed]
94. Kosten TA, a kol. Neonatálna izolácia zvyšuje získavanie kokaínového samopodania a reakcie na jedlo u samíc potkanov. Behave. Brain Res. 2004, 151: 137-149. [PubMed]
95. Kosten TA, Zhang XY, Kehoe P. Zvýšené podávanie kokaínu a potravy samiciam potkanov s neonatálnou izoláciou. Neuropsychofarmakologie. 2006, 31: 70-76. [PubMed]
96. Lynch W. Rozdiely v sexuálnej náchylnosti na samopodávanie liekov Exp. Clin. Psychopharmacol. 2006, 14: 34-41. [PubMed]
97. Becker JB, a kol. Stres a choroba: je žena predispozičným faktorom? J. Neurosci. 2007, 27: 11851-11855. [PubMed]
98. Tschann JM, a kol. Začatie užívania návykových látok v ranom dospievaní: úlohy načasovania puberty a emocionálne ťažkosti. Health Psychol. 1994, 13: 326-333. [PubMed]
99. Fergusson DM, Horwood LJ. Užívanie kanabisu v počiatočnom štádiu a psychosociálna adaptácia u mladých dospelých. Addiction. 1997, 92: 279-296. [PubMed]
100. Simons JS, a kol. Súvislosti medzi požívaním alkoholu a príznakmi PTSD medzi americkými pracovníkmi zameranými na pomoc pri katastrofách amerického Červeného kríža reagujúcimi na útoky 9 / 11 / 2001. Am. J. Zneužívanie alkoholu. 2005, 31: 285-304. [PubMed]
101. Lee CM, Neighbors C, Woods BA. Motívy marihuany: dôvody pre používanie marihuany u mladých dospelých. Narkoman. Behave. 2007, 32: 1384-1394. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
102. Wills TA, a kol. Prínosy pozitívneho a negatívneho vplyvu na používanie adolescentných látok: Test dvojrozmerného modelu v dlhodobej štúdii. Psychol. Narkoman. Behave. 1999, 13: 327-338.
103. Wills TA, a kol. Zvládanie dimenzií, životného stresu a použitia adolescentných látok: analýza latentného rastu. J. Abnorm. Psychol. 2001, 110: 309-323. [PubMed]
104. Wills TA, a kol. Behaviorálna a emocionálna sebakontrola: vzťahy k užívaniu návykových látok vo vzorkách študentov stredných a vysokých škôl. Psychol. Narkoman. Behave. 2006, 20: 265-278. [PubMed]
105. Siqueira L. a kol. Vzťah stresových a zvládacích metód k užívaniu marihuany u dospievajúcich. Subst. Autobus. 2001, 22: 157-166. [PubMed]
106. Butters JE. Rodinné stresory a adolescentné užívanie kanabisu: Cesta k používaniu problémov. J. Adolesc. 2002, 25: 645-654. [PubMed]
107. McGee R, a kol. Pozdĺžna štúdia užívania kanabisu a duševného zdravia od dospievania do ranej dospelosti. Addiction. 2000, 95: 491-503. [PubMed]
108. Hayatbakhsh MR, a kol. Predpovedajú manželské pomery rodičov predpoklady porúch užívania kanabisu u mladých dospelých? Prospektívna štúdia. Addiction. 2006, 101: 1778-1786. [PubMed]
109. Windle M, Wiesner M. Dráhy užívania marihuany od dospievania do mladej dospelosti: prediktory a výsledky. Dev. Psychopathol. 2004, 16: 1007-1027. [PubMed]
110. Weiss EL, Longhurst JG, Mazure CM. Sexuálne zneužívanie detí ako rizikový faktor depresie u žien: psychosociálne a neurobiologické korelácie. Am. J. Psychiatria. 1999, 156: 816-828. [PubMed]
111. MacMillan HL, a kol. Zneužívanie detí a celoživotná psychopatológia vo vzorke komunity. Am. J. Psychiatria. 2001, 158: 1878-1883. [PubMed]
112. Simpson T, Miller W. Sprievod medzi sexuálnym a fyzickým zneužívaním v detstve a problémami s užívaním návykových látok: prehľad. Clin. Psychol. 2002; 22: 27 – 77. [PubMed]
113. Hyman S, a kol. Rodovo špecifická psychometrická analýza krátkej formy rozhovoru s ranným traumatom u dospelých závislých od kokaínu. Narkoman. Behave. 2004, 30: 847-852. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
114. Hyman SM, Garcia M, Sinha R. Rodovo špecifické súvislosti medzi typmi zlého zaobchádzania v detskom veku a nástupom, eskaláciou a závažnosťou užívania návykových látok u dospelých závislých od kokaínu. Am. J. Zneužívanie alkoholu. 2006, 32: 655-664. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
115. Di Chiara G, Imperato A. Drogy zneužívané ľuďmi prednostne zvyšujú koncentrácie synaptického dopamínu v mezolimbickom systéme voľne sa pohybujúcich potkanov. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988, 85: 5274-5278. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
116. Spanagel R, Weiss F. Hypotéza dopamínu o odmene: minulý a súčasný stav. Trendy Neurosci. 1999, 22: 521-527. [PubMed]
117. Pierce RC, Kumaresan V. Mezolimbický dopamínový systém: posledná spoločná cesta k zosilneniu účinku zneužívania drog? Neurosci. Biobehav. 2006; 30: 215 – 238. [PubMed]
118. Kauer JA, Malenka RC. Synaptická plasticita a závislosť. Nat. Neurosci. 2007, 8: 844-858. [PubMed]
119. Breiter HC, a kol. Akútne účinky kokaínu na činnosť a emócie ľudského mozgu. Neurón. 1997, 19: 591-611. [PubMed]
120. Volkow N, Wang GJ, Fowler JS, a kol. Posilňujúce účinky psychostimulantov u ľudí sú spojené so zvýšením dopamínu v mozgu a obsadením receptorov D-sub-2. J. Pharm. Exp. Ther. 1999, 291: 409-415.
121. Drevets W, Gautier C, Price JC, a kol. Uvoľňovanie dopamínu vyvolané amfetamínom v ľudskom ventrálnom striatu koreluje s eufóriou. Biol. Psychiatrami. 2001, 49: 81-96. [PubMed]
122. Leyton M., a kol. Amfetamínom vyvolané zvýšenia extracelulárneho dopamínu, ktoré si želajú liek a hľadajú novinky: štúdia PET / [11C] raclopridu u zdravých mužov. Neuropsychofarmakologie. 2002, 27: 1027-1035. [PubMed]
123. Brody AL, a kol. Zmiernenie cue-indukovanej túžby po cigaretách a aktivácia kortexu prednej cingulózy u fajčiarov liečených bupropiónom: predbežná štúdia. Psychiatry Res. 2004, 130: 269-281. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
124. Martinez D., a kol. Zobrazovanie neurochémie zneužívania alkoholu a návykových látok. Neuroimaging Clin. N. Am. 2007, 17: 539-555. [PubMed]
125. Oswald LM, a kol. Vzťahy medzi ventrálnym uvoľňovaním striatálneho dopamínu, sekréciou kortizolu a subjektívnymi odpoveďami na amfetamín. Neuropsychofarmakologie. 2005, 30: 821-832. [PubMed]
126. Yoder KK a kol. Dostupnosť receptora dopamínu D (2) je spojená so subjektívnymi odpoveďami na alkohol. Alcohol Clin. Exp. Res. 2005, 29: 965-970. [PubMed]
127. Thierry AM, a kol. Selektívna aktivácia mezokortikálneho DA systému stresom. Nature. 1976, 263: 242-244. [PubMed]
128. Dunn AJ. Stresová aktivácia mozgových dopaminergných systémov. Ann. NY Acad. Sci. 1988, 537: 188-205. [PubMed]
129. Takahashi H, a kol. Účinky nikotínu a footshockového stresu na uvoľňovanie dopamínu v striate a nucleus accumbens. Brain Res. Bull. 1998, 45: 157-162. [PubMed]
130. Kalivas PW, Duffy P. Selektívna aktivácia prenosu dopamínu v škrupine nucleus accumbens stresom. Brain Res. 1995, 675: 325-328. [PubMed]
131. Piazza PV, Le Moal ML. Patofyziologický základ zraniteľnosti voči zneužívaniu drog: úloha interakcie medzi stresom, glukokortikoidmi a dopaminergnými neurónmi. Annu. Pharmacol. Toxicol. 1996, 36: 359-378. [PubMed]
132. Rouge-Pont F, a kol. Jednotlivé rozdiely v uvoľňovaní dopamínu vyvolanom stresom v nucleus accumbens sú ovplyvňované kortikosterónom. Eur. J. Neurosci. 1998, 10: 3903-3907. [PubMed]
133. Barrot M, a kol. Dopaminergná hyperreaktivita obalu jadra accumbens je závislá od hormónov. Eur. J. Neurosci. 2000, 12: 973-979. [PubMed]
134. Pacak K, a kol. Chronická hyperkortizolémia inhibuje syntézu a premenu dopamínu v nucleus accumbens: mikrodialyzačná štúdia in vivo. Neuroendokrinologie. 2002, 76: 148-157. [PubMed]
135. Overton PG, a kol. Preferenčné obsadenie mineralokortikoidných receptorov kortikostónom zvyšuje glutamátom indukované prepaľovanie v dopaminergných neurónoch potkana. Brain Res. 1996, 737: 146-154. [PubMed]
136. Saal D, a kol. Drogy zneužívania a stresu spôsobujú spoločnú synaptickú adaptáciu v dopamínových neurónoch. Neurón. 2003, 37: 577-582. [PubMed]
137. Ungless MA, et al. Faktor uvoľňujúci kortikotropín vyžaduje proteín viažuci CRF, aby zosilnil NMDA receptory prostredníctvom CRF receptora 2 v dopamínových neurónoch. Neurón. 2003, 39: 401-407. [PubMed]
138. Wang B, a kol. Skúsenosti s kokaínom vytvárajú kontrolu nad glutamátom a dopamínom v strednom mozgu faktorom uvoľňujúcim kortikotropín: úlohu pri relapsu vyvolanom stresom pri hľadaní liekov. J. Neurosci. 2005, 25: 5389-5396. [PubMed]
139. Pruessner JC, a kol. Uvoľňovanie dopamínu v reakcii na psychický stres u ľudí a jeho vzťah k starostlivosti o matku v ranom veku: štúdia pozitrónovej emisnej tomografie s použitím [11C] raclopridu. J. Neurosci. 2004, 24: 2825-2831. [PubMed]
140. Wand GS, a kol. Asociácia amfetamínom indukovaného uvoľňovania striatálneho dopamínu a kortizolových reakcií na psychologický stres. Neuropsychofarmakologie. 2007, 32: 2310-2320. [PubMed]
141. Robinson TE, Kolb B. Zmeny v morfológii dendritov a dendritických ostní v jadre accumbens a prefrontálnej kôre po opakovanom ošetrení amfetamínom alebo kokaínom. Eur. J. Neurosci. 1999, 11: 1598-1604. [PubMed]
142. Liston C, a kol. Stresom vyvolané zmeny v prefrontálnej kortikálnej dendritickej morfológii predpovedajú selektívne zhoršenie vnímania pozornosti. J. Neurosci. 2006, 26: 7870-7874. [PubMed]
143. Sorg BA, Kalivas PW. Účinky kokaínu a footshockového stresu na extracelulárne hladiny dopamínu vo ventrálnom striatu. Brain Res. 1991, 559: 29-36. [PubMed]
144. McCullough LD, Salamone JD. Anxiogénne lieky beta-CCE a FG 7142 zvyšujú extracelulárne hladiny dopamínu v nucleus accumbens. Psychofarmakológia (Berl.) 1992; 109: 379 – 382. [PubMed]
145. Becerra L, a kol. Odmeňte aktiváciu obvodov škodlivými tepelnými stimulmi. Neurón. 2001, 32: 927-946. [PubMed]
146. Jensen J, a kol. Priama aktivácia ventrálneho striata v očakávaní averzívnych stimulov. Neurón. 2003, 40: 1251-1257. [PubMed]
147. Berridge K, Robinson TE. Aká je úloha dopamínu v odmeňovaní: hedonický dopad, učenie sa odmeňovania alebo stimulačný význam? Brain Res. 1998; 28: 309 – 369. [PubMed]
148. Bindra D. Ako sa vytvára adaptívne správanie: alternatíva vnímania a motivácie k posilneniu reakcie. Behave. Brain Sci. 1978, 1: 41-91.
149. Ikemoto S, Panksepp J. Úloha jadra accumbens dopamínu v motivovanom správaní: zjednocujúca interpretácia s osobitným dôrazom na hľadanie odmeny. Brain Res. 1999; 31: 6 – 41. [PubMed]
150. Salamone JD, bratranec MS, Snyder BJ. Behaviorálne funkcie jadra accumbens dopamínu: Empirické a koncepčné problémy s hypotézou anhedónia. Neurosci. Biobehav. 1997; 21: 341 – 359. [PubMed]
151. Everitt BJ, Robbins TW. Nervové systémy posilnenia pre drogovú závislosť: od akcií po zvyky až po nutkanie. Nat. Neurosci. 2005, 8: 1481-1489. [PubMed]
152. Baler RD, Volkow ND. Drogová závislosť: neurobiológia narušenej sebakontrola. Trends Mol. Med. 2006, 12: 559-566. [PubMed]
153. Mantsch JR, Saphier D, Goeders NE. Kortikosterón uľahčuje získavanie kokaínového samopodania potkanom: Protichodné účinky agonistu glukokortikoidového receptora typu II dexametazónu. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 287: 72-80. [PubMed]
154. Stúpenci NE. Posilnenie osi HPA a kokaínu. Psychoneuroendocrinology. 2002, 27: 13-34. [PubMed]
155. Stúpenci NE. Stres, motivácia a drogová závislosť. Akt. Rež. Psychológ. Sci. 2004, 13: 33-35.
156. Marinelli M., a kol. Cirkadiánna sekrécia kortikosterónu odlišne uľahčuje dopamínom sprostredkovaný psychomotorický účinok kokaínu a morfínu. J. Neurosci. 1994, 14: 2724-2731. [PubMed]
157. Marinelli M., a kol. Odpovede na morfín závislé od dopamínu závisia od glukokortikoidových receptorov. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998, 95: 7742-7747. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
158. Deroche-Gamonet V, a kol. Glukokortikoidový receptor ako potenciálny cieľ na zníženie zneužívania kokaínu. J. Neurosci. 2003, 23: 4785-4790. [PubMed]
159. Morgan D, a kol. Sociálna dominancia u opíc: dopamínové receptory D2 a samopodávanie kokaínu. Nat. Neurosci. 2002, 5: 88-90. [PubMed]
160. Plotsky PM, Meaney MJ. Skoré postnatálne skúsenosti menia mRNA hypotalamického kortikotropného uvoľňujúceho faktora (CRF), stredný obsah CRF v eminencii a uvoľňovanie vyvolané stresom u dospelých potkanov. Mol. Brain Res. 1993, 18: 195-200. [PubMed]
161. Liu D, a kol. Účinky skorých životných udalostí na in vivo uvoľňovanie norepineperínu v paraventrikulárnom jadre hypotalamu a hypotalamo-hypofýzne-nadobličkové odpovede počas stresu. J. Neuroendocrinol. 2000, 12: 5-12. [PubMed]
162. Ladd CO, a kol. Dlhodobé behaviorálne a neuroendokrinné adaptácie na nepriaznivé skoré skúsenosti. Prog. Brain Res. 2000, 122: 81-103. [PubMed]
163. Dallman MF, a kol. Regulácia osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky počas stresu: spätná väzba, uľahčenie a kŕmenie. Neuroscience. 1994, 6: 205-213.
164. Caldji C, a kol. Účinky prostredia skorého chovu na vývoj hladiny GABAA a centrálnych hladín benzodiazepínového receptora a novosti vyvolaného strachu u potkanov. Neuropsychofarmakologie. 2000, 22: 219-229. [PubMed]
165. Robinson TE, Becker JB, Presty SK. Dlhodobé uľahčenie rotačného správania vyvolaného amfetamínmi a uvoľňovanie striatálneho dopamínu vyvolané jednou expozíciou amfetamínu: Rozdiely v pohlaví. Brain Res. 1982, 253: 231-241. [PubMed]
166. Prenos Kalivas PW, Stewart J. Dopmaine pri iniciácii a expresii senzitizácie motorickej aktivity vyvolanej liekmi a stresom. Brain Res. 1991; 16: 223 – 244. [PubMed]
167. Doherty MD, Gratton A. Vysokorýchlostné chronoamperometrické merania uvoľňovania mezolimbického a nigrostriatálneho dopamínu spojené s opakovaným denným stresom. Brain Res. 1992, 586: 295-302. [PubMed]
168. Brake WG, a kol. Vplyv skorých postnatálnych chovných podmienok na mezokortikoidný dopamín a behaviorálne reakcie na psychostimulanty a stresory u dospelých potkanov. EÚ. J. Neurosci. 2004, 19: 1863-1874.
169. Weinshenker D, a kol. Myši s chronickým deficitom noradrenalínu sa podobajú na zvieratá citlivé na amfetamín. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002, 99: 13873-13877. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
170. Vanderschuren LJ, Beemster P, Schoffelmeer AN. O úlohe noradrenalínu v psychomotoricky vyvolanej psychomotorickej aktivite a senzibilizácii. Psychofarmakológia (Berl.) 2003; 169: 176 – 185. [PubMed]
171. Gratton A, Sullivan RM. Úloha prefrontálnej kôry v reakcii na stres. In: Steckler T, Kalin NH, Reul JMHM, redaktori. Príručka stresu a mozgu. Vol. 1. Elsevier; Dusseldorf: 2005. p. 838.
172. Wellman CL. Dendritická reorganizácia v pyramidálnych neurónoch v strednom prefrontálnom kortexe po chronickom podaní kortikosterónu. J. Neurobiol. 2001, 49: 245-253. [PubMed]
173. Sullivan RM, Gratton A. Lateralizované účinky stredných prefrontálnych lézií kortexu na neuroendokrinné a autonómne stresové reakcie u potkanov. J. Neurosci. 1999, 19: 2834-2840. [PubMed]
174. Braun K, a kol. Oddelenie matiek nasledované skorou sociálnou depriváciou ovplyvňuje vývoj monoaminergných vláknitých systémov v strednom prefrontálnom kortexe Octodon degus. Neuroscience. 2000, 95: 309-318. [PubMed]
175. DeBellis MD. Vývojová traumatológia: prispievajúci mechanizmus pri poruchách súvisiacich s požívaním alkoholu a návykových látok. Psychoneuroendocrinology. 2002, 27: 155-170. [PubMed]
176. De Bellis MD, a kol. Prefrontálne kortexové, talamové a mozgové objemy u adolescentov a mladých dospelých s poruchami konzumácie alkoholu u adolescentov a komorbidnými duševnými poruchami. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2005, 29: 1590-1600. [PubMed]
177. Mischel W, Shoda Y, Rodriguez MI. Oneskorenie uspokojenia detí. Science. 1989, 244: 933-938. [PubMed]
178. Muraven M., Baumeister RF. Samoregulácia a vyčerpanie obmedzených zdrojov: Má sebakontrola podobnú svalovú hmotu? Psychol. Bull. 2000, 126: 247-259. [PubMed]
179. Arnsten AF, Li BM. Neurobiológia výkonných funkcií: katecholamínové vplyvy na prefrontálne kortikálne funkcie. Biol. Psychiatrami. 2005, 57: 1377-1384. [PubMed]
180. Wills TA, Stoolmiller M. Úloha sebakontrola pri skorej eskalácii užívania látok: časovo premenlivá analýza. J. Consult. Clin. Psychol. 2002, 70: 986-997. [PubMed]
181. Wills TA, a kol. Sebakontrola, symptomatológia a prekurzory užívania návykových látok: test teoretického modelu v komunitnej vzorke detí vo veku 9. Psychol. Narkoman. Behave. 2007, 21: 205-215. [PubMed]
182. Giancola PR, a kol. Výkonné kognitívne fungovanie a agresívne správanie u dospievajúcich chlapcov s vysokým rizikom zneužívania návykových látok. J. Stud. Alkohol. 1996, 57: 352-359. [PubMed]
183. Giancola PR, Mezzich AC, Tarter RE. Narušujúce, delikventné a agresívne správanie u adolescentiek s poruchou užívania psychoaktívnych látok: Vzťah k kognitívnemu fungovaniu exekutívy. J. Stud. Alkohol. 1998, 59: 560-567. [PubMed]
184. Ernst M., a kol. Prediktory správania pri začatí užívania návykových látok u adolescentov s poruchou pozornosti a hyperaktivitou a bez nej. Pediatrics. 2006, 117: 2030-2039. [PubMed]
185. Jentsch JD, Taylor JR. Rozdiely v priestorovo rozdelenej pozornosti a motorická impulzivita u potkanov súvisiace s pohlavím. Behave. Neurosci. 2003, 117: 76-83. [PubMed]
186. Everitt B, Robbins TW. Nervové systémy posilnenia pre drogovú závislosť: od akcií po zvyky až po nutkanie. Nat. Neurosci. 2005, 8: 1481-1489. [PubMed]
187. Oswald LM, a kol. Impulzívnosť a chronický stres sú spojené s uvoľňovaním striatálneho dopamínu vyvolaného amfetamínom. Neuroimage. 2007, 36: 153-166. [PubMed]
188. Caspi A, a kol. Úloha genotypu v cykle násilia u týraných detí. Science. 2002, 297: 851-854. [PubMed]
189. Caspi A, a kol. Vplyv životného stresu na depresiu: moderovanie polymorfizmom v géne 5-HTT. Science. 2003, 301: 386-389. [PubMed]
190. Kaufman J, Yang BZ, Douglas-Palumberi H., a kol. Sociálna podpora a gén transportéra serotonínu u depresívnych detí miernu depresiu. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2004, 101: 17316-17321. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
191. Kaufman J, a kol. Interakcie génov neurotrofického faktora-5-HTTLPR odvodené z mozgu a modifikátory depresie prostredia u detí. Biol. Psychiatrami. 2006, 59: 673-680. [PubMed]
192. Tsuang M. a kol. Genetické a environmentálne vplyvy na prechody pri užívaní drog. Behave. Genet. 1999, 29: 473-479. [PubMed]
193. Kendler KS, Prescott CA, Neale MC. Štruktúra genetických a environmentálnych rizikových faktorov pre bežné psychiatrické poruchy a poruchy užívania návykových látok u žien a mužov. Arch. Gen. Psychiatry. 2003, 60: 929-937. [PubMed]
194. Kreek M, a kol. Genetické vplyvy na impulzivitu, riskovanie, citlivosť na stres a náchylnosť k zneužívaniu a závislosti na drogách. Nat. Neurosci. 2005, 8: 1450-1457. [PubMed]
195. Nestler EJ. Existuje spoločná molekulárna cesta závislosti? Nat. Neurosci. 2005, 8: 1445-1449. [PubMed]
196. Kalivas PW, Volkow ND. Neurálny základ závislosti: patológia motivácie a výberu. Am. J. Psychiatria. 2005, 162: 1403-1413. [PubMed]
197. Koob G, Kreek MJ. Stres, dysregulácia spôsobov odmeňovania za liek a prechod na drogovú závislosť. Am. J. Psychiatria. 2007, 164: 1149-1159. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
198. Pandey SC, a kol. Neuropeptid Y a alkoholizmus: genetické, molekulárne a farmakologické dôkazy. Alkoholizmus: Clin. Exp. Res. 2003, 27: 149-154.
199. Gehlert D. Úvod do prehľadu neuropeptidu Y. Neuropeptidy. 2004, 38: 135-140. [PubMed]
200. Valdez GR, Koob GF. Allostáza a dysregulácia systémov faktora uvoľňujúceho kortikotropín a systémov neuropeptidov Y: implikácie pre vývoj alkoholizmu. Pharmacol. Biochem. Behave. 2004, 79: 671-689. [PubMed]
201. Kathuria S., a kol. Modulácia úzkosti blokádou anandamidovej hydrolýzy. Nat. Med. 2003, 9: 76-81. [PubMed]
202. DiMarzo V, Matias I. Endokanabinoidová kontrola príjmu potravy a energetickej bilancie. Nat. Neurosci. 2005, 8: 585-589. [PubMed]
203. Di S, a kol. Rýchle uvoľňovanie endokanabinoidov sprostredkované glukokortikoidmi a protichodná regulácia glutamátových a GABA vstupov do hypotalamických magnocelulárnych neurónov. Endocrinology. 2005, 145: 4292-4301. [PubMed]
204. Cobb CF, Van Thiel DH. Mechanizmus stimulácie nadobličiek vyvolaný etanolom. Alkoholizmus: Clin. Exp. Res. 1982, 6: 202-206.
205. Cinciripini PM, a kol. Účinky fajčenia na náladu, kardiovaskulárnu a adrenergickú reaktivitu ťažkých a ľahkých fajčiarov v prostredí bez stresu. Biol. Psychol. 1989, 29: 273-289. [PubMed]
206. Wilkins JN, a kol. Nikotín z fajčenia cigariet zvyšuje cirkulujúce hladiny kortizolu, rastového hormónu a prolaktínu u chronických fajčiarov. Psychopharmacology. 1982, 78: 305-308. [PubMed]
207. Wand GS, Dobs AS. Zmeny v osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky pri aktívnom pití alkoholu. J. Clin. Endocrinol. METABO. 1991, 72: 1290-1295. [PubMed]
208. Baumann MH a kol. Účinky intravenózneho kokaínu na plazmatický kortizol a prolaktín u ľudí, ktorí zneužívajú kokaín. Biol. Psychiatrami. 1995, 38: 751-755. [PubMed]
209. Heesch CM, a kol. Účinky kokaínu na sekréciu kortizolu u ľudí. Am. J. Med. Sci. 1995, 310: 61-64. [PubMed]
210. Robinson TE, Berridge KC. Neurálny základ drogovej túžby: motivačná senzibilizačná teória závislosti. Brain Res. Brain Res. 1993; 18: 247 – 291. [PubMed]
211. Mello NK, Mendelson JH. Účinky kokaínu na neuroendokrinné systémy: klinické a predklinické štúdie. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997; 57: 571–599. [PubMed]
212. Mendelson JH, a kol. Účinky fajčenia cigariet s nízkym a vysokým obsahom nikotínu na stavy nálady a na os HPA u mužov. Neuropsychofarmakologie. 2005, 30: 1751-1763. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
213. Sofuoglu M., a kol. Intravenózny kokaín zvyšuje u ľudí plazmatický adrenalín a norepinefrín. Pharmacol. Biochem. Behave. 2001, 68: 455-459. [PubMed]
214. Mendelson JH, a kol. Tolerancia kokaínu: Behaviorálna, kardiovaskulárna a neuroendokrinná funkcia u mužov. Neuropsychofarmakologie. 1998, 18: 263-271. [PubMed]
215. D'Souza D a kol. Psychotomimetické účinky intravenózneho delta-9-tetrahydrokanabinolu u zdravých osôb: dôsledky pre psychózu. Neuropsychofarmakológia. 2004; 29: 1558–1572. [Klinická štúdia. Článok v časopise. Randomizovaná kontrolovaná skúška] [PubMed]
216. Kreek MJ, Koob GF. Závislosť od drog: Stres a dysregulácia ciest odmeňovania mozgu. Závisí od drogového alkoholu. 1998, 51: 23-47. [PubMed]
217. Chen H, Fu Y, Sharp BM. Chronické podávanie nikotínu zvyšuje hypotalamo-hypofýzne-nadobličkové reakcie na mierny akútny stres. Neuropsychofarmakologie. 2008, 33: 721-730. [PubMed]
218. Ho WKK, a kol. Porovnanie plazmatických hormonálnych hladín medzi závislými od heroínu a normálnymi jedincami. Clinica Chimica Acta. 1977, 75: 415-419.
219. Facchinetti F, a kol. Hypotalamicko-hypofýza-nadobličková os závislých na heroíne. Závisí od drogového alkoholu. 1985, 15: 361-366. [PubMed]
220. Shively CA, a kol. Účinky chronickej miernej konzumácie alkoholu a nového prostredia na variabilitu srdcovej frekvencie u primátov (Macaca fascicularis). Psychofarmakológia (Berl.) 2007; 192: 183 – 191. [PubMed]
221. Thayer JF, a kol. Užívanie alkoholu, kortizol v moči a variabilita srdcovej frekvencie u zjavne zdravých mužov: Dôkaz o zníženej inhibičnej kontrole osi HPA u silných konzumentov alkoholu. Int. J. Psychophysiol. 2006, 59: 244-250. [PubMed]
222. Bar KJ, a kol. Variabilita srdcovej frekvencie a sympatická kožná reakcia u mužských pacientov trpiacich syndrómom akútneho vysadenia alkoholu. Alcohol Clin. Exp. Res. 2006, 30: 1592-1598. [PubMed]
223. Ignar DM, Kuhn CM. Účinky špecifickej tolerancie a abstinencie opiátov mi a kappa opiátov na sekréciu osi hypothalamo-hypofýzy a nadobličiek u potkanov. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990, 255: 1287-1295. [PubMed]
224. Borowsky B, Kuhn CM. Monoamínové sprostredkovanie aktivácie hypotalamo-hypofýzy a nadobličiek vyvolanej kokaínom. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991, 256: 204-210. [PubMed]
225. Alcaraz C, Vargas ML, Milanes MV. Chronická naloxónom indukovaná nadmerná citlivosť neovplyvňuje ani toleranciu, ani fyzickú závislosť od morfínu na osi hypotalamus-hypofýza-adrenokortikálna. Neuropeptidy. 1996, 30: 29-36. [PubMed]
226. Mantsch JR, a kol. Denné podávanie kokaínu v podmienkach s dlhým prístupom zvyšuje zvýšenie plazmatického kortikosterónu vyvolané obmedzením a zhoršuje negatívnu spätnú väzbu sprostredkovanú glukokortikoidovým receptorom u potkanov. Brain Res. 2007, 1167: 101-111. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
227. Adinoff B, a kol. Fungovanie osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky a hladiny hormónu uvoľňujúceho kortikotropín v mozgovomiechovom moku a hladiny kortikotropínu v alkohole po nedávnej a dlhodobej abstinencii. Arch. Gen. Psychiatry. 1990, 47: 325-330. [PubMed]
228. Adinoff B, a kol. Poruchy fungovania osi hypotalamo-hypofýzy a nadobličiek počas vysadenia u šiestich mužov. Am. J. Psychiatria. 1991, 148: 1023-1025. [PubMed]
229. Ehrenreich H. a kol. Endokrinné a hemodynamické účinky stresu v porovnaní so systémovým CRF u alkoholikov počas skorej a strednodobej abstinencie. Alkoholizmus: Clin. Exp. Res. 1997, 21: 1285-1293.
230. Vescovi PP, a kol. Denné zmeny plazmatických hladín ACTH, kortizolu a beta-endorfínu u závislých na kokaíne. Hormone Res. 1992, 37: 221-224. [PubMed]
231. Tsuda A, a kol. Fajčenie cigariet a psychofyziologická citlivosť na stres: Účinky nedávneho fajčenia a dočasnej abstinencie. Psychopharmacology. 1996, 126: 226-233. [PubMed]
232. Kreek MJ. Závislosti od opiátov a kokaínu: Výzva pre farmakoterapiu. Pharmacol. Biochem. Behave. 1997, 57: 551-569. [PubMed]
233. Schluger JH, a kol. Zmenená citlivosť osi HPA na testovanie metyrapónom v metadone udržiavala bývalých závislých od heroínu s pokračujúcou závislosťou od kokaínu. Neuropsychofarmakologie. 2001, 24: 568-575. [PubMed]
234. Ingjaldsson JT, Laberg JC, Thayer JF. Znížená variabilita srdcového rytmu pri chronickom zneužívaní alkoholu: vzťah k negatívnej nálade, chronickému potlačeniu myslenia a nutkavému pitiu. Biol. Psychiatrami. 2003, 54: 1427-1436. [PubMed]
235. Contoreggi C, a kol. Reakcie stresových hormónov na hormón uvoľňujúci kortikotropín u zneužívateľov návykových látok bez závažného sprievodného psychiatrického ochorenia. Soc. Biol. Psychiatrami. 2003, 54: 873-878.
236. Adinoff B, a kol. Potlačenie reakcie na stres v osi HPA: dôsledky pre relaps. Alcohol Clin. Exp. Res. 2005, 29: 1351-1355. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
237. Rasmussen DD, Wilkinson CW, Raskind MA. Chronický denný etanol a odber: 6. Účinky na sympathoadrenálnu aktivitu potkanov počas „abstinencie“. Alkohol. 2006, 38: 173-177. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
238. Rechlin T, a kol. Autonomické srdcové abnormality u pacientov závislých od alkoholu, ktorí boli prijatí na psychiatrické oddelenie. Clin. Auton. Res. 1996, 6: 119-122. [PubMed]
239. Sinha R, a kol. Zvýšené negatívne emócie a túžba po alkohole a zmenené fyziologické reakcie po vystavení stresu a narážky u osôb závislých od alkoholu. Neuropsychophamacol. 2008 [Epub pred tlačou 18 jún: doi: 10.1038 / npp.2008.78]
240. McDougle CJ, a kol. Noradrenergická dysregulácia počas prerušenia užívania kokaínu u závislých. Arch. Gen. Psychiatry. 1994, 51: 713-719. [PubMed]
241. Di Chiara G., a kol. Dopamín a drogová závislosť: jadro accumbens shell shell. Neuropharmacology. 2004; 47 (Suppl 1): 227 – 241. [PubMed]
242. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Výrazná inhibícia uvoľňovania mezolimbického dopamínu: spoločný znak abstinencie etanolu, morfínu, kokaínu a amfetamínu u potkanov. Eur. J. Pharmacol. 1992, 221: 227-234. [PubMed]
243. Parsons LH, Smith AD, Justice JB., Jr. Bazálny extracelulárny dopamín je počas abstinencie od chronického kokaínu znížený v jadre potkana accumbens. Synapsie. 1991, 9: 60-65. [PubMed]
244. Diana M, a kol. Hrubé zníženie mezolombickej dopaminergnej neurónovej aktivity počas syndrómu abstinencie od etanolu u potkanov: elektofyziologické a biochemické dôkazy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993, 90: 7966-7969. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
245. Diana M, a kol. Mezolimbický dopaminergný pokles po vysadení kanabinoidov. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998, 95: 10269-10273. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
246. Weiss F, a kol. Samostatné podávanie etanolu obnovuje abstinencie spojené s abstinenciou pri uvoľňovaní akumbálneho dopamínu a 5-hydroxytryptamínu u závislých potkanov. J. Neurosci. 1996, 16: 3474-3485. [PubMed]
247. Moore RJ, a kol. Vplyv podania kokaínu na receptory striatálneho dopamínu D1 u opíc rhesus. Synapsie. 1998, 28: 1-9. [PubMed]
248. Zhang Y, a kol. Účinok chronického „binge kokaínu“ na bazálnu hladinu a kokaínom vyvolané zvýšenie dopamínu u putudov kaudátu a jadra accumbens myší C57BL / 6J a 129 / J. Synapsie. 2003, 50: 191-199. [PubMed]
249. Nader MA, a kol. Zobrazovanie PET dopamínových D2 receptorov počas chronického kokaínového podania opiciam. Nat. Neurosci. 2006, 9: 1050-1056. [PubMed]
250. Koob GF, a kol. Neurobiologické mechanizmy pri prechode z užívania drog na drogovú závislosť. Neurosci. Biobehav. 2004; 27: 739 – 749. [PubMed]
251. Mateo Y, a kol. Znížená terminálna funkcia dopamínu a necitlivosť na kokaín po samopodávaní a deprivácii kokaínu. Neuropsychofarmakologie. 2005, 30: 1455-1463. [PubMed]
252. Beveridge T, a kol. Účinky chronického podania kokaínu na norepinefrínové transportéry v mozgu primátov. Psychopharmacology. 2005, 180: 781-788. [PubMed]
253. Porrino LJ, a kol. Účinky kokaínu: posúvací cieľ v priebehu závislosti. Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiat. 2007, 31: 1593-1600.
254. Volkow ND, a kol. Znížená dostupnosť dopamínového D2 receptora je spojená so zníženým frontálnym metabolizmom u užívateľov kokaínu. Synapsie. 1993, 14: 169-177. [PubMed]
255. Volkow ND, a kol. Pokles v dopamínových receptoroch, ale nie v dopamínových transportéroch v alkohole. Alkoholizmus: Clin. Exp. Res. 1996, 20: 1594-1598.
256. Volkow ND, a kol. Znížená striatálna dopaminergná citlivosť u pacientov závislých od detoxifikovaného kokaínu. Nature. 1997, 386: 830-833. [PubMed]
257. Martinez D., a kol. Uvoľňovanie dopamínu vyvolané amfetamínom: výrazne oslabené v závislosti od kokaínu a predpovedá výber vlastného podania kokaínu. Am. J. Psychiatria. 2007, 164: 622-629. [PubMed]
258. Gambarana C, a kol. Chronický stres, ktorý zhoršuje reaktivitu u potkanov, tiež znižuje dopaminergný prenos v jadre accumbens: štúdia na mikrodialýze. J. Neurochem. 1999, 72: 2039-2046. [PubMed]
259. Robinson TE, Berridge KC. Psychológia a neurobiológia závislosti: pohľad na motiváciu a senzibilizáciu. Addiction. 2000; 95 (Suppl 2): S91 – S117. [PubMed]
260. Nestler E, Hope B, Widnell K. Závislosť od drog: model pre molekulárny základ nervovej plasticity. Neurón. 1993, 11: 995-1006. [PubMed]
261. White F, Hu XT, Henry DJ, Zhang XF. Neurofyziologické zmeny v mezokortikolimbickom dopamínovom systéme počas opakovaného podávania kokaínu. In: Hammer R, redaktor. Neurobiológia kokaínu: bunkové a molekulárne mechanizmy. CRC Press; Boca Raton, FL: 1995. str. 95 – 115.
262. Pierce RC, Kalivas PW. Obvodový model expresie behaviorálnej senzibilizácie na amfetamínové stimulanty. Brain Res. 1997; 25: 192 – 216. [PubMed]
263. Grimm JW, Shaham Y, Hope BT. Účinok ochrannej lehoty na kokaín a sacharózu na extinkčné správanie, obnovenie vyvolané narážkou a hladiny proteínov transportéra dopamínu a tyrozínhydroxylázy v limbických a kortikálnych oblastiach u potkanov. Behave. Pharmacol. 2002, 13: 379-388. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
264. Lu L, a kol. Inkubácia kokaínovej túžby po vysadení: prehľad predklinických údajov. Neuropharmacology. 2004; 47 (Suppl 1): 214 – 226. [PubMed]
265. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Nervové mechanizmy závislosti: úloha učenia a pamäti spojenej s odmeňovaním. Annu. Neurosci. 2006, 29: 565-598. [PubMed]
266. Hughes JR. Stiahnutie tabaku v samozvracačoch. J. Consult. Clin. Psychol. 1992, 60: 689-697. [PubMed]
267. Kouri EM, pápež HG, Jr., Lukas SE. Zmeny agresívneho správania počas ukončenia dlhodobého užívania marihuany. Psychopharmacology. 1999, 143: 302-308. [PubMed]
268. Mulvaney FD, a kol. Symptomatológia a abstinencia pri kokaíne. J. Subst. Zneužívanie. Zaobchádzať. 1999, 16: 129-135. [PubMed]
269. Budney AJ, Hughes JR. Syndróm stiahnutia z kanabisu. Akt. Opin. Psychiatrami. 2006, 19: 233-238. [PubMed]
270. Volkow N, Fowler JS. Závislosť, choroba nátlaku a hnacej sily: Zapojenie orbitofrontálnej kôry. Cereb. Cortex. 2000, 10: 318-325. [PubMed]
271. Baker TB, Brandon TH, Chassin L. Motivačný vplyv na fajčenie cigariet. Annu. Psychol. 2004, 55: 463-491. [PubMed]
272. Dodge R, Sindelar J, Sinha R. Úloha depresívnych symptómov pri predpovedaní abstinencie drog pri liečbe zneužívania ambulantných látok. J. Subst. Zneužitie zaobchádzať. 2005, 28: 189-196. [PubMed]
273. Paliwal P, Hyman SM, Sinha R. Craving predpovedá čas do relapsu kokaínu: Ďalšia validácia dotazníka Now a Brief for the kokaine craving. Závisí od alkoholu. 2008, 93: 252-259. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
274. Sinha R. Úloha stresu pri relapsoch závislosti. Akt. Psychiatria Rep. 2007; 9: 388 – 395. [PubMed]
275. Wikler A. Nedávny pokrok vo výskume na neurofyziologickej závislosti na morfíne. Am. J. Psychiatria. 1948, 105: 328-338.
276. O'Brien CP a kol. Podmienené faktory zneužívania drog: Môžu vysvetliť komplikácie? J. Psychopharmacol. 1998; 12: 15–22. [PubMed]
277. Sayette MA, a kol. Meranie drogovej túžby. Addiction. 2000; 95 (Suppl 2): S189 – 210. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
278. Childress A, a kol. Cue reaktivita a intervenčné zásahy do závislosti na drogách. NIDA Res. Monogr. 1993, 137: 73-95. [PubMed]
279. Rohsenow DJ, a kol. Cue reaktivita v návykových návykoch: Teoretické a liečebné dôsledky. Int. J. Addict. 1991, 25: 957-993. [PubMed]
280. Foltin RW, Haney M. Podmienené účinky environmentálnych stimulov spárovaných s údeným kokaínom u ľudí. Psychopharmacology. 2000, 149: 24-33. [PubMed]
281. Stewart JA. Cesty k relapsu: Faktory regulujúce opakované vyhľadávanie drog po abstinencii. University of Nebraska Press; Lincoln: 2003.
282. Sinha R, a kol. Hypotalamicko-hypofýza-nadobličková os a sympaticko-adreno-medulárne odpovede počas stresom indukovaných a závislých návykov vyvolaných kokaínom. Psychofarmakológia (Berl.) 2003; 170: 62 – 72. [PubMed]
283. Sinha R, O'Malley SS. Alkohol a túžba: Zistenia z kliniky a laboratória. Alkohol Alkohol. 1999; 34: 223–230. [PubMed]
284. Sinha R, Catapano D, O'Malley S. Stresom vyvolaná túžba a stresová reakcia u jedincov závislých od kokaínu. Psychopharmacology (Berl.) 1999; 142: 343–351. [PubMed]
285. Sinha R, a kol. Psychologický stres, narážky súvisiace s drogami a chuť na kokaín. Psychopharmacology (Berl). 2000, 152: 140-148. [PubMed]
286. Fox HC, a kol. Stresom vyvolaná chuť na túžbu a túžba po alkohole u nedávno abstinentných osôb závislých od alkoholu. Alkoholizmus: Clin. Exp. Res. 2007, 31: 395-403.
287. Hyman SM, a kol. Pri liečbe naltrexónom je u pacientov závislých od opioidov stresom a drogami vyvolaná chuť do jedla. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2007, 15: 134-143. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
288. Lovallo WR, a kol. Tupá stresová kortizolová reakcia u abstinujúcich mužov závislých od alkoholu a polysubstan. Alkoholizmus: Clin. Exp. Res. 2000, 24: 651-658.
289. Al'absi M, Hatsukami DK, Davis G. Zoslabené adrenokortikotropné reakcie na psychologický stres sú spojené s ranným relapsom fajčenia. Psychopharmacology (Berl.) 2005; 181: 107–117. [PubMed]
290. Badrick E, Kirschbaum C, Kumari M. Vzťah medzi stavom fajčenia a sekréciou kortizolu. J. Clin. Endocrinol. METABO. 2007, 92: 819-824. [PubMed]
291. Fox HC, a kol. Zvýšená citlivosť na stres a chuť na drogy / alkohol u abstinentných osôb závislých od kokaínu v porovnaní so sociálnymi konzumentmi. Neuropsychofarmakologie. 2008, 33: 796-805. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
292. Grant S, a kol. Aktivácia pamäťových obvodov počas chuťovej aktivity vyvolanej kokaínom. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996, 93: 12040-12045. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
293. Childress AR, a kol. Limbická aktivácia počas chuťovej aktivity vyvolanej kokaínom. Am. J. Psychiatria. 1999, 156: 11-18. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
294. Kilts C, Schweitzer JB, Quinn CK, a kol. Nervová aktivita súvisiaca s túžbou po drogách pri závislosti od kokaínu. Arch. Gen. Psychiatry. 2001, 58: 334-341. [PubMed]
295. Kilts CD, a kol. Nervové koreláty narážok vyvolaných túžbou u žien závislých od kokaínu. Am. J. Psychiatria. 2004, 161: 233-241. [PubMed]
296. Li CS, Kosten TR, Sinha R. Sexuálne rozdiely v aktivácii mozgu počas snímania stresu u abstinentných užívateľov kokaínu: Štúdia zobrazovania funkčnej magnetickej rezonancie. Biol. Psychiatrami. 2005, 57: 487-494. [PubMed]
297. Sinha R, Li CS. Zobrazovanie túžby po drogách a alkoholoch vyvolané stresom a narážkou: súvislosť s relapsmi a klinickými dôsledkami. Drug Alkohol Rev. 2007; 26: 25 – 31. [PubMed]
298. Sinha R, a kol. Neurálna aktivita spojená so záťažou vyvolanou kokaínom: Funkčná štúdia magnetického zobrazovania. Psychopharmacol. 2005, 183: 171-180.
299. Wong DF, a kol. Zvýšená obsadenosť dopamínových receptorov v ľudskom striate počas túžby po vyvolaní kokaínu. Neuropsychofarmakologie. 2006, 31: 2716-2727. [PubMed]
300. Volkow ND, a kol. Kokaínové narážky a dopamín v dorzálnom striatume: mechanizmus túžby po závislosti od kokaínu. J. Neurosci. 2006, 26: 6583-6588. [PubMed]
301. Grusser S., a kol. Aktivácia striata a stredného prefrontálneho kortexu vyvolaná narážkou je spojená s následným relapsom abstinujúcich alkoholikov. Psychofarmakológia (Berl.) 2004; 175: 296 – 302. [PubMed]
302. Wrase J, a kol. Vývoj podnetov spojených s alkoholom a aktivácia mozgu vyvolaná u alkoholikov. J. Assoc. Eur. Psychiatri. 2002, 17: 287-291.
303. Heinz A, a kol. Korelácia medzi dopamínovými D (2) receptormi vo ventrálnom striatu a centrálnym spracovaním alkoholových tág a túžbou. Am. J. Psychiatria. 2004, 161: 1783-1789. [PubMed]
304. Martinez D., a kol. Závislosť od alkoholu je spojená so zníženým prenosom dopamínu vo ventrálnom striatu. Biol. Psychiatrami. 2005, 58: 779-786. [PubMed]
305. Hester R, Garavan H. Výkonná dysfunkcia pri závislosti od kokaínu: dôkaz nezhodnej frontálnej, cingulačnej a cerebelárnej aktivity. J. Neurosci. 2004, 24: 11017-11022. [PubMed]
306. Kaufman J, Ross TJ, Stein EA, Garavan H. Cingulate hypoaktivita u užívateľov kokaínu počas úlohy GO-NOGO, ktorá bola odhalená funkčným zobrazením magnetickej rezonancie súvisiacim s udalosťami. J. Neurosci. 2003, 23: 7839-7843. [PubMed]
307. Noel X, a kol. Deficit inhibície odozvy je zapojený do zlého rozhodovania v riziku u neannesických jednotlivcov s alkoholizmom. Neuropsychológie. 2007, 21: 778-786. [PubMed]
308. Ersche KD a kol. Abnormálne frontálne aktivácie súvisiace s rozhodovaním u súčasných a bývalých závislých na amfetamíne a opiátoch. Psychofarmakológia (Berl.) 2005; 180: 612 – 623. [PubMed]
309. Ersche KD a kol. Profil výkonných a pamäťových funkcií spojených s amfetamínom a závislosťou od opiátov. Neuropsychofarmakologie. 2006, 31: 1036-1047. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
310. Ersche KD, Roiser JP, Robbins TW, Sahakian BJ. Chronické užívanie kokaínu, ale nie chronické užívanie amfetamínu, je spojené s pretrvávajúcou reakciou u ľudí. Psychofarmakológia (Berl.) 2008; 197 (3): 421 – 431. [PubMed]
311. Paulus MP, Tapert SF, Schuckit MA. Vzorky nervovej aktivácie subjektov závislých od metamfetamínu počas rozhodovania predpovedajú relaps. Arch. Gen. Psychiatry. 2005, 62: 761-768. [PubMed]
312. Li C.-sR, a kol. Neurálne korelácie riadenia impulzov počas inhibície signálu zastavenia u mužov závislých od kokaínu. Neuropsychofarmakologie. 2008, 33: 1798-1806. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
313. O'Brien CP. Anticravingové lieky na prevenciu relapsov: možná nová trieda psychoaktívnych liekov. Am. J. Psychiatria. 2005; 162: 1423–1431. [PubMed]
314. Vocci F, Acri J, Elkashef A. Vývoj liekov na návykové poruchy: stav vedy. Am. J. Psychiatria. 2005, 162: 1432-1440. [PubMed]
315. Shaham Y, a kol. Model návratu drogových relapsov: história, metodika a hlavné zistenia. Psychopharmacology. 2003, 168: 3-20. [PubMed]
316. Shaham Y, Hope BT. Úloha neuroadaptácií pri relapse k vyhľadávaniu drog. Nat. Neurosci. 2005, 8: 1437-1439. [PubMed]
317. Weiss F. Neurobiológia túžby, podmienená odmena a recidíva. Akt. Opin. Pharmacol. 2005, 5: 9-19. [PubMed]
318. Marinelli PW, a kol. Antagonista receptora CRF1 antalarmín zmierňuje zvýšenie operatívneho podania alkoholu vyvolaného yohimbínom a obnovenie hľadania alkoholu u potkanov. Psychofarmakológia (Berl.) 2007; 195: 345 – 355. [PubMed]
319. George O, a kol. Aktivácia systému CRF-CRF1 sprostredkuje zvýšenie samoaplikácie nikotínu u potkanov závislých od nikotínu. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007, 104: 17901-17902. [Článok zdarma pre PMC] [PubMed]
320. Mantsch JR, a kol. Po samote podávaní kokaínu s dlhým prístupom u potkanov sa zosilnenie faktora uvoľňujúceho stres a kortikotropín vyvolané obnovenie a aktívne reakcie na správanie súvisiace so stresom zosilňujú. Psychofarmakológia (Berl.) 2008; 195: 591 – 603. [PubMed]
321. Koob GF, Le Moal M. Plasticity neurocircuitry odmeňovania a „temná strana“ drogovej závislosti. Nat. Neurosci. 2005, 8: 1442-1444. [PubMed]
322. Lu L, a kol. Systémové a centrálne injekcie amygdaly agonistu mGluR (2 / 3) LY379268 zoslabujú expresiu inkubácie kokaínovej túžby. Biol. Psych. 2007, 61: 591-598.
323. Zhao Y, a kol. Aktivácia metabotropných glutamátových receptorov skupiny II zoslabuje tak stresom, ako aj podnetom vyvolané vyhľadávanie etanolu a moduluje expresiu c-fos v hippocampe a amygdale. J. Neurosci. 2006, 26: 9967-9974. [PubMed]
324. Aujla H, Martin-Fardon R, Weiss F. Potkany s predĺženým prístupom k kokaínu vykazujú zvýšenú reaktivitu na stres a citlivosť na anxiolytické účinky agonistu mGluR 2 / 3 LY379268 počas abstinencie. Neuropsychofarmakologie. 2007, 33: 1818-1826. [PubMed]
325. Sinha R, a kol. Stresom vyvolaná chuť na kokaín a hypotalamo-hypofyzárne-nadobličkové reakcie predpovedajú výsledky relapsu kokaínu. Arch. Gen. Psychiatry. 2006, 63: 324-331. [PubMed]
326. Cooney NL, a kol. Alkohol narážal na reaktivitu, reaktivitu negatívnej nálady a relaps u liečených alkoholikov. J. Abnorm. Psychol. 1997, 106: 243-250. [PubMed]
327. Junghanns K, Backhaus J, Tietz U. Zhoršená stresová reakcia na sérový kortizol je prediktorom včasného relapsu. Alkohol Alkohol. 2003, 38: 189-193. [PubMed]
328. Brady KT, a kol. Reaktivita na studenú presorickú úlohu: prediktory konzumácie alkoholu u osôb závislých od alkoholu s posttraumatickou stresovou poruchou a bez nej. Alcohol Clin. Exp. Res. 2006, 30: 938-946. [PubMed]
329. Breese GR, a kol. Zvýšenie záťaže túžby počas triezvosti a riziko recidívy. Alkoholizmus: Clin. Exp. Res. 2005, 29: 185-195.
330. Sinha R, Kimmerling A, Doebrick C. Účinky lofexidínu na stresom vyvolané a vyvolané túžby po opioidoch a abstinenciu opioidov: predbežné zistenia. Psychopharmacology. 2007, 190: 569-574. [PubMed]
;