Vzorky sekrécie kortizolu v závislosti a závislosti (2006)

Int J Psychophysiol. Rukopis autora; dostupné v PMC 2008 Feb 27.

Int J Psychophysiol. 2006 Mar; 59 (3): 195 – 202.
Publikované online 2006 Jan 24. doi: 10.1016 / j.ijpsycho.2005.10.007
PMCID: PMC2257874
NIHMSID: NIHMS40262

William R. Lovallo^*

Informácie o autorovi ► Autorské práva a licenčné informácie

Konečná upravená verzia tohto článku vydavateľa je k dispozícii na stránke Int J Psychophysiol

Pozri ďalšie články v PMC to citát publikovaný článok.

abstraktné

Závislosť od alkoholu alebo nikotínu zahŕňa zmenené fungovanie motivačných systémov mozgu. Zmenené fungovanie osi hypotalamus-hypofýza-adrenokortikálna (HPA) môže viesť k zisteniu podstaty motivačných zmien sprevádzajúcich závislosť a náchylnosti k závislosti. Alkohol a nikotín vykazujú najmenej tri formy interakcie s fungovaním HPA. Akútny príjem oboch látok spôsobuje stresové reakcie kortizolu. Ich trvalé užívanie môže narušiť reguláciu HPA. Napokon, riziko závislosti a relapsu po ukončení liečby môže byť spojené s nedostatočnou reaktivitou kortizolu na rôzne stresové faktory. HPA je regulovaná v hypotalame dennými a metabolickými signálmi, ale počas akútnych emocionálnych stavov je jej regulácia nahradená signálmi z limbického systému a prefrontálnej kôry. Táto organizácia zhora nadol umožňuje HPA reagovať na vstupy, ktoré odrážajú motivačné procesy. HPA je teda užitočný systém na štúdium psychofyziologickej reaktivity u osôb, ktoré sa môžu líšiť v kognitívnych, emocionálnych a behaviorálnych tendenciách spojených so závislosťou a rizikom závislosti. Chronické, nadmerné požívanie alkoholu a nikotínu môže spôsobiť zmeny v týchto frontálno-limbických interakciách a môže zodpovedať za rozdiely v reakcii HPA pozorované u alkoholikov a fajčiarov. Navyše už existujúce zmeny vo frontálno-limbických interakciách s HPA môžu odrážať závislosť, ako sa ukazuje v štúdiách na potomkoch rodičov zneužívajúcich alkohol a drogy. Pokračujúci výskum vzťahu medzi funkciou HPA, citlivosťou na stres a závislosťami môže priniesť poznatky o tom, ako mozgové motivačné systémy podporujú závislosti a riziko závislostí.

Kľúčové slová: Hypotalamicko-hypofýza-nadobličková os, Závislosti, Nikotín, Alkohol, Kortizol, Stres

1. Úvod

Hypotalamus riadi sekréciu kortizolu; hormón potrebný pre život, ktorý reguluje fungovanie všetkých buniek v tele. Vylučovanie kortizolu je akútne citlivé na vstupy z limbického systému a prefrontálnej kôry v časoch stresu. Táto motivačne relevantná komunikácia medzi limbickým systémom a hypotalamo-hypofyzárno-adrenokortikálnou osou (HPA) interaguje s alkoholom a zneužívaním alkoholu najmenej tromi spôsobmi. Požitie alkoholu spôsobuje akútnu odpoveď na kortizol. Dlhodobé zneužívanie alkoholu dereguluje bazálnu a stresovo reaktívnu sekréciu kortizolu. Genetický sklon k zneužívaniu alkoholu a drog môže byť sprevádzaný zníženou reakciou HPA na stres. Tento článok hodnotí bazálnu a stresovo reaktívnu kontrolu HPA vo vzťahu k alkoholizmu s odkazom na nikotín a ďalšie závislosti.

1.1. Diurálna a stresová regulácia HPA

Sekrécia kortizolu odráža aktivitu HPA. Táto aktivita je vyvolaná dennými a metabolickými vstupmi, ako aj stresovými reakciami (De Kloet a Reul, 1987; Linkowski a kol., 1993). Bazálna alebo denná sekrécia kortizolu uvedená v Obr. 1, vrcholy ráno o čase prebudenia a postupne klesajú v bdelom čase, aby sa dosiahlo denné minimum počas prvej polovice cyklu spánku (Czeisler a kol., 1976). Ranná dávka kortizolu je riadená pôsobením hodinových génov v suprachiasmatickom jadre hypotalamu, ktoré iniciujú neurónové signály do paraventrikulárneho jadra (PVN) (Linkowski a kol., 1993). Na tieto signály reagujú špecializované neuróny PVN. Ich axóny končia strednou eminenciou hypotalamu, kde uvoľňujú CRF do portálnej cirkulácie, čo spôsobuje, že predný hypofýza vylučuje adrenokortikotropný hormón (ACTH) do systémovej cirkulácie. ACTH sa transportuje do nadobličiek, kde spôsobuje, že kôra nadobličiek zvyšuje syntézu a uvoľňovanie kortizolu do obehu. Tento denný vzorec je modulovaný počas celého dňa metabolickými vstupmi, ktoré vznikajú vo vzťahu k hladinám glukózy v krvi (Van Cauter a kol., 1992). Kortizol nakoniec pomáha regulovať svoju vlastnú sekréciu tým, že uplatňuje negatívnu spätnú väzbu na hypofýzu, hypotalamus a hippocampus (Bradbury a kol., 1994). Z týchto dôvodov označujeme tento základný model regulácie HPA za dennú a metabolickú povahu. Chronické poruchy tohto spôsobu dennej sekrécie môžu odrážať poruchu na jednej alebo viacerých úrovniach v tomto systéme.

Krivka sekrécie kortizolu v plazme 24-h u ľudí. Vrchol sekrécie sa vyskytuje takmer v čase prebudenia a má prvú hranicu počas prvej polovice cyklu spánku. Drobné vzostupy je možné pozorovať v súvislosti s jedlom v poludnie a skoro večer.

Od práce Hansa Selyeho sme si boli vedomí, že HPA je mimoriadne reaktívna na stresory, ktoré spochybňujú blaho organizmu (Selye, 1936). Stresory tvoria dve hlavné triedy: tie, ktoré majú pôvod v telesných poruchách, ako je krvácanie, a tie, ktoré vznikajú ako vonkajšie hrozby, ako napríklad konfrontácia predátora. Prvý z nich sa môže považovať za stresory zdola nahor, pretože ich vstupy vystupujú z tela do mozgu. Naopak, vonkajšie hrozby a psychologické ťažkosti sa môžu považovať za zhora nadol; aktivujú os stresu kvôli tomu, ako sú vnímané a interpretované (Lazarus a Folkman, 1984; Lovallo a Gerin, 2003). Psychologickí streséri získavajú svoj vplyv vďaka tomu, ako ich interpretujeme vo vzťahu k našim dlhodobým plánom a očakávaniam vo svete (Lazarus a Folkman, 1984). Je pozoruhodné, že kortizol pomerne dobre reaguje na akútne psychologické ťažkosti, čo naznačuje, že zdrojom aktivácie HPA musí byť v takýchto prípadoch spojenie z limbického systému a prefrontálnej kôry s hypotalamom.

Naše chápanie kortizolových reakcií na psychologický stres sa zvýšilo objavom, že kortizol má rozšírený systém receptorov nad hypotalamom. Nachádza sa v hippocampe, limbickom systéme a v prefrontálnej kôre (McEwen a kol., 1968; Sanchez a kol., 2000). Distribúcia týchto receptorov silne argumentuje tým, že vyššie mozgové centrá hrajú úlohu počas reakcie na psychický stres a spôsobujú reakcie HPA. V skutočnosti je počas období psychickej tiesne denný vzorec kortizolu potlačený signálmi do hypotalamu, ktoré pochádzajú z limbického systému. Signály vznikajú v amygdale a v lôžkových jadrách stria terminalis, štruktúr, ktoré sú aktivované podmienenými a nepodmienenými stimulmi a ktoré prenášajú informácie s hodnotou prežitia (Amaral a kol., 1992; Halgren, 1992; LeDoux, 1993). Amygdala preto stojí v centre nervovej siete, ktorá vyvoláva reakcie na vyhýbanie sa a vrodené a naučené podnety (Rolls a Stringer, 2001). Výstupy z jadier amygdaly a lôžka interagujú s okolitými štruktúrami, ako je napríklad nucleus accumbens, ktoré zase intenzívne komunikujú s prefrontálnou kôrou (Carboni a kol., 2000; Figueiredo a kol., 2003; Herman a kol., 2003). Jadrá lôžka tiež poskytujú primárne vstupy do PVN, ktoré generujú HPA reakciu na psychologický stres. Tieto frontálne-limbické procesy preto tvoria neurofyziologický mechanizmus, prostredníctvom ktorého môžu psychologické udalosti generovať kortizolové odpovede (Lovallo a Thomas, 2000). Tieto vplyvy sú zosilnené počas období psychologického stresu pomocou vstupov norepinefrínu, ktoré stúpajú z locus ceruleus v mozgovom kmeni, aby aktivovali mozgovú kôru a limbický systém (Harris a Aston-Jones, 1994; Pacak a kol., 1995). Stresová reakcia je ďalej integrovaná cez centrálny nervový systém rozsiahlym systémom neurónov secernujúcich CRF nachádzajúcich sa v mozgovej kôre a limbickom systéme (Petrusz a Merchenthaler, 1992). Z dôvodu frontálno-limbického pôvodu psychologických stresových reakcií môžu variácie v akútnej kortizolovej reakcii na stres odhaliť rozdiely medzi jednotlivcami v reaktivite limbického systému a psychologických kontrolách ich správania.

Z vyššie uvedeného vyplýva, že HPA reaguje na najzákladnejšie motivačné procesy, ako je hľadanie potravy, požitie živín, regulácia metabolizmu a ohrozenie pohody. Závislosti na alkohole, nikotíne a iných drogách nevyhnutne zahŕňajú prepracovanie týchto vzťahov. Môžeme preto vidieť, že zmenené fungovanie HPA pri poruchách užívania návykových látok má zásadný význam pri porozumení základných mozgových mechanizmov.

2. Vlastnosti závislostí

Alkoholizmus je sociálne definovaný konštrukt odrážajúci postupnú stratu kontroly správania nad užívaním sociálne sankcionovanej drogy (American_Psychiatric_Association, 1994). Užívanie alkoholu a nezákonných drog av menšej miere závislosť od nikotínu môže zahŕňať: (1) užívanie nad rámec akceptovaných noriem alebo bez ovplyvnenia; (2) opustenie obvyklých činností; (3) narušenie rodinného života, zamestnania a právnych ťažkostí; (4) neschopnosť obmedziť alebo zastaviť aktivitu napriek opakovaným pokusom; a (5) abstinenčné príznaky po ukončení používania. Pravdepodobnosť, že bežné zraniteľné miesta sú základom rôznych závislostí, je podporovaná vysokou mierou zneužívania komorbíd (Burns a Teesson, 2002; Tapert a kol., 2002). Spoločný výskyt viacerých závislostí tiež naznačuje, že bežné zraniteľné miesta môžu byť základom ktorejkoľvek závislosti.

3. Závislosť a motivačné systémy mozgu

Objavujúci sa pohľad na spoločné znaky závislostí podporuje výskum, ktorý ukazuje, že závislosť zahŕňa genetické a získané zmeny v motivačných systémoch v mozgu. V sérii vplyvných prác George Koob a jeho kolegovia ukázali, že mechanizmy odmeňovania sú narušené v kmeňoch potkanov, ktoré sú náchylné na samopodávanie alkoholu a iných drog. Táto dysregulácia sa zhoršuje dlhodobým vystavením drog zneužívaniu na nízkej úrovni (Ahmed a Koob, 1998; Koob, 2003; Koob a Bloom, 1988; Koob a kol., 1994). Podľa Koobových slov bol emocionálny a motivačný aparát mozgu „unesený“ u osôb, ktoré sa stali závislými od zneužívania drog (Koob a Le Moal, 1997).

Iné štúdie ukazujú všadeprítomné zmeny citlivosti na stres HPA vo vzťahu k expozícii a závislosti na liekoch (Valdez a kol., 2003). Tieto zmeny zahŕňajú zmeny v dopaminergnej a opiodergnej regulácii funkcie CNS (Oswald a Wand, 2004). Tieto zistenia ilustrujú viaceré zistenia. V prvom rade akútne podávanie liekov zneužívajúcich často spôsobuje HPA reakciu, čo vedie k zvýšenej sekrécii kortizolu (Broadbear a kol., 2004; Mendelson a kol., 1971). Ako behaviorálny stres, tak abstinenčné príznaky sú vzájomne zameniteľné, čo sa prejavuje ich vzájomnou schopnosťou vyvolať u potkanov správanie podobné strachu (Breese a kol., 2004). Okrem toho rýchle stiahnutie lieku spôsobuje uvoľnenie CRF v rozsiahlych oblastiach mozgu, čo urýchľuje systémovú stresovú reakciu (Rodriguez de Fonseca a kol., 1997). Samotný stres zvyšuje chuť na kokaín u ľudských násilníkov (Sinha a kol., 2000) a zvyšuje samoaplikáciu liečiva na zvieracích modeloch (Piazza a Le Moal, 1998). Na druhej strane sa zdá, že samoaplikácia závisí od nervových signálov generovaných spätnou väzbou kortizolu do centrálneho nervového systému (CNS), pretože zníženie produkcie glukokortikoidových receptorov CNS tiež spôsobuje zníženie samoaplikácie kokaínu (Deroche-Gamonet a kol., 2003). Akútne podávanie kortizolu vyvoláva chuť u ľudí závislých od kokaínu (Elman a kol., 2003), čo opäť naznačuje aktívnu úlohu HPA pri zvýšenom príjme liekov. V súčasnosti nie je pevne stanovené, či samoaplikácia a chuť na liek odrážajú: (1) aktiváciu CRF spojenú s vytváraním stresovej reakcie, alebo (2), ak sú viac závislé od negatívnej spätnej väzby kortizolu na CNS, ktorý je zodpovedný za reguláciu trvania a intenzity stresových reakcií alebo (3), ak sa charakter tejto spätnej väzby zmení v dôsledku variácií glukokortikoidového receptora.

Interakcia medzi stresom a vlastným podávaním liečiva závisí od rovnakej dráhy dopamínu, ktorá reaguje počas hľadania a príjmu liečiva. Stres aj akútne podávanie niekoľkých zneužívaných liekov zvyšujú excitabilitu dopamínových neurónov pochádzajúcich z ventrálnej tegmentálnej oblasti mozgového kmeňa (Saal a kol., 2003). Blokáda glukokortikoidového receptora bráni zvýšeniu stresu excitability neurónov dopamínového neurónu, aj keď nezabráni účinku na túto excitabilitu vyvolaným liekom. To naznačuje, že stres a zneužívanie drog môžu iniciovať svoje účinky rôznymi spôsobmi, ale že pôsobia na mozgové dopamínové systémy ako spoločnú cestu k samopodaniu (Saal a kol., 2003).

Vyššie uvedené dôkazy naznačujú, že reakcia limbického systému na emocionálne stimuly a HPA reakcie na stres sú zaujímavé z hľadiska príjmu drog, zraniteľnosti závislosti a potenciálu recidívy u ľudí. V súlade s týmto modelom založeným na mozgu existuje tendencia výskytu závislosti v závislosti od rodiny, čo naznačuje, že gény pripisujúce toto zvýšené riziko ovplyvňujú rovnaké mozgové systémy, ktoré sa menia v dôsledku závislosti (Cloninger, 1987; Cloninger a kol., 1981). Štúdie diskutované nižšie naznačujú možnosť, že osoby s rodinnou anamnézou alkoholizmu mohli zmeniť centrálnu opioidnú funkciu, ktorá ovplyvňuje frontálne-limbické procesy potrebné na vyhodnotenie udalostí a dopaminergnú aktivitu, ktorá podporuje samoaplikáciu drog.

4. Regulácia kortizolu u osôb s vysokým rizikom závislosti

Existuje niekoľko dôkazov, ktoré naznačujú zmeny v reakcii na os HPA vo vzťahu k súčasným a minulým závislostiam, ako aj riziko závislosti od pozitívnej rodinnej histórie. Dôkazy o interakcii medzi funkciou HPA a užívaním alkoholu, nikotínu a nezákonných drog začínajú skutočnosťou, že všetky takéto látky spôsobujú farmakologickú aktiváciu akútne HPA reakcie (Rivier, 1996). Druhým bodom interakcie je, že pri dlhodobom používaní týchto látok na vysokej úrovni môže byť pravdepodobné, že HPA bude deregulovaný.Kvety Adinoff a Risher, 1991). Zmenená reaktivita HPA u bývalých páchateľov alebo osôb ohrozených zneužívaním na základe rodinnej anamnézy sa môže odvodiť zo základných psychobiologických charakteristík, a preto sa objaví pri absencii súčasného zneužívania (Adinoff a kol., 2005b; King et al., 2002).

Táto myšlienka začína zisteniami, že akútne podávanie alkoholu zvyšuje funkciu HPA u potkanov (Rivier a kol., 1984) a ľudí (Mendelson a kol., 1971, 1966). Osoby závislé od alkoholu, nikotínu a iných liekov môžu vykazovať chronickú aktiváciu HPA počas období vysokého príjmu (Steptoe a Ussher, 2006; Wand and Dobs, 1991) a počas sťahovania, so stratou normálnej formy dennej sekrécie niekoľko dní až týždňov potom (Kvety Adinoff a Risher, 1991). Ak sa zachováva abstinencia, obnoví sa obvyklý denný režim. Alkoholici znovu získajú relatívne normálny profil dennej sekrécie kortizolu približne za jeden až štyri týždne abstinencie (Adinoff a kol., 2005a,b; Iranmanesh a kol., 1989). Regulácia HPA však nemusí byť úplne normálna ani po obnovení denného cyklu. Adinoff uviedol, že abstinentní alkoholici majú nedostatočnú kortizolovú odpoveď na stimuláciu HPA prostredníctvom CRF (Adinoff a kol., 2005a,b).

V súlade s týmto zistením abstinujúci alkoholici majú otupenú kortizolovú odpoveď na fyzické a psychologické stresory najmenej 4 týždňov po odobratí (Bernardy a kol., 1996; Errico a kol., 1993; Lovallo a kol., 2000; Margraf a kol., 1967). V týchto štúdiách kontroly a pacienti hlásili rovnaké množstvo psychologického utrpenia v reakcii na expozíciu stresoru, a preto vylučovali rozdielne interpretácie alebo reakcie nálady ako príčiny oslabenej citlivosti. Iné štúdie tohto typu sa tiež zhodujú v tom, že kortizolové reakcie sú redukované na stres zo strany verejnosti u abstinentných používateľov 3,4-metyléndioxymetamfetamínu („extáza“) (Gerra a kol., 2003b) a negatívnym emóciám vyvolaným fotografiami u abstinujúcich závislých od heroínu (Gerra a kol., 2003a). Abstinenti závislí od heroínu tiež znížili kortizolové reakcie počas hry vyvolávajúcej nepriateľstvo (Gerra a kol., 2004). Zdá sa, že abstinentní alkoholici, závislí od heroínu a užívatelia extázy vykazujú pretrvávajúcu hyporeaktivitu na behaviorálny stres a súvisiace ovplyvnenie indukcie. Tieto zistenia súhrnne poukazujú na pretrvávajúce prerušenie obvyklých vstupov do hypotalamu v limbickom systéme u osôb so zvýšeným potenciálom zneužívania. Pretože títo pacienti mali v anamnéze dlhodobý príjem alkoholu alebo drog, nie je jasné, či ich deficity kortizolovej odpovede boli dôsledkom pitia alebo závislosti na drogách, či by sa reakcie HPA v priebehu času zotavili, alebo či deficit odpovede ukazuje na existujúce zmeny limbického systému. kontrolu nad HPA.

Nedávna štúdia abstinujúcich alkoholikov poskytuje alternatívnu perspektívu (Munro a kol., 2005). Podobné odpovede ACTH a kortizolu sa pozorovali u zdravých kontrol a alkoholici, ktorí sa zdržiavali priemerne po dobu 3.5 rokov až do 17 rokov. Možno je pozoruhodné, že títo alkoholici sa v remisii nelíšili od kontrolných prejavov depresie, čo je vlastnosť, ktorá sa líši od väčšiny štúdií o alkohole. Nie je okamžite jasné, či alkoholici získali normálnu úroveň odpovede na HPA s dlhodobou abstinenciou, či boli po celý čas normálni, alebo či ich nedostatok psychologickej komorbidity naznačil, že boli menej ovplyvnení sekundárnymi charakteristikami súvisiacimi s hyporeaktívnou osou HPA. , Nulové výsledky však vyvolávajú užitočné otázky o možných zdrojoch heterogenity v alkohole. Zmeny v reakcii HPA na stres a na opioidnú výzvu môžu súvisieť s komorbidnou depresiou alebo externalizujúcimi sa tendenciami, ako je napríklad hľadanie novosti (Oswald a kol., 2004) a nízka spoločenskosť (Sorocco a kol., 2006). To naznačuje užitočné cesty pre budúcu prácu na príčinách hyporeaktivity HPA vo vzťahu k závislosti.

5. Tupá reaktivita kortizolu a závažnosť závislosti

Štúdie preukazujúce zníženú reaktivitu HPA pri poruchách spojených s užívaním návykových látok vyvolávajú otázku, či je rozdiel v reaktivite dôsledkom závislosti alebo charakteristikou dotknutých osôb. Obmedzené, ale naznačujúce dôkazy naznačujú, že hyporeaktívna HPA signalizuje závažnosť základného návykového procesu. Alkoholici v liečbe majú tendenciu k rýchlejšiemu relapsu, keď majú menšie kortizolové reakcie na stres z reči (Junghanns a kol., 2003) alebo v reakcii na narážky na alkohol v postupe narúšania expozície (Junghanns a kol., 2005). Štúdie o abstinentných fajčiaroch, uvádzané v tomto čísle, ukazujú, že malé stresové reakcie kortizolu signalizujú väčší potenciál recidívy (al'Absi, 2006). Recidíva súvisí aj s rozsahom redukcie kortizolu po ukončení fajčenia, čo naznačuje relatívne nižšie tonické hladiny kortizolu u osôb s väčším potenciálom relapsu (Steptoe a Ussher, 2006).

6. Blokovanie opiátov, kortizolová reakcia a pozitívna rodinná anamnéza alkoholizmu

Štúdie s použitím látok blokujúcich opioidy, naloxónu a naltrexónu, poskytujú pohľad na povahu oslabenej citlivosti na HPA pozorovanú u alkoholikov a podporujú myšlienku, že takéto deficity predchádzajú silnému pitiu. Wand a kolegovia podali intravenózny naloxón neatraktívnym mladým dospelým s (FH +) a bez (FH-) v anamnéze alkoholizmu v rodinnej anamnéze a zistili, že FH + mala v priebehu nasledujúcich 120 min. Veľkú a rýchlu odpoveď na kortizol v porovnaní s FH− (Wand a kol., 1998). Iné testy vylúčili rozdiely v periférnej odozve ako zdroj týchto zistení (Oswald a Wand, 2004). King tiež uviedol, že orálny naltrexón spôsobuje väčšie a dlhšie trvanie kortizolových odpovedí vo FH + ako vo FH- (King et al., 2002). Jej FH + subjekty hlásili výraznejší pokles pocitu vitality, opäť poukazujúci na účinky opioidnej blokády na centrálny nervový systém. Tieto výsledky ukazujú zmenenú centrálnu reguláciu HPA vo FH +, ktorí nemajú osobnú anamnézu silného pitia.

Vyššie uvedené štúdie naznačujú, že oslabené reakcie HPA u alkoholikov môžu odrážať rozdiel, ktorý predchádza ich nadmernému pitiu. Obr. 2 je prevzatý z modelu vyvinutého spoločnosťou Wand, ktorý naznačuje, ako môžu neuróny produkujúce opioidy pôsobiť na hypotalamus, prefrontálnu kôru a mozgový kmeň a ovplyvňovať tak reakciu HPA vo vzťahu k genetickému riziku alkoholizmu. (1) Opioidné neuróny z oblúkovitého jadra hypotalamu normálne inhibujú CRF-neuróny PVN, čím obmedzujú dodávanie CRF do hypofýzy, čím znižujú uvoľňovanie ACTH a kortizolu a možno znižujú reakciu na stres. Blokáda opioidov tak uvoľňuje PVN z tohto tonického obmedzenia, čo umožňuje zvýšenie produkcie kortizolu. (2) Opioidné neuróny v mozgovom kmeni normálne inhibujú bunky produkujúce NE v locus ceruleus. Opioidná blokáda uvoľňuje locus ceruleus z tohto inhibičného vplyvu, čo umožňuje uvoľňovaniu NE aktivovať CRF-neuróny PVN, čo opäť umožňuje zvýšenie produkcie kortizolu. (3) Sekundárny účinok blokovania opioidov sa vyskytuje v prefrontálnej kôre. Opioidné neuróny normálne aktivujú uvoľňovanie DA v nucleus accumbens. Blokovanie opioidmi znižuje toto uvoľnenie DA, čo potenciálne mení nálady a spracováva informácie o odmene. Podľa Wandovho modelu by blokáda opioidov zvýšila reaktivitu HPA, znížila účinnosť odmien a mala negatívny vplyv na náladu (King et al., 2002).

Účinky blokády opioidov na sekréciu kortizolu. Blokáda opiátov v mozgu zvyšuje sekréciu kortizolu a mení náladu. (1) Opioidné neuróny z oblúkového jadra hypotalamu normálne inhibujú produkciu CRF neurónmi PVN, čím znižujú ...

Wand navrhuje, aby blokáda opioidov mohla spôsobiť väčšie kortizolové účinky u FH + kvôli variácii génu μ-opioidného receptora, ktorý kóduje produkciu vysokoafinitného opioidného receptora na CNS neurónoch (Oswald a Wand, 2004). V teste tejto hypotézy mali muži, ktorí mali jednu alebo dve kópie vysokoafinitnej alely, dvojnásobne väčšiu kortizolovú odpoveď na opioidnú blokádu ako jedinci s nízkou afinitou alely. Toto poskytuje hodnoverný mechanizmus pre väčšiu reakciu na opioidnú blokádu pozorovanú pri FH + a je to konzistentné s tlmenou stresovou reakciou pozorovanou pri získavaní alkoholikov. Aj keď tento model poskytuje mechanický rámec pre výsledky štúdií opiátovej blokády, u FH + osôb ešte nie je stanovená rozdielna prevalencia alely s vysokou afinitou. Model opioidov je príťažlivý, pretože je testovateľný na ľuďoch a zvieratách a poskytuje pohľad na variácie v reakcii na ľudský HPA, dopamínové mechanizmy a genetickú náchylnosť k závislosti.

7. Zmenená reaktivita na stres HPA u osôb s rizikom závislosti

Zistenie, že mladí dospelí s alkoholovými otcami preháňali HPA reakcie na opioidnú blokádu, vyvoláva otázku, či reagujú odlišne na nefarmakologické stimuly. Niekoľko štúdií ukazuje, že psychologické stresové reakcie sú tupé u dospievajúcich a mladých dospelých, ktorých rodičia majú v anamnéze alkoholizmus. Moss, Vanyukov a jeho kolegovia testovali reakcie kortizolu na stres u chlapcov vo veku 10 - 12, ktorých otcovia boli alkoholici alebo boli závislí od drog (Moss a kol., 1995, 1999). V týchto štúdiách subjekty vstúpili do nemocnice, aby sa podrobili prípadnej štúdii súvisiacej s udalosťou, ktorá si vyžadovala aplikáciu elektród na hlave a pripojenie na komplexné vybavenie. Autori to považovali za mierne stresujúci provokujúci stres. Odobrali vzorky kortizolu zo slín odobratých pred a po zákroku. Autori interpretovali zvýšenie kortizolu pred zákrokom ako predpovednú stresovú reakciu založenú na úzkosti. Pokles kortizolu po zákroku sa považoval za návrat k nestresnutej základnej línii, ktorý sa použil na označenie veľkosti stresovej reakcie. Chlapci s FH + vykázali pred zákrokom nižšiu hladinu kortizolu a následne oslabený pokles kortizolu v porovnaní so skupinou FH-. Následná práca s chlapcami ukázala, že oslabené kortizolové odpovede boli spojené s väčším experimentovaním s cigaretami a marihuanou, keď chlapci boli vo veku 15 až 16, bez ohľadu na kategóriu FH (Moss a kol., 1999).

Tento dôkaz naznačuje rodinnú anamnézu zneužívania návykových látok ako faktor predisponujúci k zmeneným reakciám CNS na potenciálne hrozby zo životného prostredia s následným znížením reakcie kortizolu. Títo autori tiež implikujú antisociálne správanie u otca a syna ako ďalšie prediktory stresovej hyporeaktivity. Chlapci s väčším počtom príznakov poruchy správania, ktorých otcovia vykazovali viac príznakov poruchy asociálnej osobnosti, zodpovedajúcim spôsobom znížili hladiny kortizolu a reaktivitu (Vanyukov a kol., 1993) a mali vyššie úrovne predpokladaného rizika budúcej poruchy užívania návykových látok (Dawes a kol., 1999). Tieto štúdie naznačujú nedostatok v reakcii na potenciálne hrozby a implikujú prítomnosť antisociálnych tendencií. Antisociálne tendencie naznačujú zníženú emocionálnu reakciu na normálne evokujúce udalosti, často sprevádzajú poruchy užívania návykových látok a majú známy zdedený základ (Langbehn a kol., 2003).

Nedávna štúdia priamo porovnávala reakciu HPA na opioidnú blokádu v porovnaní s reakciou na psychologickú tieseň rečníctva (Oswald a kol., 2004). Dva nálezy vynikli. Po prvé, osoby boli porovnateľne viac-menej reaktívne na obidve výzvy, pričom vykazovali koreláciu r= .57 v reakcii ACTH, čo naznačuje silné tendencie k individuálnemu rozdielu napriek rôznym výzvam. Po druhé, charakteristika hľadania novosti predpovedala tento stabilný rozdiel medzi subjektmi. Hľadanie noviniek je súčasťou dimenzie disinhibície, ktorá bola v niektorých štúdiách spojená s rizikom zneužívania návykových látok (Cloninger, 1987). V tomto prípade však osoby s vyššou mierou hľadania novosti reagovali viac, nie menej, ako osoby s nízkym počtom znakov v tomto znaku. Rizikové skupiny sa okrem toho nelíšili v odpovedi na kortizol. To naznačuje, že ak je to možné v týchto štúdiách, mali by sa odoberať vzorky ACTH aj kortizolu a že externalizujúce tendencie môžu predpovedať zmenenú reakciu na biologické aj psychologické problémy. Toto zistenie by sa malo ďalej testovať u osôb, u ktorých je riziko poruchy rodinné.

V práci uvádzanej v tomto osobitnom čísle sme skúmali mladých dospelých potomkov alkoholických rodičov a podrobili ich psychologickým stresorom v laboratóriu (Sorocco a kol., 2006). Tieto subjekty boli staršie ako subjekty testované Mossom a kolegami a boli testované ako v deň stresu, tak v deň odpočinku, aby sa získal dobre definovaný profil bazálnej sekrécie kortizolu. Subjekty boli klasifikované ako antisociálne tendencie pomocou škály Sociability of the California Personality Inventory (Gough, 1994; Kosson a kol., 1994). Podskupina, ktorá bola FH + a nízka sociabilita, mala významne oslabenú stresovú kortizolovú odpoveď. Výsledky sú v širokej zhode s prácou u adolescentov. Je potrebné spomenúť dva body. (1) Zdá sa, že veľká časť zníženia citlivosti na kortizol v oboch štúdiách je spojená s antisociálnymi charakteristikami skupín FH +. (2) V následnej štúdii sa zistilo, že samotný kortizol bol najsilnejším prediktorom používania nikotínu a marihuany (Moss a kol., 1999).

8. Zhrnutie

Kortizol meraný v slinách je ideálny pre štúdie na ľuďoch, pretože sa môže odoberať neinvazívne vo vnútri a mimo laboratória a vo vzťahu k mnohým stavom správania (Kirschbaum a Hellhammer, 1989). HPA je dôležitým systémom, ktorý sa má skúmať v súvislosti s rodinným rizikom alebo existujúcou závislosťou. Ako uvádza Wand, „Štúdium uvoľňovania hormónov osi HPA poskytuje okno o funkcii CNS a môže odhaliť rozdiely v systémoch neurotransmiterov ako funkciu alkoholizmu a alkoholizmu v rodinnej anamnéze“ (Oswald a Wand, 2004).

Zdá sa, že riziko alkoholizmu a iných foriem zneužívania návykových látok je väčšie u osôb s predpokladaným genetickým rizikom návykovej poruchy, čo naznačuje rodinná anamnéza takýchto problémov. Zdedené riziko môže byť spojené so zmenami mozgových systémov, ktoré vytvárajú emočné reakcie na motivačne relevantné situácie. Najmä osoby so zníženou reakciou kortizolu na príznaky normálnej hrozby môžu byť osobami s najvyšším rizikom budúcich rizikových experimentov s drogami a alkoholom. Skutočnosť, že reakcia na tlmené stresové kortizoly sa zdá pravdepodobnejšia u osôb s antisociálnymi charakteristikami, ďalej implikuje mozgové motivačné systémy ako kľúčové spojenie so zdedeným rizikom. Produkcia kortizolu je mierou odozvy a tiež silným zdrojom spätnej väzby pre príslušné mozgové systémy. Samotná táto spätná väzba môže pozmeniť dlhodobú reakciu prefrontálnej kôry a limbického systému. Relatívny príspevok rolí doprednej a spätnej väzby kortizolu v závislostiach ešte nie je určený.

Poďakovanie

Podporované Ministerstvom zahraničných vecí USA a grantovými číslami AA12207 a M01 RR14467 z Amerického verejného zdravotníctva, Národných ústavov zdravia, Národného inštitútu pre zneužívanie alkoholu a alkoholizmus a Národného centra pre výskumné zdroje, Bethesda, MD, USA.

Referencie

Adinoff B, Risher-Flowers D. Poruchy fungovania osi hypotalamus - hypofýza - nadobličky počas odňatia etanolu u šiestich mužov. Am J Psychiatry. 1991, 148: 1023-1025. [PubMed]
Adinoff B, Krebaum SR, Chandler PA, Ye W, Brown MB, Williams MJ. Disekcia patológie hypotalamus-hypofýza-nadobličky u mužov závislých od alkoholu 1 za mesiac: Časť 1. Citlivosť na adrenokortikálne a hypofyzárne glukokortikoidy. Alcohol Clin Exp Res. 2005; 29: 517-527. [Článok bez PMC] [PubMed]
Adinoff B, Krebaum SR, Chandler PA, Ye W, Brown MB, Williams MJ. Disekcia patológie hypotalamus-hypofýza-nadobličky u mužov závislých od alkoholu 1 za mesiac: Časť 2. Reakcia na ovčí kortikotropín uvoľňujúci faktor a naloxón. Alcohol Clin Exp Res. 2005b; 29: 528-537. [Článok bez PMC] [PubMed]
Ahmed SH, Koob GF. Prechod z mierneho na nadmerný príjem liekov: zmena hedonickej požadovanej hodnoty. Science. 1998, 282: 298-300. [PubMed]
al'Absi M. Zmenené psychoendokrinné reakcie na psychický stres a riziko relapsu fajčenia. Int J Psychophysiol. 2006; 58 [PubMed]
Amaral DG, Price JL, Pitkanen A, Carmichael ST. Anatomická organizácia amygdaloidného komplexu primátov. In: Aggleton JP, editor. Amygdala: Neurobiologické aspekty emócií, pamäti a mentálnej dysfunkcie, Edn. Wiley-Liss, Inc .; New York: 1992. str. 1 – 66.
American_Psychiatric_Association. Diagnostický a štatistický manuál duševných porúch, vyd. Americká psychiatrická asociácia; Washington, DC: 1994.
Bernardy NC, kráľ AC, Parsons OA, Lovallo WR. Zmenená kortizolová reakcia u trieštivých alkoholikov: vyšetrenie prispievajúcich faktorov. Alkohol. 1996, 13: 493-498. [PubMed]
Bradbury MJ, Akana SF, Dallman MF. Úlohy kortikosteroidových receptorov typu I a II pri regulácii bazálnej aktivity v osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky počas diurnálneho koryta a vrcholu: dôkaz neaditívneho účinku kombinovanej obsadzovania receptorov. Endocrinology. 1994, 134: 1286-1296. [PubMed]
Breese GR, Knapp DJ, Overstreet DH. Stresová senzibilizácia redukcie sociálnej interakcie vyvolanej stiahnutím etanolu: inhibícia antagonistami receptora CRF-1 a benzodiazepínu a agonistom receptora 5-HT1A. Neuropsychofarmakologie. 2004, 29: 470-482. [Článok bez PMC] [PubMed]
Broadbear JH, Winger G, Woods JH. Samostatné podávanie fentanylu, kokaínu a ketamínu: účinky na os hypofýzy a nadobličiek u opíc rhesus. Psychofarmakológia (Berlín) 2004; 176: 398 – 406. [PubMed]
Popáleniny L, Teesson M. Poruchy užívania alkoholu, komorbidné s poruchami úzkosti, depresie a užívania drog. Zistenia z austrálskeho národného prieskumu duševného zdravia a pohody. Závisí od alkoholu. 2002, 68: 299-307. [PubMed]
Carboni E, Silvagni A, Rolando MT, Di Chiara G. Stimulácia prenosu dopamínu in vivo v jadre lôžka stria terminalis posilnením liečiv. J Neurosci. 2000, 20: RC102. [PubMed]
Cloninger CR. Neurogénne adaptívne mechanizmy v alkoholizme. Science. 1987, 236: 410-416. [PubMed]
Klonovanie ČR, Bohman M., Sigvardsson S. Dedičnosť zneužívania alkoholu: krížová analýza adoptovaných mužov. Arch Gen Psychiatry. 1981, 38: 861-868. [PubMed]
Czeisler CA, Ede MC, Regestein QR, Kisch ES, Fang VS, Ehrlich EN. Epizodické 24hodinové sekrečné kortizolové vzorce u pacientov čakajúcich na elektívnu operáciu srdca. J Clin Endocrinol Metab. 1976, 42: 273-283. [PubMed]
Dawes M, Clark D, Moss H, Kirisci L, Tarter R. Rodinné a partnerské koreláty behaviorálnej samoregulácie u chlapcov s rizikom zneužívania návykových látok. Am J Zneužívanie drog. 1999, 25: 219-237. [PubMed]
De Kloet ER, Reul JM. Spätná väzba a tonický vplyv kortikosteroidov na funkciu mozgu: koncept vyplývajúci z heterogenity systémov mozgového receptora. Psychoneuroendocrinology. 1987, 12: 83-105. [PubMed]
Deroche-Gamonet V, Sillaber I, Aouizerate B, Izawa R, Jaber M, Ghozland S, Kellendonk C, Le Moal M, Spanagel R, Schutz G, Tronche F, Piazza PV. Glukokortikoidový receptor ako potenciálny cieľ na zníženie zneužívania kokaínu. J Neurosci. 2003, 23: 4785-4790. [PubMed]
Elman I, Lukas SE, Karlsgodt KH, Gasic GP, Breiter HC. Akútne podávanie kortizolu vyvoláva túžbu u jedincov so závislosťou od kokaínu. Psychopharmacol Bull. 2003, 37: 84-89. [PubMed]
Errico AL, Parsons OA, King AC, Lovallo WR. Zoslabená reakcia kortizolu na biobehaviorálne stresory u trieštivých alkoholikov. J Stud Alkohol. 1993, 54: 393-398. [PubMed]
Figueiredo HF, Bruestle A, Bodie B, Dolgas CM, Herman JP. Mediálny prefrontálny kortex rozdielne reguluje stresom indukované c-fos výraz v prednom mozgu v závislosti od typu stresora. Eur J Neurosci. 2003, 18: 2357-2364. [PubMed]
Gerra G, Baldaro B, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Raggi MA, Brambilla F. Neuroendokrinné odpovede na experimentálne vyvolané emócie u abstinentných opioidovo závislých subjektov. Závisí od alkoholu. 2003; 71: 25-35. [PubMed]
Gerra G, Bassignana S, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Caccavari R, Brambilla F, Molina E. Reakcie osí hypotalamus - hypofýza - nadobličky na stres u jedincov s 3,4-metyléndioxymetamfetamínom („extáza“): korelácia s citlivosťou na dopamínový receptor. Psychiatry Res. 2003b; 120: 115-124. [PubMed]
Gerra G, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Bubici C, Mossini M, Raggi MA, Brambilla F. Agresívne reagovanie v abstinentných závislých na heroíne: neuroendokrinné a osobnostné korelácie. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry. 2004, 28: 129-139. [PubMed]
Gough H. Teória, vývoj a interpretácia škály socializácie CPI. Psychol. 1994; 75: 651 – 700. [PubMed]
Halgren E. Emocionálna neurofyziológia amygdaly v kontexte ľudského poznania. In: Aggleton JP, editor. Amygdala: Neurobiologické aspekty emócií, pamäti a mentálnej dysfunkcie, Edn. Wiley-Liss; New York: 1992. str. 191 – 228.
Harris GC, Aston-Jones G. Zapojenie dopamínových receptorov D2 do jadra accumbens v abstinenčnom syndróme opiátov. Nature. 1994, 371: 155-157. [PubMed]
Herman JP, Figueiredo H, Mueller NK, Ulrich-Lai Y, Ostrander MM, Choi DC, Cullinan WE. Centrálne mechanizmy integrácie stresu: hierarchické obvody ovládajúce hypothalamo-hypofýzu - adrenokortikálnu reakciu. Predný Neuroendocrinol. 2003, 24: 151-180. [PubMed]
Iranmanesh A, Veldhuis JD, Johnson ML, Lizarralde G. 24-hodinový pulzujúci a cirkadiánny vzorec sekrécie kortizolu u alkoholických mužov. J Androl. 1989, 10: 54-63. [PubMed]
Junghanns K, Backhaus J, Tietz U, Lange W, Bernzen J, Wetterling T, Rink L, Driessen M. Zhoršená stresová reakcia na sérový kortizol je prediktorom včasného relapsu. Alkohol Alkohol. 2003, 38: 189-193. [PubMed]
Junghanns K, Tietz U, Dibbelt L, Kuether M, Jurth R, Ehrenthal D, Blank S, Backhaus J. Oslabená sekrécia kortizolu v slinách pod narážkou je spojená s predčasným relapsom. Alkohol Alkohol. 2005, 40: 80-85. [PubMed]
King AC, Schluger J, Gunduz M, Borg L, Perret G, Ho A, Kreek MJ. Hypotalamicko-hypofýza-adrenokortikálna (HPA) reakcia na os a biotransformácia perorálneho naltrexónu: predbežné preskúmanie vzťahu k rodinnej anamnéze alkoholizmu. Neuropsychofarmakologie. 2002, 26: 778-788. [PubMed]
Kirschbaum C, Hellhammer DH. Kortizol v slinách v psychobiologickom výskume: prehľad. Neuropsychobiologie. 1989, 22: 150-169. [PubMed]
Koob GF. Alkoholizmus: allostáza a ďalšie. Alcohol Clin Exp Res. 2003, 27: 232-243. [PubMed]
Koob GF, Bloom FE. Bunkové a molekulárne mechanizmy drogovej závislosti. Science. 1988, 242: 715-723. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Zneužívanie drog: hedonická homeostatická dysregulácia. Science. 1997, 278: 52-58. [PubMed]
Koob GF, Rassnick S., Heinrichs S., Weiss F. Alkohol, systém odmeňovania a závislosť. EXS. 1994, 71: 103-114. [PubMed]
Kosson DS, Steuerwald BL, Newman JP, Widom CS. Vzťah medzi socializáciou a antisociálnym správaním, užívaním návykových látok a rodinným konfliktom u študentov vysokých škôl. J Pers Assessment. 1994, 63: 473-488. [PubMed]
Langbehn DR, Cadoret RJ, Caspers K, Troughton EP, Yucuis R. Genetické a environmentálne rizikové faktory pre začiatok užívania drog a problémy v adopciách. Závisí od alkoholu. 2003, 69: 151-167. [PubMed]
Lazarus RS, Folkman S. Stress, Posudzovanie a vyrovnávanie, Ed. Springer; New York: 1984.
LeDoux JE. Emočné pamäťové systémy v mozgu. Behav Brain Res. 1993, 58: 69-79. [PubMed]
Linkowski P, Van Onderbergen A, Kerkhofs M, Bosson D, Mendlewicz J, Van Cauter E. Dvojitá štúdia profilu kortizolu 24-h: dôkaz genetickej kontroly ľudských cirkadiánnych hodín. Am J Physiol. 1993, 264: E173-E181. [PubMed]
Lovallo WR, Gerin W. Psychofyziologická reaktivita: mechanizmy a cesty ku kardiovaskulárnym ochoreniam. Psychosom Med. 2003, 65: 36-45. [PubMed]
Lovallo WR, Thomas TL. Stresové hormóny v psychofyziologickom výskume: emocionálne, behaviorálne a kognitívne implikácie. In: Cacioppo JT, Tassinary LG, Berntson G, redaktori. Príručka psychofyziológie. 2nd. Cambridge University Press; New York: 2000. str. 342 – 367.
Lovallo WR, Dickensheets SL, Myers D, Nixon SJ. Tupá stresová kortizolová reakcia u mužov, ktorí sa nezúčastňujú na alkohole a polysubstancii. Alcohol Clin Exp Res. 2000, 24: 651-658. [PubMed]
Margraf HW, Moyer CA, Ashford LE, Lavalle LW. Adrenocortical function in alkoholics. J Surg Res. 1967, 7: 55-62. [PubMed]
McEwen BS, Weiss JM, Schwartz LS. Selektívna retencia kortikosterónu limbickými štruktúrami v mozgu potkana. Nature. 1968, 220: 911-912. [PubMed]
Mendelson JH, Stein S., McGuire MT. Porovnávacie psychofyziologické štúdie u alkoholových a nealkoholických osôb podstupujúcich experimentálne intoxikáciu etanolom. Psychosom Med. 1966, 28: 1-12. [PubMed]
Mendelson JH, Ogata M, Mello NK. Funkcia nadobličiek a alkoholizmus: I. Sérový kortizol. Psychosom Med. 1971, 33: 145-157. [PubMed]
Moss HB, Vanukov MM, Martin CS. Reakcie kortizolu v slinách a riziko zneužívania návykových látok u prepubertálnych chlapcov. Biol Psychiatry. 1995, 38: 547-555. [PubMed]
Moss HB, Vanyukov M, Yao JK, Kirillova GP. Reakcie kortizolu v slinách u chlapcov s prepubertálnym účinkom: účinky zneužívania rodičovských látok a súvislosť so správaním v súvislosti s užívaním drog počas dospievania. Biol Psychiatry. 1999, 45: 1293-1299. [PubMed]
Munro CA, Oswald LM, Weerts EM, McCaul ME, Wand GS. Hormonálne reakcie na sociálny stres u abstinentných osôb závislých od alkoholu a sociálnych pijanov bez závislosti na alkohole v minulosti. Alcohol Clin Exp Res. 2005, 29: 1133-1138. [PubMed]
Oswald LM, Wand GS. Opioidy a alkoholizmus. Physiol Behav. 2004, 81: 339-358. [PubMed]
Oswald LM, Mathena JR, Wand GS. Porovnanie hormonálnych odpovedí na HPA na naloxón verzus psychologicky vyvolaný stres. Psychoneuroendocrinology. 2004, 29: 371-388. [PubMed]
Pacak K, Palkovits M, Kopin IJ, Goldstein DS. Stresom vyvolané uvoľňovanie norepinefrínu v hypotalamickom paraventrikulárnom jadre a hypofyzárno-adrenokortikálnej a sympathoadrenálnej aktivite: mikrodialýzové štúdie in vivo. Predný Neuroendocrinol. 1995, 16: 89-150. [PubMed]
Petrusz P, Merchenthaler I. Systém faktora uvoľňujúceho kortikotropín. In: Nemeroff CB, editor. Neuroendokrinologie. 1st. CRC Press; Boca Raton, FL: 1992. str. 129 – 183.
Piazza PV, Le Moal M. Úloha stresu pri samostatnom podávaní liekov. Trends Pharmacol Sci. 1998, 19: 67-74. [PubMed]
Rivier C. Alkohol stimuluje sekréciu ACTH u potkanov: mechanizmy účinku a interakcie s inými stimulmi. Alcohol Clin Exp Res. 1996, 20: 240-254. [PubMed]
Rivier C, Bruhn T, Vale W. Vplyv etanolu na os hypotalamus - hypofýza - nadobličky u potkanov: úloha faktora uvoľňujúceho kortikotropín (CRF) J Pharmacol Exp Ther. 1984, 229: 127-131. [PubMed]
Rodriguez de Fonseca F, Carrera MR, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Aktivácia faktora uvoľňujúceho kortikotropín v limbickom systéme počas vysadenia kanabinoidov. Science. 1997, 276: 2050-2054. [PubMed]
Rolls ET, Stringer SM. Model interakcie medzi náladou a pamäťou. Network. 2001, 12: 89-109. [PubMed]
Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Lieky zneužívania a stresu vyvolávajú spoločnú synaptickú adaptáciu v dopamínových neurónoch. Neurón. 2003, 37: 577-582. [PubMed]
Sanchez MM, Young LJ, Plotsky PM, Insel TR. Distribúcia kortikosteroidových receptorov v mozgu reéz: relatívna neprítomnosť glukokortikoidových receptorov pri tvorbe hipokampu. J Neurosci. 2000, 20: 4657-4668. [PubMed]
Selye H. Thymus a nadobličky v reakcii organizmu na zranenia a intoxikácie. Br J Exp Pathol. 1936, 17: 234-248.
Sinha R, poistka T, Aubin LR, O'Malley SS. Psychický stres, podnety spojené s drogami a túžba po kokaíne. Psychopharmacology (Berlin) 2000; 152: 140–148. [PubMed]
Sorocco KH, Lovallo WR, Vincent AS, Collins FL. Odpoveď na tlmenú hypotalamo-hypofýzu - adrenokortikálnu os na stres u osôb s rodinnou anamnézou alkoholizmu. Int J Psychophysiol. 2006; 58 [Článok bez PMC] [PubMed]
Steptoe A, Ussher M. Fajčenie, kortizol a nikotín. Int J Psychophysiol. 2006; 58 [PubMed]
Tapert SF, Baratta MV, Abrantes AM, Brown SA. Porucha pozornosti predpovedá zapojenie látky do komunitnej mládeže. J Am Acad Child Adolesc Psych. 2002, 41: 680-686. [PubMed]
Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Antagonizmus faktora uvoľňujúceho kortikotropín zmierňuje zvýšenú citlivosť na stres pozorovaný počas predĺženej abstinencie etanolu. Alkohol. 2003, 29: 55-60. [PubMed]
Van Cauter E, Shapiro ET, Tillil H, Polonsky KS. Cirkadiánna modulácia glukózových a inzulínových reakcií na jedlo: vzťah k rytmu kortizolu. Am J Physiol. 1992, 262: E467-E475. [PubMed]
Vanyukov MM, Moss HB, Plail JA, Blackson T, Mezzich AC, Tarter RE. Antisociálne symptómy u chlapcov a ich rodičov: asociácia s kortizolom. Psychiatry Res. 1993, 46: 9-17. [PubMed]
Wand GS, Dobs AS. Zmeny v osi hypotalamus - hypofýza - nadobličky pri aktívnom pití alkoholu. J Clin Endocrinol Metab. 1991, 72: 1290-1295. [PubMed]
Wand GS, Mangold D, El Deiry S, McCaul ME, Hoover D. Rodinná anamnéza alkoholizmu a hypotalamickej opioidergnej aktivity. Arch Gen Psychiatry. 1998, 55: 1114-1119. [PubMed]