PMCID: PMC2214707
Tento článok bol citované iné články v PMC.
abstraktné
Nepretržité vystavenie rôznym psychologickým stresorom môže zhoršiť neuropsychiatrické poruchy vrátane závislosti na drogách. Závislosť je chronické ochorenie mozgu, pri ktorom jednotlivci nemôžu kontrolovať svoju potrebu drog, a to napriek negatívnym zdravotným a sociálnym následkom. Mozgy závislých sú zmenené a reagujú na stres veľmi odlišne ako mozgy jednotlivcov, ktorí nie sú závislí. V tomto prehľade zdôrazňujeme niektoré z bežných účinkov stresu a drog zneužívania počas cyklu závislosti. Diskutujeme tiež o štúdiách na zvieratách a na ľuďoch, ktoré naznačujú, že liečenie stresových aspektov drogovej závislosti bude pravdepodobne dôležitým faktorom prispievajúcim k dlhodobému uzdraveniu z tejto poruchy.
úvod
Zneužívanie drog patrí medzi najväčšie zdravotné problémy 3 v Spojených štátoch, pokiaľ ide o ekonomické a zdravotné náklady. Nútené užívanie drog napriek závažným negatívnym dôsledkom definuje závislosť ako duševné ochorenie (1). K dnešnému dňu však existuje len veľmi málo účinných liekov na liečenie tohto ochorenia. Závislosť nie je charakterizovaná ako jediný incident, ale skôr séria udalostí iniciovaných akútnymi prospešnými účinkami liekov, po ktorých nasleduje prechod na chronické užívanie drog (obrázok). (Figure1) .1). Mnohí závislí zažívajú obdobia abstinencie, ale často sa vracajú k chronickému užívaniu drog. Cyklická povaha chronického užívania drog, ktorá zahŕňa obdobia abstinencie a následného relapsu, zdôrazňuje prítomnosť tohto ochorenia počas celého života jednotlivca. Výskumy na zvieratách a štúdie ľudského zobrazovania identifikovali obvody mozgu sprostredkujúce počiatočné prospešné vlastnosti liekov (1); molekulárne a bunkové mechanizmy zodpovedné za vývoj a vytrvalosť závislého štátu však zostávajú nepolapiteľné. Aj keď k počiatočnému a pokračujúcemu užívaniu drog môže prispievať veľa faktorov, zdá sa, že vystavenie psychickému alebo fyziologickému stresu v ktoromkoľvek bode cyklu závislostí zhoršuje túto chorobu, čím zvyšuje správanie pri hľadaní drog, vrátane počiatočného užívania drog, chuť na drogy a relapsu (2, 3). Tento prehľad podrobne popisuje integráciu obvodov stresu a závislosti a diskutuje o molekulárnych a bunkových zmenách spoločných pre vystavenie stresu alebo zneužívanie drog. Ďalej sa diskutuje o súčasných terapiách používaných na liečbu závislosti, najmä na relapsom vyvolaný relaps.
Obvody mozgu, stres a závislosť
Mezolimbická dráha dopamínu.
Všetky drogy zneužívajúce majú primárne odmeňovacie účinky na mezolimbickú dopamínovú odmeňovaciu cestu, ktorá pozostáva z dopamínových neurónov pochádzajúcich z ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) a zasahujúcich do nucleus accumbens (NAc) a prefrontálnej kôry (PFC) (obrázok) (Figure2) 2) (4). Psychomotorické stimulanty, ako je kokaín, amfetamín, opiáty, nikotín a alkohol, okrem prírodných úžitkov, ako sú pohlavie a jedlo, spôsobujú uvoľňovanie dopamínu v NAc bez ohľadu na mechanizmus jeho pôsobenia (5). Niekoľko línií dôkazov naznačuje, že mesolimbická cesta odmeňovania dopamínom reaguje aj na stres. Po prvé, na zvieracích modeloch, akútna expozícia stresoru, ako je napríklad footshock (6) a štipka chvosta (7), vedie k zvýšeniu uvoľňovania dopamínu v NAc. Po druhé, expozícia buď zneužívaniu drog alebo stresu spôsobuje podobné zmeny v elektrofyziológii neurónov v mezolimbickej dopamínovej dráhe odmeňovania u zvierat. Zvýšená excitačná synaptická transmisia, o čom svedčí zvýšenie aktivácie glutamátového receptora, sa vyskytuje v dopamínových neurónoch VTA po vystavení stresu alebo niektorému z niekoľkých návykových látok vrátane kokaínu, nikotínu a alkoholu (8). Napokon stres aj drogy zneužívania spôsobujú zmeny v špecializovanom rozšírení neurónov nazývaných dendrity (9-11). Potkany vystavené chronickému obmedzujúcemu stresu vykazujú pokles dendritického vetvenia v strednom PFC (11). Zmeny dendritického vetvenia sa pozorujú aj po expozícii návykovým látkam, pričom k zvýšeniu dochádza po expozícii kokaínu a amfetamínu, zatiaľ čo k zníženiu vetvenia dochádza po expozícii morfínu (9, 10). Tieto zistenia spolu naznačujú, že stres a zneužívanie drog pôsobia podobne na ovplyvňovanie neurochémie, elektrofyziológie a morfológie neurónov zapojených do odmeňovacích ciest.
Molekulové zmeny spojené s vystavením stresu a drogovou závislosťou sú tiež podobné. Kvôli dlhotrvajúcej povahe závislosti môžu byť zmeny v génovej expresii potrebné pre vývoj a pretrvávanie tohto ochorenia. Proteíny dobre situované na uskutočnenie týchto dlhodobých zmien sú regulátormi génovej transkripcie. Veľké množstvo dôkazov ukazuje, že člen rodiny leucínových zipsov, transkripčných faktorov, FosB (najmä skrátená forma tohto proteínu, AFosB), sa hromadí v NAc po chronickom podaní drog zneužívaných u hlodavcov (12). Podobne chronický stres zvyšuje hladiny FosB v NAc, ako aj vo frontálnom kortexe a bazolaterálnom amygdale (13). Iný člen rovnakej triedy transkripčných faktorov, proteín viažuci sa na element odpovede cAMP (CREB), môže tiež fungovať na priesečníku liekovej odmeny a stresovej reakcie. CREB je regulovaná akútnou aj chronickou liečbou drogami v oblastiach odmeňovania mozgu (14, 15). Rôzne stresory, vrátane šoku, opakovanej imobilizácie a núteného plávania, aktivujú os hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HPA) a sú spojené so zvýšenou fosforyláciou CREB v niekoľkých oblastiach mozgu (16) vrátane NAc (17). Okrem toho transkripčný faktor súvisiaci s CREB, indukovateľný represor elementu cAMP, demonštruje paralelné zmeny mRNA v NAc po podaní amfetamínu alebo po vystavení stresoru (18). Preto môžu stres a návykové látky pôsobiť prostredníctvom bežných molekulárnych mechanizmov v podobných mozgových obvodoch, aby udržali závislostný cyklus. Je však potrebný ďalší výskum, aby sa určilo, či lieky a stres regulujú podobné cieľové gény v smere od týchto transkripčných regulátorov.
Os HPA.
Väčšina fyziologických stresorov uplatňuje svoje účinky na os HPA, primárnu dráhu endokrinného stresu. Faktor uvoľňujúci kortikosterón (CRF) sa vylučuje z podoblasti hypotalamu známej ako paraventrikulárne jadro hypotalamu (PVN), aby sa stimulovala produkcia adrenokortikotropínového hormónu (ACTH). Po uvoľnení z prednej hypofýzy ACTH následne stimuluje sekréciu adrenálnych glukokortikoidov - kortizolu u ľudí a kortikosterónu u zvierat - do krvného obehu (obrázok) (Figure2) .2). Dysfunkcia tohto periférneho stresového okruhu prispieva k rôznym neuropsychiatrickým chorobám súvisiacim so stresom vrátane závislosti (19).
Podobne ako mezolimbická dráha dopamínu je os HPA aktivovaná u hlodavcov a primátov (nehumánnych) po akútnom podaní mnohých návykových látok - vrátane kokaínu, amfetamínu, etanolu, opiátov a nikotínu - a spôsobuje zvýšené hladiny ACTH a kortikosterónu v plazme (20). Chronické podávanie zneužívaných liekov na rovnakých zvieracích modeloch má za následok buď trvalé zvýšenie funkcie osi HPA, v prípade kokaínu a amfetamínu, alebo zníženie účinku počiatočných aktivačných účinkov lieku, v prípade morfínu, nikotínu. a alkohol (21-24). Štúdie u ľudí demonštrujú podobné poruchy po užívaní nezákonných drog s malými rozdielmi. Rovnako ako na zvieracích modeloch, akútne podávanie kokaínu (25), alkohol (26) a nikotínu (\ t27) zvyšuje hladiny kortizolu, zatiaľ čo akútna expozícia opiátom znižuje hladiny kortizolu (28, 29). Aktivácia osi HPA je udržiavaná u závislých na kokaíne (30), zatiaľ čo po chronickom užívaní opiátov sa odozvy HPA časom znižujú (31), typickejšia reakcia na opakovanú expozíciu stresoru (32, 33). Nie je však jasné, či nezrovnalosti pozorované v osi HPA po podaní lieku naznačujú náchylnosť na závislosť alebo sú výsledkom dlhodobej expozície lieku.
Extrahypotalamický CRF.
Okrem aktivácie osi HPA môže CRF sprostredkovať neurotransmisiu v CNS. Umiestnenie CRF a jeho receptorov, CRF receptora 1 (CRFR1) a CRFR2, v limbickom systéme a neokortexe naznačuje kritickú úlohu tohto peptidu pri afektívnych poruchách, vrátane depresie, úzkosti a, v poslednom čase, závislosti (34). Expresia CRF je modulovaná akútnym aj chronickým podávaním liečiva (34), ako aj stiahnutím z návykovej drogy. Kokaín, morfín a alkohol majú tendenciu akútne zvyšovať expresiu CRF; smer, v ktorom sa expresia CRF mení chronicky a po vysadení týchto rôznych liekov, však závisí od študovanej oblasti mozgu a skúmaného lieku (odkaz č. 34 a tabuľka Table1) .1). Hoci fajčiari často uvádzajú, že úľava od stresu je motivujúcim faktorom pre ďalšie užívanie tabaku, je k dispozícii veľmi málo informácií, ktoré podrobne opisujú účinok nikotínu na tieto okruhy CRF, najmä účinky akútneho aj chronického podávania nikotínu. Počas abstinencie nikotínu sa pozoruje zvýšená aktivácia buniek obsahujúcich CRF v PVN (35) a zvýšené hladiny CRF sú hlásené po odobratí potkanov, ktorým sa samovoľne podal nikotín (36). Rozdiely v expresii CRF medzi triedami liekov poukazujú na výrazné farmakologické a molekulárne mechanizmy v celom CNS, ktoré každé liečivo používa pri uplatňovaní svojich návykových vlastností. Okrem toho zmeny v proteíne CRF a mRNA pozorované počas ochrannej lehoty naznačujú, že podávanie liečiva spôsobuje transkripčné a translačné modifikácie dlho po poslednej expozícii lieku.
Ďalšie mozgové obvody.
Aj keď sa tento prehľad zameriava na úlohu stresových obvodov v procese závislosti, je potrebné poznamenať, že tieto dráhy nie sú vo svojej činnosti izolované. Centrálny systém CRF, periférne záťažové okruhy HPA a mezolimbická cesta odmeňovania sú všetky neustále aktivované alebo potlačované komplexnými interakciami s inými cestami vrátane endogénneho opioidného a noradrenergického systému (37, 38), ktoré sú dôležité pri sprostredkovaní stresových a drogových reakcií. Okrem toho sa mnoho oblastí mozgu v CNS funkčne mení po vystavení zneužívajúcim drogám. Preto je potrebné lepšie sa zamerať na vzájomnú prepojenosť v mozgu, keď pokračujeme v určovaní molekulárnych mechanizmov, ktoré sú základom závislosti, a úlohy, ktorú v tomto procese zohráva stres.
Vplyv stresu na závislostný cyklus
Jedinci s psychickými poruchami súvisiacimi so stresom, ako sú úzkosť a depresia, sa často zapájajú do užívania niektorých drog. Okrem toho vystavenie chronickým stresovým životným udalostiam, ako je fyzické alebo sexuálne zneužívanie (39), súvisí so zvýšením spotreby nikotínu, alkoholu a kokaínu (40). Štúdia nedávno preukázala, že čím väčšie je fyzické zneužívanie v detstve (tj čím dlhšie to trvalo), tým pravdepodobnejšia je pravdepodobnosť, že sa u pacienta neskôr v živote vyvinie závislosť od drog (41). Okrem toho môže stresová expozícia zvýšiť súčasné užívanie drog a urýchliť návrat k správaniu pri užívaní drog (2, 3). Aj keď chronický stres môže spôsobiť zmeny v chudnutí, ako aj v autonómnych a endokrinných výstupoch, význam týchto zmien na náchylnosť na návykové správanie nebol systematicky charakterizovaný. Korelačné pozorovania u ľudí, že vystavenie stresu môžu ovplyvniť rôzne štádiá závislosti, sú podložené dôkazmi zo štúdií na zvieratách. Tieto štúdie na zvieratách ďalej zlepšili našu schopnosť skúmať základné mechanizmy a molekulárne ciele, ktoré sú zapojené do interakcie medzi stresom a závislosťou.
Nadobudnutie užívania drog.
Akvizícia je definovaná ako počiatočné, odmeňujúce vystavenie drogám zneužívania s vývojom na chronickejšie užívanie. Už dlho sa predpokladalo, že vystavenie sa stresovej udalosti alebo situácii by zvýšilo mieru získavania drog. Na zvieracích modeloch môže expozícia fyziologickým aj fyzickým stresorom vrátane sociálnej izolácie, štipnutia chvosta a footshockov zvýšiť počiatočnú samopodanie amfetamínu a kokaínu (42-44). Okrem toho opakované vystavenie stresu z plávania môže zvýšiť prospešné vlastnosti kokaínu (45). Tieto štúdie naznačujú stres pri modulácii počiatočných odmeňovacích účinkov návykových drog.
Uvoľňovanie kortikosterónu cez os HPA je životne dôležité pre získanie podávania liečiva. Inhibícia uvoľňovania kortikosterónu adrenalektómiou alebo farmakologickou liečbou blokuje samopodávanie kokaínu potkanom (46, 47). Okrem toho uvoľňovanie kortikosterónu po podaní liečiva potkanom zvyšuje neuronálnu aktivitu nad kritickými úrovňami potrebnými na to, aby došlo k samostatnému podaniu (48). Táto ďalšia neuronálna aktivácia pomocou osi HPA je zvlášť zrejmá pri nižších dávkach kokaínu, takže dávky, ktoré sa za normálnych okolností nevyužívajú, sa teraz ľahko podávajú samostatne. Tieto výsledky sú v súlade so štúdiou, ktorá skúmala hladiny kortikosterónu u potkanov, ktoré vykazujú odlišné behaviorálne a endokrinné reakcie na nové prostredie (49). Potkany, ktoré vykazovali zvýšenú lokomotorickú aktivitu a vysoké hladiny kortikosterónu po vystavení novému prostrediu, sa označili ako vysoko reagujúce, zatiaľ čo nízko reagujúce vykazovali zníženú lokomotorickú aktivitu a nižšie hladiny kortikosterónu. Po tejto počiatočnej klasifikácii boli zvieratá trénované na samopodávanie kokaínu. Osoby s nízkym počtom respondentov sa nenaučili samostatne podávať kokaín, zatiaľ čo u samíc potkanov, ktoré boli hodnotené ako osoby s vysokou odpoveďou, sa pozorovalo robustné podávanie. Je zaujímavé, že denné podávanie kortikosterónu vyvolalo a udržalo samopodávanie amfetamínu u potkanov s nízkou odozvou, čím účinne zmenilo svoje správanie na správanie sa vysoko reagujúcich jedincov (49).
Schopnosť kortikosterónu modulovať odmenu za kokaín môže byť sprostredkovaná glukokortikoidovými receptormi (GR) umiestnenými na neurónoch v rámci mezolimbickej dráhy odmeňovania dopamínom (50). Adrenalektomizované zvieratá vykazujú utlmenú dopamínovú odpoveď v NAc po expozícii niektorému z liečiv (51) alebo stresu (7). Náhrada kortikosterónu zabraňuje oslabeniu tejto dopamínovej odpovede. Ďalej, antagonisty GR znižujú hladiny extracelulárneho dopamínu v NAc o 50% (52), podobne ako pokles pozorovaný po adrenalektómii (51). Okrem toho, GR antagonisty lokálne vstreknuté do VTA znižujú morfínom vyvolané zvýšenie lokomotorickej aktivity (52), čo naznačuje, že aktivácia GR vo VTA môže sprostredkovať výstupy správania závislé od dopamínu. Je zaujímavé, že u myší, v ktorých bol gén kódujúci GR špecificky deletovaný v CNS, sa pozorovala dávka-závislá redukcia v motivácii k samokaplikácii kokaínu (53). Tieto výsledky naznačujú, že zvýšenie dopamínu pozorované u hlodavcov po každom podaní lieku (51) alebo stresu (7) závisí, aspoň čiastočne, na uvoľňovaní kortikosterónu z HPA osi a následnej aktivácii GR.
Úloha CRF pri získavaní odmien za lieky nebola dôkladne preskúmaná. Hladiny proteínu CRF a mRNA sa menia po akútnom podaní mnohých návykových liekov (34). Štúdie s použitím antagonistov CRFR1 preukazujú ich zapojenie do počiatočných behaviorálnych a biochemických účinkov kokaínu. Napríklad farmakologická blokáda CRFR1 inhibuje kokaínom vyvolané uvoľňovanie dopamínu (54), ako aj zníženie prospešných vlastností kokaínu (54) a lokomotoricky aktivujúce účinky (54, 55). Tieto štúdie poukazujú na úlohu CRF pri modulácii počiatočných účinkov návykových drog, sú však potrebné ďalšie štúdie, aby bolo možné úplne určiť úlohu CRF vo vývoji návykových látok.
Odstúpenie.
Abnormality v záťažových obvodoch pokračujú aj po ukončení užívania drog, a to pri okamžitom aj dlhodobom vysadení. K aktivácii osi HPA, o čom svedčí výrazné zvýšenie hladín kortikosterónu, dochádza po akútnom vysadení väčšiny zneužívaných drog u ľudí aj na zvieracích modeloch (20). Je zaujímavé, že po tejto počiatočnej aktivácii sa hladiny bazálneho kortikosterónu a kortizolu vrátia k normálu u ľudí, respektíve u hlodavcov (20). Počas dlhodobého sťahovania z psychostimulancií a opiátov však os HPA vykazuje zvýšenú reakciu po vystavení stresoru. V bývalom kokaíne (56) a závislých od opiátov (57) sa po podaní chemického stresora metyrapón merali zvýšené hladiny ACTH a kortizolu. Metyrapón blokuje syntézu kortizolu, čím narúša normálnu negatívnu spätnú väzbu kortizolu na hypotalamus a tým spôsobuje aktiváciu stresovej dráhy HPA (20). Okrem toho sa u abstinujúcich užívateľov kokaínu pozoruje precitlivenosť na emocionálny a fyzický stres, ako aj zvýšená túžba po drogách (58), čo je v súlade so zmenenou osou HPA. U potkanov sa počas akútneho vysadenia zvýšia reakcie kortikosterónu po vystavení obmedzujúcemu stresu (59). Tieto údaje naznačujú, že stresová reakcia môže byť senzibilizovaná expozíciou liečivu a následným vysadením. Naopak, najnovšie dôkazy preukázali oslabenú reakciu na stres počas stiahnutia nikotínu u zvierat. Hladiny kortikosterónu boli podstatne nižšie u potkanov vystavených obmedzujúcemu stresu počas vysadenia nikotínu, hoci ich bazálne hladiny kortikosterónu boli podobné (60). Chronickí fajčiari vykazujú zvýšenú sekréciu kortizolu (61, 62) a zníženie kortizolu po ukončení fajčenia bolo spojené so zvýšenou závažnosťou abstinenčných príznakov a relapsom (63, 64). Tieto štúdie spoločne demonštrujú zmeny v reaktivite osi HPA na stresor počas dlhodobého vysadenia, čo by mohlo hrať úlohu v schopnosti stresorov obnoviť vyhľadávanie liekov po odstránení lieku.
Zmeny v hladinách peptidu CRF a mRNA v CNS sú pozorované po akútnom vysadení niekoľkých návykových látok, vrátane kokaínu a opiátov, a tieto zmeny sa líšia podľa oblasti mozgu, ako aj od podaného liečiva. Zaujímavé je, že sa zvyšuje CRF mRNA v PVN koreluje so zvýšením úzkostného správania počas odňatia etanolu, kokaínu a morfínu (65-67). Okrem toho blokáda systému CRF antagonistami alebo protilátkami znižuje úzkosť pozorovanú v tejto akútnej fáze vysadenia (65-67). Antagonisti CRFR1 znížili fyzikálne príznaky abstinencie morfínu u závislých potkanov (67). Tieto údaje spolu naznačujú, že systém CRF zohráva úlohu v psychologických aj fyzických príznakoch akútneho vysadenia návykových látok. Úloha CRF alebo stresových obvodov pri dlhodobom vysadení však ešte nie je objasnená.
Obnovenie hľadania drog.
Mnoho teórií závislosti predpokladá, že stres je jednou z hlavných príčin relapsu u závislých ľudí (2, 3). Na zvieracích modeloch niekoľko laboratórií preukázalo, že expozícia akútnemu stresoru môže účinne obnoviť vyhľadávanie rôznych liekov vrátane opiátov, psychostimulancií, alkoholu a nikotínu (68-71). Stres uľahčuje relaps aktiváciou centrálnych mozgových obvodov CRF. Zvieratá, ktoré boli trénované na samopodávanie liečiva a potom boli liečivo odstránené, znovu inicializovali stlačenie páky po intracerebroventrikulárnej injekcii CRF (72). Pri sprostredkovaní recidívy vyvolanej stresom bol vymedzený zreteľný obvod zahŕňajúci CRF v rozšírenej amygdale, dôležitej štruktúre emočného a efektívneho správania. Štruktúry obsahujúce rozšírené amygdaly sa prekrývajú so štruktúrami odmeňovacej dráhy, vrátane centrálneho jadra amygdaly, jadra lôžka stria terminalis (BNST) a častí NAc (obrázok) (Figure2) 2) (73). Význam tejto cesty v cykle závislosti je zrejmý predovšetkým v relapse alebo obnovení. Inaktivácia projekcie CRF z centrálnej amygdaly do BNST blokuje stresom vyvolané (napr. Footshockom) obnovenie kokaínu (74, 75) a lokálne injekcie D-Phe, nešpecifického antagonistu receptora CRF, do BNST, ale nie do amygdaly, oslabujú obnovenie vyvolané footshockom (75). Konkrétne CRFR1 lokalizované v BNST, ale nie amygdala alebo NAc, sprostredkujú stresom vyvolaný relaps pri hľadaní drog (68). Zaujímavé je, že selektívni antagonisti CRFR1 zmierňujú opätovné objavenie sa kokaínu alebo opiátov vyvolané footshockom (68, 76), ale nemajú žiadny vplyv na obnovenie vyvolané liekmi (72, 77). Tieto údaje demonštrujú, že stimulácia stresu v dráhe obsahujúcej CRF, ktorá má pôvod v amygdale a siaha do BNST, a následná aktivácia CRFR1 lokalizovaného v BNST, spúšťa vyhľadávanie drog u predtým závislých zvierat.
Nedávno bol CRF zistený vo VTA, mieste pôvodu dopamínových neurónov dráhy odmeňovania (78). U potkanov bez kokaínu a kokaínu sa CRF uvoľňuje do VTA po akútnom footshocku; zdroj tohto CRF však nie je známy (78). U zvierat skúsených s kokaínom sa glutamát a dopamín uvoľňujú vo VTA v spojení s CRF v reakcii na stresor. Toto uvoľňovanie glutamátu a dopamínu závisí od CRF a následnej aktivácie jeho receptorov, pretože lokálne injekcie antagonistov CRF do VTA zoslabili uvoľňovanie týchto neurotransmiterov 2 (78, 79). Okrem toho podávanie antagonistov CRFR2, ale nie antagonistov CRFR1, lokálne do VTA blokovalo schopnosť footshockov obnoviť vyhľadávanie kokaínu v paradigme samopodania (79). Celkovo tieto štúdie naznačujú úlohu CRF pri modulácii aktivity dopamínových buniek, konkrétne po liekových skúsenostiach.
Aj keď štúdie jasne preukázali úlohu CRF pri znovuzavedení stresom vyvolaného hľadania liekov, len málokto skúmal, či sú pri opätovnom vyvolaní stresom dôležité iné molekulárne mechanizmy. Nedávno sa ukázalo, že transkripčný faktor CREB, zapojený do stresu aj závislosti, je zapojený do obnovy vyvolanej stresom. Myši s deficitom CREB nevykazujú stresom vyvolané obnovenie preferencie miesta podmieneného kokaínom (70). Tieto myši však vykazujú opätovné uvedenie lieku do pôvodnej dávky kokaínu (70). Tento deficit obnovenia vyvolaného stresom a nie je indikovaný špecifickou požiadavkou na CREB pri stresovo vyvolaných behaviorálnych reakciách na zneužívané drogy. Zaujímavé je, že predpokladaný cieľový gén CREB, neurotrofický faktor odvodený z mozgu (BDNF), lokalizovaný vo VTA a NAc mezolimbickej dopamínovej odmeňovacej dráhy, sa zvýšil po vysadení z chronického kokaínu (80). Zvýšenie BDNF v týchto oblastiach mozgu pozitívne korelovalo s reakciou potkanov na narážky spojené s liekom (80) a novšie štúdie ukazujú, že BDNF by mohol uľahčiť návrat k správaniu pri hľadaní drog (81). Na úplné pochopenie tohto komplexného procesu sú potrebné ďalšie experimenty podrobne popisujúce molekulárne mechanizmy obnovenia vyvolaného stresom.
terapia
Štúdie na zvieratách aj na ľuďoch jasne preukázali úlohu stresu počas procesu závislosti. Narkomani popisujú stres ako jeden z hlavných dôvodov pokračujúceho užívania drog alebo návratu k užívaniu drog po období abstinencie. Preto je pri liečení závislosti nevyhnutná minimalizácia účinku stresu počas celého cyklu závislostí, najmä počas ochrannej lehoty. Súčasné liečby závislosti sú však nedostatočné, pretože približne polovica všetkých závislých sa vracia späť k užívaniu drog. Napriek vysokej úrovni recidívy ukazuje niekoľko skupín liekových terapií sľubné liečenie niektorých aspektov závislosti. Aj keď niektoré z týchto ošetrení sa zameriavajú na stresové a závislostné obvody, ako sú napríklad extrahypotalamické obvody CRF diskutované vyššie, iné zaujali vo svojich liečebných mechanizmoch nový prístup zameraný na sekundárne systémy, ktoré by mohli modulovať stresové a závislostné dráhy.
Antagonisty CRFR1.
Ako zvieracie modely jasne preukázali, antagonisty CRFR1 sú účinné pri tlmení relapsu vyvolaného stresom pri užívaní drog (76, 82-84). CP-154,526, nepeptidový antagonista CRFR1, zmierňuje stresom vyvolaný relaps pri hľadaní lieku u potkanov (77). Antalarmin, MJL-1-109-2 a R121919, všetky nepeptidové antagonisty CRFR1, znižujú samopodávanie etanolu u potkanov závislých od etanolu, bez vplyvu na príjem etanolu u nezávislých potkanov (85). Okrem toho sa ukázalo, že antalarmín znižuje hladiny ACTH a kortikosterónu u primátov (okrem človeka) okrem znižovania skóre behaviorálnej úzkosti (86). Tieto údaje naznačujú, že CRFR1 môže byť účinným terapeutickým cieľom liekov na liečbu závislosti od drog. Avšak v ľudskej populácii bol pokrok smerom k aplikácii zlúčenín, ktoré sú zamerané na tento receptor pri liečbe závislosti, pomalý. V súčasnosti je antalarmin v klinických štúdiách fázy I a fázy II na liečbu úzkosti a depresie, hoci z týchto štúdií neboli zverejnené žiadne výsledky (87). Okrem toho sa v otvorenej klinickej štúdii preukázalo, že R121919 je účinný pri znižovaní depresie a symptómov podobných úzkosti (88, 89) a novšie, vysokoafinitný antagonista CRFR1 NB1-34041 preukázal účinnosť pri zmierňovaní zvýšenej stresovej reakcie u zvierat aj u ľudí, ale žiadne štúdie nehodnotili terapeutickú hodnotu týchto zlúčenín pri liečbe populácie závislej od drog (90).
Vareniklín.
Nikotín je považovaný za primárny faktor zodpovedný za návykové vlastnosti pri užívaní tabaku. Nikotín pôsobí na receptory a4β2, ktoré sa podieľajú na prospešných aspektoch tohto lieku, konkrétne prostredníctvom uvoľňovania dopamínu v NAc (91). Čiastočný agonista tohto receptora preto môže blokovaním väzby receptora zmierniť abstinenčné príznaky. Vareniklín, čiastočný agonista acetylcholínového nikotínového receptora a4β2, sa ukázal byť sľubný v závislosti na nikotíne. Ako sa uvádza vo viacerých klinických štúdiách, miera nepretržitej abstinencie od fajčenia je vyššia u pacientov, ktorým bol podávaný vareniklín v porovnaní s placebom (92, 93). Pozorovali sa aj znížené príznaky túžby a abstinencie (92, 94). V štúdiách na zvieratách vareniklín obmedzuje samopodávanie nikotínu (95) a nedávno, potkany vykazovali zníženú spotrebu etanolu po akútnom a chronickom podaní vareniklínu (96). Ako ukazujú tieto štúdie, vareniklín je účinnou možnosťou liečby pri odvykaní od fajčenia. V štúdiách na zvieracích modeloch sa však tento liek konkrétne nezistil počas štúdií.
Antidepresíva.
Na základe potenciálnej úlohy antagonistov CRFR1 pri liečbe depresie a vzhľadom na to, že stres môže vyvolať depresiu aj závislosť, boli v priebehu rokov hodnotené ďalšie antidepresíva, pokiaľ ide o účinnosť pri liečbe zneužívania drog. Bupropión, atypické antidepresívum, preukázal významný prísľub pri liečbe závislosti od nikotínu (97). Účinnosť lieku Bupropion pri odvykaní od fajčenia bola sledovaná anekdoticky klinickým lekárom liečiacim pacientov na depresiu (98). Od tohto horlivého pozorovania sa v mnohých klinických štúdiách preukázalo, že bupropión je účinný ako prostriedok na odvykanie od fajčenia, najmä v kombinácii s nikotínovou substitučnou liečbou (98). Bupropión pôsobí na norepinefrínové a dopamínové transportéry a inhibuje spätné vychytávanie týchto neurotransmiterov. Okrem toho funguje ako antagonista na nikotínových receptoroch a4β2 (99). Štúdia používajúca na modeli závislosti na nikotíne na hlodavcoch nedávno preukázala pokles fyzických príznakov spojených s abstinenciou nikotínu po podaní bupropiónu (100).
Z klasických antidepresív sa pri liečbe závislosti od kokaínu ukázal ako sľubný iba desipramín (DMI), tricyklické antidepresívum. V minulých štúdiách sa zaznamenalo zníženie príjmu kokaínu u samodávajúcich potkanov (101) a znižuje potrebu kokaínu u ľudí po chronickej liečbe DMI (102). Avšak nedávna štúdia závislých na cracku preukázala malú až žiadnu účinnosť liečby DMI (103). V súčasnosti sa DMI zriedkavo používa na liečbu závislosti od kokaínu, pretože iné lieky, ako napríklad modafinil, sa v klinických štúdiách javia sľubnejšie (98). Presný mechanizmus účinku modafinilu nie je známy, hoci sa preukázalo, že inhibuje spätné vychytávanie dopamínu a norepinefrínu, ako aj aktivuje glutamát a inhibuje neurotransmisiu GABA (104). Zaujímavé je, že iné zlúčeniny, ktoré sa zameriavajú na systém GABA, najmä tie, ktoré zvyšujú aktiváciu GABA, sa ukázali ako účinné pri liečení kokaínu a relapsu (98).
Lofexidin.
Noradrenergický systém sa podieľa na obnovení stresu pri vyhľadávaní drog. Lofexidín, agonista adrenergického receptora a2, zmierňuje abstinenčné príznaky opioidov znížením noradrenergického odtoku v CNS (105). Zvieracie modely preukázali, že lofexidín zmierňuje opätovné objavenie sa pri hľadaní drog vyvolané footshockom (106), pretože podávanie agonistov adrenergického receptora a2 alebo selektívne lézívne noradrenergné projekcie do predných mozgových oblastí účinne blokuje stresom indukovanú obnovu u potkanov (106, 107). Okrem toho lokálne injekcie noradrenergických antagonistov do BNST a centrálneho amygdaly inhibovali schopnosť footshockov obnoviť vyhľadávanie liekov (108). Okrem toho nedávna štúdia na ľuďoch ukázala, že kombinácia lofexidínu a naltrexónu, μ opioidného antagonistu, podstatne zvyšuje mieru abstinencie u súčasných užívateľov opiátov a tiež znižuje stresom vyvolanú chuť na liek v porovnaní so samotným naltrexónom (109). Aj keď je lofexidín schválený na použitie pri abstinenčných opioidoch v Spojenom kráľovstve, na úplné určenie úlohy lofexidínu v recesii vyvolanom stresom vyvolaným stresom sú potrebné ďalšie štúdie.
Ďalšie lieky.
Na zneužívanie návykových látok bolo schválených niekoľko ďalších liekov, konkrétne na liečbu alkoholizmu. Naltrexón znižuje základné úrovne pitia, rovnako ako chuť na alkohol a celkový počet epizód návratu späť do konzumácie alkoholu (110). Avšak naltrexón nie je účinný pri blokovaní obnovenia vyvolaného stresom na zvieracích modeloch (111), ani nebolo účinné pri liečení stresom vyvolanej túžby po drogách u ľudí (112). Akamprosát, modulátor receptora kyseliny N-metyl-D-asparágovej, je tiež schválený na liečenie závislosti od alkoholu. Používa sa na zabránenie návratu k alkoholizmu a ukázalo sa, že znižuje príjem alkoholu a chuť do jedla (113). Okrem toho akamprosát zmierňuje úzkosť spojenú s abstinenčným alkoholom a zvyšuje abstinenciu alkoholu (98). Čo sa týka schopnosti akamprosátu blokovať relapsom vyvolaný stres, je však málo známe.
záver
Ako sa predpokladalo u ľudí a teraz sa presvedčivo preukázalo v štúdiách na zvieratách, stres je jedným z kľúčových faktorov uľahčujúcich odmenu spojenú s počiatočnou expozíciou lieku. Okrem toho stres zvyšuje chuť na liek a vracia sa späť k hľadaniu drog. Štúdie preukázali pozitívnu koreláciu stresu a túžby po drogách u ľudí (114), označujúce aktiváciu odmeňovacích ciest po vystavení stresoru (115). Významným rozdielom v našom chápaní závislosti je to, či zmeny v chémii mozgu pozorované u chronických závislých sú zapríčinené environmentálnymi faktormi, ako je fyzické alebo sexuálne zneužívanie, o ktorých je známe, že vedú k nedovolenému užívaniu drog, alebo samotným dlhodobým užívaním drog , Nedávno sa preukázalo, že ľudia so zvýšeným životným stresom vykazujú zvýšenú odmenu za akútnu injekciu amfetamínu (116), ďalšia podpora hypotézy, že vystavenie prostrediu s chronickým stresom zvyšuje riziko vzniku návykového správania. Okrem toho skupina s vysokým stresom vykazovala zníženie uvoľňovania dopamínu na začiatku a v reakcii na amfetamín (116), čo naznačuje, že táto znížená reakcia na dopamín môže predstavovať zraniteľnosť voči závislosti. V opičom modeli sociálnej hierarchie sa množstvo alebo dostupnosť dopamínových D2 receptorov zvýšilo u dominantných opíc, zatiaľ čo u podradených klietok sa nepozorovala žiadna zmena (117). Je zaujímavé, že kokaín sa posilňoval u podriadených ako u dominantných opíc (117), čo naznačuje, že modifikácie dopamínového systému v prostredí môžu zmeniť zraniteľnosť voči závislosti. Budúce štúdie skúmajúce molekulárne ciele a signálne dráhy zmenené chronickým environmentálnym, fyzickým a psychickým stresom a ich účinky na návykové správanie sa však musia dokončiť.
Aj keď účinná liečba zneužívania liekov zahŕňa behaviorálnu terapiu aj lieky, zoznam liekov schválených FDA na liečbu závislosti je obmedzený. V skutočnosti v súčasnosti neexistujú žiadne schválené lieky na závislosť od kokaínu. Okrem toho sa veľa dostupných spôsobov liečby poskytuje vtedy, keď závislá osoba návykovú látku aktívne používa. Súčasné liečby závislosti od alkoholu, nikotínu a opiátov sa používajú na zníženie alebo zastavenie príjmu drog. Napríklad naltrexón znižuje príjem alkoholu, čo umožňuje produktívnejší životný štýl. Bupropion sa predpisuje v spojení so substitučnou terapiou nikotínom, keď pacienti stále fajčia. Počas ochrannej lehoty je predpísaných veľmi málo liečebných postupov, najmä na zabránenie recidívy. Počas posledných rokov 10 – 15 výskum vplyvov stresu na cyklus závislostí identifikoval periférne aj centrálne systémy CRF ako kľúčových hráčov pri spájaní stresu a závislosti. Napriek tomu, že terapeutické lieky zamerané na tento systém sa skúmajú z hľadiska účinnosti liečby, na ďalšie stanovenie domnelých terapeutických cieľov je potrebný ďalší výskum, ktorý skúma abstinenčné príznaky a relapsy, najmä relapsom vyvolaný relaps.
Poďakovanie
Autori by chceli poďakovať Charlesovi P. O'Brienovi za kritické prečítanie tohto rukopisu. Túto prácu podporil Národný inštitút pre zneužívanie drog DA116-49-01A2 (JA Blendy).
poznámky pod čiarou
Použité neštandardné skratky: ACTH, hormón adrenokortikotropínu; BNST, lôžkové jadro stria terminalis; CREB, cAMP proteín viažuci sa na element odpovede; CRF, faktor uvoľňujúci kortikosterón; CRFR, CRF receptor; GR, glukokortikoidový receptor; HPA, hypotalamus-hypofýza-nadobličky (os); NAc, nucleus accumbens; PFC, prefrontálna kôra; PVN, paraventrikulárne jadro hypotalamu; VTA, ventrálna tegmentálna oblasť.
Konflikt záujmov: Autori vyhlásili, že neexistuje konflikt záujmov.
Citácia pre tento článok: J. Clin. Invest. 118:454–461 (2008). doi:10.1172/JCI33946.
Referencie