Neurónové cesty stresovej integrácie: význam pre zneužívanie alkoholu, James P. Herman, Ph.D.

LINK 

James P. Herman, Ph.D., je profesorom na katedrach psychiatrie a behaviorálnej neurovedy, University of Cincinnati, Cincinnati, Ohio.

Stres je rozhodujúcou súčasťou pri vývoji, udržiavaní a obnovovaní návykových návykov vrátane alkoholu. Tento článok sa zaoberá súčasným stavom literatúry o mozgovej stresovej reakcii so zameraním na os hypotalamus - hypofýza - nadobličky (HPA). Stresové reakcie sa môžu vyskytnúť ako reakcia na fyziologickú (alebo systémovú) výzvu alebo hrozbu; signály z viacerých častí mozgu vysielajú vstup do paraventrikulárneho jadra (PVN) v hypotalame. Reakcie sa však vyskytujú aj na stresory, ktoré predpovedajú potenciálne hrozby (psychogénne stresory). Psychogénne reakcie sú sprostredkované radom spojení nervových buniek v limbicko-PVN dráhe, pričom amygdalar a infralimbické kortexové okruhy signalizujú excitáciu a predpimbické kortexové a hippocampálne neuróny signalizujúce inhibíciu stresu. Limbicko-PVN spojenia sú prenášané prevažne GABAergickými neurónmi v oblastiach, ako je jadro lôžka stria terminalis a preoptická oblasť. Chronické napätie ovplyvňuje štruktúru a funkciu limbického stresového obvodu a vedie k zvýšenej excitabilite PVN, hoci presný mechanizmus nie je známy. Je známe, že akútna a chronická expozícia alkoholu ovplyvňuje tak systémové, ako aj psychogénne stresové dráhy a môže byť spojená s dysreguláciou stresu tým, že vyvolá zmeny podobné amygdalaru a prefrontálne zložky limbickej siete na kontrolu stresu podobné stresu.

Kľúčové slová: závislosť; alkohol a iné návykové látky; užívanie a zneužívanie alkoholu; stres; stresor; chronická stresová reakcia; integrácia stresu; fyziologická reakcia na stres; psychogénne stresové reakcie; mozgu; nervové dráhy; limbicko-paraventrikulárna dráha; sieť na kontrolu limbického stresu; hypotalamicko-hypofyzárna - nadobličková os; prehľad literatúry

Na prežitie, zdravie a pohodu všetkých organizmov je potrebná adaptácia vzhľadom na fyzickú alebo psychickú nepriazeň. Nežiaduce účinky, často označované ako „stresory“, iniciujú rozmanitú fyziologickú odpoveď z viacerých zdrojov vrátane aktivácie osi hypotalamus - hypofýza - nadobličky (HPA).1 Os HPA je zodpovedná za glukokortikoidnú zložku stresovej reakcie (tj. Odpoveď na steroidné hormóny; kortizol u ľudí, kortikosterón u myší a potkanov). Predpokladá sa, že sekrécia glukokortikoidov prispieva k adaptácii stresu tým, že spôsobuje dlhodobé zmeny v génovej expresii prostredníctvom príbuzných adrenokortikoidných receptorov (tj mineralokortikoidného receptora [MR] a glukokortikoidného receptora [GR]). Adrenokortikosteroidové receptory fungujú ako transkripčné faktory bránené ligandom (De Kloet et al. 1998), ale môžu tiež modulovať transkripciu interferovaním s inými transkripčnými regulátormi, ako je jadrový faktor-kB (NF-kB) a aktivačný proteín-1 (AP-1). ) (Webster a Cidlowski 1999). Glukokortikoidy môžu mať tiež rýchle účinky na chémiu a správanie mozgu prostredníctvom nenomenomických membránových signalizačných mechanizmov (De Kloet et al. 2008). Predpokladá sa, že glukokortikoidy prispievajú k ukončeniu počiatočnej stresovej reakcie (Keller-Wood a Dallman 1984) a podieľajú sa na dlhodobej obnove homeostázy vyvolanej pôvodnou reakciou (Munck a kol. 1984).


1 Definíciu tohto a ďalších technických pojmov nájdete v slovníku pojmov, s. 522 – 524.

Glukokortikoidové stresové reakcie sa môžu iniciovať fyziologickými poruchami (predstavujúcimi reflexné reakcie) alebo mozgovými procesmi spájajúcimi environmentálne narážky s pravdepodobnými negatívnymi výsledkami. Druhá takzvaná „psychogénna“ reakcia je svojou povahou predvídateľná a zahŕňa mozgové dráhy zodpovedné za vrodené obranné programy alebo pamäť averzívnych udalostí (Herman et al. 2003). Psychogénna reakcia teda súvisí s predchádzajúcimi skúsenosťami a je určená na energetickú prípravu organizmu, aby sa buď vyhlo nepriaznivému výsledku alebo sa zapojilo do správania, ktoré môže maximalizovať potenciál prežitia.

Značný dôkaz naznačuje, že stresové systémy zohrávajú hlavnú úlohu v návykových procesoch vrátane závislosti od alkoholu. Napríklad vystavenie stresu môže urýchliť relaps alebo zvýšiť konzumáciu alkoholu (Sinha 2007). Pôsobenie stresu / glukokortikoidov na príjem alkoholu môže byť spojené s moduláciou obvodov odmeňovania / stresu, vrátane napríklad zvýšenia uvoľňovania dopamínu v nucleus accumbens (Sutoo a Akiyama 2002; Yavich a Tiihonen 2000) a aktivácie centrálneho uvoľňovania kortikotropínu. dráhy faktora (CRF) (Heilig a Koob 2007). Predovšetkým súvislosť medzi príjmom alkoholu a stresom je komplikovaná skutočnosťou, že vystavenie alkoholu, rovnako ako mnoho iných návykových látok, spôsobuje po expozícii uvoľňovanie glukokortikoidov, a preto ho možno klasifikovať ako akútny „stresor“ druhov (pozri Allen a kol.) . 2011).

V tomto článku je zhrnutá organizácia neurocitov, ktoré regulujú stresové reakcie, so zameraním na os HPA, ktorá má osobitný význam pre návykové procesy (pozri Marinelli a Piazza 2002). Diskutuje tiež o oblastiach prieniku medzi stresom a odmeňovaním, pretože tieto sú pravdepodobne dôležité pri sprostredkovaní škodlivých účinkov stresu na zneužívanie návykových látok a závislosť.

Okruh sprostredkujúci reflexnú stresovú reakciu

Os HPA je riadená neurónmi v paraventrikulárnom jadre (PVN) v hypotalame (pozri obrázok 1). Tieto neuróny vylučujú CRF a hormón vazopresín do portálnej cirkulácie, ktorá potom spúšťa uvoľňovanie adrenokortikotropínového hormónu (ACTH) z prednej hypofýzy. ACTH prechádza systémovou cirkuláciou, aby dosiahol kôru nadobličiek, pričom sa syntetizujú a uvoľňujú glukokortikoidy (pozri Herman a kol., 2003).

Schéma osi hypoteticko-hypofýza-nadobličiek (HPA) potkana

Obrázok 1 Schéma osi hypotézy - hypofýzy - nadobličiek (HPA) potkana. HPA odpovede sú iniciované neurosekretórnymi neurónmi stredného parvocelulárneho paraventrikulárneho jadra (mpPVN), ktoré vylučujú sekretagogy adrenokortikotropínu (ACTH) a kortikotropín uvoľňujúci faktor (CRF) a arginínový vazopresín (AVP) v hladine hypofyzikálneho portálu v hladine , Tieto sekretagógy podporujú uvoľňovanie ACTH do systémového obehu, čím podporujú syntézu a uvoľňovanie glukokortikoidov v kôre nadobličiek.

Reakcie na reflexný stres sa objavujú počas mimoriadnych udalostí (napr. Infekcie, hladovanie, dehydratácia alebo šok), keď mozog musí reagovať na zásadnú výzvu na homeostázu mobilizáciou osi HPA. Senzorická informácia je sprostredkovaná do PVN neurónmi prvého alebo druhého poriadku, čo vytvára priamu aktiváciu uvoľňovania CRF (pozri Herman et al. 2003). Napríklad nízky krvný tlak spojený so stratou krvi sa prenáša prostredníctvom senzorických nervov na mozgové kmene neurónov v kateolaminergnej bunkovej skupine A2 (Palkovits a Zaborszky 1977), ktoré sa potom premietajú priamo do PVN (Cunningham a Sawchenko 1988) a rýchlo vyvolávajú noradrenergickú aktiváciu Neuróny CRF (Plotsky a kol., 1989).

Okrem nervových dráh sa informácie o zmenách fyziologického stavu môžu prenášať aj prostredníctvom cirkulujúcich faktorov, ktoré sa viažu na oblasti mimo hematoencefalickej bariéry. Napríklad periférne zvýšenie hormónu angiotenzín II (signalizačná dehydratácia) je snímané receptormi v subfornickom orgáne (ktorý sa nachádza mimo hematoencefalickej bariéry a reguluje rovnováhu tekutín), ktorý vysiela priame projekcie angiotenzínu II do neurónov PVN CRF, uľahčenie aktivácie HPA (Plotsky et al. 1988). Niektoré periférne stimuly, ako napríklad zápal, produkujú faktory, ktoré môžu signalizovať prostredníctvom viacerých mechanizmov; Napríklad sa zdá, že prozápalový cytokínový interleukín 1-b aktivuje os HPA prostredníctvom senzorických nervových vlákien vo vaginálnom nerve; oblasť postriekania, ktorá je mimo hematoencefalickej bariéry; a perivaskulárne bunky v oblasti bunkovej skupiny A2 (Ericsson a kol. 1997; Lee a kol. 1998; Wieczorek a Dunn 2006).

Drogy zneužívania môžu tiež vyvolávať počiatočnú kortikostónovú odpoveď prostredníctvom dráh premietania PVN do mozgu. Napríklad počiatočná expozícia alkoholu spôsobuje uvoľňovanie ACTH a kortikosterónu, čo je v súlade s alkoholom pôsobiacim ako nepodmienený stimul (Allen a kol., 2011). Akútna aktivácia osi HPA alkoholom je sprostredkovaná noradrenergickými systémami mozgu (Allen et al. 2011). Chronická expozícia alkoholu však značne oslabuje aktiváciu osi HPA pri akútnej expozícii alkoholu (Rivier 1995), čo naznačuje, že do určitej miery priame excitačné účinky konzumácie alkoholu spôsobenej užívaním alkoholu v priebehu času narastajú.

Obvody, ktoré zabezpečujú očakávané reakcie na stres: Limbická sieť na kontrolu stresu

Pretože skutočné fyziologické „núdzové situácie“ sú relatívne zriedkavé, prevažná väčšina stresových reakcií je svojou povahou predvídateľná a zahŕňa interpretáciu hrozebného potenciálu environmentálnych stimulov s ohľadom na predchádzajúce skúsenosti alebo vrodené programy. Očakávané stresové reakcie sú do značnej miery riadené limbickými štruktúrami predného mozgu, ako sú hippocampus, stredná prefrontálna kôra (mPFC) a amygdala (pozri Ulrich-Lai a Herman 2009). Všetky tieto štruktúry dostávajú spracované senzorické informácie a podieľajú sa na regulácii emócií, odmien a nálady.

Štúdie mozgových lézií a stimulácie naznačujú, že hippocampus inhibuje os HPA. Elektrická stimulácia hipokampu znižuje uvoľňovanie glukokortikoidov u potkanov a ľudí. Poškodenie hippocampu alebo nervov prenášajúcich impulzy z neho (tj laterálne fornix) spôsobujú prehnané reakcie na psychogénne stresory (napr. Obmedzenia) a prejavujú sa ako predĺžený návrat k východiskovým hladinám glukokortikoidov (primárne odkazy pozri Herman et al. 2003; Jacobson a Sapolsky 1991). Niektoré údaje naznačujú, že hippocampus tiež inhibuje bazálnu aktivitu osi HPA, ale nie je to všeobecne pozorované (Herman et al. 2003; Jacobson a Sapolsky 1991). Účinky poškodenia hipokampu na psychogénne stresové reakcie na os HPA môžu byť lokalizované do ventrálneho subikula (vSUB), hlavného subkortikálneho výstupu ventrálneho hipokampu (Herman a kol. 2003). Diskrétne lézie vSUB u potkanov zvyšujú expresiu PVN CRF peptidu a mRNA a zvyšujú uvoľňovanie kortikosterónu a aktiváciu PVN (ako je stanovené indukciou expresie FOS mRNA) v reakcii na zdržanlivosť (Herman et al. 1998).

Účinok vSUB na reguláciu stresu je špecifický pre stresor. Lézie vSUB predlžujú odpovede HPA na novosť, ale neovplyvňujú reflexné reakcie (napr. Na inhaláciu éteru) (Herman et al. 1998). Niektoré dôkazy naznačujú, že glukokortikoidy hrajú úlohu pri hipokampálnej inhibícii predpovedajúcich reakcií, pretože lézie môžu blokovať spätnoväzbovú inhibíciu osi HPA syntetickým steroidným dexametazónom (Magarinos et al. 1987). Okrem toho myši s deléciami GR predného mozgu, vrátane hippocampu, majú prehnané reakcie na zdržanlivosť a novosť (ale nie hypoxiu) a zhoršujú dexametazónovú supresiu uvoľňovania kortikosterónu (Boyle a kol. 2005; Furay a kol. 2008). Údaje spoločne naznačujú, že hippocampus sa špecificky zaoberá reguláciou odpovedí na psychogénne stresory v súlade so svojou úlohou pri kognitívnom spracovaní a emóciách.

Na rozdiel od hippocampu je amygdala spojená s excitáciou osi HPA. Stimulácia amygdalaru podporuje uvoľňovanie glukokortikoidov, zatiaľ čo veľké lézie amygdaloidového komplexu znižujú aktivitu osi HPA (pozri Herman et al. 2003). V amygdale je však výrazná subregionálna špecializácia stresovo integračných funkcií. Centrálne jadro amygdaly (CeA) je vysoko citlivé na homeostatické stresory, ako je zápal a strata krvi (Dayas a kol. 2001; Sawchenko a kol. 2000). Lézie CeA zoslabujú odozvy osi HPA na tieto typy podnetov, ale neobmedzujú sa (Dayas a kol. 1999; Prewitt a Herman 1997; Xu a kol. 1999). Na rozdiel od toho stredné jadro amygdaly (MeA) vykazuje preferenčné odpovede FOS na podnety, ako sú obmedzenia (Dayas a kol. 2001; Sawchenko a kol. 2000). Lézie MeA znižujú odozvy osi HPA na zadržiavacie a svetelné a zvukové stimuly, ale nie na systémovú injekciu proteínovej interleukínu 1-b alebo éterovej inhalácie (Dayas a kol. 1999; Feldman a kol. 1994). Zdá sa teda, že reflexné a predvídavé reakcie môžu byť čiastočne regulované diskrétnymi obvodmi amygdaloidov.

Zdá sa, že mPFC má pri regulácii stresu zložitú úlohu. Všetky divízie hlodavcov PFC sú silne aktivované akútnym stresom. Zdá sa však, že fyziologické dôsledky aktivácie stresu sa v jednotlivých regiónoch líšia. Predzimbické rozdelenie mPFC (PL) je dôležité pri inhibícii stresu, pretože početné štúdie ukázali, že poškodenie tejto oblasti predlžuje odozvu osi HPA na akútne psychogénne (ale nie homeostatické) stresory (Diorio a kol. 1993; Figueiredo a kol. 2003; Radley a kol., 2006), zatiaľ čo stimulácia inhibuje stresové reakcie (Jones a kol., 2011). Zdá sa, že mPFC je miestom pre glukokortikoidnú spätnú väzbu HPA reakcií, pretože miestne glukokortikoidové implantáty inhibujú predpovedajúce (ale nie reflexné) reakcie na stresory (Akana a kol., 2001; Diorio a kol., 1993). Naopak, lézie zamerané na ventrálnejšie infralimbické PFC (IL) majú výrazne odlišný fyziologický účinok. Poškodenie IL znižuje autonómne reakcie na psychogénne stresory (Tavares a kol. 2009) a tiež tlmí aktiváciu PVN Fos v reakcii na zdržanlivosť (Radley a kol. 2006). Zdá sa teda, že PL a IL majú opačné účinky na integráciu stresu.

Spustenie siete: Limbic – PVN Networks

Stimulácia PVN prostredníctvom hippocampu, prefrontálnej kôry a amygdaly je pomerne obmedzená. Preto regulácia výstupu osi HPA týmito štruktúrami vyžaduje medziprodukty synapsií (pozri obrázok 2). Štúdie, ktoré sledujú projekcie z jednej časti mozgu do druhej (tj štúdie sledovania traktov), ​​odhaľujú potenciál bisynaptických limbicko-PVN spojení prechádzajúcich množstvom subkortikálnych oblastí, vrátane lôžkového jadra stria terminalis (BNST), dorsomediálneho hypotalamu. , stredná predoptická oblasť a oblasť peri-PVN (vrátane subparaventrikulárneho jadra) (Cullinan a kol. 1993; Prewitt a Herman 1998; Vertes 2004). Štúdie s dvojitým sledovaním naznačujú, že nervy prenášajúce impulzy z vSUB, MeA a CeA (tj efferentné nervy) priamo kontaktujú neuróny projektujúce PVN v týchto oblastiach, čo je v súlade s funkčnými prepojeniami (Cullinan a kol. 1993; Prewitt a Herman 1998). ,

Schéma integračných ciest limbického stresu z prefrontálnej kôry, amygdaly a hippocampu

Obrázok 2 Schéma integračných ciest limbického stresu z prefrontálnej kôry, amygdaly a hippocampu. Mediálna prefrontálna kôra (mPFC) zahŕňa neuróny predimbimbickej (pl) a infralimbickej kôry (il), ktoré, ako sa zdá, majú rôzne účinky na stresovú reakciu na hypotalaktickú hypofýzu - nadobličku (HPA). Pl odošle excitačné projekcie (označené ako tmavé kruhy, plná čiara so šípkami) do oblastí, ako je zóna peri-PVN (peri-paraventrikulárne jadro) a lôžkové jadro stria terminalis (BNST), z ktorých obidve vysiela priame GABAergické projekcie do stredný parvocelulárny PVN (vymedzený ako otvorené kruhy, prerušované čiary končiace na štvorcoch). Tento reťazec s dvoma neurónmi má pravdepodobne inhibičný charakter. Naproti tomu infralimbický kortex vyčnieva do takých oblastí, ako je jadro solitárneho traktu (NTS) a predný BNST, ktorý vysiela PVN excitačné projekcie, čo znamená, že z tejto kortikálnej oblasti dochádza k excitácii PVN. Ventrálne subikulum (vSUB) vysiela excitačné projekcie do mnohých subkortikálnych oblastí, vrátane zadnej BNST, peri-PVN oblasti (vrátane subparaventrikulárnej zóny [sPVN], strednej predoptickej oblasti [POA] a ventrolaterálnej oblasti dorsomediálneho hypotalamického jadra [vlDMH]) , z ktorých všetky vysielajú GABAergické projekcie do PVN a pravdepodobne komunikujú transsynaptickú inhibíciu. Stredné amygdaloidné jadro (MeA) vysiela inhibičné projekcie do populácií projektujúcich GABAergické PVN, ako sú BNST, POA a sPVN, vyvolávajúce transsynaptickú disinhibíciu. Podobné usporiadanie pravdepodobne existuje pre centrálne amygdaloidné jadro (CeA), ktoré vysiela GABAergický odtok do ventrolaterálneho BST av menšej miere vlDMH. CeA projektuje aj na GABAergické neuróny
v NTS, čo môže znemožniť vzostupné projekcie na PVN.

Diferenciálne účinky PL a IL na systémy efektora stresu môžu odrážať ich výraznú divergenciu v subkortikálnych cieľoch. PL má značné projekcie na odmeňovanie relevantné cesty, vrátane nucleus accumbens a basolateral amygdala, ako aj zadný BNST, ktorý je spojený s inhibíciou osi HPA. Naopak, IL má bohaté prepojenia s regiónmi zapojenými do autonómnej regulácie, vrátane CeA, jadra solitárneho traktu (NTS), anteroventrálneho BNST a dorsomediálneho hypotalamu (Vertes 2004). Je teda pravdepodobné, že čistý účinok aktivácie stresu PFC vyžaduje subkortikálnu integráciu odtoku PL a IL.

Je potrebné poznamenať, že efektory mPFC, hippocampu a amygdalaru majú tendenciu sa koncentrovať v oblastiach, ktoré vysielajú projekcie nesúce kyselinu y-aminomaslovú (GABA) do PVN (pozri obrázok 2). Skutočne, obrovský počet subinervovaných neurónov projektujúcich PVN je fenotypom GABAergický. Projekčné neuróny vSUB (ako aj mPFC) sú glutamatergickej povahy, čo naznačuje, že tieto bunky sa po aktivácii stresom podieľajú na transsynaptickej inhibícii PVN. Naopak, projekčné neuróny MeA a CeA sú prevažne GABAergické, čo naznačuje, že amygdalar excitácia PVN je sprostredkovaná dezinhibíciou zahŕňajúcou sekvenčné GABA synapsie (Herman et al. 2003).

BNST je zvlášť zaujímavý v tom, že prijíma vstupy zo všetkých hlavných štruktúr integrujúcich limbický stres (CeA, MeA, vSUB, IL a PL) (Cullinan a kol. 1993; Dong a kol. 2001; Vertes 2004). , Za povšimnutie stojí, že rôzne subregióny BNST sa zdajú byť zodpovedné za inhibíciu proti excitácii stresových reakcií na HPA os. Napríklad lézie zadnej stredovej oblasti BNST zvyšujú veľkosť uvoľňovania ACTH a kortikosterónu a aktivácie PVN Fos (Choi et al. 2007), čo naznačuje úlohu v centrálnej integrácii inhibície stresu. Lézie anteroventrálnej zložky BNST tiež zvyšujú stresové reakcie (Radley a kol., 2009). Naproti tomu väčšie lézie predného BNST znižujú odozvy na HPA na stres (Choi et al. 2007), čo je v súlade s úlohou tejto oblasti pri excitácii stresu. Úloha BNST v inhibícii stresu v porovnaní s aktiváciou je teda rozdelená a môže byť spojená s rozdielmi v limbickom cielení na jednotlivé subregióny BNST. Napríklad zadná stredná BNST dostáva silnú inerváciu z vSUB a MeA, zatiaľ čo anteroventrálna oblasť prijíma vstup od CeA a väčšiny efektorov IL (Canteras a Swanson 1992; Cullinan a kol. 1993; Dong a kol. 2001; Vertes 2004).

Stredná predoptická oblasť a peri-PVN oblasti sú silne osídlené GABAergickými neurónmi a zdá sa, že

primárne modulovať inhibíciu stresu (Herman a kol., 2003). Predpokladá sa, že neuróny v týchto oblastiach poskytujú tonickú inhibíciu PVN, ktorá môže byť upravená podľa glutamátových vstupov z vSUB (zvýšená inhibícia) alebo GABAergických vstupov primárne od MeA (disinhibícia). Lézie stredného predoptického jadra zvyšujú stresové reakcie na HPA os a blokujú odozvy na HPA vyvolané strednou stimuláciou amygdalarom, čo naznačuje primárnu úlohu pri inhibícii stresu (primárne referencie pozri Herman a kol., 2003). Lokálna inhibícia glutamátovej signalizácie v oblasti peri-PVN tiež zvyšuje stresové reakcie na HPA osy (Ziegler a Herman 2000), čo naznačuje, že limbické axóny končiace v tejto oblasti môžu modulovať aktiváciu PVN.

Je ťažšie určiť úlohu ďalších hypotalamických oblastí spájajúcich limbické efferenty s PVN, ako je napríklad dorzomediálne jadro (Herman a kol., 2003). Napríklad, konfliktné výsledky sa pozorujú po lézii, aktivácii alebo inaktivácii tohto dorsomediálneho hypotalamu, pravdepodobne kvôli silnému zmiešaniu populácie neurónov glutamátu a GABA (Herman et al. 2003).

Ďalšie potenciálne relé zostávajú úplne preskúmané. Napríklad jadrá raphe a NTS inervujú PVN, sú zacielené limbickými štruktúrami (ako je PL) (pozri Vertes 2004) a sú zapojené do excitácie stresu serotonínom a norepinefrínom (Herman et al. 2003). Doteraz však neexistujú žiadne anatomické štúdie opisujúce bisynaptické limbické-PVN relé cez tieto regióny.

Chronické stresové reakcie, ktoré sú sledované obvodom

Dlhodobé alebo predĺžené vystavenie stresu spôsobuje dlhodobú upreguláciu osi HPA, ktorá sa vyznačuje zníženou hmotnosťou týmusu (pripisovanou kumulatívnym zvýšeniam v GC); zvýšená veľkosť nadobličiek (prisúdená zvýšenému uvoľňovaniu ACTH); zvýšená citlivosť nadobličiek na ACTH; uľahčené reakcie osi HPA na nové stresory; av niektorých (ale

nie všetky) paradigmy / podmienky, zvýšená bazálna sekrécia GC (pozri Herman a kol., 1995; Ulrich-Lai a kol., 2006). Zmeny v uvoľňovaní periférnych hormónov sú sprevádzané zvýšenou PVN CRF a vazopresínovou mRNA (Herman et al. 1995), čo naznačuje, že zvýšená regulácia HPA je centrálne sprostredkovaná. Okrem toho chronický stres zvyšuje glutamátergický a noradrenergický terminál priliehajúci k neurónovým somatám PVN CRF a dendritom, čo je v súlade so zvýšenou excitačnou synaptickou mechanikou (Flak a kol. 2009).

Centrálne mechanizmy chronickej aktivácie osi HPA musia byť ešte stanovené. Úloha limbického predného mozgu pri kontrole stresu naznačuje, že za predĺženú jazdu môže byť zodpovedné rozdielne zapojenie PFC, hippocampu a amygdaly. Je potrebné poznamenať, že všetky regióny vykazujú významné neuroplastické zmeny vyvolané chronickým stresom: Dendritická retrakcia je zrejmá v hippocampálnych a mPFC pyramidálnych neurónoch, zatiaľ čo dendritické rozšírenie je pozorované v amygdale (primárne referencie pozri Ulrich-Lai a Herman 2009). Tieto štúdie sú v súlade s redistribúciou limbického vstupu do excitačných obvodov HPA, pričom sa uprednostňuje excitácia pred inhibíciou.

Navrhuje sa, aby zlepšená jednotka amygdalaru hrala hlavnú úlohu v patológii chronického stresu. Napríklad chronický stres aktivuje systém CeA CRF, ktorý bol navrhnutý ako dráha získavania chronického stresu (Dallman et al. 2003). Nezdá sa však, že by sa CeA vyžadoval na rozvoj alebo udržiavanie príznakov chronického stresu (Solomon et al. 2010). Okrem toho lézie MeA tiež nezabránia chronickému stresovému pohonu osi HPA (Solomon et al. 2010). Celkovú súvislosť medzi hyperaktivitou amygdalaru a dysfunkciou osi HPA vyvolanej chronickým stresom sa teda ešte len musí pevne stanoviť.

Zdá sa, že paraventrikulárne jadro hypotalamu (PVT) obsahuje súčasť dráhy chronického stresu. Lézie PVT blokujú chronickú stresovú senzibilizáciu reakcií na HPA os na nové stresory (Bhatnagar a Dallman 1998), čo naznačuje primárnu úlohu v procese uľahčovania.

Okrem toho lézie PVT narušujú proces habituácie osi HPA na opakované stresory (Bhatnagar et al. 2002). Celkovo možno povedať, že údaje naznačujú, že PVT hrá hlavnú úlohu pri hradlovaní osi HPA v kontexte dlhodobého vystavenia stresu. Je potrebné poznamenať, že miesta PVT a limbické predné mozgu, ktoré riadia reakcie na akútny stres, sú vzájomne prepojené (pozri Vertes a Hoover 2008), čo umožňuje možnú koordináciu kortikolimbických stresových výstupov v tejto oblasti. PVT je tiež schopný spracovávať informácie týkajúce sa prebiehajúceho fyziologického stavu, prijímania vstupov od orexinergných neurónov (ktoré regulujú uvoľňovanie acetylcholínu, serotonínu a noradrenalínu) dorsolaterálneho hypotalamu (ktorý hrá neoddeliteľnú úlohu pri kontrole vzrušujúcich procesov) a vzostupného brainstému. systémy zapojené do autonómnej kontroly.

BNST je tiež schopný integrovať informácie o chronickom strese. Lézie anteroventrálneho BNST zmierňujú reakcie na akútny stres, ale potencujú uľahčenie osi HPA chronickým stresom (Choi et al. 2008). Tieto údaje naznačujú, že táto oblasť má v kontrole osi HPA úlohu závislú od chroniky, pričom sa pravdepodobne pokúsili reagovať na dlhodobú stresovú expozíciu s rôznymi nervovými skupinami. Vzhľadom na intímnu prepojenosť medzi predným BNST a mPFC, hippocampom a amygdalom je možné, že neuróny BNST môžu byť „preprogramované“ zmenami limbickej aktivity alebo inervačných vzorov vyvolaných chronickým stresom.

Stresové obvody a alkohol

Čitatelia, ktorí sú oboznámení s alkoholovou literatúrou, nepochybne nájdu značné prekrývanie medzi vyššie opísanými stresovými obvodmi a mozgovými obvodmi spojenými s príjmom alkoholu. Napríklad značné údaje podporujú úlohu systémov CeA, BNST a noradrenergie pri udržiavaní závislosti od alkoholu (pozri Koob 2009), čo naznačuje, že proces závislosti je spojený s aktiváciou excitačných dráh (a osi HPA). Zvýšená expresia CRF CeA / BNST sa skutočne podobá tomu, čo by sa malo očakávať po chronickom strese, čo vedie k hypotéze, že negatívne návykové stavy (napr. Zabránenie stiahnutiu) sú spojené s náborom chronických stresových okruhov vyvolaných alkoholom (Koob 2009). Naopak, je známe, že aktivácia odmeňovacích dráh významne tlmí reaktivitu stresu prostredníctvom amygdaloidového komplexu, čo naznačuje mechanizmus, pomocou ktorého odmeňovacie účinky alkoholu môžu znižovať vnímaný stres (Ulrich-Lai et al. 2010).

Alkohol má tiež hlboký vplyv na strednú prefrontálnu kortikálnu nervovú aktivitu a chronické užívanie je spojené s prefrontálnou hypofunkciou (zlá kontrola impulzov) u ľudí (pozri Abernathy et al. 2010). MPFC premieta do CeA aj BNST a, prinajmenšom v prípade predbiehacej oblasti, hrá významnú úlohu pri inhibícii HPA. V kombinácii so ziskom funkcie pozorovaným v obvodoch amygdalar – BNST tieto pozorovania naznačujú, že chronické pitie alkoholu spôsobuje výrazné zmeny v sieti kontroly limbického stresu, čo organizmu ovplyvňuje stresovú hyperreaktivitu.

Celkovo je primeraná kontrola osi HPA požiadavkou na krátkodobé aj dlhodobé prežitie. Vzhľadom na to, že kľúčové kontrolné uzly činnosti osi HPA sú zacielené alkoholom a že samotný alkohol predstavuje hrozbu, nie je prekvapujúce, že kortikosteroidy, „obchodný koniec“ osi, majú hlboké interakcie s behaviorálnou aj fyziologickou reguláciou príjmu. Prekrývanie regulačných a závislostných okruhov HPA identifikuje kľúčové body, ktoré môžu byť cieľom dlhodobých škodlivých účinkov zneužívania alkoholu, ako aj samotnej závislosti. Dôležitosť prekrývania okruhov je ešte viac zdôraznená silným vzájomným vzťahom medzi životným stresom a pitím, čo komplikuje úsilie o vytvorenie a udržanie abstinencie.

Poďakovanie

Túto prácu podporili granty MH – 049698, MH – 069680 a MH – 069725.

Finančné zverejnenie

Autor prehlasuje, že nemá žiadne konkurenčné finančné záujmy.

Referencie

Abernathy, K .; Chandler, LJ; a Woodward, JJ Alkohol a prefrontálna kôra. Medzinárodná revízia neurobiológie 91: 289 – 320, 2010. PMID: 20813246

Akana, SF; Chu, A .; Soriano, L .; a Dallman, MF Corticosterone, má miestne a štátne závislé účinky v prefrontálnej kôre a amygdale na reguláciu adrenokortikotropného hormónu, inzulínu a tukových zásob. Journal of Neuroendokrinology 13(7):625–637, 2001. PMID: 11442777

Allen, CD; Lee, S .; Koob, GF; a Rivier, C. Okamžité a dlhodobé účinky vystavenia alkoholu na aktivitu osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky u dospelých a dospievajúcich potkanov. Mozog, správanie a imunita 25(Suppl. 1):S50–S60, 2011. PMID: 21300146

Bhatnagar, S. a Dallman, M. Neuroanatomický základ na uľahčenie hypotalamo-hypofýzno-nadobličkových reakcií na nový stresor po chronickom stresu. Neurovedy 84(4):1025–1039, 1998. PMID: 9578393

Bhatnagar, S .; Huber, R .; Nowak, N .; a Trotter, P. Lézie zadného paraventrikulárneho talamu blokujú návyky hypotalamo-hypofýzno-nadobličkových odpovedí na opakované obmedzenia. Journal of Neuroendokrinology 14(5):403–410, 2002. PMID: 12000546

Boyle, MP; Brewer, JA; Funatsu, M .; a kol. Získaný deficit predného mozgového kortikoidového receptora spôsobuje depresiu podobné zmeny v regulácii nadobličiek a chovaní. Zborník Národnej akadémie vied Spojených štátov amerických 102(2):473–478, 2005. PMID: 15623560

Canteras, NS a Swanson, LW Projekcie ventrálneho subikula na amygdalu, septum a hypotalamus: štúdia PHAL s anterográdnym sledovaním traktu na potkanoch. Journal of Comparative Neurology 324(2):180–194, 1992. PMID: 1430328

Choi, DC; Evanson, NK; Furay, AR; a kol. Jadro prednej časti stria terminálu anteroventrálneho lôžka odlišne reguluje reakcie hypotalamo-hypofýzy a adrenokortiky na akútny a chronický stres. endokrinológie 149(2): 818–826, 2008. PMID: 18039788

Choi, DC; Furay, AR; Evanson, NK; a kol. Jadro lôžka subregiónov stria terminalis odlišne reguluje aktivitu osi hypothalamicko-hypofýza-nadobličiek: implikácie pre integráciu limbických vstupov. Journal of Neuroscience 27(8):2025–2034, 2007. PMID: 17314298

Cullinan, WE; Herman, JP; a Watson, SJ Ventrálna subikulárna interakcia s hypotalamickým paraventrikulárnym jadrom: Dôkaz relé v jadre lôžka stria terminalis. Journal of Comparative Neurology 332(1):1–20, 1993. PMID: 7685778

Cunningham, ET, Jr a Sawchenko, PE Anatomická špecifickosť noradrenergických vstupov do paraventrikulárnych a supraoptických jadier hypotalamu potkana. Journal of Comparative Neurology 274(1):60–76, 1988. PMID: 2458397

Dallman, MF; Pecoraro, N .; Akana, SF; a kol. Chronický stres a obezita: Nový pohľad na „komfortné jedlo“. Zborník Národnej akadémie vied Spojených štátov amerických 100(20):11696–11701, 2003. PMID: 12975524

Dayas, životopis; Buller, KM; Crane, JW; a kol. Kategorizácia stresu: Akútne fyzické a psychologické stresory vyvolávajú v amygdale a medulárnych noradrenergických bunkových skupinách výrazné vzorce náboru. European Journal of Neuroscience 14(7):1143–1152, 2001. PMID: 11683906

Dayas, životopis; Buller, KM; a deň, TA Neuroendokrinné reakcie na emocionálneho stresora: Dôkaz o zapojení mediálneho, ale nie centrálneho amygdaly. European Journal of Neuroscience 11(7):2312–2322, 1999. PMID: 10383620

De Kloet, ER; Karst, H .; a Joels, M. Kortikosteroidné hormóny v centrálnej stresovej reakcii: rýchlo a pomaly. Hranice v neuroendokrinológii 29(2):268–272, 2008. PMID: 18067954

De Kloet, ER; Vreugdenhil, E .; Oitzl, MS; a Joels, M. Brainova rovnováha kortikosteroidných receptorov v zdraví a chorobách. Recenzie endokrinného systému 19(3):269–301, 1998. PMID: 9626555

Diorio, D .; Viau, V .; and Meaney, MJ Úloha mediálneho prefrontálneho kortexu (cingulate gyrus) pri regulácii hypotalamo-hypofýzno-nadobličkových reakcií na stres. Journal of Neuroscience 13(9):3839–3847, 1993. PMID: 8396170

Dong, HW; Petrovich, GD; a Swanson, LW Topografia projekcií z amygdaly do jadra lôžka stria terminalis. Výskum mozgu. Výskum mozgového výskumu 38(1–2):192–246, 2001. PMID: 11750933

Ericsson, A .; Arias, C .; a Sawchenko, PE Dôkaz intramedulárneho mechanizmu závislého od prostaglandínov pri aktivácii stresových neuroendokrinných obvodov pomocou intravenózneho interleukínu-1. Journal of Neuroscience 17(18):7166–7179, 1997. PMID: 9278551

Feldman, S .; Conforti, N .; Itzik, A .; a Weidenfeld, J. Diferenciálny účinok amygdaloidných lézií odpovedí CRF-41, ACTH a kortikosterónu po nervových stimuloch. Výskum mozgu 658(1–2):21–26, 1994. PMID: 7834344

Figueiredo, HF; Bruestle, A .; Bodie, B .; a kol. Mediálny prefrontálny kortex rozdielne reguluje stresom indukovanú expresiu c-fos v prednom mozgu v závislosti od typu stresora. European Journal of Neuroscience 18(8) :2357–2364, 2003. PMID: 14622198

Flak, JN; Ostrander, MM; Tasker, JG; a Herman, JP plasticita neurotransmiterov vyvolaná chronickým stresom vo PVN. Journal of Comparative Neurology 517(2):156– 165, 2009. PMID: 19731312

Furay, AR; Bruestle, AE; a Herman, JP: Úloha predného mozgového kortikoidového receptora pri akútnom a chronickom strese. endokrinológie 149(11):5482–5490, 2008. PMID: 18617609

Heilig, M. a Koob, GF Kľúčová úloha faktora uvoľňujúceho kortikotropín v závislosti od alkoholu. Trendy v neurovedách 30(8):399–406, 2007. PMID: 17629579

Herman, JP; Adams, D .; a Prewitt, C. Regulačné zmeny v obvodoch integrujúcich neuroendokrinný stres, ktoré sú výsledkom paradigmy s premenlivým stresom. neuroendokrinologie 61(2): 180–190, 1995. PMID: 7753337

Herman, JP; Dolgas, CM; a Carlson, SL Ventral subiculum reguluje hypotalamo-hypofýza-adrenokortikálne a behaviorálne reakcie na kognitívne stresory. Neurovedy 86(2):449–459, 1998. PMID: 9881860

Herman, JP; Figueiredo, H .; Mueller, NK; a kol. Centrálne mechanizmy integrácie stresu: Hierarchické obvody riadiace hypothalamo-hypofýzu-adrenokortikálnu reakciu. Hranice v neuroendokrinológii 24(3):151– 180, 2003. PMID: 14596810

Jacobson, L., a Sapolsky, R. Úloha hipokampu v regulácii spätnej väzby hypotalamo-hypofýzy-adrenokortikálnej osi. Recenzie endokrinného systému 12(2):118–134, 1991. PMID: 2070776

Jones, KR; Myers, B .; a Herman, JP Stimulácia predimbického kortexu diferencovane moduluje neuroendokrinné odpovede na psychogénne a systémové stresory. Fyziológia a správanie 104(2):266–271, 2011. PMID: 21443894

Keller-Wood, ME a Dallman, MF Kortikosteroidová inhibícia sekrécie ACTH. Recenzie endokrinného systému 5(1):1–24, 1984. PMID: 6323158

Koob, GF Mozgové stresové systémy v amygdale a závislosti. Výskum mozgu 1293: 61 – 75, 2009. PMID: 19332030

Lee, HY; Whiteside, MB; a Herkenham, M. Odstránenie Area postrema odstraňuje stimulačné účinky intravenózneho interleukínu-1beta na aktivitu osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky a c-fos mRNA v hypotalamickom paraventrikulárnom jadre. Brain Research Bulletin 46(6):495–503, 1998. PMID: 9744286

Magarinos, AM; Somoza, G .; a De Nicola, AF negatívna spätná väzba na glukokortikoidy a receptory glukokortikoidov po hippocamektómii u potkanov. Výskum hormónov a metabolizmu 19(3):105–109, 1987. PMID: 3570145

Marinelli, M. a Piazza, PV Interakcia medzi glukokortikoidnými hormónmi, stresom a psychostimulačnými liekmi. European Journal of Neuroscience 16(3):387–394, 2002. PMID: 12193179

Munck, A .; Guyre, PM; a Holbrook, NJ Fyziologické funkcie glukokortikoidov v strese a ich vzťah k farmakologickým účinkom. Recenzie endokrinného systému 5(1):25–44, 1984. PMID: 6368214

Palkovits, M. a Zaborszky, L. Neuroanatómia centrálnej kardiovaskulárnej kontroly. Nucleus tractus solitarii: Aferentné a efferentné neurónové spojenia vo vzťahu k reflexnému oblúku baroreceptora. Pokrok vo výskume mozgu 47: 9 – 34, 1977. PMID: 928763

Plotsky, PM; Cunningham, ET, Jr .; a Widmaier, EP katecholaminergná modulácia sekrécie faktora kortikotropínu a sekrécie adrenokortikotropínu. Recenzie endokrinného systému 10(4):437–458, 1989. PMID: 2558876

Plotsky, PM; Sutton, SW; Bruhn, TO; a Ferguson, AV Analýza úlohy angiotenzínu II pri sprostredkovaní sekrécie adrenokortikotropínu. endokrinológie 122(2):538–545, 1988. PMID: 2828001

Prewitt, CM. A Herman, JP Hypothalamo-hypofýza-adrenokortikálna regulácia po léziách centrálneho jadra amygdaly. Stres 1(4):263–280, 1997. PMID: 9787250

Prewitt, CM a Herman, JP Anatomické interakcie medzi centrálnym amygdaloidným jadrom a hypotalamickým paraventrikulárnym jadrom potkana: Analýza duálneho traktu. Journal of Chemical Neuroanatomy 15(3):173–185, 1998. PMID: 9797074

Radley, JJ; Arias, CM; a Sawchenko, PE Regionálna diferenciácia stredného prefrontálneho kortexu pri regulácii adaptívnych reakcií na akútny emocionálny stres. Journal of Neuroscience 26(50):12967–12976, 2006. PMID: 17167086

Radley, JJ; Gosselink, KL; a Sawchenko, PE Diskrétne GABAergické relé sprostredkuje strednú prefrontálnu kortikálnu inhibíciu neuroendokrinnej stresovej reakcie. Journal of Neuroscience 29(22):7330–7340, 2009. PMID: 19494154

Rivier, C. Dospelé samce potkanov vystavené alkoholovej diéte vykazujú tlmenú odpoveď adrenokortikotropných hormónov na imunitný alebo fyzický stres: Možná úloha oxidu dusnatého. Alkoholizmus: Klinické a experimentálny výskum 19(6):1474–1479, 1995. PMID: 8749813

Sawchenko, PE; Li, HY; a Ericsson, A. Obvody a mechanizmy upravujúce hypotalamické reakcie na stres: Príbeh dvoch paradigiem. Pokrok vo výskume mozgu 122: 61 – 78, 2000. PMID: 10737051

Sinha, R. Úloha stresu pri relapsoch závislosti. Aktuálne správy o psychiatrii 9(5):388–395, 2007. PMID: 17915078

Solomon, MB; Jones, K .; Packard, BA; and Herman, JP Mediálny amygdala moduluje telesnú hmotnosť, ale nie neuroendokrinné odpovede na chronický stres. Journal of Neuroendokrinology 22(1):13–23, 2010. PMID: 19912476

Sutoo, D. a Akiyama, K. Neurochemické zmeny u myší po vystavení fyzickému alebo psychickému stresu. Behaviorálny výskum mozgu 134(1–2):347–354, 2002. PMID: 12191822

Tavares, RF; Correa, FM; a Resstel, LB Protikladná úloha infralimbického a predimbického kortexu v tachykardickej odpovedi vyvolanej akútnym obmedzujúcim stresom u potkanov. Journal of Neuroscience Research 87(11):2601–2607, 2009. PMID: 19326445

Ulrich-Lai, YM; Figueiredo, HF; Ostrander, MM; a kol. Chronický stres indukuje hyperpláziu nadobličiek a hypertrofiu subregiónom špecifickým spôsobom. American Journal of Physiology. Endokrinológia a metabolizmus 291(5):E965–E973, 2006. PMID: 16772325

Ulrich-Lai, YM a Herman, JP Neurálna regulácia endokrinných a autonómnych stresových reakcií. Recenzie prírody. Neuroscience 10(6):397–409, 2009. PMID: 19469025

Ulrich-Lai, YM; Christiansen, AM; Ostrander MM; a kol. Príjemné správanie znižuje stres cestou odmeňovania mozgu. Zborník Národnej akadémie vied Spojených štátov amerických 107(47): 20529–20534, 2010. PMID: 21059919

Vertes, RP Diferenciálne projekcie infralimbickej a predimbickej kôry u potkana. Synapse 51(1):32–58, 2004. PMID: 14579424

Vertes, RP a Hoover, WB Projekcie paraventrikulárnych a paraténiových jadier dorzálneho stredného laloku potkana. Journal of Comparative Neurology 508(2):212–237, 2008. PMID: 18311787

Webster, JC a Cidlowski, JA Mechanizmy represie génovej expresie sprostredkovanej glukokortikoidovým receptorom. Trendy v endokrinológii a metabolizme 10(10):396–402, 1999. PMID: 10542396

Wieczorek, M. a Dunn, AJ Vplyv subdiafragmatickej vagotómie na noradrenergickú a HPA osovú aktiváciu indukovanú intraperitoneálnym podaním interleukínu-1 u potkanov. Výskum mozgu 1101(1):73–84, 2006. PMID: 16784727

Xu, Y .; Deň, TA; and Buller, KM Centrálna amygdala moduluje reakcie hypotalamo-hypofýzy a nadobličiek na systémové podávanie interleukínu-1beta. Neurovedy 94(1):175–183, 1999. PMID: 10613507

Yavich, L. a Tiihonen, J. Ethanol moduluje evokované uvoľňovanie dopamínu v jadre myši accumbens: Závislosť od sociálneho stresu a dávky. European Journal of Pharmacology 401(3):365–373, 2000. PMID: 10936495

Ziegler, DR a Herman, JP Lokálna integrácia glutamátovej signalizácie v hypotalamickej paraventrikulárnej oblasti: Regulácia odoziev na glukokortikoidný stres. endokrinológie 141(12):4801–4804, 2000. PMID: 11108297