Neurobiologické substráty pre temnú stránku kompulzívnosti v závislosti (2009)

George F. Koob, Ph.D.

Informácie o autorovi ► Autorské práva a licenčné informácie

Závislosť od drog môže byť definovaná nutkaním vyhľadávať a užívať drogy, stratou kontroly pri obmedzení príjmu a vznikom negatívneho emocionálneho stavu, keď je zabránené prístupu k drogám. Drogová závislosť ovplyvňuje rôzne motivačné mechanizmy a môže sa chápať ako porucha, ktorá prechádza od impulzívnosti (pozitívne posilnenie) k kompulzívnosti (negatívne posilnenie). Konštrukt negatívneho zosilnenia je definovaný ako užívanie drog, ktoré zmierňuje negatívny emocionálny stav. Negatívny emocionálny stav, ktorý poháňa takéto negatívne zosilnenie, sa predpokladá, že je odvodený z dysregulácie kľúčových neurochemických prvkov zapojených do odmeňovania a stresu v bazálnych predných mozgových štruktúrach zahŕňajúcich ventrálne striatum a predĺženú amygdalu. Špecifické neurochemické prvky v týchto štruktúrach zahŕňajú nielen zníženie neurotransmisie odmeny, ako je pokles dopamínovej a opioidnej peptidovej funkcie vo ventrálnom striatume, ale tiež nábor mozgových stresových systémov, ako je faktor uvoľňujúci kortikotropín (CRF), v rozšírenej amygdale. , Akútne stiahnutie zo všetkých hlavných drog zneužívania vedie k zvýšeniu prahov odmeňovania, zvýšeniu reakcií podobných úzkosti a zvýšeniu extracelulárnych hladín CRF v centrálnom jadre amygdaly. Antagonisty receptora CRF tiež blokujú nadmerný príjem liečiva produkovaný závislosťou. Predpokladá sa, že systém reakcie na stres v mozgu je aktivovaný akútnym nadmerným príjmom liečiva, musí byť senzitizovaný počas opakovaného vysadenia, pretrváva do dlhotrvajúcej abstinencie a prispieva k nutkavosti závislosti. Medzi ďalšie komponenty mozgových stresových systémov v rozšírenej amygdale, ktoré interagujú s CRF a môžu prispievať k negatívnemu motivačnému stavu vysadenia, patrí norepinefrín, dynorfín a neuropeptid Y. Kombinácia straty funkcie odmeňovania a nábor mozgových stresových systémov poskytuje silný neurochemický základ pre negatívny emocionálny stav, ktorý je zodpovedný za negatívne posilňovanie, prinajmenšom sčasti, nutkavosť závislosti.

1.1. Motivácia, odstúpenie a oponentský proces

Motivácia je stav, ktorý možno definovať ako „tendenciu celého zvieraťa produkovať organizovanú činnosť“ (Hebb, 1972) a také motivačné stavy nie sú konštantné, ale časom sa líšia. Včasná práca Wiklera zdôraznila úlohu zmien v pohonných stavoch spojených so závislosťou. Subjekty opísali zmeny v odstúpení od zmluvy ako „hlad“ alebo primárnu potrebu a účinky morfínu na taký stav, ako je „nasýtenie“ alebo uspokojenie primárnej potreby (Wikler, 1952). Aj keď Wikler argumentoval, že pozitívne zosilnenie sa zachovalo aj u silne závislých jedincov (vzrušenie z intravenóznej injekcie opioidov), závislosť vyvolala nový zdroj potešenia, zdroj negatívneho zosilnenia (pozri vyššie).

Pojem motivácie bol neoddeliteľne spojený so hedonickými, afektívnymi alebo emocionálnymi stavmi v závislosti od kontextu dynamiky času Solomonovou oponentovou teóriou motivačného procesu. Šalamún a Corbit (1974) predpokladá sa, že hedonické, afektívne alebo emocionálne stavy, akonáhle sú iniciované, sú automaticky modulované centrálnym nervovým systémom pomocou mechanizmov, ktoré znižujú intenzitu hedonických pocitov. a-proces zahŕňa afektívne alebo hédonické zvyklosti (alebo toleranciu) a b-proces zahŕňa afektívne alebo hedonické stiahnutie (abstinencia). a-proces v užívaní drog pozostáva z pozitívnych hedonických reakcií, vyskytuje sa krátko po podaní stimulu, úzko koreluje s intenzitou, kvalitou a trvaním zosilňovača a vykazuje toleranciu. Na rozdiel od toho b-proces v užívaní drog sa objaví po a-proces je ukončený, pozostáva z negatívnych hédonických reakcií a je na začiatku pomalý, pomaly sa hromadí na asymptote, pomaly sa rozpadá a pri opakovanej expozícii sa zväčšuje. V tejto práci sa uvádza, že súperove procesy začínajú na začiatku užívania drog, odrážajú zmeny v mozgových systémoch odmeňovania a stresu a neskôr tvoria jednu z hlavných motivácií nutkania na užívanie drog.

Závislosť alebo manifestácia abstinenčného syndrómu po odstránení chronického podávania liečiva je teda definovaná pomocou motivačný aspekty závislosti, ako je vznik negatívneho emocionálneho stavu (napr. dysforia, úzkosť, podráždenosť), keď sa zabráni prístupu k drogám (Koob a Le Moal, 2001), nie na internete fyzikálne príznaky závislosti. Niektorí skutočne tvrdili, že vývoj takého negatívneho afektívneho stavu môže definovať závislosť od vzťahu k závislosti:

„Pojem závislosti na droge, objekte, úlohe, aktivite alebo akomkoľvek inom stimulačnom zdroji si vyžaduje zásadný rys negatívneho vplyvu, ktorý sa vyskytuje v jeho neprítomnosti. Stupeň závislosti sa dá rovnať rozsahu tohto negatívneho vplyvu, ktorý sa môže pohybovať od mierneho nepohodlia až po extrémne utrpenie, alebo sa môže rovnať veľkosti ťažkostí alebo úsilia, ktoré je potrebné urobiť bez drogy, predmetu atď. “(Russell, 1976).

V štúdiách u ľudí o údenej kokovej paste bola zaznamenaná rýchla akútna tolerancia a účinky podobné procesom ako reakcia na hedonické účinky kokaínu (Van Dyke a Byck, 1982) (Obrázok 1A). Po jednorázovom fajčení je nástup a intenzita „vysokej“ prostredníctvom údeného spôsobu podania veľmi rýchly a prejavuje sa rýchla tolerancia. „Vysoký“ rýchlo klesá napriek výrazným hladinám kokaínu v krvi. Ešte zaujímavejšie je, že ľudské subjekty v skutočnosti hlásia aj následnú „dysforiu“, a to aj napriek vysokej hladine kokaínu v krvi. Intravenózny kokaín vyvolal podobné vzorce rýchleho „zhonu“, po ktorom nasledovalo zvýšené „nízke“ v laboratórnych štúdiách na ľuďoch (Breiter a kol., 1997) (Obrázok 1B). Pri intravenóznom podávaní kokaínu na zvieracích modeloch sa takéto zvýšenie prahu odmeny začína rýchlo a možno ho pozorovať v rámci jedného pokusu o samopodanie (Kenny a kol., 2003) (Obrázok 2), ktorá je nápadne podobná ľudským subjektívnym správam. Tieto výsledky ukazujú, že zvýšenie prahových hodnôt pre odmenu v mozgu po dlhodobom prístupe k kokaínu sa nevrátilo na východiskové hodnoty medzi opakovanou a dlhotrvajúcou expozíciou samotnému kokaínu (tj zvyšková hysteréza), čím sa vytvára väčšie a väčšie zvýšenie v „základnej hodnote“ ICSS. prahy. Tieto údaje poskytujú presvedčivý dôkaz dysfunkcie odmeny v mozgu pri eskalácii samého podania kokaínu, ktoré poskytujú silnú podporu hedonickému allostázovému modelu závislosti od drog.

 

Obrázok 1

(A) Pri pokusných subjektoch, ktoré fajčili kokaínovú pastu, nasledovali po iniciálnej eufórii dysporické pocity, aj keď koncentrácia kokaínu v plazme krvi zostala pomerne vysoká. Dysfória sa vyznačuje úzkosťou, depresiou, ...

 

Obrázok 2

Potkany (n = 11) bolo umožnené samo-podávať 10, 20, 40 a 80 injekcie kokaínu (0.25 mg na injekciu) a intrakraniálne samostimulačné prahy odmeny boli merané 15 min a 2, 24 a 48 h po skončení každé intravenózne podanie kokaínu ...

Podobné výsledky boli pozorované pri reakciách podobných dysforii sprevádzajúcich akútne opioidy a abstinenčné príznaky (Liu a Schulteis, 2004; Schulteis a Liu, 2006). Tu podávanie naloxónu po jednorazových injekciách morfínu zvýšilo prahové hodnoty odmeňovania, merané pomocou ICSS, a zvýšené prahové hodnoty pri opakovaných abstinenčných príznakoch vyvolaných morfínom a naloxónom (Liu a Schulteis, 2004). Podobné výsledky sa pozorovali počas opakovaného akútneho sťahovania z etanolu (Schulteis a Liu, 2006).

Deregulácia funkcie odmeny v mozgu spojená s odstúpením od chronického podávania drog zneužívania je spoločným prvkom všetkých zneužívaných drog. Stiahnutie z chronického kokaínu (Markou a Koob, 1991), amfetamínu (Paterson a kol., 2000), opioidy (Schulteis a kol., 1994), kanabinoidy (Gardner a Vorel, 1998), nikotín (Epping-Jordan a kol., 1998) a etanol (Schulteis a kol., 1995) vedie k zvýšeniu prahu odmeňovania počas akútnej abstinencie a niektoré z týchto zvýšení prahu môžu trvať až jeden týždeň (Obrázok 3). Tieto pozorovania prepožičiavajú hypotézu, že súperove procesy môžu pripraviť pôdu pre jeden aspekt kompulzívnosti, keď sú zapojené negatívne zosilňovacie mechanizmy.

 

Obrázok 3

(A) Účinky odobratia etanolu na imunoreaktivitu podobnú CRF (CRF-L-IR) u amygdaly potkanov stanovené mikrodialýzou. Dialyzát sa zbieral počas štyroch periód 2 h pravidelne sa striedajúcich s nelimitujúcimi periódami 2h. Štyri obdobia vzorkovania zodpovedali ...

V nedávnej dobe sa teória oponentského procesu rozšírila do domén neurobiológie drogovej závislosti z neurocirkuitárneho hľadiska. Bol navrhnutý alostatický model mozgových motivačných systémov na vysvetlenie pretrvávajúcich zmien v motivácii, ktoré sú spojené so závislosťou na závislosti (Koob a Le Moal 2001, 2008). V tejto formulácii je závislosť koncipovaná ako cyklus zvyšujúcej sa deregulácie mechanizmov odmeňovania / odmeňovania mozgu, ktorý vedie k negatívnemu emocionálnemu stavu, ktorý prispieva k nutkavému užívaniu drog. Counteradaptívne procesy, ktoré sú súčasťou normálneho homeostatického obmedzenia funkcie odmeňovania, sa nevracajú v rámci normálneho homeostatického rozsahu. Predpokladá sa, že tieto kontraadaptívne procesy sú sprostredkované dvoma mechanizmami: neuroadaptácie v rámci systému a neuroadaptácie medzi systémami (Koob a Bloom, 1988).

Pri neuroadaptácii v rámci systému by sa „primárny bunkový reakčný prvok na liek sám prispôsobil, aby neutralizoval účinky lieku; pretrvávanie protichodných účinkov po zmiznutí lieku by vyvolalo reakciu na stiahnutie z trhu “(Koob a Bloom, 1988). Neuradaptácia v rámci systému je teda molekulárna alebo bunková zmena v danom obvode odmeňovania, aby sa prispôsobila nadmerná aktivita hedonického spracovania spojeného so závislosťou, čo vedie k zníženiu funkcie odmeňovania.

Emocionálna dysregulácia spojená s stiahnutie / negatívny vplyv štádium tiež môže zahŕňať medzisystémové neuroadaptácie, v ktorých sú neurochemické systémy iné ako tie, ktoré sa podieľajú na pozitívnych účinkoch liekov na zneužívanie, prijímané alebo deregulované chronickou aktiváciou systému odmeňovania (Koob a Bloom, 1988). Neuradaptácia medzi systémami je teda zmena obvodu, v ktorej je odmeňovacím obvodom aktivovaný iný odlišný obvod (proti-odmeňovací obvod) a má protichodné účinky, čo opäť obmedzuje funkciu odmeňovania. Účelom tohto prehľadu je preskúmať neuroadaptačné zmeny, ktoré sa vyskytujú v mozgových emocionálnych systémoch, aby sa zodpovedali za neurocircuitárne zmeny, ktoré produkujú protivníkové procesy a predpokladá sa, že majú kľúčovú úlohu v kompulzívnosti závislosti.

1.2. Zvieracie modely kompulzívnosti v závislosti závislé od negatívnych emocionálnych stavov: averzia miesta, zvieracie modely úzkosti a prahy odmeny

Zvieracie modely stiahnutie / negatívny vplyv štádium zahŕňa opatrenia podmienenej averzie k miestu (radšej ako preferencie) na urýchlené vysadenie alebo spontánne vysadenie z chronického podávania lieku, zvýšenie prahov odmeny pomocou odmeny za stimuláciu mozgu (Markou a Koob, 1991; Schulteis a kol., 1994, 1995; Epping-Jordan a kol., 1998; Gardner a Vorel, 1998; Paterson a kol., 2000) a zvýšenie reakcií podobných úzkosti (prehľad nájdete na stránke Shippenberg a Koob, 2002; Sanchis-Segura a Spanagel, 2006).

1.3. Zvieracie modely kompulzívnosti v závislosti od toho, ako sú definované zvýšeným užívaním drog: Eskalácia pri samostatnom podávaní liekov s predĺženým prístupom

Postupné zvyšovanie frekvencie a intenzity užívania drog je jedným z hlavných fenoménov správania charakterizujúcich vývoj závislosti a čelí validite s kritériami Diagnostický a štatistický manuál duševných porúch„Látka sa často užíva vo väčších množstvách a na dlhšie obdobie, ako sa predpokladalo“ (American Psychological Association, 1994). Rámec, s ktorým je možné modelovať prechod z užívania drog na drogovú závislosť, možno nájsť v nedávnych zvieracích modeloch s predĺženým prístupom k intravenóznemu podávaniu kokaínu. Historicky živočíšne modely samopodania kokaínu zahŕňali vytvorenie stabilného správania sa zo dňa na deň, aby sa umožnila spoľahlivá interpretácia údajov poskytovaných návrhmi v rámci subjektu zameraných na skúmanie neurofarmakologických a neurobiologických základov zosilňujúcich účinkov akútneho kokaínu. Až do 1998, po získaní samoaplikácie, sa potkanom typicky umožnil prístup k kokaínu pre 3 h alebo menej za deň, aby sa stanovili vysoko stabilné úrovne príjmu a vzorce odpovede medzi dennými reláciami. Toto bola užitočná paradigma na skúmanie neurobiologických substrátov pre akútne zosilňujúce účinky zneužívaných drog.

Avšak v snahe preskúmať možnosť, že rozdielny prístup k intravenóznemu podaniu kokaínu u potkanov môže spôsobiť rôzne vzorce príjmu liečiva, sa potkanom povolil prístup k intravenóznemu podaniu kokaínu pre 1 alebo 6 h za deň (Ahmed a Koob, 1998). Jednomhodinový prístup (krátky prístup alebo ShA) k intravenóznemu kokaínu na sedenie priniesol nízky a stabilný príjem, ako sa pozorovalo predtým. Naopak, prístup 6 h (dlhý prístup alebo LgA) ku kokaínu spôsobil príjem drog, ktorý sa postupne zvyšoval v priebehu dní (Obrázok 4). Zvýšený príjem sa pozoroval v skupine s rozšíreným prístupom počas prvej hodiny relácie, s trvalým príjmom po celú reláciu a so zvýšením funkcie dávka-účinok smerom nahor, čo naznačuje zvýšenie hedonickej nastavenej hodnoty. Keď sa zvieratám umožnil prístup k rôznym dávkam kokaínu, tak LgA, ako aj ShA zvieratá titrovali svoj príjem kokaínu, ale potkany LgA sa samy osebe podávali takmer dvakrát toľko kokaínu pri akejkoľvek testovanej dávke, čo ďalej naznačuje posun v požadovanej hodnote smerom nahor odmena za kokaín v eskalovaných zvieratách (Ahmed a Koob, 1999; Deroche-Gamonet a kol., 2004; Mantsch a kol., 2004). Eskalácia je tiež spojená so zvýšením bodu zlomu pre kokaín v progresívnom pomere harmonogramu posilňovania, čo naznačuje zvýšenú motiváciu hľadať kokaín alebo zvýšenú účinnosť odplaty za kokaín (Paterson a Markou, 2003; Wee a kol., 2008). Takéto zvýšené samoaplikovanie u závislých zvierat sa teraz pozorovalo pri kokaíne, metamfetamíne, nikotíne, heroíne a alkohole (Ahmed a kol., 2000; Ahmed a Koob, 1998; Kitamura a kol., 2006; O'Dell a kol., 2004; George a kol., 2007) (Obrázok 4). Tento model je kľúčovým prvkom na vyhodnotenie motivačného významu zmien procesov oponenta v systémoch odmeňovania a stresu v mozgu v závislosti, ktoré vedú k nutkavosti v závislosti. Podobné zmeny posilňujúcich a stimulačných účinkov kokaínu pri príjme drog sa pozorovali po rozšírenom prístupe a zahŕňajú zvýšené obnovenie po kokaíne vyvolané po vyhynutí a zníženú latenciu do cieľového času v modeli vzletovej dráhy za odplatu za kokaín (Deroche a kol., 1999). Celkovo tieto výsledky naznačujú, že užívanie drog s rozšíreným prístupom mení motiváciu hľadať liek. O tom, či toto posilnené užívanie drog odráža senzibilizáciu odmien alebo stav deficitu odmien, zostáva predmetom diskusie (Vezina, 2004), ale štúdie odmeňovania mozgu a neurofarmakologické štúdie uvedené nižšie tvrdia, že stav deficitu odmeňovania vedie k zvýšenému užívaniu drog počas rozšíreného prístupu.

 

Obrázok 4

(A) Vplyv dostupnosti lieku na príjem kokaínu (priemer ± SEM). U potkanov s dlhým prístupom 6 h (LgA) (n = 12), ale nie u krýs s krátkym prístupom (ShA) 1 h (n = 12), priemerný celkový príjem kokaínu sa začal významne zvyšovať od relácie 5 (p <0.05; ...

Hypotéza, že kompulzívne užívanie kokaínu je sprevádzané chronickou poruchou homeostázy odmeny v mozgu, bola testovaná na zvieracom modeli eskalácie v príjme liekov s predĺženým prístupom kombinovaným s mierami prahov odmeny za stimuláciu mozgu. Zvieratá, ktorým boli implantované intravenózne katétre a umožňovali rozdielny prístup k intravenóznemu samoinjikovaniu kokaínu, vykazovali v každodennej skupine (6 h; LgA) zvýšenie denného podania kokaínu, ale nie v skupine s krátkym prístupom (1 h). ; ShA). Diferencované vystavenie kokaínovému samovzniknutiu malo dramatické účinky na prahy odmeňovania, ktoré sa postupne zvyšovali u potkanov LgA, ale nie u potkanov ShA alebo kontrolných potkanov počas nasledujúcich relácií samoaplikácie (Ahmed a kol., 2002). Zvýšenie východiskových prahov odmeňovania dočasne predchádzalo a bolo vysoko korelované s eskaláciou príjmu kokaínu (Obrázok 5). Zvýšenia prahov odmien po relácii sa pred začiatkom každej nasledujúcej relácie samo-administrácie nevrátili na základné úrovne, čím sa čoraz viac odchyľovali od kontrolných úrovní. Postupné zvyšovanie prahov odmeňovania bolo spojené s dramatickým zvyšovaním spotreby kokaínu, ktoré bolo pozorované predtým. Po eskalácii, akútna kokaínová výzva uľahčila citlivosť mozgovej odmeny na rovnakú úroveň ako predtým, ale viedla k vyšším absolútnym prahom absolútnej odmeny v LgA v porovnaní s potkanmi ShA (Ahmed a kol., 2002). Podobné výsledky sa pozorovali pri rozšírenom prístupe k heroínu (Kenny a kol., 2006). Potkany, ktorým 23 h umožnil prístup k heroínu, tiež vykázali časovo závislé zvýšenie hraníc odmien, ktoré súbežne so zvýšením príjmu heroínu (Obrázok 5).

 

Obrázok 5

(A) Vzťah medzi zvýšením intrakraniálnych samostimulačných prahov odmeny a eskaláciou príjmu kokaínu. (Vľavo) Percentuálna zmena oproti východiskovým prahom ICSS. (Vpravo) Počet injekcií kokaínu získaných v prvej hodine každej relácie. ...

2.1. Neuradaptácie v rámci systému, ktoré prispievajú k negatívnej emočnej stavovej zložke kompulzívnosti

Odmena za elektrickú stimuláciu mozgu alebo intrakraniálna autostimulácia má dlhú históriu ako miera aktivity systému odmeňovania mozgu a akútnych zosilňujúcich účinkov zneužívania drog. Všetky lieky zneužívajúce akútne podávajú, znižujú prahové hodnoty odmeny za stimuláciu mozgu (Kornetsky a Esposito, 1979) a pri dlhodobom podávaní zvyšujú prahové hodnoty odmien počas výberu (pozri vyššie). Odmena za stimuláciu mozgu zahŕňa rozšírené neurocircuitry v mozgu, ale najcitlivejšie miesta definované najmenšími prahmi zahŕňajú trajektóriu stredného predného mozgového zväzku, ktorý spája ventrálnu oblasť tegmentálu s bazálnym predným mozgom (Olds a Milner, 1954; Koob a kol., 1977). Zatiaľ čo veľký dôraz bol spočiatku zameraný na úlohu vzostupných monoamínových systémov v strednom prednom mozgovom zväzku, ostatné nondopaminergické systémy v strednom prednom mozgovom zväzku majú jednoznačne kľúčovú úlohu (Hernandez a kol., 2006).

Medzi neuroadaptácie v rámci systému na chronickú expozíciu liekom patrí zníženie funkcie rovnakých neurotransmiterových systémov v rovnakých neurocenciách, ktoré sa podieľajú na akútnych zosilňujúcich účinkoch zneužívaných liekov. Jednou z významných hypotéz je, že dopamínové systémy sú kompromitované v rozhodujúcich fázach cyklu závislosti, ako je abstinenčné príznaky a vedie k zníženej motivácii pre stimuly nesúvisiace s drogami a zvýšenej citlivosti na zneužívané drogy (Melis a kol., 2005). Aktivácia mezolimbického dopamínového systému je už dlho známa ako kritická pre akútne prospešné vlastnosti psychostimulačných liekov a je spojená s akútnymi posilňujúcimi účinkami iných drog zneužívaných (Koob, 1992; Di Chiara a North, 1992; Nestler, 2005). V štúdiách na zvieratách sa počas vysadenia lieku vyskytuje pokles aktivity mezolimbického dopamínového systému a pokles serotonergnej neurotransmisie v nucleus accumbens (Rossetti a kol., 1992; Weiss a kol., 1992, 1996). Zobrazovacie štúdie u ľudí závislých od drog preukázali dlhodobé zníženie počtu dopamínu D₂ receptory u užívateľov drog v porovnaní s kontrolami (Volkow a kol., 2002). Užívatelia kokaínu okrem toho znížili uvoľňovanie dopamínu v reakcii na farmakologickú výzvu stimulantom (Volkow a kol., 1997; Martinez a kol., 2007). Zníženie počtu dopamínu D₂ receptory spojené so znížením dopaminergnej aktivity, v prípade užívateľov kokaínu, nikotínu a alkoholu, vedie k zníženej citlivosti odmeňovacích okruhov na stimuláciu prírodnými zosilňovačmi (Martin-Solch a kol., 2001; Volkow a Fowler, 2000). Tieto zistenia naznačujú celkové zníženie citlivosti dopamínovej zložky obvodov odmeňovania na prírodné zosilňovače a iné lieky u drogovo závislých jedincov.

Stiahnutie psychostimulantu u ľudí je spojené s únavou, zníženou náladou a spomalením psychomotoriky au zvierat je spojené so zníženou motiváciou pracovať pre prirodzené výhody (Barr a Phillips, 1999a znížená lokomotorická aktivita (Pulvirenti a Koob, 1993), behaviorálne účinky, ktoré môžu zahŕňať zníženú dopaminergnú funkciu. Zvieratá počas abstinenčného amfetamínu vykazovali zníženú reakciu na progresívny pomer pre sladký roztok a táto znížená odpoveď bola zvrátená čiastočným agonistom dopamínu terguridom (Orsini a kol., 2001), čo naznačuje, že nízky dopamínový tonus prispieva k motivačným deficitom spojeným s vysadením psychostimulantu.

Podľa tohto koncepčného rámca by ďalšie neuroadaptácie v rámci systému zahŕňali zvýšenú citlivosť mechanizmov transdukcie receptorov v nucleus accumbens. Drogy zneužívania majú akútne účinky na receptory, ktoré sú spojené s intracelulárnymi signálnymi dráhami, ktoré sa môžu podrobiť adaptácii pri chronickej liečbe. Počas odňatia opioidov (pozri časť 4.8) bola pozorovaná aktivácia adenylátcyklázy, proteínkinázy A, proteínu viažuceho sa na element adenozínmonofosfátového proteínu (CREB) a AFosB (Self a kol., 1995; Shaw-Lutchman a kol., 2002; Nye a Nestler, 1996; Nestler, 2004). Odozva AFosB sa predpokladá, že predstavuje neuroadaptívnu zmenu, ktorá siaha dlho do zdĺhavej abstinencie (Nestler a Malenka, 2004).

2.2. Medzi systémovými neuroadaptáciami, ktoré prispievajú k negatívnej emočnej stavovej zložke kompulzívnosti

Mozgové neurochemické systémy zapojené do modulácie vzrušenia a stresu môžu byť tiež zapojené do neurocirkuitúry mozgových stresových systémov v snahe prekonať chronickú prítomnosť rušivého liečiva a obnoviť normálnu funkciu napriek prítomnosti liečiva. Hypotalamicko-hypofýza-nadobličková os aj mozgový stresový systém sprostredkovaný faktorom uvoľňujúcim kortikotropín (CRF) sú deregulované chronickým podávaním všetkých hlavných liekov so závislosťou alebo zneužívaním, so spoločnou odpoveďou na zvýšený adrenokortikotropný hormón, kortikosterón a amygdala. CRF počas akútneho vysadenia (Rivier a kol., 1984; Merlo-Pich a kol., 1995; Koob a kol., 1994; Rasmussen a kol., 2000; Olive a kol., 2002; Delfs a kol., 2000). Akútne vysadenie všetkých zneužívaných liekov tiež vedie k averzívnemu alebo úzkostnému stavu, ktorý je možné zvrátiť antagonistami CRF (pozri nižšie).

Neuroanatomická entita nazývaná rozšírená amygdala (Heimer a Alheid, 1991) môžu predstavovať spoločný anatomický substrát integrujúci systémy stresu z mozgového vzrušenia so systémami hedonického spracovania, aby sa vytvoril protivírusový proces medzi systémami opísaný vyššie. Rozšírená amygdala je zložená z centrálneho jadra amygdaly, lôžkového jadra stria terminalis a prechodovej zóny v strednom (škrupinovom) podoblasti jadra accumbens. Každý z týchto regiónov má cytoarchitekturálne a obvodové podobnosti (Heimer a Alheid, 1991). Rozšírená amygdala prijíma početné aferenty z limbických štruktúr, ako je bazolaterálny amygdala a hippocampus, a vysiela efferenty do mediálnej časti ventrálneho pallidum a veľkú projekciu do laterálneho hypotalamu, čím ďalej vymedzuje špecifické oblasti mozgu, ktoré spájajú klasickú limbickú (emocionálnu) štruktúry s extrapyramidálnym motorovým systémom (Alheid a kol., 1995). Predĺžená amygdala je už dlho považovaná za kľúčovú úlohu nielen v boji proti strachu (Le Doux, 2000), ale aj v emocionálnej zložke spracovania bolesti (Neugebauer a kol., 2004).

2.3. Neurofarmakologické štúdie averzívnych stimulačných účinkov vysadenia lieku

Averzia miesta sa používa na meranie averzívnych stimulačných účinkov sťahovania, väčšinou v súvislosti s opioidmi (Hand a kol., 1988; Stinus a kol., 1990). Na rozdiel od preferovaného kondicionovaného miesta, potkany vystavené konkrétnemu prostrediu, zatiaľ čo podstupujú vyzrážané opiáty, trávia menej času v prostredí spárovanom s odobraním, keď sa následne dostanú do výberu medzi týmto prostredím a nespáreným prostredím. Tieto averzívne stimulačné účinky je možné merať od 24 h do 16 týždňov neskôr (Hand a kol., 1988; Stinus a kol., 1990, 2000). Averzia miesta nevyžaduje na jej prejavenie udržiavanie závislosti od opioidov. Takáto asociácia sa naďalej prejavuje týždne po „detoxikácii“ zvierat (napr. Po odstránení morfínových peliet) (pozri Baldwin a Koob, 1993; Stinus a kol., 2000). Okrem toho je možné pozorovať averziu na mieste u potkanov závislých od opioidov pri dávkach naloxónu, pri ktorých sú pozorované somatické príznaky z vysadenia (Schulteis a kol., 1994). Aj keď samotný naloxón vyvoláva averziu na mieste u nezávislých potkanov, prahová dávka potrebná na vyvolanie averzie na mieste sa u závislých potkanov významne znižuje (Hand a kol., 1988). Variantom tohto prístupu je skúmať averziu miesta vzniknutú po injekcii naloxónu po jednej akútnej injekcii morfínu.

Akútna závislosť od opioidov bola definovaná ako zrážanie abstinenčných príznakov opioidnými antagonistami po jednej dávke alebo krátkodobom podaní opioidného agonistu (Martin a Eades, 1964). Potkany vykazujú spoľahlivú podmienenú averziu na mieste vyvolanú nízkou dávkou naloxónu po jednej injekcii morfínu, ktorá odráža motivačnú zložku akútneho vysadenia (Azar a kol., 2003). Akútne stiahnutie opioidov tiež vedie k zvýšeniu hraníc odmien (Liu a Schulteis, 2004), potlačenie odozvy operátora (Schulteis a kol., 2003) a zvýšené správanie podobné úzkosti vo zvýšenom plus bludisku (Zhang a Schulteis, 2008). Pri použití paradigmy upravenej averzie miest, opioidného parciálneho agonistu buprenorfínu v závislosti od dávky, sa znížila averzia miesta vyvolaná vyzrážaným abstinenčným opioidom. Systémové podávanie CRF₁ a priame intracerebrálne podávanie peptidu CRF₁/ CRF₂ tiež znížil averzie vyvolané abstinenčným syndrómom (Stinus a kol., 2005; Heinrichs a kol., 1995). Funkčné noradrenergické antagonisty blokovali averziu na miesto vyvolanú abstinenciou opiátov (Delfs a kol., 2000).

Iným kandidátom na averzívne účinky stiahnutia z liečby je dynorfín. Veľa dôkazov ukazuje, že dynorfín sa zvyšuje v jadre accumbens v reakcii na dopaminergnú aktiváciu a naopak, že nadmerná aktivita dynorfínových systémov môže znižovať dopaminergnú funkciu. κ opioidné agonisty sú averzívne (Land a kol., 2008; Pfeiffer a kol., 1986) a odoberanie kokaínu, opioidov a etanolu je spojené so zvýšeným dynorfínom v jadre accumbens a / alebo amygdale (Spangler a kol., 1993; Lindholm a kol., 2000; Rattan a kol., 1992).

2.4. Neurofarmakologické štúdie úzkostných účinkov vysadenia lieku

Ďalšou bežnou reakciou na akútne vysadenie a dlhotrvajúcu abstinenciu od všetkých hlavných drog zneužívania je prejav úzkostných reakcií. Zvieracie modely odhalili úzkostnú reakciu na všetky hlavné drogy zneužívané počas akútneho vysadenia. Závislá premenná je často pasívna reakcia na nový a / alebo averzívny stimul, ako je otvorené pole alebo zvýšené plus bludisko, alebo aktívna reakcia na averzívny stimul, ako je obranné zakopanie elektrifikovanej kovovej sondy. Stiahnutie z opakovaného podania kokaínu vedie k anxiogénnej reakcii pri teste zvýšeného plus bludiska a defenzívneho pochovávania, ktoré sú zvrátené podávaním antagonistov CRF (Sarnyai a kol., 1995; Basso a kol., 1999). Zrážané abstinenčné príznaky závislosti na opioidoch tiež vyvolávajú úzkostné účinky (Schulteis a kol., 1998; Harris a Aston-Jones, 1993). Odstránenie etanolu vedie k úzkostnému správaniu, ktoré je zvrátené intracerebroventrikulárnym podaním CRF₁/ CRF₂ peptidergické antagonisty (Baldwin a kol., 1991), malá molekula CRF₁ antagonista (Knapp a kol., 2004; Overstreet a kol., 2004; Funk a kol., 2007) a intracerebrálne podávanie peptidergického CRF₁/ CRF₂ antagonistu do amygdaly (Rassnick a kol., 1993). Antagonisti CRF injektovaní intracerebroventrikulárne alebo systémovo tiež blokujú potencované reakcie podobné úzkosti na stresory pozorované pri zdĺhavej abstinencii od chronického etanolu (Breese a kol., 2005; Valdez a kol., 2003). Účinky antagonistov CRF boli lokalizované do centrálneho jadra amygdaly (Rassnick a kol., 1993). Precipitovaný odchod z nikotínu vyvoláva reakcie podobné úzkosti, ktoré sú tiež reverzované antagonistami CRF (Tucci a kol., 2003; George a kol., 2007).

3.1. Neuradaptácie v rámci systému

V sérii štúdií sa ukázalo, že parciálne agonisty dopamínu nielen zvrátia stiahnutie psychostimulancií, ale tiež blokujú nárast samoaplikácie psychostimulantov spojený s rozšíreným prístupom. Parciálne agonisty dopamínu znižujú zosilňujúce účinky psychostimulačných liekov v nezávislých paradigmách s obmedzeným prístupom (Izzo a kol., 2001; Pulvirenti a kol., 1998). Zvieratá s predĺženým prístupom však vykazujú zvýšenú citlivosť na parciálneho agonistu dopamínu (Wee a kol., 2007). Potkany s dlhým prístupom dostali dopamín D₂ parciálny agonista vykázal posun vľavo od funkcie dávka-odozva podobný výsledkom pozorovaným u antagonistov dopamínu (Ahmed a Koob, 2004). Tieto výsledky v kombinácii s pozorovaním, že parciálne agonisty dopamínu môžu tiež zvrátiť vysadenie psychostimulantu, naznačujú, že dysregulácia dopamínového tonusu môže prispieť k motivačným účinkom vysadenia lieku.

Podobné výsledky sa pozorovali v závislosti od opioidov s parciálnym agonistom opioidov buprenorfínom. Samostatné podávanie heroínu u potkanov závislých od opioidov (Buprenorfin) v závislosti od dávky znížiloChen a kol., 2006).

3.2. Medzi systémovými neuroadaptáciami

Schopnosť antagonistov CRF blokovať anxiogénne a averzívne motivačné účinky stiahnutia lieku by predpovedala motivačné účinky antagonistov CRF vo zvieracích modeloch s rozšíreným prístupom k liekom. Antagonisti CRF selektívne blokujú zvýšené samoaplikovanie liekov spojené s predĺženým prístupom k intravenóznemu samoinjikovaniu kokaínu (Specio a kol., 2008), nikotín (George a kol., 2007) a heroín (Greenwell a kol., 2008a). Antagonisti CRF tiež blokovali zvýšené samoaplikovanie etanolu u závislých potkanov (Funk a kol., 2007) (Tabuľka 2).

 

Tabuľka 2

Úloha faktora uvoľňujúceho kortikotropín v závislosti.

Správa CRF₁ antagonisti systematicky zvrátili zvýšené samoaplnenie kokaínu spojené s predĺženým prístupom a tento zvrat bol pri dávkach antagonistov, ktoré boli nižšie ako dávky, ktoré znížili samoaplikáciu s krátkym prístupom (Specio a kol., 2008). Potkany tu umožnili prístup 6 h k kokaínu, čo sa prejavilo zvýšením príjmu kokaínu v priebehu času, zatiaľ čo prístupové potkany 1 h zostali stabilné. Dva rôzne CRF₁ antagonisti blokovali samopodávanie kokaínu u potkanov s dlhým prístupom v dávkach nižších ako sú dávky, ktoré blokovali samopodávanie kokaínu u potkanov s krátkym prístupom (Specio a kol., 2008).

Ako je uvedené vyššie, CRF v častiach rozšíreného amygdaly je zapojený do averzívnych stimulačných účinkov abstinenčných príznakov opioidov. Selektívny CRF₁ antagonista antalarmin blokoval averziu na miesto produkovanú naloxónom u potkanov závislých od morfínu (Stinus a kol., 2005). CRF₁ knockout myši nevykazovali podmienenú averziu k abstinenčnému opioidu a nepreukázali opiátmi vyvolané zvýšenie dynorfínovej mRNA v nucleus accumbens (Contarino a Papaleo, 2005). CRF₁ antagonisti tiež selektívne blokovali zvýšenie samoinjikovania heroínu pozorované u potkanov závislých od heroínu s predĺženým prístupom (Greenwell a kol., 2008a).

Ako je uvedené vyššie, zrážané stiahnutie z chronického nikotínu vyvolalo anxiogénne účinky, ktoré boli blokované CRF.₁ antagonistu receptora (George a kol., 2007) a zvýšenie prahov odmien, ktoré boli zrušené antagonistom CRF (Bruijnzeel a kol., 2007). Zistilo sa, že extracelulárny CRF sa zvyšuje v amygdale počas vysadenia chronického nikotínu (George a kol., 2007). Z vývojového hľadiska sa pozorovala zvýšená imunoreaktivita podobná CRF u dospelých potkanov vystavených nikotínu počas dospievania a bola spojená s fenotypom podobným úzkosti (Slawecki a kol., 2005). Systémové podávanie CRF₁ antagonista blokoval zvýšené podávanie nikotínu spojené s vysadením u zvierat s predĺženým prístupom (23 h) (George a kol., 2007). Tieto výsledky naznačujú, že CRF v bazálnom prednom mozgu môže tiež zohrávať dôležitú úlohu vo vývoji averzívnych motivačných účinkov, ktoré vedú k zvýšenému vyhľadávaniu drog spojených s kokaínom, heroínom a nikotínom.

Obzvlášť dramatický príklad motivačných účinkov CRF v závislosti možno pozorovať na zvieracích modeloch samopodávania etanolu u závislých zvierat. Počas sťahovania etanolu sa extrahypotalamické systémy CRF stávajú hyperaktívnymi, so zvýšením extracelulárneho CRF v centrálnom jadre amygdaly a jadrom lôžka stria terminalis závislých potkanov (Funk a kol., 2006; Merlo-Pich a kol., 1995; Olive a kol., 2002). Predpokladá sa, že dysregulácia mozgových systémov CRF je základom nielen zlepšeného správania podobného úzkosti, ale aj zvýšeného samoaplikácie etanolu spojenej s odňatím etanolu. Podporujúc túto hypotézu, helikálny CRF_9-41 a D-Phe CRF_12-41 (intracerebroventrikulárne podávanie) znižujú samopodávanie etanolu u závislých zvierat (Valdez a kol., 2004). Vystavenie opakovaným cyklom chronických pár etanolu viedlo k podstatnému zvýšeniu príjmu etanolu u krýs počas akútneho stiahnutia aj počas predĺženej abstinencie (2 týždne po akútnom vysadení) (O'Dell a kol., 2004; Rimondini a kol., 2002). Intracerebroventrikulárne podanie CRF₁/ CRF₂ antagonista blokoval závislosťou vyvolané zvýšenie samoaplikácie etanolu počas akútneho vysadenia aj dlhotrvajúcej abstinencie (Valdez a kol., 2004). Ak sa podáva priamo do centrálneho jadra amygdaly, CRF₁/ CRF₂ antagonista blokoval samopodávanie etanolu u potkanov závislých od etanolu (Funk a kol., 2006, 2007). Systémové injekcie malej molekuly CRF₁ antagonisti tiež blokovali zvýšený príjem etanolu spojený s akútnym vysadením (Knapp a kol., 2004; Overstreet a kol., 2004; Funk a kol., 2007). Tieto údaje naznačujú dôležitú úlohu CRF, predovšetkým v centrálnom jadre amygdaly, pri sprostredkovaní zvýšeného samo-podávania spojeného so závislosťou.

Aj keď sú menej rozvinuté, existujú dôkazy o úlohe norepinefrínových systémov v rozšírenom amygdale v negatívnom motivačnom stave a zvýšenom samo-podaní spojenom so závislosťou. Funkčné antagonisty norepinefrínu (p₁ antagonista a a₂ agonista) vstreknuté do jadra laterálneho lôžka stria terminalis blokovalo vyzrážané miesta vyvolané stiahnutím opiátov vyvolané opiátmi (Delfs a kol., 2000). Účinky noradrenalínu na sprostredkovanie motivačných účinkov abstinencie opiátov zahŕňajú ventrálny noradrenergický systém. Ventrálne lézie noradrenergických zväzkov zoslabili averzie miest vyvolané stiahnutím opioidov (Delfs a kol., 2000), ale prakticky úplné lézie dorzálneho noradrenergického zväzku z lokusu coeruleus neurotoxínom 6-hydroxydopamínom nedokázali blokovať averziu miesta vyvolanú abstinenciou opioidov (Caille a kol., 1999). Funkčné antagonisty noradrenalínu blokujú nadmerný príjem liekov spojený so závislosťou od etanolu (Walker a kol., 2008), kokaín (Wee a kol., 2008) a opiáty (Greenwell a kol., 2008b). Ťažiskom mnohých z týchto účinkov je rozšírená amygdala, ale na úrovni jadra lôžka stria terminalis. K Dynorphin, opioidný peptid, ktorý sa viaže na opioidné receptoryK, je už dlho známym aktiváciou pri chronickom podávaní psychostimulancií a opioidov (Nestler, 2004; Koob, 2008) a κ opioidné agonisty vyvolávajú averzívne účinky na zvieratá a ľudí (Mucha a Herz, 1985; Pfeiffer a kol., 1986). Κ opioidný antagonista blokuje nadmerné pitie spojené s odňatím etanolu a závislosťou (Walker a Koob, 2008). Dôkazy ukazujú, že aktiváciaK receptora môže spôsobiť uvoľňovanie CRF (Song and Takemori, 1992), ale niektorí nedávno tvrdili, že účinky dynorfínu na produkciu negatívnych emocionálnych stavov sú sprostredkované aktiváciou systémov CRF (Land a kol., 2008).

Dynamická povaha reakcie mozgového stresového systému na výzvu je ilustrovaná výraznou interakciou systémov CRF centrálneho nervového systému a norepinefrínových systémov centrálneho nervového systému. Koncept CRF, ktorý je koncipovaný ako dopredný systém na viacerých úrovniach ponorov a bazálneho predného mozgu, aktivuje norepinefrín a norepinefrín zase aktivuje CRF (Koob, 1999). Veľa farmakologických, fyziologických a anatomických dôkazov podporuje dôležitú úlohu pri interakcii CRF-norepinefrínu v oblasti lokusu coeruleus v reakcii na stresory (Valentino a kol., 1991, 1993; Van Bockstaele a kol., 1998). Norepinefrín však tiež stimuluje uvoľňovanie CRF v paraventrikulárnom jadre hypotalamu (Alonso a kol., 1986), lôžkové jadro stria terminalis a centrálne jadro amygdaly. Takéto systémy dopredného vývoja sa ďalej predpokladali, že majú silný funkčný význam pre mobilizáciu reakcie organizmu na environmentálnu výzvu, ale takýto mechanizmus môže byť obzvlášť náchylný na patológiu (Koob, 1999).

Neuropeptid Y (NPY) je neuropeptid s dramatickými vlastnosťami podobnými anxiolytike lokalizovanými v amygdale a predpokladá sa, že má opačné účinky ako CRF v negatívnom motivačnom štádiu stiahnutia z užívania drog (Heilig a Koob, 2007). Významné dôkazy naznačujú, že aktivácia NPY v centrálnom jadre amygdaly môže blokovať motivačné aspekty závislosti spojené s chronickým podávaním etanolu. NPY podávaný intracerebroventrikulárne blokoval zvýšený príjem liečiva spojený so závislosťou od etanolu (Thorsell a kol., 2005a, b). Injekcia NPY priamo do centrálneho jadra amygdaly (Gilpin a kol., 2008) a expresia NPY zosilnená vírusovým vektorom v centrálnom jadre amygdaly tiež blokovala zvýšený príjem liečiva spojený so závislosťou od etanolu (Thorsell a kol., 2007).

Akútne vysadenie liekov teda zvyšuje CRF v centrálnom jadre amygdaly, ktoré má motivačný význam pre úzkostné účinky akútneho vysadenia a zvýšený príjem liečiva spojený so závislosťou (Obrázok 6). Akútne vysadenie tiež môže zvýšiť uvoľňovanie noradrenalínu v jadre lôžka stria terminalis a dynorfínu v jadre accumbens, ktoré môžu prispievať k negatívnemu emocionálnemu stavu súvisiacemu so závislosťou. Znížená aktivita NPY v centrálnom jadre amygdaly môže tiež prispievať k stavu podobnému úzkosti súvisiacemu so závislosťou od etanolu. Aktivácia mozgových stresových systémov (CRF, noradrenalín, dynorfín) v kombinácii s inaktiváciou mozgových protistresových systémov (NPY) vyvoláva silnú emočnú dysreguláciu v rozšírenej amygdale. Takáto dysregulácia emočného spracovania môže byť významným príspevkom k medzi-systémovým oponentským procesom, ktoré pomáhajú udržiavať závislosť a tiež vytvárajú pôdu pre dlhšie trvajúce zmeny stavu emotivity, ako je napríklad dlhotrvajúca abstinencia.

 

Obrázok 6

Neurocirkularita spojená s akútnymi pozitívnymi posilňujúcimi účinkami zneužívania drog a negatívnym posilnením závislosti a ako sa mení v prechode od nezávislého užívania drog k závislému užívaniu drog. Kľúčové prvky odmeny ...

Autor by chcel poďakovať Michaelovi Arendsovi a Mellany Santos za vynikajúcu pomoc pri príprave tohto rukopisu. Výskum podporili Národné ústavy zdravotníctva Granty AA06420 a AA08459 od Národného inštitútu pre zneužívanie alkoholu a alkoholizmus, DA10072, DA04043 a DA04398 od Národného inštitútu pre zneužívanie drog a DK26741 od Národného inštitútu pre diabetes a tráviace a obličkové choroby. Výskum podporil aj Pearsonovo centrum pre výskum alkoholizmu a závislostí. Toto je publikačné číslo 19480 od The Scripps Research Institute.

Zrieknutie sa zodpovednosti vydavateľa: Toto je súbor PDF s neupraveným rukopisom, ktorý bol prijatý na uverejnenie. Ako službu pre našich zákazníkov poskytujeme túto skoršiu verziu rukopisu. Rukopis sa podrobí kopírovaniu, sádzaniu a preskúmaniu výsledného dôkazu skôr, ako sa uverejní vo svojej konečnej podobe. Upozorňujeme, že počas výrobného procesu môžu byť zistené chyby, ktoré by mohli mať vplyv na obsah, a všetky právne zrieknutia sa zodpovednosti, ktoré sa vzťahujú na časopis.

1. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiologický dôkaz hedonickej allostázy spojenej s eskalujúcim sa užívaním kokaínu. Nature Neuroscience. 2002, 5: 625-626. [PubMed]
2. Ahmed SH, Koob GF. Prechod z mierneho na nadmerný príjem liekov: zmena hedonickej požadovanej hodnoty. Science. 1998, 282: 298-300. [PubMed]
3. Ahmed SH, Koob GF. Dlhodobé zvýšenie hodnoty samoaplikácie kokaínu po eskalácii u potkanov. Psychopharmacology. 1999, 146: 303-312. [PubMed]
4. Ahmed SH, Koob GF. Zmeny reakcie na antagonistu dopamínu u potkanov so zvyšujúcim sa príjmom kokaínu. Psychopharmacology. 2004, 172: 450-454. [PubMed]
5. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Pretrvávajúce zvyšovanie motivácie užívať heroín u potkanov s anamnézou eskalácie drog. Neuropsychofarmakologie. 2000, 22: 413-421. [PubMed]
6. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA. Amygdala a rozšírená amygdala. In: Paxinos G, redaktor. Nervový systém potkanov. Academic Press; San Diego: 1995. str. 495 – 578.
7. Allen TJ, Moeller FG, Rhoades HM, Cherek DR. Impulzívnosť a anamnéza závislosti od drog. Závislosť od drog a alkoholu. 1998, 50: 137-145. [PubMed]
8. Alonso G, Szafarczyk A, Balmefrezol M, Assenmacher I. Imunocytochemické dôkazy stimulačnej kontroly ventrálnym noradrenergickým zväzkom parvocelulárnych neurónov paraventrikulárneho jadra vylučujúceho kortikotropín uvoľňujúci hormón a vazopresín u potkanov. Výskum mozgu. 1986, 397: 297-307. [PubMed]
9. Americká psychiatrická asociácia. Diagnostická a štatistická príručka o duševných poruchách. 4. American Psychiatric Press; Washington DC: 2000.
10. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. Jadro lôžka stria terminalis: cieľové miesto pre noradrenergické účinky pri stiahnutí opiátov. In: McGinty JF, redaktor. Postup z ventrálneho striata do rozšírenej Amygdaly: implikácie pre neuropsychiatriu a zneužívanie drog. New York Academy of Sciences; New York: 1999. str. 486 – 498. (názov série: Annals of New York Academy of Sciences, zv. 877) [PubMed]
11. Azar MR, Jones BC, Schulteis G. Averzia podmieneného miesta je vysoko citlivý index akútnej závislosti na opioidoch a abstinenčných príznakov. Psychopharmacology. 2003, 170: 42-50. [PubMed]
12. Baldwin HA, Koob GF. Rýchla indukcia podmieneného stiahnutia opiátov u potkanov. Neuropsychofarmakologie. 1993, 8: 15-21. [PubMed]
13. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. Antagonista CRF reverzuje „anxiogénnu“ reakciu na odobratie etanolu u potkanov. Psychopharmacology. 1991, 103: 227-232. [PubMed]
14. Barr AM, Phillips AG. Stiahnutie z trhu po opakovanej expozícii d-amfetamínu klesá, čo zodpovedá reakcii na roztok sacharózy, merané podľa programu progresívneho pomeru zosilnenia. Psychopharmacology. 1999, 141: 99-106. [PubMed]
15. Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Antagonista faktora uvoľňujúceho kortikotropín zmierňuje „anxiogénny“ účinok v obrannom paradigme pochovávania, ale nie vo zvýšenom bludisku po chronickom kokaíne u potkanov. Psychopharmacology. 1999, 145: 21-30. [PubMed]
16. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Predchádzajúce viacnásobné extrakcie etanolu zvyšujú stresom indukované správanie podobné úzkosti: inhibícia CRF₁- a antagonisty benzodiazepínových receptorov a 5-HT_1a- agonista receptora. Neuropsychofarmakologie. 2005, 30: 1662-1669. [Článok bez PMC] [PubMed]
17. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE. Akútne účinky kokaínu na činnosť a emócie ľudského mozgu. Neurón. 1997, 19: 591-611. [PubMed]
18. Bruijnzeel AW, Marcinkiewcz C, Isaac S, Booth MM, Dennis DM, Gold MS. Účinky buprenorfínu na vysadenie fentanylu u potkanov. Psychopharmacology. 2007, 191: 931-941. [PubMed]
19. Caille S, Espejo EF, generálny JP, Cador M, Koob GF, Stinus L. Celková neurochemická lézia noradrenergických neurónov lokusu coeruleus nemení ani naloxónom vyzrážané ani spontánne stiahnutie opiátov ani neovplyvňuje schopnosť klonidínu zvrátiť opiátové stiahnutie. , Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1999, 290: 881-892. [PubMed]
20. Chen SA, O'Dell L, Hoefer M, Greenwell TN, Zorrilla EP, Koob GF. Neobmedzený prístup k samospráve heroínu: nezávislé motivačné ukazovatele závislosti od opiátov. Neuropsychofarmakologie. 2006, 31: 2692-2707. [korigovanie: 31, 2802] [PubMed]
21. Contarino A, Papaleo F. Dráha receptora faktora uvoľňujúceho kortikotropín-1 sprostredkuje negatívne afektívne stavy odňatia opiátov. Zborník Národnej akadémie vied USA. 2005, 102: 18649-18654. [Článok bez PMC] [PubMed]
22. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalin v ventrálnom prednom mozgu je kritický pre averziu vyvolanú abstinenciou od opiátov. Nature. 2000, 403: 430-434. [PubMed]
23. Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. Podávanie kokaínu zvyšuje motivačnú motiváciu liečiva u potkanov. Európsky časopis pre neurovedy. 1999, 11: 2731-2736. [PubMed]
24. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Dôkazy o správaní podobné správaniu u potkanov. Science. 2004, 305: 1014-1017. [PubMed]
25. Di Chiara G, North RA. Neurobiológia zneužívania opiátov. Trendy vo farmakologických vedách. 1992, 13: 185-193. [PubMed]
26. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Dramatický pokles funkcie odmeňovania mozgu počas vysadenia nikotínu. Nature. 1998, 393: 76-79. [PubMed]
27. Fillmore MT, Rush CR. Zhoršená inhibičná kontrola správania u chronických užívateľov kokaínu. Závislosť od drog a alkoholu. 2002, 66: 265-273. [PubMed]
28. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Faktor uvoľňujúci kortikotropín v centrálnom jadre amygdaly sprostredkuje zvýšené samopodávanie etanolu u odobratých potkanov závislých od etanolu. Journal of Neuroscience. 2006, 26: 11324-11332. [PubMed]
29. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Antagonisty faktora 1 uvoľňujúceho kortikotropín selektívne znižujú samopodávanie etanolu u potkanov závislých od etanolu. Biologická psychiatria. 2007, 61: 78-86. [Článok bez PMC] [PubMed]
30. Gardner EL, Vorel SR. Prenos kanabinoidov a udalosti súvisiace s odmenami. Neurobiológia choroby. 1998, 5: 502-533. [PubMed]
31. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF₁ aktivácia systému sprostredkuje zvýšenie samoaplikácie nikotínu u potkanov závislých od nikotínu. Zborník Národnej akadémie vied USA. 2007, 104: 17198-17203. [Článok bez PMC] [PubMed]
32. Gilpin NW, Richardson HN, Lumeng L, Koob GF. Závislosť vyvolané pitím alkoholu u potkanov preferujúcich alkohol (P) a od krýs Wistar. Alkoholizmus: klinický a experimentálny výskum; 2008. (v tlači) [Článok bez PMC] [PubMed]
33. Green L, Fristoe N, Myerson J. Časové diskontovanie a preferenčné zmeny pri výbere medzi oneskorenými výsledkami. Psychonomický bulletin a prehľad. 1994, 1: 383-389. [PubMed]
34. Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Lee MJ, Zorrilla EP, Koob GF. Antagonisty receptora faktora 1 uvoľňujúceho kortikotropín znižujú samoinjikovanie heroínu u potkanov s dlhodobým, ale nie krátkym prístupom. Biológia závislosti. 2008a v tlači. [Článok bez PMC] [PubMed]
35. Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. A₁ antagonista adrenergických receptorov prazosín znižuje samoinjikovanie heroínu u potkanov s predĺženým prístupom k heroínu. Farmakológia, biochémia a správanie. 2008b v tlači. [Článok bez PMC] [PubMed]
36. Ručné TH, Koob GF, Stinus L, Le Moal M. Aversívne vlastnosti blokády opiátových receptorov: Dôkaz výhradne centrálneho sprostredkovania naivných a morfín-dependentných krýs. Výskum mozgu. 1988, 474: 364-368. [PubMed]
37. Harris GC, Aston-Jones G. P-adrenergní antagonisti zmierňujú úzkostné reakcie pri potkanoch závislých od kokaínu a morfínu. Psychopharmacology. 1993, 113: 131-136. [PubMed]
38. Hebb DO. Učebnica psychológie. 3. WB Saunders; Philadelphia: 1972.
39. Heilig M, Koob GF. Kľúčová úloha faktora uvoľňujúceho kortikotropín pri závislosti od alkoholu. Trendy v neurovedách. 2007, 30: 399-406. [Článok bez PMC] [PubMed]
40. Heimer L, Alheid G. Zhromaždenie hádanky anatómie bazálneho predného mozgu. In: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, redaktori. Basal Forebrain: Anatomy to Function. Plenum Press; New York: 1991. str. 1 – 42. (názov série: Pokroky v experimentálnej medicíne a biológii, zv. 295)
41. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Potlačenie faktora uvoľňujúceho kortikotropín v amygdale zmierňuje averzívne následky stiahnutia morfínu. Behaviorálna farmakológia. 1995, 6: 74-80. [PubMed]
42. Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Predĺžená prospešná stimulácia zväzku predného mozgu potkana: neurochemické a behaviorálne následky. Behaviorálna neuroveda. 2006, 120: 888-904. [PubMed]
43. Izzo E, Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Parciálny agonista a antagonista dopamínu blokuje samopodávanie amfetamínu v režime progresívneho pomeru. Farmakológia, biochémia a správanie. 2001, 68: 701-708. [PubMed]
44. Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. Podmienené stiahnutie zvyšuje spotrebu heroínu a znižuje citlivosť na odmenu. Journal of Neuroscience. 2006, 26: 5894-5900. [PubMed]
45. Kenny PJ, Polis I, Koob GF, Markou A. Podávanie nízkej dávky kokaínu prechodne stúpa, ale vysoká dávka kokaínu u potkanov neustále znižuje funkciu odmeňovania mozgu. Európsky časopis pre neurovedy. 2003, 17: 191-195. [PubMed]
46. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Eskalácia samopodania metamfetamínu u potkanov: funkcia dávka-účinok. Psychopharmacology. 2006, 186: 48-53. [PubMed]
47. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenil a CRA1000 blokujú úzkosť vyvolanú stiahnutím etanolu u potkanov. Alkohol. 2004, 32: 101-111. [Článok bez PMC] [PubMed]
48. Koob GF. Drogy zneužívania: anatómia, farmakológia a funkcia spôsobov odmeňovania. Trendy vo farmakologických vedách. 1992, 13: 177-184. [PubMed]
49. Koob GF. Faktor uvoľňujúci kortikotropín, noradrenalín a stres. Biologická psychiatria. 1999, 46: 1167-1180. [PubMed]
50. Koob GF. Neuroadaptívne mechanizmy závislosti: štúdie rozšírenej amygdaly. Európska neuropsychofarmakológia. 2003, 13: 442-452. [PubMed]
51. Koob GF. Allostatický pohľad na motiváciu: implikácie pre psychopatológiu. In: Bevins RA, Bardo MT, redaktori. Motivačné faktory v etiológii zneužívania drog. University of Nebraska Press; Lincoln NE: 2004. str. 1 – 18. (názov série: Nebraska Symposium on Motivation, zv. 50)
52. Koob GF. Úloha pre systémy stresu v mozgu v závislosti. Neurón. 2008, 59: 11-34. [Článok bez PMC] [PubMed]
53. Koob GF, Bloom FE. Bunkové a molekulárne mechanizmy drogovej závislosti. Science. 1988, 242: 715-723. [PubMed]
54. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT. Faktor uvoľňujúci kortikotropín, stres a správanie. Semináre z neurovied. 1994, 6: 221-229.
55. Koob GF, Le Moal M. Zneužívanie drog: hedonická homeostatická dysregulácia. Science. 1997, 278: 52-58. [PubMed]
56. Koob GF, Le Moal M. Závislosť od drog, dysregulácia odmien a alostáza. Neuropsychofarmakologie. 2001, 24: 97-129. [PubMed]
57. Koob GF, Le Moal M. Plasticity neurocircuitry odmeňovania a „temná strana“ drogovej závislosti. Nature Neuroscience. 2005, 8: 1442-1444. [PubMed]
58. Koob GF, Le Moal M. Závislosť a mozgový protireverzný systém. Ročný prehľad psychológie. 2008, 59: 29-53. [PubMed]
59. Koob GF, Winger GD, Meyerhoff JL, Annau Z. Účinky d-amfetamínu na súbežnú autostimuláciu lokusov predného mozgu a mozgových kmeňov. Výskum mozgu. 1977, 137: 109-126. [PubMed]
60. Kornetsky C, Esposito RU. Euphorigénne lieky: účinky na dráhy odmeňovania mozgu. Konanie federácie. 1979, 38: 2473-2476. [PubMed]
61. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, XuM, Melief EJ, Chavkin C. Dysforová zložka stresu je kódovaná aktiváciou dynafínového kapa-opioidného systému. Journal of Neuroscience. 2008, 28: 407-414. [Článok bez PMC] [PubMed]
62. Le Doux JE. Emočné obvody v mozgu. Ročné hodnotenie neurovedy. 2000, 23: 155-184. [PubMed]
63. Lindholm S, Ploj K, Franck J., Nylander I. Opakované podávanie etanolu vyvoláva krátkodobé a dlhodobé zmeny v koncentráciách enkefalínu a dynorfínu v mozgu potkana. Alkohol. 2000, 22: 165-171. [PubMed]
64. Liu J, Schulteis G. Deficity odmeny v mozgu sprevádzajú stiahnutie z akútnej závislosti od opioidov vyvolané naloxónom. Farmakológia, biochémia a správanie. 2004, 79: 101-108. [PubMed]
65. Logan GD, Schachar RJ, Tannock R. Impulzivita a inhibičná kontrola. Psychologická veda. 1997, 8: 60-64.
66. Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Účinky rozšíreného prístupu k vysokým dávkam oproti nízkym dávkam kokaínu na samopodávanie, opätovné zavedenie kokaínu a hladiny mRNA mozgu u potkanov. Psychopharmacology. 2004, 175: 26-36. [PubMed]
67. Markou A, Koob GF. Post-kokaínová anedónia: zvierací model odňatia kokaínu. Neuropsychofarmakologie. 1991, 4: 17-26. [PubMed]
68. Markou A, Koob GF. Intrakraniálne samostimulačné prahy ako miera odmeny. In: Sahgal A, redaktor. Behaviorálna neuroveda: praktický prístup. Vol. 2. IRL Press; Oxford: 1993. str. 93 – 115.
69. Martin WR, Eades CG. Porovnanie akútnej a chronickej fyzickej závislosti u chronického miecha. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1964, 146: 385-394. [PubMed]
70. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A, Huang Y, Cooper TB, Fischman MW, Kleber HD, Laruelle M. Uvoľňovanie dopamínu vyvolané amfetamínom: výrazne otupené závislosťou od kokaínu a predpovedá výber sami si podávajú kokaín. American Journal of Psychiatry. 2007, 164: 622-629. [PubMed]
71. Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL. Zmeny v aktivácii mozgu spojené so spracovaním odmien u fajčiarov a nefajčiarov: štúdia pozitrónovej emisnej tomografie. Experimentálny výskum mozgu. 2001, 139: 278-286. [PubMed]
72. McEwen BS. Allostáza a alostatická záťaž: dôsledky pre neuropsychofarmakológiu. Neuropsychofarmakologie. 2000, 22: 108-124. [PubMed]
73. Melis M, Spiga S, Diana M. Hypotéza dopamínu závislosti od drog: hypodopaminergný stav. Medzinárodný prehľad neurobiológie. 2005, 63: 101-154. [PubMed]
74. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Zvýšenie hladín imunoreaktivity podobnej faktorom uvoľňujúcim kortikotropín v amygdale prebudených potkanov počas merania stresu a odoberania etanolu mikrodialýzou. Journal of Neuroscience. 1995, 15: 5439-5447. [PubMed]
75. Moeller FG, Barratt ES, Dougherty DM, Schmitz JM, Swann AC. Psychiatrické aspekty impulzivity. American Journal of Psychiatry. 2001, 158: 1783-1793. [PubMed]
76. Mucha RF, Herz A. Motivačné vlastnosti kappa a mu opioidných receptorových agonistov sa študovali s kondíciou preferencie miesta a chuti. Psychopharmacology. 1985, 86: 274-280. [PubMed]
77. Nestler EJ. Molekulárny základ závislosti na dlhodobej plasticite. Recenzie prírody Neuroscience. 2001, 2: 119-128. [PubMed]
78. Nestler EJ. Historický prehľad: molekulárne a bunkové mechanizmy závislosti na opiátoch a kokaíne. Trendy vo farmakologických vedách. 2004, 25: 210-218. [PubMed]
79. Nestler EJ. Existuje spoločná molekulárna cesta závislosti? Nature Neuroscience. 2005, 8: 1445-1449. [PubMed]
80. Nestler EJ, Malenka RC. Závislý mozog. Scientific American. 2004, 290: 78-85. [PubMed]
81. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. Amygdala a pretrvávajúca bolesť. Neurológ. 2004, 10: 221-234. [PubMed]
82. Nye HE, Nestler EJ. Indukcia chronických antigénov súvisiacich s Fos v mozgu potkana chronickým podávaním morfínu. Molekulárna farmakológia. 1996, 49: 636-645. [PubMed]
83. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Zvýšené samopodávanie alkoholu po občasnej expozícii voči trvalej expozícii alkoholovým výparom. Alkoholizmus: Klinický a experimentálny výskum. 2004, 28: 1676-1682. [PubMed]
84. Olds J, Milner P. Pozitívne zosilnenie produkované elektrickou stimuláciou septálnej oblasti a ďalších oblastí mozgu potkanov. Časopis komparatívnej a fyziologickej psychológie. 1954, 47: 419-427. [PubMed]
85. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Zvýšené hladiny extracelulárneho CRF v jadre lôžka stria terminalis počas odoberania etanolu a redukcie následným príjmom etanolu. Farmakológia, biochémia a správanie. 2002, 72: 213-220. [PubMed]
86. Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Dopamínový parciálny agonista zvracia amfetamínové stiahnutie u potkanov. Neuropsychofarmakologie. 2001, 25: 789-792. [PubMed]
87. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Modulácia viacnásobného odbúravania etanolu vyvolaného úzkosťou pomocou CRF a CRF₁ receptory. Farmakológia, biochémia a správanie. 2004, 77: 405-413. [Článok bez PMC] [PubMed]
88. Paterson NE, Markou A. Zvýšená motivácia k vlastnému podávaniu kokaínu po zvýšení príjmu kokaínu. Neuroreport. 2003, 14: 2229-2232. [PubMed]
89. Paterson NE, Myers C, Markou A. Účinky opakovaného ukončenia kontinuálneho podávania amfetamínu na funkciu odmeňovania mozgu u potkanov. Psychopharmacology. 2000, 152: 440-446. [PubMed]
90. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psychotomimesa sprostredkovaná κ opiátovými receptormi. Science. 1986, 233: 774-776. [PubMed]
91. Pulvirenti L, Balducci C, Piercy M, Koob GF. Charakterizácia účinkov parciálneho agonistu dopamínu terguridu na samopodávanie kokaínu potkanom. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1998, 286: 1231-1238. [PubMed]
92. Pulvirenti L, Koob GF. Lizurid znižuje psychomotorickú retardáciu počas vysadenia chronického intravenózneho podávania amfetamínu potkanom. Neuropsychofarmakologie. 1993, 8: 213-218. [PubMed]
93. Rachlin H, Green L. Záväzok, výber a sebakontrola. Žurnál experimentálnej analýzy správania. 1972, 17: 15-22. [Článok bez PMC] [PubMed]
94. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Chronický denný etanol a odber: 1. Dlhodobé zmeny v osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky. Alkoholizmus: Klinický a experimentálny výskum. 2000, 24: 1836-1849. [PubMed]
95. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Mikroinjekcia antagonistu faktora uvoľňujúceho kortikotropín do centrálneho jadra amygdaly zvracia anxiogénne účinky odňatia etanolu. Výskum mozgu. 1993, 605: 25-32. [PubMed]
96. Ratan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN. Vplyv závislosti na morfíne a abstinencie na hladiny imunoreaktívneho dynorfínu (1 – 13) v diskrétnych oblastiach mozgu, miechy, hypofýzy a periférnych tkanivách potkana. Výskum mozgu. 1992, 584: 207-212. [PubMed]
97. Richter RM, Weiss F. Uvoľňovanie CRF in vivo v amygdale potkana je zvýšené pri odňatí kokaínu u samo-podávajúcich potkanov. Synapsie. 1999, 32: 254-261. [PubMed]
98. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Dlhodobé zvyšovanie dobrovoľnej spotreby etanolu a regulácia transkripcie v mozgu potkanov po občasnom vystavení alkoholu. FASEB Journal. 2002, 16: 27-35. [PubMed]
99. Rivier C, Bruhn T, Vale W. Účinok etanolu na os hypotalamus-hypofýza-nadobličky u potkanov: úloha faktora uvoľňujúceho kortikotropín (CRF), Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1984, 229: 127-131. [PubMed]
100. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Aktivácia faktora uvoľňujúceho kortikotropín v limbickom systéme počas vysadenia kanabinoidov. Science. 1997, 276: 2050-2054. [PubMed]
101. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Výrazná inhibícia uvoľňovania mezolimbického dopamínu: spoločný znak abstinencie etanolu, morfínu, kokaínu a amfetamínu u potkanov. European Journal of Pharmacology. 1992, 221: 227-234. [PubMed]
102. Russell MAH. Čo je to závislosť? In: Edwards G, editor. Drogy a drogová závislosť. Knihy Lexington; Lexington MA: 1976. str. 182 – 187.
103. Sanchis-Segura C, Spanagel R. Behaviorálne hodnotenie posilňovania drog a návykových vlastností u hlodavcov: prehľad. Závislosť Biológia. 2006, 11: 2-38. [PubMed]
104. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Faktor uvoľňujúci kortikotropín v mozgu sprostredkuje „úzkostné“ správanie vyvolané stiahnutím kokaínu u potkanov. Výskum mozgu. 1995, 675: 89-97. [PubMed]
105. Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob G. Znížená odmena v mozgu spôsobená odobratím etanolu. Zborník Národnej akadémie vied USA. 1995, 92: 5880-5884. [Článok bez PMC] [PubMed]
106. Schulteis G, Markou A, Gold LH, Stinus L, Koob GF. Relatívna citlivosť viacerých indexov abstinencie opiátov na naloxón: kvantitatívna analýza dávka-reakcia. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1994, 271: 1391-1398. [PubMed]
107. Schulteis G, Morse AC, Liu J. Opakované skúsenosti s naloxónom uľahčujú akútne vysadenie morfínu: potenciálna úloha pri procesoch kondicionovania pri akútnej závislosti od opioidov. Farmakológia, biochémia a správanie. 2003, 76: 493-503. [PubMed]
108. Schulteis G, Yackey M, Risbrough V, Koob GF. Anxiogénne účinky spontánneho a naloxónového zrážania opiátov vo zvýšenom bludisku. Farmakológia, biochémia a správanie. 1998, 60: 727-731. [PubMed]
109. Self DW, McClenahan AW, Beitner-Johnson D, Terwilliger RZ, Nestler EJ. Biochemické prispôsobenia mezolimbického dopamínového systému v reakcii na podávanie heroínu. Synapsie. 1995, 21: 312-318. [PubMed]
110. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. Regionálne a bunkové mapovanie transkripcie sprostredkovanej elementom cAMP počas odberu morfínu vyvolaného naltrexónom. Journal of Neuroscience. 2002, 22: 3663-3672. [PubMed]
111. Shippenberg TS, Koob GF. Najnovší pokrok vo zvieracích modeloch drogovej závislosti a alkoholizmu. In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, redaktori. Neuropsychofarmakológia: piata generácia pokroku. Lippincott Williams a Wilkins; Philadelphia: 2002. str. 1381 – 1397. 2002.
112. Slawecki CJ, Thorsell AK, Khoury AE, Mathe AA, Ehlers CL. Zvýšená imunoreaktivita podobná CRF a NPY u dospelých potkanov vystavených nikotínu počas dospievania: vzťah k úzkostnému a depresívnemu správaniu. Neuropeptidy. 2005, 39: 369-377. [PubMed]
113. Solomon RL, Corbit JD. Teória motivácie súpera: 1. Časová dynamika vplyvu. Psychologické preskúmanie. 1974, 81: 119-145. [PubMed]
114. Song ZH, Takemori AE. Stimulácia uvoľňovaním imunoreaktívneho dynorfínu A z miechy myši in vitro faktorom uvoľňujúcim kortikotropín. European Journal of Pharmacology. 1992, 222: 27-32. [PubMed]
115. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ. Binge ”kokaínové podanie indukuje trvalé zvyšovanie prodynorfínovej mRNA v potkanoch caudate-putamen. Molecular Brain Research. 1993, 19: 323-327. [PubMed]
116. Špeciálne SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ antagonisti receptorov zoslabujú eskaláciu samého podávania kokaínu u potkanov. Psychopharmacology. 2008, 196: 473-482. [Článok bez PMC] [PubMed]
117. Sterling P, Eyer J. Allostasis: nová paradigma na vysvetlenie patológie vzrušenia. In: Fisher S, dôvod J, redaktori. Príručka o životnom strese, poznaní a zdraví. John Wiley; Chichester: 1988. str. 629 – 649.
118. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfín a antagonista CRF1 blokujú získanie averzie na miesto vyvolanej abstinenciou opiátov u potkanov. Neuropsychofarmakologie. 2005, 30: 90-98. [PubMed]
119. Stinus L, Caille S, Koob GF. Averzia miesta vyvolaná stiahnutím opiátov trvá až do 16 týždňov. Psychopharmacology. 2000, 149: 115-120. [PubMed]
120. Stinus L, Le Moal M, Koob GF. Nucleus accumbens a amygdala sú možné substráty pre averzívne stimulačné účinky odňatia opiátov. Neuroscience. 1990, 37: 767-773. [PubMed]
121. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, kráľ A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP. Nadmerná expresia NPY amygdaly NPY vyvolaná nadmernou expresiou zvracia zvýšený príjem alkoholu spôsobený opakovanými depriváciami u potkanov Wistar. Brain. 2007, 130: 1330-1337. [Článok bez PMC] [PubMed]
122. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Účinky neuropeptidu Y a faktora uvoľňujúceho kortikotropín na príjem etanolu u potkanov Wistar: interakcia s chronickou expozíciou etanolu. Behaviorálny výskum mozgu. 2005; 161: 133-140. [PubMed]
123. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Účinky neuropeptidu Y na chutné a konzumné správanie spojené s pitím alkoholu u potkanov Wistar s anamnézou expozície etanolu. Alkoholizmus: Klinický a experimentálny výskum. 2005b; 29: 584-590. [PubMed]
124. Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE. Antagonista faktora uvoľňujúceho kortikotropín, a-helikálny CRF_9-41, obracia nikotínom indukovanú podmienenú, ale nie bezpodmienečnú úzkosť. Psychopharmacology. 2003, 167: 251-256. [PubMed]
125. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Zvýšené správanie podobné úzkosti a samopodávanie etanolu u závislých potkanov: reverzia aktiváciou receptora faktora 2 uvoľňujúceho kortikotropín. Alkoholizmus: Klinický a experimentálny výskum. 2004, 28: 865-872. [PubMed]
126. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Antagonizmus faktora uvoľňujúceho kortikotropín zmierňuje zvýšenú citlivosť na stres pozorovaný počas predĺženej abstinencie etanolu. Alkohol. 2003, 29: 55-60. [PubMed]
127. Valentino RJ, Foote SL, strana ME. Lokus coeruleus ako miesto na integráciu faktora uvoľňujúceho kortikotropín a noradrenergické sprostredkovanie stresových reakcií. In: Tache Y, Rivier C, redaktori. Faktor uvoľňujúci kortikotropín a cytokíny: Úloha pri stresovej reakcii. New York Academy of Sciences; New York: 1993. str. 173 – 188. (názov série: Annals of New York Academy of Sciences, zv. 697) [PubMed]
128. Valentino RJ, strana ME, Curtis AL. Aktivácia neurónov noradrenergického lokusu coeruleus hemodynamickým stresom je spôsobená lokálnym uvoľňovaním faktora uvoľňujúceho kortikotropín. Výskum mozgu. 1991, 555: 25-34. [PubMed]
129. Van Bockstaele EJ, Colago EE, Valentino RJ. Faktor uvoľňujúci amygdaloid kortikotropín je zameraný na lokus coeruleus dendrites: substrát na koordináciu emocionálnych a kognitívnych končatín stresovej reakcie. Journal of Neuroendocrinology. 1998, 10: 743-757. [PubMed]
130. Van Dyke C, Byck R. Cocaine. Scientific American. 1982, 246: 128-141. [PubMed]
131. Vezina P. Senzibilizácia reaktivity dopamínových neurónov stredného mozgu a samopodávanie psychomotorických stimulantov. Neuroscience a Biobehavioral Reviews. 2004, 27: 827-839. [PubMed]
132. Volkow ND, Fowler JS. Závislosť, choroba nutkania a pohonu: zapojenie orbitofrontálnej kôry. Mozgová kôra. 2000, 10: 318-325. [PubMed]
133. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Úloha dopamínu pri posilňovaní liekov a závislosti na ľuďoch: výsledky zo zobrazovacích štúdií. Behaviorálna farmakológia. 2002, 13: 355-366. [PubMed]
134. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Znížená striatálna dopaminergná citlivosť u detoxikovaných závislých osôb od kokaínu. Nature. 1997, 386: 830-833. [PubMed]
135. Walker BM, Koob GF. Farmakologický dôkaz motivačnej úlohy κ-opioidných systémov v závislosti od etanolu. Neuropsychofarmakologie. 2008, 33: 643-652. [Článok bez PMC] [PubMed]
136. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α₁Antagonizmus non-adrenergného receptora blokuje zvýšenie reakcií na etanol vyvolané závislosťou. Alkohol. 2008, 42: 91-97. [Článok bez PMC] [PubMed]
137. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. α₁-Noradrenergický systém vo zvýšenej motivácii k príjmu kokaínu u potkanov s predĺženým prístupom. Európska neuropsychofarmakológia. 2008, 18: 303-311. [Článok bez PMC] [PubMed]
138. Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. Účinok aripiprazolu, čiastočného D₂ agonista receptora, na zvýšenie rýchlosti samopodania metamfetamínu u potkanov s predĺženým prístupom. Neuropsychofarmakologie. 2007, 32: 2238-2247. [Článok bez PMC] [PubMed]
139. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. Bazálne hladiny extracelulárneho dopamínu v nucleus accumbens sa počas odoberania kokaínu po samostatnom podaní s neobmedzeným prístupom znižujú. Výskum mozgu. 1992, 593: 314-318. [PubMed]
140. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Kompulzívne správanie pri hľadaní drog a recidíva: neuroadaptácia, stres a faktory ovplyvňujúce stav. In: Quinones-Jenab V, redaktor. Biologický základ závislosti na kokaíne. New York Academy of Sciences; New York: 2001. str. 1 – 26. (názov série: Annals of New York Academy of Sciences, zv. 937) [PubMed]
141. Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. Samostatné podávanie etanolu obnovuje abstinencie spojené s abstinenciou pri uvoľňovaní akumbálneho dopamínu a 5-hydroxytryptamínu u závislých potkanov. Journal of Neuroscience. 1996, 16: 3474-3485. [PubMed]
142. Wikler A. Psychodynamická štúdia pacienta počas experimentálnej samoregulačnej závislosti na morfíne. Psychiatrický štvrťrok. 1952, 26: 270-293. [PubMed]
143. Zhang Z, Schulteis G. Odstúpenie od akútnej závislosti od morfínu je sprevádzané zvýšeným stavom podobným úzkosti pri zvýšenom a bludisku. Farmakológia, biochémia a správanie. 2008, 89: 392-403. [Článok bez PMC] [PubMed]