Regulácia citlivosti dopamínového systému a jeho adaptívnej a patologickej odpovede na stres (2015)

Pauline Belujon, Anthony A. Milosť

DOI: 10.1098 / rspb.2014.2516 Publikované 18 marec 2015

abstraktné

Aj keď historicky norepinefrínový systém priťahoval väčšinu pozornosti pri štúdiu stresovej reakcie, dopamínový systém sa tiež dôsledne podieľa. Už dlho sa zistilo, že stres hrá rozhodujúcu úlohu v patogenéze psychiatrických porúch. Neurobiologické mechanizmy, ktoré sprostredkovávajú stresovú reakciu a jej účinok na psychiatrické ochorenia, však nie sú dobre známe. Dopamínový systém môže hrať zreteľnú úlohu pri stresových a psychiatrických poruchách. Predpokladá sa, že aj keď dopamínový (DA) systém tvorí základ mnohých psychiatrických porúch, patológia pravdepodobne bude pochádzať z aferentných štruktúr, ktoré vyvolávajú dysreguláciu DA systému. Tento prehľad skúma súčasné poznatky o aferentnej modulácii obvodov stresu / DA a uvádza najnovšie údaje o vplyve stresu na systém DA a jeho význame pre psychiatrické poruchy.

1. Úvod

Stres je všeobecne definovaný ako akýkoľvek stimul, ktorý môže spôsobiť problém homeostáze organizmu (prehľad pozri v [1]). Stresové stimuly teda vyvolávajú mnoho fyziologických mozgových reakcií navrhnutých tak, aby reagovali na možné nebezpečenstvo. Aktivácia osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HPA), ktorá spúšťa reakciu typu „boj alebo let“, je skutočne hlavnou neuroendokrinnou a fyziologickou stresovou reakciou na hrozbu z nebezpečnej situácie [2]. Os HPA je sieťou mozgu a periférnych systémov; obsahuje hypotalamus, ktorý uvoľňuje kortikotropín uvoľňujúci faktor (CRF) a vyčnieva do prednej hypofýzy, ktorá vylučuje adrenokortikotropný hormón (ACTH). Konečný produkt aktivácie osi HPA (tj uvoľňovanie glukokortikoidov v nadobličkách) slúži na varovanie organizmu pred environmentálnymi a fyziologickými zmenami a na udržanie homeostázy [3]. Organizmus preto potrebuje túto stresovú reakciu, aby prežil takéto situácie; stres a neadekvátna adrenokortikálna aktivita však môžu byť škodlivé, pretože môžu vyvolať množstvo patologických stavov, napríklad zneužívanie drog [4] a depresívne [5] alebo psychotické [6] poruchy. Os HPA je riadená rozmanitou množinou aferentov, a najmä regiónmi spojenými s limbickým systémom, ako je prefrontálny kortex (PFC), nucleus accumbens (NAc), amygdala a hippocampus [7]. Ďalšou jadrovou neuroendokrinnou reakciou na stresové podnety je aktivácia autonómneho nervového systému, ktorá vedie k rýchlemu uvoľneniu noradrenalínu v mozgu aktiváciou neurónov locus coeruleus (LC). Os HPA a systém LC-norepinefrín (NE) sú dve hlavné mozgové siete, ktoré sú systematicky spojené so stresom. Je však stále jasnejšie, že dopamínový (DA) systém hrá kľúčovú úlohu pri reakcii na stres a najmä pri patologickej reakcii pozorovanej pri mnohých psychiatrických poruchách. Systém DA hrá hlavnú úlohu pri spracovaní prírodných a umelých odmien. Skutočne sa navrhuje, že mezolimbický DA sprostredkuje hedonické aspekty odmeňovania stimulov [8] a že slúži ako učiaci signál na posilnenie správania [9]. Početné štúdie tiež uviedli, že uvoľňovanie DA sa zvyšuje v reakcii na averzívne stimuly u zvierat, čo naznačuje, že DA je pravdepodobne zapojené do procesov motivácie a pozornosti, ktoré sú základom behaviorálnej reakcie na príslušné stimuly, či už averzívne alebo prospešné [10,11]. Porušenie systému DA sa podieľa na mnohých psychiatrických a neurologických poruchách vrátane schizofrénie, Parkinsonovej choroby, zneužívania drog a veľkých depresívnych porúch (MDD). Aj keď mnohé štúdie definovali základnú a patologickú funkciu systému DA v mozgu, je pre nájdenie adekvátnych a účinných terapeutických prístupov k liečbe niekoľkých porúch rozhodujúce odhalenie komplexnej aferentnej modulácie aktivity DA neurónov. V skutočnosti je pravdepodobnejšie, že veľa porúch vznikne v aferentných štruktúrach zapojených do riadenia systému DA. Tento prehľad sumarizuje súčasné poznatky o aferentnej modulácii obvodov stres / DA a predstavuje najnovšie údaje zamerané na vplyv stresu na systém DA a jeho význam pre psychiatrické poruchy.

2. Stresový a norepinefrínový systém

Katecholaminergický systém bol opakovane spájaný so stresovými reakciami. Systém LC – NE zohráva rozhodujúcu úlohu pri regulácii behaviorálnych stavov vrátane stresových reakcií a môže slúžiť na zlepšenie stavu vzrušenia s cieľom prispôsobiť sa náročným situáciám (prehľad pozri [3]). Systém LC – NE je aktivovaný veľkým množstvom stresorov vrátane obmedzení [12], footshocks [13] a sociálny stres [14]. Najmä po vystavení stresu dochádza k zvýšeniu aktivity LC neurónov [15], ako aj zvýšenie obratu NE v regiónoch, do ktorých projektujú neuróny LC [16]. Lézie LC nezabránia hyperaktivite osi HPA v reakcii na chronický stres, ale zoslabujú neuroendokrinné hormonálne reakcie na akútny obmedzujúci stres [17], čo naznačuje, že systém LC – NE podporuje fyziologické reakcie na stres. Okrem toho má aktivácia LC neurónov CRF rovnaký behaviorálny účinok ako akútny stres [18]. LC však nevyčnieva priamo na os HPA, ale aj na rôzne štruktúry súvisiace so stresom, ako sú amygdala a hippocampus, ktoré zasielajú projekcie do osi HPA [19]. Ventrálne subikulum hippocampu (vSub), primárny výstup hippocampu, dostáva hustú inerváciu zo systému LC – NE [20] a je zapojený do spracovania kontextových informácií [21]. Ako taký je vSub kľúčovou štruktúrou v stresovej reakcii, pretože kontext, v ktorom sa stresor odohráva, je nevyhnutný na účinné vedenie adaptívnej reakcie organizmu [22]. Toto je v súlade so zvýšením expresie Fos v hipokampu u potkanov vystavených rôznym stresorom, vrátane obmedzovania, plávania a stresu z novosti [23]. Štúdie preukázali, že systém LC – NE je silným modulátorom aktivity neurónov vSub, ktorý indukuje inhibíciu alebo aktiváciu neurónov vSub, čo môže prispieť k adaptácii stresu [24]. Footshocks navyše aktivujú väčšinu neurónov v vSub, čo koreluje s odpoveďami na stimuláciu LC v neurónoch vSub [25]. VSub inervuje niekoľko limbických štruktúr predných mozgov, ako je PFC a amygdala, ktoré zase majú projekcie na hypotalamické paraventrikulárne neuróny, čo naznačuje, že vSub má na integráciu limbického stresu horný vplyv [26], ktoré by mohli ovplyvniť homeostázu. Amygdala a najmä bazolaterálne jadro (BLA), ktoré tiež dostáva silnú LC projekciu [19], sa podobne aktivuje počas stresu [27] a existuje vzájomná aktivácia medzi vstupmi vSub a BLA [25]. Úrovne NE sa zvyšujú v BLA počas vystavenia stresu [28] a samotné neuróny BLA reagujú na stresové podnety, o ktorých sa ukázalo, že tiež aktivujú LC neuróny [29]. Udržiavané alebo opakované stresory spôsobujú morfologické účinky na hippocampus a BLA, ako je napríklad dendritická atrofia v hippocampu a zvýšenie dendritov a hustoty chrbtice v BLA [30]. Existuje silná korelácia medzi synaptickou plasticitou a morfologickými zmenami v chrbtici [31]. Napríklad akútny stres vyvoláva zvýšenie adrenergne závislej dlhodobej potenciácie BLA [32], čo naznačuje, že dysfunkčná integrácia stresu, ako je pozorovaná pri psychiatrických poruchách, môže zahŕňať dysreguláciu v tomto obvode. Ako už bolo spomenuté, mPFC je tiež rozhodujúcou súčasťou reakcií na stresové podnety. Je selektívne aktivovaný psychologickými a sociálnymi stresormi [33] a je známe, že moduluje neuroendokrinnú funkciu počas stresu moduláciou zo systému LC – NE [34]. Okrem toho je dlhodobá potenciácia v ceste BLA – PFC inhibovaná predchádzajúcim vystavením nevyhnutnému stresu [35], ako aj narušenie synaptickej plasticity v dráhe PFC – BLA [36], čo naznačuje, že tieto vzájomné interakcie môžu tiež zohrávať významnú úlohu v reakcii na stres.

Hoci je historicky systém NE spojený so stresovými reakciami, niekoľko štúdií tiež zapojilo systém DA do stresovej reakcie.

3. Dopamínový systém

Neurochemické štúdie ukázali, že DA systém je aktivovaný udržiavanými stresovými stimulmi [37]. Opakovaný obmedzujúci stres mení reakciu mezolimbického DA systému na stresor a opakované stresory, ako je štipka chvosta, uľahčujú získanie samostatného podania psychostimulantov, ako je kokaín a amfetamín (prehľad pozri [37]). Novorodenecké lézie ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) menia normálnu hormonálnu odpoveď na stres u dospelých, čo naznačuje, že DA systém môže mať vplyv na os HPA [38]. Elektrofyziologický stav DA systému VTA bol rozsiahle študovaný (prehľad pozri [39,40]). To znamená, in vivo štúdie ukazujú, že polovica DA neurónov nachádzajúcich sa vo VTA je neaktívna a nespaľuje spontánne [41]. Tieto neuróny sú udržiavané v konštantnom hyperpolarizovanom, neaktívnom stave prostredníctvom inhibičného GABAergického vplyvu z ventrálneho pallidum (VP). Inaktivácia palidálnych aferentov skutočne uvoľňuje neuróny z GABAergickej inhibície, čo im umožňuje spontánny oheň [42]. Z tých, ktoré strieľajú spontánne, sú pozorované dva typy vzorov a regulované rôznymi systémami. Neuróny DA teda vykazujú nepravidelný, jednorazový spôsob streľby (alebo „tonickú“ aktivitu), ako aj režim prepaľovania (alebo „fázovú“ aktivitu) [43,44]. Fázický vzorec závisí od glutamatergického aferentného vstupu [44], najmä tie, ktoré vyplývajú z pedunculopontine tegmentum (PPTg) [45]. Predpokladá sa, že fázové streľby sú behaviorálne najdôležitejším výstupom systému DA, ktorý moduluje správanie zamerané na cieľ (prehľad pozri v časti [39]) a k fázovým zmenám v prasknutí dochádza v reakcii na podmienený stimul alebo po primárnej odmene a ukázalo sa, že sprostredkuje predikčnú chybovú reakciu u primátov pri vedomí [46] a potkanov [47]. Aj keď spontánne motorické správanie chýba a zmyslové spracovanie je u anestetizovaných zvierat tlmené, výboj na stimuláciu neexistuje, ako je ukázané počas hlbokej fázy spánku u mačiek [48], vlastnosti pri roztrhnutí a tonický výboj a ich regulácia sú porovnateľné s vlastnosťami pozorovanými pri správaní zvierat [49,50]. Malo by sa poznamenať, že u anestetizovaných krýs bol pozorovaný výboj pri reakcii na vizuálny stimul po dezinhibícii nadradeného colliculus [51]. Okrem toho majú pri spontánnom chovaní zvierat spontánne burzy rovnaké vlastnosti ako bursty produkované ako reakcia na stimul [49]. Okrem toho lieky, ktoré blokujú vzplanutie, ako sú antagonisty NMDA vstreknuté do VTA [52], tiež narúšajú naučené odpovede [53]. Preto sú spontánne vzplanutia študované na anestetizovaných zvieratách analogické svojou formou a reguláciou so zhlukami, ktoré vznikajú ako reakcia na stimul pri prebudení zvierat.

Naproti tomu toniková aktivácia kardiostimulátora naopak dodáva základný stav aktivity DA [42], ktorý určuje extrasynaptické koncentrácie DA. Aktivácia vSub indukuje zvýšenie počtu spontánne aktívnych DA neurónov (tj populačná aktivita), nemá však žiadny vplyv na rýchlosť paľby ani na roztrhnutie [54]. Ukázalo sa, že k tomu dochádza prostredníctvom polysynaptickej dráhy cez NAc a VP [55]. Fázická aktivácia prepálenia v DA neurónoch sa môže vyskytnúť iba v neurónoch, ktoré sú depolarizované a spontánne vypaľované; na rozdiel od toho, hyperpolarizovaný DA neurón vykazuje horčíkový blok NMDA kanála a nemôže stimulovať oheň po stimulácii NMDA [56]. VSub teda riadi počet DA neurónov, ktoré môžu byť pomocou PPTg fázovo aktivované nastavením tonického výboja DA neurónov. Preto PPTg poskytuje „signál“ a vSub je „zisk“ tohto signálu. VSub hrá úlohu v kontexte závislom spracovaní a jeho vplyv sa môže líšiť v závislosti od prostredia. V priaznivom kontexte teda relevantné podnety aktivujú PPTg, čo umožní, aby mierny podiel DA neurónov, ktoré sú nastavené ako aktívne vSub, vystrelil v dávkach (Obrázok 1a).

Postava 1. 

Populačná aktivita dopamínových (DA) neurónov je regulovaná dvoma štruktúrami, ventrálnym subikulám hippocampu (vSub) a bazolaterálnym amygdalom (BLA). (a) Rovnováha medzi týmito obvodmi, ktorá by bola prítomná, keď je subjekt v benígnom kontexte, umožňuje spontánnu streľbu iba malej časti DA neurónov (vľavo); v tejto situácii by behaviourálne relevantný stimul, ktorý aktivuje pedunculopontínové tegmentum (PPTg), viedol k výbuchu paliva iba v malej časti neurónov, čo by malo za následok malý dopamínový signál. (b) V stresovej situácii vSub indukuje zvýšenie počtu neurónov DA, ktoré sa spontánne vyhodia, čo umožní väčšiu dopamínovú odpoveď zo behaviourálne relevantného stimulu. (c) Po odstránení stresu indukuje hyperaktívna BLA inhibíciu systému DA, čo vedie k zlyhaniu odpovede na odmeňujúce stimuly.

4. Stresory a životné prostredie

Reakcie na stres závisia od kontextu. Napríklad, ak je potkan vystavený stresoru, napríklad počas kondicionálneho strachu, prejaví sa pri návrate do rovnakého environmentálneho kontextu ako správanie podobné úzkosti [57]. Účinok stresora na systém DA sa výrazne líši v závislosti od toho, či ide o fyziologický, psychologický alebo škodlivý stimul. Napríklad sa preukázalo, že jediný škodlivý podnet, ako napríklad chodidlo podávané u anestézovaných zvierat, spôsobuje prechodné zníženie rýchlosti vypaľovania neurónov DA [58-60] av niektorých prípadoch zvýšenie [59,61]. Neskôr sa ukázalo, že prechodné zníženie rýchlosti spaľovania DA neurónov sa nachádza vo väčšine v mediálnej časti VTA, ale prechodné budenie sa nachádza v laterálnej časti [62]. Naopak, keď sa škodlivé stimuly podávajú opakovane v stanovenom časovom období, stav, pri ktorom sa ukázalo, že zvyšuje hladinu DA na postsynaptických miestach pri správaní sa potkanov [63], je vyvolané prechodné zvýšenie aktivity DA neurónov. Na rozdiel od akútnych škodlivých stimulov je možné tomuto zvýšeniu predchádzať predchádzajúcou inaktiváciou vSub [62]. Keď sa na bdelú krysu aplikuje fyzický stres, ako je akútny alebo obmedzujúci stres, dochádza k zvýšeniu DA neurónovej aktivity, ktorá je tiež zvrátená inaktiváciou vSub [62]. Štúdie mikrodialýzy tiež ukázali, že DA sa uvoľňuje v striatu v reakcii na škodlivé stresory, ako je elektrický šok a štipka chvosta [64]. Ukázalo sa, že stres spôsobuje krížovú senzibilizáciu s amfetamínom, pretože akútna lokomotorická reakcia vyvolaná amfetamínom, ktorá koreluje so zvýšenou aktivitou VTA [65] a zvýšené uvoľnenie DA v NAc, je vylepšené [66] spôsobom závislým na vSub [62]. Preto je hyperdopaminergný stav vyvolaný stresom poháňaný hippocampom, ktorý je dobre známy svojou úlohou v kontexte závislosti [21]. To spôsobuje, že DA systém je uvedený do vysoko citlivého stavu, aby zosilnil reakciu na stimul, keď je dodaný v aktivačnom kontexte. Preto, ak je prítomná hrozba alebo špecifická situácia vyžadujúca vysokú ostražitosť, systém vSub nastaví systém DA na vyššiu úroveň spontánnej činnosti, čím sa stane reaktívnejším a poskytne primeranú reakciu na významný stimul (Obrázok 1b).

Keď sa následne odstráni stresor, ktorý spôsobil aktiváciu DA systému, systém vykazuje opačnú reakciu, homeostatickú udalosť označovanú ako oponentský proces. Podľa tejto teórie prvýkrát opísal R. Solomon v 1974 [67], emócie sú páry protikladov. Ak dôjde k emócii, akou je strach, po určitom období návyku vyvolá protichodné emócie, ako je napríklad úľava (alebo odstúpenie), aby sa zabránilo extrémnym emóciám alebo aby sa stiahli z ohrozujúcej situácie. Pri opakovaných stimuláciách sa emócia protivníka stáva silnejšou, čo oslabuje skúsenosti s prvou emóciou. Aj keď sa predpokladá, že akútny stres vyvoláva pretrvávajúce zvýšenie uvoľňovania DA v NAc, nedávne štúdie ukázali, že 24 h po akútnom obmedzujúcom strese, aktivita DA neurónov v VTA je výrazne znížená [68]. Preto po počiatočnej aktivácii DA neurónov počas stresu nasleduje depresia DA aktivity súbežne s oslabenou amfetamínom indukovanou lokomotorickou reakciou [68]. Očakáva sa, že takáto sekvencia udalostí utlmí emocionálnu reakciu. Tento účinok bol opísaný aj po chronickom studenom strese, ktorý spôsobuje zníženie aktivity DA populácie vo VTA [69], čo naznačuje, že chronický stres indukuje dlhotrvajúce zmeny v regulácii neurónovej aktivity mezolimbických DA neurónov. Preto počiatočná DA aktivita počas stresu predisponuje systém k následnej depresii počas stiahnutia. Napríklad, ak stresor vyvoláva strach, zvýšenie aktivity DA by uľahčilo únik a oneskorené zoslabenie by oslabilo skúsenosti s primárnou emóciou, ak by sa stresor objavil znova. Aj keď už bola opísaná teória oponentského procesu, neuronálne obvody, ktoré sú základom poklesu aktivity DA, sa začali objasňovať len nedávno.

5. Bazolaterálna amygdala

BLA je limbická štruktúra, o ktorej sa predpokladá, že prisudzuje emocionálny význam environmentálnym stimulom prepojením kortikálnych oblastí súvisiacich so zmyslovým spracovaním s oblasťami zapojenými do vytvárania emocionálnych reakcií [70]. Dôležitosť BLA v emočnej zložke stresovej reakcie je teraz jasná (prehľad pozri v [71]). Stresujúce podnety, ako sú šlapky do nôh alebo špetka chvosta, vyvolávajú aktiváciu amygdaly [72,73] a chronické aj akútne stresory zvyšujú aktivitu BLA neurónov [74]. Okrem toho synaptická plasticita v amygdale [75] alebo v dráhe amygdala-nucleus accumbens [76] je tiež ovplyvnená rôznymi stresormi. Morfologicky, chronicky [77] a akútne [78] stres vyvoláva silné zvýšenie hustoty chrbtice a dendritickú arborizáciu neurónov BLA ostnatých. Okrem toho môže stres znížiť aktivitu GABAergických interneurónov v BLA, čo naznačuje zvýšenú reakciu na emocionálne stimuly vyvolané stresom [79]. BLA tiež prijíma husté noradrenergické aferenty z LC neurónov, ktoré sú aktivované stresovými stimulmi [80,81]. Okrem toho, s opakovanými stresormi sa účinky NE v amygdale stali viac vzrušujúcou povahou [29].

Preto je BLA silným kandidátom na sprostredkovanie interakcií medzi systémom DA a reakciou na stiahnutie stresu. Inhibícia noradrenergnej modulácie BLA infúziou beta-adrenergického antagonistu propranololu skutočne bráni zníženiu aktivity neurónov VTA DA a atenuácii amfetamínovej lokomotorickej odpovede pozorovanej po obmedzení stresu [68]. BLA neuróny vysielajú projekcie do viacerých štruktúr, o ktorých je známe, že ovplyvňujú aktivitu neurónov VTA DA. Skutočne sa ukázalo, že projekt BLA sa premieta do VP [82] a rostromediálne tegmentálne jadro [83]. Preto amygdala môže ovplyvňovať aktivitu VTA prostredníctvom komplexnej siete. VP je hlavné výstupné jadro spájajúce predný mozog s obvodom odmeny v strede mozgu. Nedávne štúdie ukázali, že účinok manipulácie BLA na aktivitu DA po chronickom miernom strese (CMS) by sa mohol potlačiť inaktiváciou VP [84], čo naznačuje, že zníženie aktivity DA počas sťahovania stresu je sprostredkované amygdala-palidálnou cestou. Preto počas sťahovania z trvalého stresu by hyperaktivita BLA inhibovala DA neuróny prostredníctvom VP, čím by sa znížil vplyv následných behaviourálne relevantných stimulov (Obrázok 1c).

Preto má ventrálny hipokampus a BLA ekvivalent, ale opačné modulačné účinky na vypaľovanie neurónov VTA DA a na behaviorálnu odpoveď na amfetamín. Systém DA je silne regulovaný integráciou rôznych kontextových, emocionálnych a behaviourálne vystupujúcich stimulov a výstup DA neurónov poskytuje kritickú spätnú väzbu pre tieto systémy (najmä NAc), ktoré regulujú cielené správanie. Je zaujímavé, že sa nedávno ukázalo, že infralimbický prefrontálny kortex vykonáva obojsmernú kontrolu aktivity DA neurónov vo VTA [85] prostredníctvom BLA a ventrálneho hippocampu, čo naznačuje kortikálnu reguláciu stresom vyvolaných zmien v DA aktivite. Rovnováha v tomto obvode preto umožňuje organizmu prispôsobiť sa prostrediu (Obrázok 1) a naopak, narušenie tejto rovnováhy môže viesť k nesprávnym reakciám.

6. Patologická stresová reakcia a psychiatrické poruchy

Ako bolo uvedené vyššie, stresory môžu spôsobiť akútnu aktiváciu systému DA sprostredkovanú ventrálnym hipokampálnym obvodom, po ktorej nasleduje reakcia na stiahnutie s poklesom aktivity systému DA vyvolaného amygdalou. Ak je však táto normálna reakcia na akútny stres predĺžená, môže to viesť k patologickým následkom. Škodlivé následky chronického stresu pravdepodobne spôsobia niekoľko psychiatrických stavov.

a) Stres a depresia

Anedónia alebo strata záujmu alebo potešenia z normálnych príhod udalostí je hlavným symptómom mnohých neuropsychiatrických porúch vrátane MDD. Hoci depresia bola historicky spojená so serotonínom na základe antidepresívnych účinkov liekov, základné vedecké výskumy dôsledne spájali anhedóniu s narušeniami v systéme DA [86]. V skutočnosti u hlodavcov vedú lézie systému DA k zhoršeniu odmeny za stimuláciu mozgu [87] a blokáda DA antagonistami receptora dopamínu D2 narušuje asociáciu podmieneného odmeňovania [88], ktoré vedú k anhedonickým stavom. Farmakologické údaje u pacientov s Parkinsonovou chorobou naznačujú, že okrem straty nigrostriatálneho DA systému dochádza aj k degenerácii mezolimbického DA systému [89], čo môže viesť k anhedónii [90]. Liečba Parkinsonovej choroby agonistami DA receptora, ako je pramipexol alebo l-DOPA, navyše zmierňuje príznaky anhedónie [87]. To je v súlade so zvieracími modelmi podporujúcimi skutočnosť, že anhedónia je komplikáciou Parkinsonovej choroby [87]. Systém DA je spojený s predikciou odmien [9] a motivácia [91], a predpokladá sa, že DA je nevyhnutná na priradenie stimulačného dôrazu motivačným stimulom, čím sa vnímanie odmeny mení na hľadaný stimul [10]. Je to v súlade s narušením motivácie vyhľadávať príjemné zážitky opísané u jedincov s diagnózou MDD [92].

Nepredvídateľný model CMS vyvinutý Paulom Willnerom a spolupracovníkmi v 1980och [93], je overený živočíšny model ľudskej depresie [94]. Tento model spočíva v opakovanom vystavení rôznym a nepredvídateľným miernym stresorom počas nepretržitého obdobia, čo u hlodavcov vyvoláva úzkosť, zúfalstvo a anedéniu (prehľad pozri [95]). Aktivácia neurónov VTA DA u potkanov vystavených CMS môže zachrániť potkany týmto fenotypom podobným depresii vyvolanej stresom [96], najmä na základe preferencie sacharózy, ktorá je uznávaným ukazovateľom anhedónie u hlodavcov [97]. Okrem toho môže inhibícia neurónov VTA DA akútne vyvolať správanie podobné depresii [96]. Pri použití toho istého modelu naše laboratórium ukázalo, že potkany vystavené CMS vykazujú zvýšenie imobility v teste vynúteného plávania beznádejného správania a podstatné zníženie aktivity DA neurónovej populácie [84]. Toto zníženie sa obnoví deaktiváciou buď BLA alebo VP. Okrem toho aktivácia BLA u nestresovaných potkanov znižuje populačnú aktivitu neurónov DA, podobne ako to bolo opísané u krýs CMS - stav, ktorý je tiež zvrátený blokovaním VP [84]. To naznačuje, že v depresii je pokles aktivity DA sprostredkovaný cestou BLA-VP. Malo by sa poznamenať, že VP neuróny dostávajú mono- a polysynaptické projekcie z BLA [98], a preto by účinok na DA neuróny mohol byť priamy alebo zahŕňal intermediárne glutamatergické oblasti. BLA prijíma husté projekcie z infralimbického PFC (ilPFC). IlPFC je homológ hlodavcov v oblasti Brodmann (BA) 25, oblasti, o ktorej je známe, že je aktivovaná u ľudí akútnym smútkom [99] a je pri depresii hyperaktívny [99]. Terapeutické zásahy, ktoré sú účinné pri liečbe MDD u ľudí, skutočne obnovujú aktivitu BA25u [100]. Zistili sme, že u CMS potkanov má farmakologická inaktivácia ilPFC za následok dezinhibíciu systému DA, čím sa obnovuje aktivita populácie neurónov VTA DA na úroveň porovnateľnú s nestresovanými zvieratami [101]. Teraz sa všeobecne predpokladá, že MDD je porucha na úrovni systému ovplyvňujúca integrované cesty spájajúce vybrané kortikálne, subkortikálne a limbické štruktúry [102,103]. Preto sa ukázalo, že hyperaktivita ilPFC / BA25 je hyperaktívna pri MDD u ľudí [104] a u hlodavcov CMS indukuje inhibíciu aktivity neurónov VTA DA prostredníctvom BLA – VP dráhy (Obrázok 2).

Postava 2. 

Aferentná regulácia dopamínového systému. (a) V normálnej situácii rovnováha medzi obvodom ilPFC → BLA → VP a obvodom vSub → NAc → VP vedie k tomu, že asi polovica DA neurónov spontánne vystrelí. (b) Hyperaktivita ilPFC pri veľkých depresívnych poruchách (MDD) vedie k aktivácii BLA, zvyšuje inhibičný vplyv VP na ventrálnu tegmentálnu oblasť, spôsobuje nerovnováhu medzi týmito dvoma okruhmi, čo má za následok veľké, nenavrhnuté zníženie Populačná aktivita DA, ktorá je základom anedónie.

Preto existuje rovnováha medzi dvoma samostatnými obvodmi, ktoré aktivujú alebo tlmia citlivosť DA neurónov: ilPFC → BLA → VP inhibujú systém DA [84,101], zatiaľ čo vSub → NAc → VP aktivuje systém DA [54,55]. Ukázalo sa, že akútny (footshocks) a opakovaný / trvalý (obmedzujúci) stres aktivuje vSub [24,25,62], čo vyvoláva zvýšenie aktivity DA neurónov [62]. Dôsledok stresu v systéme DA by preto mohol súvisieť s jeho predvídateľnou alebo nepredvídateľnou povahou [105,106]. CMS je nepredvídateľný postup, ktorý vždy vedie k depresívnemu a úzkostnému správaniu [107], ale predpovedateľná CMS, ako je opakovaný obmedzujúci stres počas dlhého časového obdobia, vedie k aktivácii hippocampu, pravdepodobne prostredníctvom NE [68], ktorý zase aktivuje DA neurónové paľby. Zvieratá okrem toho vykazujú preferované miesto na miesto kontext predtým spárovaný s predvídateľnými otrasmi pred tým, ktorý bol spárovaný s rovnakými intenzívnymi nepredvídateľnými šokmi [108]. U ľudí sa navrhuje, že neschopnosť zvládnuť stresovú udalosť prispieva k depresii. U zvierat je známe, že nevyhnutný stres vedie k naučenej bezmocnosti a je dobre zavedeným modelom behaviorálnej depresie. Približne u polovice zvierat vystavených nekontrolovateľnému stresu sa vyvinula naučená bezmocnosť (tj znížená náchylnosť k úniku z následných stresorov) [109]. Druhá polovica, ktorá nepreukazuje naučenú bezmocnosť, sa preto mohla podrobiť alternatívnym úpravám, ktoré ich chránia pred škodlivými účinkami nevyhnutelného stresu. Nedávno sa ukázalo, že potkany, ktoré vykazujú bezmocnosť, majú pokles aktivity VTA DA v populácii, najmä v stredných oblastiach, zatiaľ čo zvieratá bezmocné majú aktivitu DA porovnateľnú s kontrolnými zvieratami napriek tomu, že dostali rovnaký počet šokov [110]. To je v súlade s predchádzajúcou štúdiou, ktorá ukazuje, že chronický stres selektívne znižuje populačnú aktivitu neurónov DA v mediálnych a centrálnych stopách VTA [111]. Okrem toho zvieratá vykazujúce správanie bezmocnosti vykazujú vyčerpanie dopamínu v jadre kaudátu a nucleus accumbens, čo je v súlade so zmenenou funkciou dopamínu mezolimbickej dráhy v tomto modeli [112]. V naučenom modeli bezmocnosti je narušenie synaptickej plasticity v ceste vSub – NAc, čo závisí od DA [113,114], naznačuje, že pri nepredvídateľných stresoroch je obvod vSub → NAc → VP zoslabený, zatiaľ čo je aktivovaný pomocou predvídateľných stresorov. Okrem toho ketamín, antagonista NMDA a nové rýchlo pôsobiace antidepresívum [115], ukázalo sa, že zvráti zníženie aktivity DA systému a obnovuje LTP v ceste vSub – NAc [110], pravdepodobne prostredníctvom rýchlej indukcie synaptických proteínov v hipokampu [116] a zvrátenie poklesu hustoty chrbtice vyvolaného stresom [117].

b) Stres a závislosť

Existujú významné dôkazy o tom, že existuje výrazná súvislosť medzi akútnym alebo chronickým stresom a motiváciou zneužívať návykové látky (prehľad pozri [4,118]). Pri chronickom používaní psychostimulancií, ako je napríklad kokaín, bolo hlásené trvalé zvýšenie funkcie osi HPA.119], ktoré aktivujú mezolimbický systém DA. Akútne podávanie psychostimulancií, ako je napríklad kokaín alebo amfetamín, skutočne zvyšuje mezolimbický DA [120], ale chronické používanie a akútne vysadenie dolu reguluje mezolimbickú cestu DA, čo vedie k zníženiu bazálnych hladín DA [121]. U ľudí zobrazovacie štúdie ukázali, že pri akútnom a dlhodobom vysadení u chronických užívateľov kokaínu dochádza k zníženiu prenosu DA vo ventrálnom striatume a frontálnom kortexe [122] a po akútnom a chronickom podávaní kokaínu sa preukázali poruchy synaptickej plasticity vo VTA a NAc [123,124]. Akútne podávanie psychostimulantov tiež aktivuje mozgové stresové systémy, ako je napríklad HPA os, čo vedie k zvýšeniu ACTH v plazme a kortikosterónu [125]. Počas včasnej abstinencie od psychostimulancií [2] sa vyskytuje podráždenosť, úzkosť a emocionálne ťažkosti.126]. Tento negatívny afektívny stav bol opísaný po chronickom použití a paralely s prerušením stresovej reakcie a systémov DA (prehľad pozri [127]). Podľa oponentského procesu teória motivácie [128], po pozitívnej emócii spôsobenej posilňujúcimi vlastnosťami liečiva nasledujú sekundárne kompenzačné anhedonické procesy, ktoré sú svojou povahou opačné a trvajú dlhšie v porovnaní s pôvodnou emóciou. Preto po chronickom použití prevláda negatívny afektívny stav počas vysadenia, takže závislý jedinec je v negatívnom afektívnom stave (prehľad pozri [129]), zvyšujúce riziko recidívy aj po zdĺhavých časových obdobiach. Tento negatívny stav sa pozoroval až po chronickom užívaní drog; Niekoľko štúdií sa zameralo na abstinenčnú fázu po akútnej injekcii lieku. Nedávno sa však ukázalo, že akútna injekcia amfetamínu po injekcii indukuje následné zníženie aktivity DA neurónov 18 h po injekcii, pričom toto zníženie trvá až do 72 h [130]. Navyše podávanie ketamínu alebo inaktivácia BLA obnovuje pokles aktivity DA neurónov [130], čo naznačuje, že hyperaktivita v obvode ilPFC → BLA → VP, ako je pozorované v modeloch MDD, by mohla byť zodpovedná za negatívny stav vysadenia, ktorý zvyšuje riziko recidívy aj po akútnej injekcii psychostimulantu. Preto trvanie negatívneho afektívneho stavu počas stiahnutia pravdepodobne súvisí s dobou aktivácie systému DA. Tieto výsledky naznačujú, že chronické užívanie drog by malo vyvolať dlhodobé riziko relapsu, pravdepodobne v dôsledku dlhodobého poklesu aktivity DA neurónov po vysadení, zatiaľ čo akútne užívanie liekov, ktoré tiež spôsobuje zníženie aktivity DA neurónov, môže byť zodpovedné za kratšie vysadenie, ale pravdepodobne povedie pacienta bez liečiva, aby užil ďalšie dávky lieku.

Na lepšie pochopenie toho, ako môže podávanie liekov vyvolať negatívny afektívny stav a zvýšiť riziko relapsu a správania pri hľadaní drog, je preto nevyhnutné pochopiť patofyziologické poruchy v rôznych obvodoch modulujúcich DA systém, cesty BLA a stres. –V systémový obvod.

7. Záver

Systém DA môže hrať zreteľné úlohy pri stresových a psychiatrických poruchách. Hypertaktivita vyvolaná stresom vo ventrálnom hipokampe skutočne môže aktivovať neurónovú aktivitu VTA DA prostredníctvom vSub → NAc inhibície VP, čo vedie k dezinhibícii neurónov VTA DA. Po odstránení stresu však dochádza k dlhodobému kompenzačnému poklesu aktivity DA neurónov prostredníctvom excitácie ilPFC-BLA VP, čo vedie k oslabeniu aktivity DA neurónov. Preto, hoci systém DA môže tvoriť základ mnohých psychiatrických porúch, je pravdepodobnejšie, že patológia bude pochádzať z aferentných štruktúr, ktoré disregulujú DA neuróny. Preto je pravdepodobné, že terapeutické zameranie na obnovenie normálnej funkcie v týchto oblastiach bude účinnejšie ako priame zaobchádzanie so systémom DA.

Vyhlásenie o financovaní

Táto práca bola podporená cenou Young Investigator Award od NARSADu - Nadácia pre výskum mozgu a správania (PB) a grantmi č. MH057440, MH101180 a DA036328 (AAG)

Konkurenčný záujem

Belujon nehlási žiadne konkurenčné záujmy. Dr. Grace získal prostriedky od spoločností Johnson a Johnson, Lundbeck, Pfizer, GSK, Puretech Ventures, Merck, Takeda, Dainippon Sumitomo, Otsuka, Lilly, Roche a Asubio.

  • Prijaté október 13, 2014.
  • Prijaté február 23, 2015.

Referencie

  1. ↵
    1. Pacak K,
    2. Palkovits M

    , 2001 Stresorová špecifickosť centrálnych neuroendokrinných odpovedí: implikácie pre poruchy súvisiace so stresom. Endocr. Rev. 22, 502 – 548. (doi: 10.1210 / edrv.22.4.0436)

  2. ↵
    1. Cullinan WE,
    2. Herman JP,
    3. Battaglia DF,
    4. Akil H,
    5. Watson SJ

    , 1995 Vzor a časový priebeh okamžitej skorej génovej expresie v mozgu potkana po akútnom strese. Neurovedy 64, 477 – 505. (doi:10.1016/0306-4522(94)00355-9)

  3. ↵
    1. Chrousos GP

    , 2009 Stres a poruchy stresového systému. Nat. Endocrinol. 5, 374 – 381. (doi: 10.1038 / nrendo.2009.106)

  4. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    , 2011 Hippocampus, amygdala a stres: interagujúce systémy, ktoré ovplyvňujú náchylnosť k závislosti. Ann. NY Acad. Sci. 1216, 114 – 121. (doi: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05896.x)

  5. ↵
    1. Hammen C.

    , 2005 Stres a depresia. Annu. Rev. Clin. Psychol. 1, 293 – 319. (doi: 10.1146 / annurev.clinpsy.1.102803.143938)

  6. ↵
    1. Chata DJ,
    2. Grace AA

    , 2011 Vývojová patológia, dopamín, stres a schizofrénia. Int. J. Dev. Neurosci. 29, 207 – 213. (doi: 10.1016 / j.ijdevneu.2010.08.002)

  7. ↵
    1. Lowry CA

    , 2002 Funkčné podmnožiny serotonergných neurónov: implikácie pre kontrolu osi hypotalamus - hypofýza - nadobličky. J. Neuroendokrinol. 14, 911 – 923. (doi: 10.1046 / j.1365-2826.2002.00861.x)

  8. ↵
    1. Wise RA,
    2. Rompre PP

    , 1989 Mozgový dopamín a odmena. Annu. Psychol. 40, 191 – 225. (doi: 10.1146 / annurev.ps.40.020189.001203)

  9. ↵
    1. Schultz W

    , Dopamínové neuróny 1997 a ich úloha v mechanizmoch odmeňovania. Akt. Opin. Neurobiol. 7, 191 – 197. (doi:10.1016/S0959-4388(97)80007-4)

  10. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    , 1998 Aká je úloha dopamínu v odmeňovaní: hedonický dopad, učenie sa odmeňovania alebo stimulačný význam? Brain Res. Brain Res. Rev. 28, 309 – 369. (doi:10.1016/S0165-0173(98)00019-8)

  11. ↵
    1. Salamone JD,
    2. Cousins ​​MS,
    3. Snyder BJ

    , 1997 Behaviorálne funkcie jadra accumbens dopamínu: empirické a koncepčné problémy s hypotézou anhedónia. Neurosci. Biobehav. Rev. 21, 341 – 359. (doi:10.1016/S0149-7634(96)00017-6)

  12. ↵
    1. Makino S,
    2. Smith MA,
    3. Zlato PW

    , 2002 Regulačná úloha hladín mRNA glukokortikoidov a receptorov glukokortikoidov na expresiu génu tyrozínhydroxylázy v lokuse coeruleus počas opakovaného imobilizačného stresu. Brain Res. 943, 216 – 223. (doi:10.1016/S0006-8993(02)02647-1)

  13. ↵
    1. Chang MS,
    2. Sved AF,
    3. Zigmond MJ,
    4. Austin MC

    , 2000 Zvýšená transkripcia génu tyrozínhydroxylázy v jednotlivých neurónoch lokusu coeruleus po strese v nôh. Neurovedy 101, 131 – 139. (doi:10.1016/S0306-4522(00)00352-3)

  14. ↵
    1. Kollack-Walker S,
    2. Watson SJ,
    3. Akil H

    , 1997 Sociálny stres u škrečkov: porážka aktivuje špecifické neurocity v mozgu. J. Neurosci. 17, 8842-8855.

  15. ↵
    1. Abercrombie ED,
    2. Keefe KA,
    3. DiFrischia DS,
    4. Zigmond MJ

    , 1989 Diferenciálny vplyv stresu na in vivo uvoľňovanie dopamínu v striate, nucleus accumbens a strednom čelnom kortexe. J. Neurochem. 52, 1655 – 1658. (doi: 10.1111 / j.1471-4159.1989.tb09224.x)

  16. ↵
    1. Korf J,
    2. Aghajanian GK,
    3. Roth RH

    , 1973 Zvýšený obrat norepinefrínu v mozgovej kôre potkanov počas stresu: úloha lokusu coeruleus. Neuropharmacology 12, 933 – 938. (doi:10.1016/0028-3908(73)90024-5)

  17. ↵
    1. Ziegler DR,
    2. Cass WA,
    3. Herman JP

    , 1999 Excitatívny vplyv lokusu coeruleus na reakcie hypotalamo-hypofýzy a adrenokortikálnej osi na stres. J. Neuroendokrinol. 11, 361 – 369. (doi: 10.1046 / j.1365-2826.1999.00337.x)

  18. ↵
    1. Butler PD,
    2. Weiss JM,
    3. Stout JC,
    4. Nemeroff CB

    , 1990 Faktor uvoľňujúci kortikotropín vyvoláva po infúzii do lokusu coeruleus účinky zvyšujúce strach a správanie. J. Neurosci. 10, 176-183.

  19. ↵
    1. Herman JP,
    2. Cullinan WE

    , 1997 Neurocircuitry of stress: central control of hypothalamo-hypofýza-adrenokortikálna os. Trendy Neurosci. 20, 78 – 84. (doi:10.1016/S0166-2236(96)10069-2)

  20. ↵
    1. Oleskevich S,
    2. Descarries L,
    3. Lacaille JC

    , 1989 Kvantifikovaná distribúcia inervácie noradrenalínu v hippocampu dospelých potkanov. J. Neurosci. 9, 3803-3815.

  21. ↵
    1. Jarrard LE

    , 1995 Čo robí hippocampus skutočne? Behave. Brain Res. 71, 1 – 10. (doi:10.1016/0166-4328(95)00034-8)

  22. ↵
    1. Bouton ME,
    2. Bolles RC

    , 1979 Úloha podmienených kontextových stimulov pri obnove zaniknutého strachu. J. Exp. Psychol. Anim. Behave. Proces. 5, 368 – 378. (doi: 10.1037 / 0097-7403.5.4.368)

  23. ↵
    1. Figueiredo HF,
    2. Bodie BL,
    3. Tauchi M,
    4. Dolgas CM,
    5. Herman JP

    , 2003 Stresová integrácia po akútnom a chronickom predátorskom strese: diferenciálna aktivácia obvodov centrálneho stresu a senzibilizácia hypotalamo-hypofýzy - adrenokortikálnej osi. endokrinológie 144, 5249 – 5258. (doi: 10.1210 / en.2003-0713)

  24. ↵
    1. Lipski WJ,
    2. Grace AA

    , 2013 Aktivácia a inhibícia neurónov v hipokampálnom ventrálnom subikulu stimuláciou noradrenalínom a lokusom coeruleus. neuropsychofarmakologie 38, 285 – 292. (doi: 10.1038 / npp.2012.157)

  25. ↵
    1. Lipski WJ,
    2. Grace AA

    , 2013 Odpovede vyvolané footshockami v neurónoch ventrálneho subikula sú sprostredkované lokusom coeruleus noradrenergných aferentov. Eur. Neuropsychopharmacol. 23, 1320 – 1328. (doi: 10.1016 / j.euroneuro.2012.10.007)

  26. ↵
    1. Herman JP,
    2. Mueller NK

    , 2006 Úloha ventrálneho subikula pri integrácii stresu. Behave. Brain Res. 174, 215 – 224. (doi: 10.1016 / j.bbr.2006.05.035)

  27. ↵
    1. Rosen JB,
    2. Fanselow MS,
    3. Young SL,
    4. Sitcoske M,
    5. Maren S

    , 1998 Okamžitá skorá génová expresia v amygdale po stresu v nôh a kontextovom kondicionovaní strachu. Brain Res. 796, 132 – 142. (doi:10.1016/S0006-8993(98)00294-7)

  28. ↵
    1. Galvez R,
    2. Mesches MH,
    3. McGaugh JL

    , 1996 Norepinefrín sa uvoľňuje v amygdale ako reakcia na stimuláciu chodidlami. Neurobiol. Učiť. Mem. 66, 253 – 257. (doi: 10.1006 / nlme.1996.0067)

  29. ↵
    1. Buffalari DM,
    2. Grace AA

    , 2007 Noradrenergická modulácia bazolaterálnej amygdala neurónovej aktivity: protichodné vplyvy aktivácie alfa-2 a beta receptorov. J. Neurosci. 27, 12 358 – 12 366. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2007-07.2007)

  30. ↵
    1. Lakshminarasimhan H,
    2. Chattarji S

    , Stres 2012 vedie k kontrastným účinkom na hladiny neurotrofického faktora odvodeného z mozgu v hippocampe a amygdale. PLoS ONE 7, e30481. (doi: 10.1371 / journal.pone.0030481)

  31. ↵
    1. Yuste R,
    2. Bonhoeffer T

    , 2001 Morfologické zmeny v dendritických chrbticiach spojené s dlhodobou synaptickou plasticitou. Annu. Neurosci. 24, 1071 – 1089. (doi: 10.1146 / annurev.neuro.24.1.1071)

  32. ↵
    1. Sarabdjitsingh RA,
    2. Kofink D,
    3. Kras H,
    4. de Kloet ER,
    5. Joels M

    , 2012 Stresom vyvolané zvýšenie synaptickej plasticity myšieho amygdalaru závisí od glukokortikoidovej a ss-adrenergnej aktivity. PLoS ONE 7, e42143. (doi: 10.1371 / journal.pone.0042143)

  33. ↵
    1. Thierry AM,
    2. Tassin JP,
    3. Blanc G,
    4. Glowinski J

    , 1976 Selektívna aktivácia mezokortikálneho DA systému stresom. príroda 263, 242 – 244. (doi: 10.1038 / 263242a0)

  34. ↵
    1. Radley JJ,
    2. Williams B,
    3. Sawchenko PE

    , 2008 Noradrenergická inervácia dorzálnej medikálnej prefrontálnej kôry moduluje reakcie hypothalamo-hypofýzy a nadobličiek na akútny emocionálny stres. J. Neurosci. 28, 5806 – 5816. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0552-08.2008)

  35. ↵
    1. Maroun M,
    2. Richter-Levin G.

    , 2003 Vystavenie akútnemu stresu blokuje vyvolanie dlhodobej potenciácie amygdala-prefrontálnej kortexovej dráhy in vivo. J. Neurosci. 23, 4406-4409.

  36. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Lipski WJ,
    3. Grace AA

    , 2005 Subpopulácia neurónov v strednom prefrontálnom kortexe kóduje emocionálne učenie s burst a frekvenčnými kódmi prostredníctvom vstupného bazolaterálneho amygdala závislého od dopamínového D4. J. Neurosci. 25, 6066 – 6075. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1168-05.2005)

  37. ↵
    1. Piazza PV,
    2. Le Moal M

    , 1998 Úloha stresu pri samopodávaní liekov. Trends Pharmacol. Sci. 19, 67 – 74. (doi:10.1016/S0165-6147(97)01115-2)

  38. ↵
    1. Feenstra MG,
    2. Kalsbeek A,
    3. van Galen H.

    , 1992 Novorodenecké lézie vo ventrálnej oblasti tegmentálu ovplyvňujú monoaminergné odpovede na stres v mediálnej prefrontálnej kôre a iných dopamínových projekčných oblastiach v dospelosti. Brain Res. 596, 169 – 182. (doi:10.1016/0006-8993(92)91545-P)

  39. ↵
    1. Grace AA

    , 1991 Fázické verzus tonické uvoľňovanie dopamínu a modulácia citlivosti dopamínového systému: hypotéza pre etiológiu schizofrénie. Neurovedy 41, 1 – 24. (doi:10.1016/0306-4522(91)90196-U)

  40. ↵
    1. Grace AA,
    2. Floresco SB,
    3. Choď Y,
    4. Lodge DJ

    , 2007 Regulácia paľby dopaminergných neurónov a kontrola správania zameraného na cieľ. Trendy Neurosci. 30, 220 – 227. (doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.003)

  41. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    , 1984 Kontrola vzoru paľby v nigrálnych dopamínových neurónoch: jednorázový výboj. J. Neurosci. 4, 2866-2876.

  42. ↵
    1. Floresco SB,
    2. West AR,
    3. Ash B,
    4. Moore H,
    5. Grace AA

    , 2003 Aferentná modulácia dopamínového neurónu spaľujúceho diferencovane reguluje tonický a fázový prenos dopamínu. Nat. Neurosci. 6, 968 – 973. (doi: 10.1038 / nn1103)

  43. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    , 1983 Intracelulárna a extracelulárna elektrofyziológia nigrálnych dopaminergných neurónov. 1. Identifikácia a charakterizácia. Neurovedy 10, 301 – 315. (doi:10.1016/0306-4522(83)90135-5)

  44. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    , 1984 Kontrola spôsobu vypaľovania v neurónových dopamínových neurónoch nigralu: roztrhnutie. J. Neurosci. 4, 2877-2890.

  45. ↵
    1. Chata DJ,
    2. Grace AA

    , 2006 laterodorsálne tegmentum je nevyhnutné na rozstrekovanie dopamínových neurónov v oblasti ventrálnej tegmentálnej oblasti. Proc. Natl Acad. Sci. USA 103, 5167 – 5172. (doi: 10.1073 / pnas.0510715103)

  46. ↵
    1. Schultz W

    , 1998 Prediktívny signál odmeny dopamínových neurónov. J. Neurophysiol. 80, 1-27.

  47. ↵
    1. Pan WX,
    2. Schmidt R,
    3. Wickens JR,
    4. Hyland BI

    , Bunky 2005 Dopamín reagujú na predpovedané udalosti počas klasického kondicionovania: dôkaz stopy spôsobilosti v sieti odmeňovania. J. Neurosci. 25, 6235 – 6242. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1478-05.2005)

  48. ↵
    1. Steinfels GF,
    2. Heym J,
    3. Strecker RE,
    4. Jacobs BL

    , 1983 Reakcia dopaminergných neurónov u mačky na sluchové podnety prezentované počas cyklu prebudenia z spánku. Brain Res. 277, 150 – 154. (doi:10.1016/0006-8993(83)90917-4)

  49. ↵
    1. Hyland BI,
    2. Reynolds JN,
    3. Hay J,
    4. Perk CG,
    5. Miller R.

    , 2002 Režimy vypaľovania dopamínových buniek midbrain u voľne sa pohybujúcich potkanov. Neurovedy 114, 475 – 492. (doi:10.1016/S0306-4522(02)00267-1)

  50. ↵
    1. Kelland MD,
    2. Chiodo LA,
    3. Freeman AS

    , 1990 Anestetické vplyvy na bazálnu aktivitu a farmakologickú citlivosť nigrostriatálnych dopamínových neurónov. Synapse 6, 207 – 209. (doi: 10.1002 / syn.890060213)

  51. ↵
    1. Dommett E,
    2. Coizet V,
    3. Blaha CD,
    4. Martindale J,
    5. Lefebvre V,
    6. Walton N,
    7. Mayhew JE,
    8. Overton PG,
    9. Redgrave P

    , 2005 Ako vizuálne stimuly aktivujú dopaminergné neuróny v krátkej latencii. veda 307, 1476 – 1479. (doi: 10.1126 / science.1107026)

  52. ↵
    1. Overton P,
    2. Clark D

    , 1992 Iontoforeticky podávané lieky pôsobiace na receptor N-metyl-D-aspartátu modulujú vypaľovanie v dopamínových neurónoch A9 u potkanov. Synapse 10, 131 – 140. (doi: 10.1002 / syn.890100208)

  53. ↵
    1. Zellner MR,
    2. Kest K,
    3. Ranaldi R

    , Antagonizmus receptora 2009 NMDA vo ventrálnej oblasti tegmentálu zhoršuje získavanie učenia súvisiaceho s odmeňovaním. Behave. Brain Res. 197, 442 – 449. (doi: 10.1016 / j.bbr.2008.10.013)

  54. ↵
    1. Chata DJ,
    2. Grace AA

    , 2006 Hippocampus moduluje reakciu dopamínových neurónov reguláciou intenzity fázovej neurónovej aktivácie. neuropsychofarmakologie 31, 1356 – 1361. (doi: 10.1038 / sj.npp.1300963)

  55. ↵
    1. Floresco SB,
    2. Todd CL,
    3. Grace AA

    , 2001 Glutamatergické aferenty z hipokampu do jadra accumbens regulujú aktivitu dopamínových neurónov ventrálnej oblasti tegmentálu. J. Neurosci. 21, 4915-4922.

  56. ↵
    1. Mayer ML,
    2. Westbrook GL,
    3. Guthrie PB

    , 1984 Blok závislý od napätia pomocou Mg2+ NMDA reakcií v neurónoch miechy. príroda 309, 261 – 263. (doi: 10.1038 / 309261a0)

  57. ↵
    1. Fanselow MS

    , 2000 Kontextový strach, gestalt spomienky a hippocampus. Behave. Brain Res. 110, 73 – 81. (doi:10.1016/S0166-4328(99)00186-2)

  58. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    , 1979 Paradoxná GABA excitácia nigrálnych dopaminergných buniek: nepriama mediácia prostredníctvom neurónov inhibujúcich retikulu. Eur. J. Pharmacol. 59, 211 – 218. (doi:10.1016/0014-2999(79)90283-8)

  59. ↵
    1. Schultz W,
    2. Romo R

    , 1987 Reakcie nigrostriatálnych neurónov dopamínu na vysoko intenzívnu somatosenzorickú stimuláciu u anestézovaných opíc. J. Neurophysiol. 57, 201-217.

  60. ↵
    1. Bezmocný MA,
    2. Magill PJ,
    3. Bolam JP

    , 2004 Rovnomerná inhibícia dopamínových neurónov vo ventrálnej tegmentálnej oblasti averzívnymi stimulmi. veda 303, 2040 – 2042. (doi: 10.1126 / science.1093360)

  61. ↵
    1. Brischoux F,
    2. Chakraborty S,
    3. Brierley DI,
    4. Neustále MA

    , 2009 Fázická excitácia dopamínových neurónov vo ventrálnej VTA škodlivými stimulmi. Proc. Natl Acad. Sci. USA 106, 4894 – 4899. (doi: 10.1073 / pnas.0811507106)

  62. ↵
    1. Valenti O,
    2. Chata DJ,
    3. Grace AA

    , 2011 Aversívne stimuly menia aktivitu dopamínových neurónov vo ventrálnej oblasti tegmentálnej oblasti spoločným pôsobením vo ventrálnom hipokampu. J. Neurosci. 31, 4280 – 4289. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5310-10.2011)

  63. ↵
    1. Saulskaya N,
    2. Marsden CA

    , 1995 Podmienené uvoľňovanie dopamínu: závislosť od receptorov N-metyl-D-aspartátu. Neurovedy 67, 57 – 63. (doi:10.1016/0306-4522(95)00007-6)

  64. ↵
    1. Rouge-Pont F,
    2. Piazza PV,
    3. Kharouby M,
    4. Le Moal M,
    5. Simon H

    , 1993 Vyššie a dlhšie stresom vyvolané zvýšenie koncentrácií dopamínu v nucleus accumbens zvierat, ktoré sú náchylné na samopodanie amfetamínu: štúdia na mikrodialýze. Brain Res. 602, 169 – 174. (doi:10.1016/0006-8993(93)90260-T)

  65. ↵
    1. Chata DJ,
    2. Grace AA

    , 2008 Amfetamínová aktivácia hipokampálnej jednotky mezolimbických dopamínových neurónov: mechanizmus behaviorálnej senzibilizácie. J. Neurosci. 28, 7876 – 7882. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1582-08.2008)

  66. ↵
    1. Pacchioni AM,
    2. Cador M,
    3. Bregonzio C,
    4. Cancela LM

    , 2007 Interakcia glutamát-dopamín v pretrvávajúcej zosilnenej odpovedi na amfetamín v jadre pripisuje jadro, ale nie škrupine po jedinom obmedzujúcom strese. neuropsychofarmakologie 32, 682 – 692. (doi: 10.1038 / sj.npp.1301080)

  67. ↵
    1. Solomon RL,
    2. Corbit JD

    , 1974 Teória motivácie súpera. I. Časová dynamika vplyvu. Psychol. Rev. 81, 119 – 145. (doi: 10.1037 / h0036128)

  68. ↵
    1. Chang CH,
    2. Grace AA

    , 2013 Amygdala beta-noradrenergické receptory modulujú oneskorené zníženie aktivity dopamínu po obmedzení. J. Neurosci. 33, 1441 – 1450. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2420-12.2013)

  69. ↵
    1. Moore H,
    2. Rose HJ,
    3. Grace AA

    , 2001 Chronický chladový stres znižuje spontánnu aktivitu ventrálnych tegmentálnych dopamínových neurónov. neuropsychofarmakologie 24, 410 – 419. (doi:10.1016/S0893-133X(00)00188-3)

  70. ↵
    1. Aggleton JP

    , 1993 Prínos amygdaly k normálnym a abnormálnym emočným stavom. Trendy Neurosci. 16, 328 – 333. (doi:10.1016/0166-2236(93)90110-8)

  71. ↵
    1. Roozendaal B,
    2. McEwen BS,
    3. Chattarji S

    , 2009 Stres, pamäť a amygdala. Nat. Rev. Neurosci. 10, 423 – 433. (doi: 10.1038 / nrn2651)

  72. ↵
    1. Bunney BS,
    2. Grace AA

    , 1978 Akútna a chronická liečba haloperidolom: porovnanie účinkov na nigrálnu dopaminergnú bunkovú aktivitu. Life Sci. 23, 1715 – 1727. (doi:10.1016/0024-3205(78)90471-X)

  73. ↵
    1. Rosenkranz JA,
    2. Buffalari DM,
    3. Grace AA

    , 2006 Protikladný vplyv bazolaterálnej amygdaly a stimulácie footshockom na neuróny centrálnej amygdaly. Biol. psychiatrie 59, 801 – 811. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.013)

  74. ↵
    1. Buffalari DM,
    2. Grace AA

    , 2009 Anxiogénna modulácia spontánnej a vyvolanej neuronálnej aktivity v bazolaterálnom amygdale. Neurovedy 163, 1069 – 1077. (doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.07.003)

  75. ↵
    1. Vouimba RM,
    2. Yaniv D,
    3. Diamond D,
    4. Richter-Levin G.

    , 2004 Účinky nevyhnutného stresu na LTP v amygdale verzus gyrus dentate voľne sa chovajúcich potkanov. Eur. J. Neurosci. 19, 1887 – 1894. (doi: 10.1111 / j.1460-9568.2004.03294.x)

  76. ↵
    1. Gill KM,
    2. Grace AA

    , 2011 Heterogénne spracovanie amygdala a hipokampálnych vstupov v rostrálnych a kaudálnych podoblastiach nucleus accumbens. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1301 – 1314. (doi: 10.1017 / S1461145710001586)

  77. ↵
    1. Mitra R,
    2. Jadhav S,
    3. McEwen BS,
    4. Vyas A,
    5. Chattarji S

    , 2005 Stresové trvanie moduluje priestoriotemporálne vzorce tvorby chrbtice v bazolaterálnom amygdale. Proc. Natl Acad. Sci. USA 102, 9371 – 9376. (doi: 10.1073 / pnas.0504011102)

  78. ↵
    1. Maroun M,
    2. Ioannides PJ,
    3. Bergman KL,
    4. Kavushansky A,
    5. Holmes A,
    6. Wellman CL

    , 2013 Obavy z vyhynutia strachu po akútnom strese sa spájajú so zvýšenou hustotou chrbtice a dendritickým zatiahnutím neurónov bazolaterálnej amygdaly. Eur. J. Neurosci. 38, 2611 – 2620. (doi: 10.1111 / ejn.12259)

  79. ↵
    1. Braga MF,
    2. Aroniadou-Anderjaska V,
    3. Uverejniť príspevok RM,
    4. Li H

    , 2002 Lamotrigín znižuje spontánny a vyvolaný synaptický prenos sprostredkovaný receptorom GABAA v bazolaterálnom amygdale: dôsledky jeho účinkov pri záchvatoch a afektívnych poruchách. Neuropharmacology 42, 522 – 529. (doi:10.1016/S0028-3908(01)00198-8)

  80. ↵
    1. Aston-Jones G,
    2. Chiang C,
    3. Alexinsky T

    , 1991 Vypúšťanie neurónov noradrenergického lokusu coeruleus pri správaní sa u potkanov a opíc naznačuje úlohu pri ostražitosti. Prog. Brain Res. 88, 501 – 520. (doi:10.1016/S0079-6123(08)63830-3)

  81. ↵
    1. Morilak DA,
    2. Barrera G,
    3. Echevarria DJ,
    4. Garcia AS,
    5. Hernandez A,
    6. Ma S,
    7. Petre CO

    , 2005 Úloha mozgu noradrenalínu v reakcii na stres v správaní. Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. psychiatrie 29, 1214 – 1224. (doi: 10.1016 / j.pnpbp.2005.08.007)

  82. ↵
    1. Yim CY,
    2. Mogenson GJ

    , 1983 Reakcia ventrálnych palidálnych neurónov na stimuláciu amygdaly a jej modulácia dopamínovými projekciami do nucleus accumbens. J. Neurophysiol. 50, 148-161.

  83. ↵
    1. Lavezzi HN,
    2. Zahm DS

    , 2011 Mezopontínové rostromediálne tegmentálne jadro: integračný modulátor systému odmeňovania. Bazálna uzlina 1, 191 – 200. (doi: 10.1016 / j.baga.2011.08.003)

  84. ↵
    1. Chang CH,
    2. Grace AA

    , Dráha Amygdala-ventrálny pallidum 2013 znižuje aktivitu dopamínu po chronickom miernom strese u potkanov. Biol. psychiatrie 76, 223 – 230. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.09.020)

  85. ↵
    1. Patton MH,
    2. Bizup BT,
    3. Grace AA

    , 2013 Infralimbický kortex obojsmerne moduluje aktivitu mezolimbických dopamínových neurónov prostredníctvom rôznych nervových dráh. J. Neurosci. 33, 16 865 – 16 873. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2449-13.2013)

  86. ↵
    1. Wise RA

    , 2008 Dopamín a odmena: hypotéza anhedónie 30 roky. Neurotox. Res. 14, 169 – 183. (doi: 10.1007 / BF03033808)

  87. ↵
    1. Carey RJ

    , 1986 Vyšetrenie príspevkov parkinsonovej verzus anedónie k poruchám autostimulácie vyvolanej dysfunkciou dopamínu. Behave. Brain Res. 22, 117 – 125. (doi:10.1016/0166-4328(86)90033-1)

  88. ↵
    1. Huang AC,
    2. Hsiao S

    , 2002 Haloperidol zmierňuje prospešné a averzívne podmienené potlačenie príjmu sacharínu: prehodnotenie hypotézy anhedónie blokovania dopamínu. Behave. Neurosci. 116, 646 – 650. (doi: 10.1037 / 0735-7044.116.4.646)

  89. ↵
    1. Javoy-Agid F,
    2. Agid Y

    , 1980 Podieľa sa mezokortikálny dopaminergný systém na Parkinsonovej chorobe? Neurológia 30, 1326 – 1330. (doi: 10.1212 / WNL.30.12.1326)

  90. ↵
    1. Fibiger HC

    . 1984 Neurobiologické substráty depresie pri Parkinsonovej chorobe: hypotéza. Môcť. J. Neurol. Sci. 11 (1 Suppl.), 105 – 107.

  91. ↵
    1. Salamone JD,
    2. Correa M,
    3. Mingote S,
    4. Weber SM

    , 2003 Nucleus accumbens dopamín a regulácia úsilia pri správaní sa pri hľadaní potravy: dôsledky pre štúdie prirodzenej motivácie, psychiatrie a zneužívania drog. J. Pharmacol. Exp. Ther. 305, 1 – 8. (doi: 10.1124 / jpet.102.035063)

  92. ↵
    1. Der-Avakian A,
    2. Markou A

    , 2012 Neurobiológia anhedónie a iných deficitov súvisiacich s odmeňovaním. Trendy Neurosci. 35, 68 – 77. (doi: 10.1016 / j.tins.2011.11.005)

  93. ↵
    1. Willner P,
    2. Towell A,
    3. Sampson D,
    4. Sophokleous S,
    5. Muscat R

    , 1987 Zníženie preferencie sacharózy chronickým nepredvídateľným miernym stresom a jej obnovenie tricyklickým antidepresívom. Psychofarmakológiu 93, 358 – 364. (doi: 10.1007 / BF00187257)

  94. ↵
    1. Hill MN,
    2. Hellemans KG,
    3. Verma P,
    4. Gorzalka BB,
    5. Weinberg J

    , 2012 Neurobiológia chronického mierneho stresu: paralelná s veľkou depresiou. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 2085 – 2117. (doi: 10.1016 / j.neubiorev.2012.07.001)

  95. ↵
    1. Willner P

    , 1997 Platnosť, spoľahlivosť a užitočnosť modelu depresie s chronickým miernym stresom: 10-ročné hodnotenie a hodnotenie. Psychofarmakológiu 134, 319 – 329. (doi: 10.1007 / s002130050456)

  96. ↵
    1. Tye KM,
    2. et al.

    Dopamínové neuróny 2013 modulujú nervové kódovanie a expresiu správania spojeného s depresiou. príroda 493, 537 – 541. (doi: 10.1038 / nature11740)

  97. ↵
    1. Katz RJ

    , 1982 Zvierací model depresie: farmakologická citlivosť hedonického deficitu. Pharmacol. Biochem. Behave. 16, 965 – 968. (doi:10.1016/0091-3057(82)90053-3)

  98. ↵
    1. Maslowski-Cobuzzi RJ,
    2. Napier TC

    , 1994 Aktivácia dopaminergných neurónov moduluje ventrálne palidálne odpovede vyvolané stimuláciou amygdaly. Neurovedy 62, 1103 – 1119. (doi:10.1016/0306-4522(94)90347-6)

  99. ↵
    1. Mayberg HS,
    2. et al.

    1999 Recipročná limbicko-kortikálna funkcia a negatívna nálada: zbližovanie PET nálezov pri depresii a normálnom smútku. Am. J. Psychiatry 156, 675-682.

  100. ↵
    1. Mayberg HS,
    2. Lozano AM,
    3. Voon V,
    4. McNeely HE,
    5. Seminowicz D,
    6. Hamani C,
    7. Schwalb JM,
    8. Kennedy SH

    , 2005 Hlboká stimulácia mozgu na depresiu rezistentnú na liečbu. Neurón 45, 651 – 660. (doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.014)

  101. ↵
    1. Moreines JL,
    2. Owrutsky WL,
    3. Grace AA

    , 2014 Infralimbická prefrontálna kortexová modulácia funkcie dopaminergného systému pri modeli depresie s miernym stresom. Washington, DC: Spoločnosť pre neurovedy.

  102. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. DiLeone RJ,
    4. Eisch AJ,
    5. Gold SJ,
    6. Monteggia LM

    , 2002 Neurobiológia depresie. Neurón 34, 13 – 25. (doi:10.1016/S0896-6273(02)00653-0)

  103. ↵
    1. Vaidya VA,
    2. Duman RS

    , 2001 Depresia: nové poznatky z neurobiológie. Br. Med. Bull. 57, 61 – 79. (doi: 10.1093 / BMB / 57.1.61)

  104. ↵
    1. Mayberg HS

    , 2003 Modulácia dysfunkčných limbicko-kortikálnych obvodov v depresii: smerom k vývoju algoritmov založených na mozgu pre diagnostiku a optimalizovanú liečbu. Br. Med. Bull. 65, 193 – 207. (doi: 10.1093 / BMB / 65.1.193)

  105. ↵
    1. Abbott BB,
    2. Schoen LS,
    3. Badia P

    , 1984 Predvídateľný a nepredvídateľný šok: behaviorálna miera averzie a fyziologická miera stresu. Psychol. Bull. 96, 45 – 71. (doi: 10.1037 / 0033-2909.96.1.45)

  106. ↵
    1. Anisman H,
    2. Matheson K

    , 2005 Stres, depresia a anedónia: výhrady týkajúce sa zvieracích modelov. Neurosci. Biobehav. Rev. 29, 525 – 546. (doi: 10.1016 / j.neubiorev.2005.03.007)

  107. ↵
    1. Willner P,
    2. Mitchell PJ

    , 2002 Platnosť zvieracích modelov predispozície k depresii. Behave. Pharmacol. 13, 169 – 188. (doi: 10.1097 / 00008877-200205000 00001,)

  108. ↵
    1. Gliner JA

    , 1972 Predvídateľné verzus. nepredvídateľný šok: preferenčné správanie a žalúdočné vredy. Physiol. Behave. 9, 693 – 698. (doi:10.1016/0031-9384(72)90036-4)

  109. ↵
    1. Petty F,
    2. Kramer GL,
    3. Wu J

    , 1997 Serotonergická modulácia naučenej bezmocnosti. Ann. NY Acad. Sci. 821, 538 – 541. (doi: 10.1111 / j.1749-6632.1997.tb48324.x)

  110. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    , 2014 Obnovenie rovnováhy nálady pri depresii: ketamín zvracia deficit synaptickej plasticity závislej od dopamínu. Biol. psychiatrie 76, 927 – 936. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.04.014)

  111. ↵
    1. Valenti O,
    2. Gill KM,
    3. Grace AA

    , 2012 Rôzne stresory vyvolávajú excitáciu alebo inhibíciu mezolimbickej dopamínovej neurónovej aktivity: zmena odozvy stresom pred expozíciou. Eur. J. Neurosci. 35, 1312 – 1321. (doi: 10.1111 / j.1460-9568.2012.08038.x)

  112. ↵
    1. Dunlop BW,
    2. Nemeroff CB

    , 2007 Úloha dopamínu v patofyziológii depresie. Arch. Gen. Psychiatry 64, 327 – 337. (doi: 10.1001 / archpsyc.64.3.327)

  113. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    , 2008 Kritická úloha prefrontálnej kôry v regulácii toku informácií hippocampus-accumbens. J. Neurosci. 28, 9797 – 9805. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2200-08.2008)

  114. ↵
    1. Floresco SB,
    2. Blaha CD,
    3. Yang CR,
    4. Phillips AG

    , 2001 Modulácia hipokampálnej a amygdalarmi vyvolanej aktivity jadra pripisuje neuróny dopamínom: bunkové mechanizmy selekcie vstupu. J. Neurosci. 21, 2851-2860.

  115. ↵
    1. Zarate CA Jr.,
    2. Singh JB,
    3. Carlson PJ,
    4. Brutsche NE,
    5. Ameli R,
    6. Luckenbaugh DA,
    7. Charney DS,
    8. Manji HK

    , 2006 Randomizovaná štúdia antagonistu N-metyl-D-aspartátu pri veľkej depresii rezistentnej na liečbu. Arch. Gen. Psychiatry 63, 856 – 864. (doi: 10.1001 / archpsyc.63.8.856)

  116. ↵
    1. Garcia LS,
    2. et al.

    2008 Chronické podávanie ketamínu vyvoláva antidepresívne účinky u potkanov bez ovplyvnenia hladín proteínu neurotrofického faktora odvodeného z hippocampu z mozgu. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 103, 502 – 506. (doi: 10.1111 / j.1742-7843.2008.00210.x)

  117. ↵
    1. Li N,
    2. Liu RJ,
    3. Dwyer JM,
    4. Banasr M,
    5. Lee B,
    6. Syn H,
    7. Li XY,
    8. Aghajanian G,
    9. Duman RS

    , Antagonisti receptora glutamátu N-metyl-d-aspartátu 2011 rýchlo zvrátia behaviorálne a synaptické deficity spôsobené chronickou expozíciou stresu. Biol. psychiatrie 69, 754 – 761. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.12.015)

  118. ↵
    1. Sinha R.

    , 2001 Ako stres zvyšuje riziko zneužívania drog a relapsu? Psychofarmakológiu 158, 343 – 359. (doi: 10.1007 / s002130100917)

  119. ↵
    1. Borowsky B,
    2. Kuhn CM

    , 1991 Monoamínové sprostredkovanie aktivácie hypotalamu-hypofýzy – nadobličiek vyvolanej kokaínom. J. Pharmacol. Exp. Ther. 256, 204-210.

  120. ↵
    1. Di Chiara G,
    2. et al.

    2004 Dopamín a drogová závislosť: jadro accumbens shell shell. Neuropharmacology 47 (Suppl. 1), 227 – 241. (doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.032)

  121. ↵
    1. Parsons LH,
    2. Smith AD,
    3. Justice JB Jr.

    , 1991 Bazálny extracelulárny dopamín je počas abstinencie od chronického kokaínu znížený v jadre potkana accumbens. Synapse 9, 60 – 65. (doi: 10.1002 / syn.890090109)

  122. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Gatley SJ,
    6. Hitzemann R,
    7. Chen AD,
    8. Dewey SL,
    9. Pappas N

    , 1997 Znížená striatálna dopaminergná citlivosť u pacientov závislých od detoxifikovaného kokaínu. príroda 386, 830 – 833. (doi: 10.1038 / 386830a0)

  123. ↵
    1. Mameli M,
    2. Halbout B,
    3. Creton C,
    4. Engblom D,
    5. Parkitna JR,
    6. Spanagel R,
    7. Luscher C

    , 2009 Synaptická plasticita vyvolaná kokaínom: perzistencia v VTA spôsobuje prispôsobenie NAc. Nat. Neurosci. 12, 1036 – 1041. (doi: 10.1038 / nn.2367)

  124. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Nádej BT,
    3. Widnell KL

    , 1993 Drogová závislosť: model molekulárnej podstaty nervovej plasticity. Neurón 11, 995 – 1006. (doi:10.1016/0896-6273(93)90213-B)

  125. ↵
    1. Baumann MH,
    2. Gendron TM,
    3. Becketts KM,
    4. Henningfield JE,
    5. Gorelick DA,
    6. Rothman RB

    , 1995 Účinky intravenózneho kokaínu na plazmatický kortizol a prolaktín u ľudí zneužívajúcich kokaín. Biol. psychiatrie 38, 751 – 755. (doi:10.1016/0006-3223(95)00083-6)

  126. ↵
    1. Mulvaney FD,
    2. Alterman AI,
    3. Boardman CR,
    4. Kampman K

    , 1999 Abstinencia pri kokaíne a symptómy liečby. J. Subst. Zneužívanie. 16, 129 – 135. (doi:10.1016/S0740-5472(98)00017-8)

  127. ↵
    1. Koob G,
    2. Kreek MJ

    , 2007 Stres, dysregulácia spôsobov odmeňovania za liek a prechod na drogovú závislosť. Am. J. Psychiatry 164, 1149 – 1159. (doi: 10.1176 / appi.ajp.2007.05030503)

  128. ↵
    1. Solomon RL

    , 1980 Teória oponentského procesu získanej motivácie: náklady na potešenie a výhody bolesti. Am. Psychol. 35, 691 – 712. (doi: 10.1037 / 0003-066X.35.8.691)

  129. ↵
    1. Koob GF,
    2. Le Moal M

    , Recenzia 2008. Neurobiologické mechanizmy pre súperove motivačné procesy v závislosti. Phil. Trans. R. Soc. B 363, 3113 – 3123. (doi: 10.1098 / rstb.2008.0094)

  130. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    , 2014 Zníženie aktivity dopamínových neurónov po akútnom vysadení amfetamínu je sprostredkované BLA a zvrátené ketamínom. Washington, DC: Spoločnosť pre neurovedy.