Predná psychiatria, 2014; 5: 170.
Publikované online 2014 Dec 8. doi: 10.3389 / fpsyt.2014.00170
PMCID: PMC4258993
Laurence Lalanne,1,2,† Gulebru Ayranci,1,3,† Brigitte L. Kieffer,3 a Pierre-Eric Lutz3,*
abstraktné
Komorbidita je v psychiatrii hlavným problémom, ktorý sa spája najmä so závažnejšími symptómami, dlhším trvaním choroby a vyšším využitím služieb. Preto identifikácia kľúčových zhlukov komorbidity a skúmanie základných patofyziologických mechanizmov predstavujú dôležité kroky smerom k zlepšeniu starostlivosti o duševné zdravie. V tomto prehľade sa zameriavame na časté spojenie medzi závislosťou a depresiou. Konkrétne sumarizujeme veľké množstvo dôkazov z predklinických modelov, ktoré naznačujú, že kappa opioidný receptor (KOR), člen opioidného neuromodulačného systému, predstavuje ústredného hráča v regulácii procesov odmeňovania a nálad. Súčasné údaje naznačujú, že KOR moduluje prekrývajúce sa neurónové siete spájajúce monoaminergné jadrá mozgového kmeňa s prednými limbickými štruktúrami. Na úrovni signalizácie KOR silne interagujú vlastnosti oboch drog zneužívania a prírodných stimulov, ako aj neurobiologické účinky stresových zážitkov. V závislostných modeloch je aktivita KOR zosilnená stresormi a kriticky kontroluje vyhľadávanie a recidívu drog. V depresívnych paradigmách signalizácia KOR reaguje na rôzne stresory a sprostredkuje reakcie podobné zúfalstvu. Celkovo predstavuje KOR prototyp substrátu komorbidity, pri ktorom sa životné skúsenosti zbližujú na bežných mozgových mechanizmoch, aby vyvolali behaviorálnu dysreguláciu a zvýšené riziko výrazných, ale vzájomne pôsobiacich psychopatológií.
úvod
Závislosť a depresia sú chronické relapsujúce poruchy s ničivými následkami pre jednotlivcov a ich sociálne prostredie (1). Chronické vystavenie návykovým látkam, ako aj dlhodobá abstinencia od týchto drog, sú silne spojené so zníženou náladou a negatívnym afektívnym stavom. Naopak, u niektorých jednotlivcov depresívna nálada silne riadi spotrebu euforických psychoaktívnych látok, proces nazývaný samoliečba. Epidemiologické štúdie preto jasne preukázali značnú komorbiditu medzi závislosťou a depresiou (2, 3). Táto komorbidita je sprevádzaná väčším funkčným postihnutím, dlhším trvaním choroby, menšou sociálnou kompetenciou a vyšším využívaním služieb. Porozumenie patofyziologickým mechanizmom, ktoré sú základom komorbidity, má preto významné terapeutické dôsledky.
Tento prehľad bude diskutovať o mnohých líniách dôkazov, ktoré sa zhromaždili na dokumentáciu kappa opioidného receptora (KOR) ako dôležitého substrátu v komorbidite medzi návykovými a depresívnymi poruchami. KOR patrí do opioidného systému, neuromodulačného systému, ktorý je široko exprimovaný v centrálnom a periférnom nervovom systéme. Opioidný systém sa skladá z troch opioidných receptorov spojených s G proteínom: mu (MOR), delta (DOR) a kappa (KOR), ktoré sú za fyziologických podmienok aktivované rodinou endogénnych peptidov na inhibíciu neuronálnej aktivity. Medzi opioidnými peptidmi sú dynorfíny (kódované Pdyn gén) primárne aktivujú KOR a majú veľmi nízku afinitu k MOR alebo DOR. Naopak, ďalšie opioidné peptidy (endorfín a enkefalíny) zle interagujú s KOR. Preto signálna dráha dynorfín / KOR tvorí odlišný proces v opioidnom systéme (4, 5).
Opioidné receptory prísne regulujú motivačné procesy a sú identifikované ako dôležití hráči psychiatrických porúch charakterizovaných dysfunkciou odmeňovania, ako sú závislosť a depresia (6, 7). Niekoľko podrobných prehľadov nedávno sumarizovalo údaje o úlohe MOR a DOR pri týchto poruchách a v prípade potreby sa v krátkosti uvedú (6, 8-11). Naším cieľom je poskytnúť čitateľovi historický a neuroanatomický pohľad na to, kde, kedy a ako sú KOR prijímaní do hlodavčích modelov závislosti a psychopatológie (stres) (12-16). Najprv zosumarizujeme, ako sa KOR progresívne vyvinul ako systém odmeňovania, ktorý kóduje dysforiu a obmedzuje motivačné vlastnosti zneužívaných drog. Po druhé, ukážeme, že KOR je prijímaný a aktivovaný počas stresujúcich zážitkov, čím prispieva k vzniku depresívnych stavov (10, 17, 18). Nakoniec budeme diskutovať o dvoch hlavných aspektoch toho, ako tieto úlohy KOR v závislosti, stresovom správaní a depresii majú dôležité dôsledky na pochopenie komorbidity. Na jednej strane ukážeme, že stresom indukovaný nábor KOR signalizácie je silným spúšťačom správania pri hľadaní drog a relapsoch. Na druhej strane sumarizujeme údaje o funkcii KOR v konkrétnom kontexte depresívneho správania, ktoré sa objavuje počas chronického vystavenia zneužívaniu drog, ako aj počas abstinencie drog (19-21).
Ako patofyziologický substrát komorbidity predstavuje KOR sľubný farmakologický cieľ (10, 18). V súčasnosti prebiehajú klinické skúšky, aby sa zhodnotili antagonisty KOR ako liečba depresie (22), najmä v súvislosti so závislými pacientmi, ktorí trpia komorbidnými depresívnymi stavmi (23, 24). Na základe štúdií na hlodavcoch budeme diskutovať o potenciáli terapeutických stratégií zameraných na KOR.
Opioidný receptor kapappa: dysphorický systém proti odmeňovaniu
Záujem o farmakológiu KOR historicky pramenil z nádeje na vývoj analgetických zlúčenín bez klasického zneužívania agonistov MOR, ako je morfín. Bohužiaľ, prvé štúdie u ľudí skúmajúce vlastnosti agonistov KOR hlásili silné dysforické a psychomimetické účinky (25, 26). Aj keď tieto výsledky jednoznačne znížili terapeutický potenciál KOR pri liečbe bolesti, naliehali tiež na predklinických výskumníkov, aby preskúmali tieto zaujímavé dysphorické účinky.
Je známe, že aktivácia MOR vyvoláva u ľudí eufóriu a vyvoláva posilnenie na zvieracích modeloch. Preto vedci predpokladali, že MOR a KOR môžu mať opačné účinky pri regulácii motivačných procesov, potenciálne prostredníctvom modulácie bežných neurónových dráh. Tento rámec sa spočiatku skúmal pomocou preferencie podmieneného miesta (CPP) alebo vyhýbania sa podmienenému miestu (CPA). V tomto Pavlovianovom kondičnom paradigme je liek opakovane spárovaný so súborom environmentálnych stimulov, ktoré postupne získavajú pozitívne (CPP) alebo negatívne (CPA) motivačné vlastnosti. Po opakovaných kondicionačných reláciách zviera následne vykazuje preferenciu alebo vyhýbanie sa opätovnému vystaveniu environmentálnym stimulom (v neprítomnosti lieku), čo je správanie, ktoré závisí od mechanizmov učenia, motivácie a hedonizmu. Štúdia spermatických potkanov Shippenberga a Hertza (27) uviedli, že, ako sa predpokladá, systémové podávanie agonistu KOR U69593 alebo morfín, ktorý vyvolal opačné účinky, pričom produkoval CPA a CPP. Kým morfínom indukovaný CPP odráža jeho zosilňujúce vlastnosti, CPA indukovaný KOR naznačoval, že tento receptor by mohol byť mechanizmom proti odmeňovaniu, ktorý prispieva k obojsmernej regulácii motivácie a hedonického tónu.
Ďalším krokom bolo skúmať základné neurochemické substráty, pričom prvé štúdie skúmali, ako môže KOR regulovať mezolimbickú dráhu (obrázok). (Figure1) .1). Táto dráha sa skladá z dopaminergných (DA) neurónov, ktoré sa nachádzajú vo ventrálnej tegmentálnej oblasti stredného mozgu (VTA) a projektujú predné mozgové štruktúry vrátane ventrálneho striata [alebo nucleus accumbens (NAc)] a prefrontálnej kôry (PFC). Údaje o zvieratách a ľuďoch jasne preukázali, že drogová závislosť (a poruchy nálady, pozri časť 2) sa spájajú s vážnymi narušeniami obvodov odmeňovania DA v mozgu (28), ktorá zvyčajne slúži na predpovedanie a kódovanie významnosti environmentálnych stimulov a prírodných výhod. Klasická „jednotná“ teória závislosti predpokladá, že v podstate všetky drogy zneužívania zvyšujú prenos DA v NAc, čo je efekt, ktorý je základom ich prospešných vlastností (29). V rámci tejto línie mnohé štúdie sústavne ukazujú, že akútne zosilňujúce účinky morfínu sa spoliehajú na dezinhibíciu, tj na aktiváciu DA neurónov. Táto disinhibícia nastáva aktiváciou MOR exprimovaného GABAergickými interneurónmi lokalizovanými hlavne v chvoste VTA [tVTA alebo RMTg, pozri odkaz č. (30, 31)], ale aj vo VTA a NAc (32). Na rozdiel od toho sa predpokladá, že znížená DA signalizácia je zodpovedná za kódovanie averzie sprostredkovanej KOR. Použitie mikrodialýzy, Spanagel a jeho kolegovia (33) ukázali, že uvoľňovanie DA v NAc bolo znížené infúziou agonistu KOR do NAc, ale nie do VTA (farmakologické látky použité v každej štúdii diskutovanej v tomto prehľade sú zhrnuté v tabuľkách). Tables11-3). Okrem toho infúzia antagonistu KOR (nor-BNI) do NAc zvýšila uvoľňovanie DA, čo naznačuje, že dynorfíny tonicky znižujú DA neurotransmisiu v tejto oblasti. Najpôsobivejší dôkaz implikujúci DA neuróny v averzii vyvolanej KOR prišiel nedávno (12) z použitia geneticky modifikovaných myší pomocou rekombinantného systému Cre-lox (34). Bals-Kubik a kol. využil knockin myš exprimujúcu Cre-rekombinázu pod transkripčnou kontrolou endogénneho promótora DA transportéra [DAT, špecifický marker DA neurónov (35)]. Tieto myši boli chované s inou knockinovou myšou, ktorá mala podmienenú „floxovanú“ alelu KOR, čím sa dosiahla špecifická delécia KOR v DA neurónoch (DAT KOR-cKO). Na úrovni správania bol CPA indukovaný KOR zrušený u myší DAT KOR-cKO a obnovený po vírusovo sprostredkovanej opätovnej expresii KOR vo VTA (12).
Vyšetrovatelia paralelne vykonali analýzu mozgov v regiónoch, kde nábor KOR môže potenciálne zakódovať averziu. Účinok lokálnej aktivácie KOR sa hodnotil v niekoľkých oblastiach pomocou paradigmy CPA (49). Infúzia agonistu KOR U50,488H v NAc bola dostatočná na vyvolanie robustnej CPA, čo je v súlade s predstavou, že aktivácia KOR v tejto oblasti znižuje uvoľňovanie DA. Prekvapivo mali infúzie v PFC, laterálnom hypotalame a VTA (ale nie v substantia nigra a dorzálnom striatume) podobné účinky, čo naznačuje, že viac skupín KOR môže regulovať motiváciu a hedonický tón. Tieto výsledky tiež ukazujú, že aktivácia VTA KOR indukuje CPA v neprítomnosti akejkoľvek zmeny v uvoľňovaní NAc DA [pozri vyššie uvedené neurochemické údaje (33)], čo znamená zapojenie inej oblasti mozgu, ktorá dostáva inerváciu DA (tj PFC, pozri nižšie). Okrem regulácie prenosu DA je v mnohých iných oblastiach mozgu skúmaná expresia a funkcia KOR pomocou hlodavčích testov relevantných pre odmeňovanie a náladu [napr. Lôžkové jadro stria terminalis, BNST, amygdala, locus coeruleus (LC), Pozri nižšie].
Dôležitým ďalším cieľom bolo zistiť, ktoré typy neuronálnych buniek sú kontrolované pomocou KOR. Elektronové mikroskopické prístupy (50, 51) zistili, že v NAc, polovica axónov, ktoré boli KOR-imunoreaktívne, tiež exprimovala DAT. Je zaujímavé, že táto štúdia zistila, že takmer jedna tretina (29%) týchto KOR-imunoreaktívnych axónov bola DAT-negatívna, ale kontaktovala sa predsynaptické terminály DAT-pozitívnych neurónov, čo naznačuje, že mezolimbická dráha je regulovaná na úrovni NAc pomocou aferentné neuróny exprimujúce KOR. Na základe najnovších dôkazov (16), je pravdepodobné, že non-DAergické KOR-pozitívne neuróny sú aspoň čiastočne serotonergné (5-HT). KORs exprimované neurónmi 5-HT pravdepodobne môžu sprostredkovať kríženie DA / 5-HT v NAc a predstavujú mechanizmus, ktorý prispieva k interakciám medzi náladou a odmenou, ako aj medzi závislosťami a depresiami (pozri nižšie). Na úrovni NAc (52), existuje tiež dôkaz pre KOR-závislú moduláciu uvoľňovania glutamátu, čo naznačuje, že tento receptor môže byť exprimovaný predsynapticky glutamatergickými kortikálnymi neurónmi, ktoré husto inervujú NAc. Pokiaľ je nám známe, nebola dotknutá behaviorálna relevantnosť druhého súboru KOR. Nakoniec v PFC (53), KOR sa nachádzal hlavne na predsynaptických termináloch, pravdepodobne zodpovedajúcich DAergickým vstupom, hoci neurochemická identita týchto neurónov nebola hodnotená.
Iní výskumníci použili na identifikáciu neurónov exprimujúcich KOR elektrofyziológiu a imunohistochémiu. Aplikácia KOR-selektívneho agonistu pri VTA znížila aktivitu spontánnej streľby podskupiny neurónov (54). K tejto KOR-sprostredkovanej inhibícii došlo iba v DA bunkách, čo naznačuje imunoreaktivita pre tyrozínhydroxylázu (enzým obmedzujúci rýchlosť syntézy DA a ďalší marker DA neurónov). Elektrofyziológia, retrográdne sledovanie a mikrodialýza sa potom kombinovali, aby sa vyhodnotilo, či DA neuróny premietajúce buď na NAc alebo na PFC sú diferencovane regulované pomocou KOR (55). Tieto elegantné experimenty odhalili, že lokálna aktivácia KOR v VTA hyperpolarizovaných DA neurónoch zameraných na PFC, nemala však žiadny vplyv na DA neuróny zamerané na NAc. V dôsledku toho bolo uvoľňovanie DA po aktivácii VTA KOR znížené v PFC, ale nie v NAc.
Celkovo sú tieto výsledky v súlade s predchádzajúcimi štúdiami CPA a mikrodialýzou a navrhujú model, podľa ktorého VTA KOR nekontrolujú tón NAc DA, ale skôr modulujú uvoľňovanie DA v PFC, aby produkovali CPA. Doteraz opísané myši DAT KOR-cKO nedávno poskytli silný dôkaz pre túto poslednú hypotézu. Tejeda a kol. zistili, že infúzia agonistu KOR v PFC znížila pretečenie DA u divého typu (WT), ale nie u myší DAT KOR-cKO (13), ktorým sa potvrdzuje KOR-sprostredkovaná kontrola DA prenosu v PFC. Dôležité je, že autori potom priamo testovali behaviorálnu relevantnosť PFC KOR pre dysforiu u potkanov. Infúzia antagonistu KOR do PFC bola dostatočná na zabránenie CPA indukovanej agonistom KOR, čo jasne identifikovalo limbickú kôru ako nevyhnutný substrát pre tento behaviorálny účinok.
Spoločne výsledky z týchto rôznych metodických prístupov tiež naznačujú, že DA neuróny projektujúce NAc exprimujú KOR v predsynaptických termináloch, ale nie v soma a dendritoch (33), zatiaľ čo DA neuróny projektujúce PFC exprimujú KOR v oboch kompartmentoch (13, 54, 55) (Obrázok (Figure1) .1). Na molekulárnej úrovni nie je v súčasnosti známe, ako môžu DA neuróny kontrolovať transport KOR do rôznych bunkových kompartmentov ako funkciu svojich cieľových cieľov. Predpokladáme, že môže byť implikovaný typ elektrofyziologickej spätnej väzby (excitačný z kortexu, inhibičný z neurónov striatálneho stredného ostnatého nervu) poskytovaný VTA každou oblasťou. Alternatívne by mohli byť zapojené bunkovo autonómne procesy, s odlišnými transkriptomickými profilmi v DA neurónoch projekujúcich NAc a PFC, čo vedie k zreteľným posttranslačným modifikáciám a prenosu KOR. S cieľom experimentálne riešiť túto poslednú hypotézu technologický pokrok teraz umožňuje vedcom rozlíšiť transkripty od populácií neurónov, ktoré zdieľajú spoločné umiestnenie bunky a tela, ale s odlišnými projekciami (56). Alternatívne môže byť retrográdne sledovanie spojené s knockinovými reportérovými myšami exprimujúcimi opioidné receptory fúzované s fluorescenčnými proteínmi [takéto myši sú v súčasnosti k dispozícii pre mu a delta, ale nie kappa, opioidné receptory (57, 58)].
Aktivita dynorfínovej / KOR dráhy na DA neurotransmisii a v CPA má zjavné implikácie pre návykové správanie, ako bolo pozorované pre rôzne drogy zneužívané v paradigmách samopodania [pozri odkaz č. (59) na dôkladné preskúmanie]. Agonisty KOR v závislosti od dávky znižujú samoaplikáciu morfínu u potkanov a myší (60, 61). Podobné inhibičné účinky aktivácie KOR sa zistili pre etanol (62-64), kokaín (61, 65-68), nikotín (69) a kanabis (70), a tieto boli spojené so zníženým uvoľňovaním DA vyvolaným liečivom (napríklad kokaín, pozri odkaz.71); etanol, pozri odkaz č. (72)). Celkovo tieto výsledky poskytujú presvedčivé dôkazy o inhibičnom účinku KOR na prospešné účinky drog zneužívania a nedávne zistenia naznačujú, že môžu byť ovplyvnené aj prírodné výhody, ako sú sociálne interakcie. U prérijných hrabošov, monogamných druhov hlodavcov, sa zachovanie párenia párových väzieb spolieha na vyjadrenie agresívneho správania smerom k novým konšpecifikám. Je zaujímavé, že táto forma „sociálnej averzie“ sa ukázala ako sprostredkovaná signalizáciou KOR v rámci NAc (73). U hlodavcov predstavuje spoločenská hra vysoko študované, prirodzene sa vyskytujúce správanie, ktoré verbuje DA neuróny a vyvoláva silné posilnenie. Systémová aktivácia KOR znížila spoločenskú hru u oboch potkanov (74, 75) a myší (76). Tieto zistenia sú relevantné pre naše chápanie depresie u ľudí, pretože anhedónia alebo zmenené vnímanie prospešných vlastností podnetov každodenného života (vrátane sociálnych interakcií) je charakteristickým znakom tohto stavu. Preto, zatiaľ čo modulácia DA a odmeny závislá od KOR bola spočiatku konceptualizovaná a skúmaná v návykoch závislosti, je teraz zrejmé, že má silné dôsledky aj na poruchy nálady (17, 18). CPA odráža interakciu niekoľkých neurobiologických mechanizmov zodpovedajúcich trom psychologickým konštruktom: učeniu, motivácii a hedonii. Intrakraniálna autostimulácia (ICSS) je ďalším vzorom hodnotiacim tieto tri aspekty: v tomto operatívnom kondicionovaní sa zvieratá naučia samy si podávať krátke elektrické impulzy do konkrétnych oblastí mozgu (obvykle stredný predný mozgový zväzok (77)). Zistilo sa, že systémová aktivácia KOR indukuje anhedonický stav v ICSS, ako naznačuje zvýšený stimulačný prah (78). V posledne menovanej práci bola stimulačná elektróda umiestnená do laterálneho hypotalamu, čím sa posilnili predchádzajúce dôkazy o regulácii hedonického stavu závislej od KOR, ktorá sa vyskytuje mimo NAc (49). Potter a kol. Ďalej študovali kinetiku ICSS modulácie ICSS vyvolanej agonistom KOR po akútnych a opakovaných injekciách (79). Agonista KOR Salvinorin-A zvýšil stimulačný prah a tento akútny účinok pretrvával pri denných injekciách počas 8-denného obdobia. Zaujímavé je, že opakované injekcie vyvolali aj oneskorené a opačné účinky, čo dokazuje znížený prah stimulácie ICSS 24 h po injekcii, čo naznačuje, že súperove procesy (80, 81).
Neuronálna dráha potenciálne spájajúca hypotalamickú aktivitu KOR s DA prenosom a odmenou sa zle študovala. Najnovšie elegantné údaje pomocou elektrónovej mikroskopie, elektrofyziológie, ICSS a samoaplikácie kokaínu (47, 48), naznačujú antagonistickú súhru medzi peptidergickými systémami orexínu a dynorfínu. Systém hypokretínu / orexínu sa skladá z neurónov pochádzajúcich z laterálneho hypotalamu a vyčnievajúcich do niekoľkých mezolimbických štruktúr (82). Dôležité je, že sa zistilo, že orexín a dynorfín pôsobia ako ko-vysielače v neurónoch hypotalamu (47): tieto dva peptidy sa spolu lokalizujú v synaptických vezikulách a pri elektrickej stimulácii hypotalamom sa spolu uvoľňujú. Autori ďalej ukázali, že orexín a dynorfín pôsobia v rámci VTA, aby stimulovali a inhibovali excitabilitu DA neurónov, a tým obojsmerne modulovali odmenu (v experimentoch ICSS) a samoaplikáciu kokaínu (a potenciálne ďalších drog zneužívania) ). Vo VTA sa zistilo, že väčšina buniek (65%) je spoločným cieľom pre orexín aj dynorfín. Na základe predchádzajúcich dôkazov môžu budúce experimenty testovať hypotézu, že neuróny VTA DA exprimujúce receptory KOR a orexíny projektujú prednostne pred PFC než NAc.
Celkovo údaje o funkcii KOR v regulácii odmeňovania zdôrazňujú význam posúdenia celého spektra peptidov a neurotransmiterov exprimovaných pozdĺž mezolimbickej dráhy a súvisiacich neuronálnych obvodov. Určenie, ako sa táto sieť dynamicky vyvíja v chronických patologických podmienkach, bude vzrušujúcim úsilím.
Opioidný receptor kappa: stresový systém implikovaný v patofyziológii depresie
Súčasne s týmito štúdiami o odmeňovaní najnovšie údaje preukázali, že KOR tiež riadi emocionálne reakcie, najmä počas stresujúcich zážitkov. Farmakologické štúdie na hlodavcoch naznačujú, že systém dynorfín / KOR reguluje správanie súvisiace s náladou. U potkanov vykazovalo systémové podávanie agonistov a antagonistov KOR proprektívne a antidepresívne účinky v testoch núteného plávania (FS) a naučenej bezmocnosti (LH) [pozri odkaz č. (10, 41-45) na preskúmanie]. V súlade so štúdiami CPA, systémová aktivácia KOR znížila uvoľňovanie DA vo ventrálnej (44, 83), chrbtová (84, 85) a striatálne oblasti, zatiaľ čo lokálna injekcia NAc agonistu KOR napodobňovala prodekpresívny účinok systémovej liečby (86). Tieto údaje ďalej potvrdzujú, že modulácia DA závislá od KOR sa podieľa na správaní súvisiacom s náladou aj závislosťou (28). Je zaujímavé, že účinky podobné proliečivám závislým od KOR sa môžu modulovať podľa pohlavia (87), čo je dôležitý aspekt, pretože prevalencia depresie je vyššia u žien. Pri použití ICSS autori zistili, že zvýšenie prahovej hodnoty stimulácie ICSS vyvolané agonistom KOR bolo vyššie u samcov ako samíc potkanov. Tento účinok bol nezávislý od cirkulujúcich hladín gonadálnych hormónov a nezohľadňovali rozdiely vo farmakokinetike agonistu podľa pohlavia. Namiesto toho boli v BNST a PVN zistené pohlavné rozdiely v neuronálnej aktivácii vyvolanej agonistom KOR, ako bolo zistené farbením c-fos, ale nie v NAc alebo amygdale. Preto sa okrem mezolimbickej dráhy môže na úrovni BNST a PVN objaviť aj regulácia hedonálneho tónu závislá od pohlavia špecifickej KOR, čo sú dve štruktúry, ktoré riadia stresové reakcie a emócie.
Okrem farmakologických štúdií zameraných na KOR existujú dôkazy, že dynorfíny poskytujú endogénnu tonickú reguláciu vlastností súvisiacich s náladou (43, 88). V prípade NAc je známe, že stredne ostnaté neuróny exprimujúce receptor DA D1 syntetizujú a uvoľňujú dynorfíny pod kontrolou proteínu viažuciho element cAMP (CREB). Hladiny prodynorfínu boli teda znížené v NAc transgénnych myší, ktoré nadmerne exprimujú dominantnú negatívnu formu CREB. Tento účinok súvisel so zníženým behaviorálnym zúfalstvom v paradigme LH. V nedávnej štúdii sa to konzistentne uvádza Pdyn knock-down (vírusovou expresiou v NAc anti-Pdyn krátka vlásenková RNA) znížila depresívne správanie pri teste FS (46).
Okrem východiskových emocionálnych odpovedí údaje naznačujú, že aktivita systému dynorfínu / KOR je zosilnená stresom. Ukázalo sa, že akútny, ale nie chronický stres obmedzujúci senzibilizáciu CPA závislú od KOR (89). Opakovaná expozícia stresu FS tiež vyvolala prodekresívny účinok, ktorý bol blokovaný antagonistom KOR nor-BNI a nebol prítomný v Pdyn KO myši (90). Ďalej sa preukázalo, že dynorfíny modulujú opakovanú averzívnu kondicionáciu závislú od stresu (37). Myši trénované tak, aby spojili daný zápach s FS stresom, sa tomuto zápachu dôrazne vyhli. Toto správanie sa vyhýbania sa sa v roku 2006 nepozorovalo Pdyn KO myši a bol blokovaný u WT myší predbežným ošetrením antagonistom KOR. Podobne bol kontext opakovane spárovaný s chodidlami averzívny u myší WT; ale opäť, tento účinok nebol v roku 2007 prítomný Pdyn KO myšiam, ktorým sa zabránilo predbežnou liečbou antagonistom KOR. Dôležité je, že autori ukázali, že uvoľňovanie faktora uvoľňujúceho kortikotropín (CRF) v centrálnom nervovom systéme je pravdepodobne primárnou udalosťou zodpovednou za nábor vyvolaný stresom dynorfín / systém KOR. Výsledky naznačujú, že systémová injekcia CRF vyvolala fosforyláciu KOR, ako sa ukázalo pri použití fosfo-KOR protilátky. Ďalej stresom indukovaná CPA (napodobnená systémovou alebo intracerebroventrikulárnou injekciou CRF alebo CRF2- agonista receptora Urocortin III) nebol prítomný Pdyn KO myši a blokované predbežným ošetrením nor-BNI. Po vystavení stresu bola aktivácia KOR a fosforylácia identifikovaná v niekoľkých mozgových štruktúrach vrátane bazolaterálnej amygdaly, hippocampu, dorzálnej raphe, VTA a NAc. Celkovo tieto údaje ukazujú, že dysforické aspekty stresu behaviorálne prejavujú, keď CRF stimuluje uvoľňovanie dynorfínu, čo vedie k aktivácii KOR (37).
Stres je komplexný fyziologický proces, ktorý má primárne adaptačnú hodnotu, ale ktorý môže vyvolať patologické udalosti počas dlhotrvajúcich a nadmerne stresujúcich zážitkov. Nedávno sa skúmali interakcie medzi stresom a KOR pomocou sofistikovanejších a etologicky relevantných modelov depresie. Konfrontacia medzi konšpecifickými zvieratami má v podstate potenciálne významné dôsledky, pokiaľ ide o kontrolu zdrojov, prístup k kamarátom a spoločenské pozície. Napríklad paradigma sociálnej porážky rezidenta-votrelca (91) je naturalistický model charakterizovaný silnými agresívnymi interakciami, ktoré sú nepredvídateľné a nevyhnutné, a tým vyvolávajú niekoľko príznakov podobných anhedónii, ako sú znížené sexuálne prenasledovanie a znížená preferencia sacharózy (52). McLaughlin a jeho kolegovia boli prví, ktorí odhalili úlohu dynorfínov a KOR pri transdukcii účinkov sociálneho stresu (92). Myši vystavené opakovaným sociálnym porážkam počas 3 dní vykazovali charakteristickú porazenú posturálnu reakciu, ako aj zvýšený nociceptívny prah alebo stresom indukovanú analgéziu (SIA, pozorovanú pri teste latencie odtiahnutia chvosta). U obidvoch hľadísk bolo zabránené u myší vopred liečených antagonistom KOR alebo im chýba Pdyn gen. Ďalším dôležitým rysom modelu sociálnej porážky je to, že jeho účinky vykazujú vysokú interindividuálnu variabilitu, a to u potkanov aj u inbredných myší, takže zvieratá môžu byť typicky rozdelené do vnímavých a odolných skupín (93). V tejto línii sa podľa Bérubé et al. (94) sa hladiny expresie dynorfínov v NAc líšia medzi vnímavými a odolnými potkanmi Sprague-Dawley. Zvýšené hladiny dynorfínovej mRNA (merané pomocou qPCR) sa našli vo ventrálnom striatume vnímavých krýs (NAc shell, koherentný s predchádzajúcimi údajmi o myšiach), zatiaľ čo prekvapivo zvýšené hladiny sa pozorovali v dorzálnom striatume odolných jedincov, čo naznačuje, že regulácia DA a Nálada dynorfínom a KOR môže byť zložitejšia, ako sa predpokladalo. Na ďalšie zdôvodnenie tejto hypotézy budú potrebné ďalšie štúdie. Naopak, iná štúdia neuviedla žiadnu zmenu hladín dynorfínu vo VTA alebo NAc u sociálne porazených potkanov Long-Evans (95). Nezhoda medzi týmito dvoma štúdiami sa dá vysvetliť rôznymi použitými kmeňmi alebo neexistenciou rozdielu medzi odolnými a vnímavými potkanmi Long-Evans v druhej štúdii. Za zmienku stojí Nocjar a kol. (95) zistili znížený dynorfín-A, ako aj znížené orexíny A a B v hypotalame porazených potkanov. Kombinovaná regulácia aktivity neurónov VTA DA týmito dvoma antagonistickými peptidmi by preto mohla sprostredkovať porážku indukovanú sociálnu averziu závislú od KOR a po sociálnej porážke by mohla byť narušená.
Už sme diskutovali (časť 1) o tom, ako môže KOR vykazovať diferenciálnu bunkovú lokalizáciu v dvoch populáciách neurónov VTA DA vyčnievajúcich na NAc alebo na PFC. Posledná správa naznačuje, že táto anatomická disociácia môže mať význam pre pochopenie účinkov chronickej sociálnej porážky. Chaudhury a jeho kolegovia (96) ukázali, že selektívna inhibícia neurónov VTA DA premietajúcich buď do NAc alebo do PFC, zvyšovala odolnosť alebo náchylnosť na opakovanú sociálnu porážku. Vďaka svojej selektívnej bunkovej lokalizácii je lákavé špekulovať, že KOR môže sprostredkovať symptómy podobné proliečivám indukované inhibíciou VTA-PFC DA dráhy.
Okrem DAergickej signalizácie nové objavy naznačujú, že prenos 5-HT môže byť modulovaný pomocou KOR aj v depresívnych modeloch založených na strese a sociálnej porážke. Elektrofyziologické experimenty (97, 98) spočiatku preukázali, že KOR reguluje neuróny 5-HT na úrovni dorzálneho raphe jadra (DRN), hlavného mozgového jadra 5-HT. Dôležité je, že záchranné experimenty ukázali, že selektívna reexpresia KOR v DRN myší KOR KO je dostatočná na obnovenie CPA indukovanej infúziou agonistu KOR v NAc (38). Spolu s predchádzajúcimi zisteniami tieto výsledky naznačujú, že KOR v PFC a KOR exprimované neurónmi prítomnými v DRN, ktoré sú zamerané na NAc (pravdepodobne neuróny 5-HT), sú potrebné a dostatočné na expresiu. averzie vyvolanej agonistom KOR. Na molekulárnej úrovni sa ukázalo, že akútna sociálna porážka spúšťa fosforyláciu KOR a p38α kinázy v DRN (14). Nábor p38a v neurónoch 5-HT je nevyhnutný, pretože pri cKO myšiach, v ktorých je p38α špecificky deletovaný z neurónov exprimujúcich serotonínový transportér (SERT) (p38α-cKO), sa odstránilo sociálne vyhýbanie vyvolané porážkou.SERT). Fosforylovaný p38a zase podporuje transláciu SERT na plazmatickú membránu, čím zvyšuje spätné vychytávanie 5-HT a pravdepodobne sprostredkuje sociálne vylúčenie. Elektrofyziologické záznamy v mozgových rezoch (40) tiež ukázali, že aktivácia KOR tlmí excitabilitu neurónov DRN 5-HT dvoma mechanizmami: predsynaptickou inhibíciou glutamatergických vstupov a postsynaptickou stimuláciou dovnútra usmerňujúcich draslíkových kanálov bránených G-proteínu (GIRK). Opakovaná expozícia stresu FS zhoršuje postsynaptické, ale nie predsynaptické účinky aktivácie KOR. Dôležité je, že v p38a-cKO bola zrušená inhibícia KIR-sprostredkovaných GIRK prúdov vyvolaná stresom.SERT myšou. Posledné dôkazy nakoniec naznačujú, že regulácia KOR DA a 5-HT neurónov sa môže konvergovať na úrovni NAc, aby sa vytvorili dysphorické a depresívne účinky. Opakovaný FS stres selektívne zvyšuje expresiu SERT na bunkovom povrchu vo ventrálnom striatume, ale nie v iných skúmaných oblastiach (dorzálny striatum, hippocampus, PFC, amygdala alebo DRN). Tomuto účinku stresu na SERT sa zabránilo farmakologickou blokádou signalizácie KOR v NAc, ale nie v DRN (16). Celkovo sa zdá, že stresujúce skúsenosti získavajú signalizačnú kaskádu CRF-dynorfín-KOR-p38a-GIRK v neurónoch DRN 5-HT, ako aj aktiváciu KOR v NAc. Tieto molekulárne adaptácie zase vedú k up-regulácii funkcie SERT v NAc a nakoniec ovplyvňujú funkciu DA, aby vyvolali behaviorálne symptómy. To, či sa podobná signalizácia DRN týka aj dlhotrvajúcich deficitov súvisiacich s náladou, najmä v súvislosti s chronickým vystavením návykovým látkam (časť 3), sa ešte musí určiť.
Okrem obvodov 5-HT a DA zahŕňajú ďalšie možné miesta regulácie nálady závislé od KOR, najmä hipokampálna neurogenéza a noradrenergický (NA) prenos. Jedna správa zistila, že u potkanov antidepresívny účinok antagonistu KOR nor-BNI (99) spojené s hippocampom, ako aj s inými štruktúrami (napr. frontálna kôra, amygdala, hippocampus a endopiriformná kôra), so zvýšenými hladinami mRNA BDNF, neurotropného faktora riadiaceho synaptickú plasticitu a neurogenézu. Na lepšie pochopenie relevantnosti tejto interakcie KOR / BDNF sú potrebné ďalšie štúdie.
Receptor opiátov Kappa na rozhraní depresie a závislosti
Zhrali sme úlohu KOR v regulácii procesov odmeňovania (časť 1) a v modulácii reakcií na stres a afektívnych stavov (časť 2). Na základe týchto údajov niekoľko skupín nedávno preskúmalo, ako môže KOR sprostredkovať súhru medzi závislosťou a depresiou. Vzťah medzi týmito dvomi poruchami je pravdepodobne obojsmerný: narkomani vykazujú silné celoživotné riziko úzkostných alebo depresívnych porúch, zatiaľ čo depresívni pacienti naopak často zneužívajú drogy na samoliečbu svojich depresívnych symptómov. Oba aspekty sa v súčasnosti riešia na zvieracích modeloch.
Citlivosť na stres, recidíva a výskyt depresívnych symptómov u závislých
Stresom vyvolaný relaps v priebehu závislosti
Hlodavčie modely CPP a samopodávanie liekov sa široko používajú na skúmanie rôznych spúšťačov relapsu alebo opätovného zahájenia správania pri hľadaní drog. Po určitom období opakovaných podmienok alebo stabilného samostatného podávania liečiva sú zvieratá opakovane vystavené pôsobeniu CPP alebo komorám operátora v neprítomnosti liečiva, takže už nie sú posilnené prostriedky na vyhľadávanie liečiv a inštrumentálne odozvy a postupne zmiznú. k zániku. Dôležité je, že po dosiahnutí vyhynutia sa relaps môže spustiť opätovným vystavením (tj „aktiváciou“) návyku na zneužívanie (obnovenie vyvolané drogami) alebo vystavením akútnemu stresoru (obnovenie vyvolané stresom). Stresujúce skúsenosti zvyčajne predstavujú hlavné celoživotné rizikové faktory vzniku depresie (100) a návykové (101) poruchy. Okrem toho drogy zneužívania zosilňujú neurobiologické a behaviorálne účinky rôznych stresorov, ktoré zase môžu zosilňovať účinky drog zneužívania v začarovanom kruhu (pozri nižšie obnovenie CPP vyvolané stresom) (102). Preto závislosť a stres úzko interagujú a základné neurobiologické mechanizmy predstavujú faktory prispievajúce k komorbidite medzi závislosťou a psychopatológiou súvisiacou so stresom.
Na základe dostupných dôkazov implikujúcich KOR v stresových účinkoch (časť 2) vedci ďalej skúmali úlohu tohto receptora pri obnovovaní vyvolanom stresom. Celkovo výsledky ukazujú, že signalizácia KOR kriticky sprostredkuje stresom vyvolané obnovenie pre rôzne zneužívané drogy. U potkanov predchádzajúca liečba antagonistom KOR (buď JDTic alebo nor-BNI) významne znížila stres vyvolaný stresom (footshock), ale nie vyvolaná kokaínom, obnovenie samoaplikácie kokaínu (41). U myší sa podobné nálezy získali pri obnove stresu a liečiva vyvolaného opätovného získania kokaínu v teste CPP [s použitím nového systémovo aktívneho antagonistu peptidu KOR s krátkym trvaním účinku (103)]. Ďalej, expozícia akútnemu alebo opakovanému stresu obnovila kokaín CPP vo WT, ale nie v KOR alebo Pdyn Myši KO ani po farmakologickej blokáde KOR (104). Stres a KOR tiež interagujú na úrovni asociačných podmienok súvisiacich s kokaínom: je známe, že stres potencuje CPP kokaínu, a tento účinok je napodobňovaný systémovou aktiváciou KOR (105). Preto KOR sprostredkuje interakcie stres / kokaín počas počiatočnej expozície lieku, ako aj po vyhynutí.
V súlade s údajmi o kokaíne, genetické a farmakologické prístupy ukázali, že stresom vyvolané obnovenie spotreby etanolu sa podobne spolieha na dynorfín a KOR v modeloch CPP aj pri samostatnom podaní (106). Tieto výsledky podporujú názor, že KOR je pro-návykové činidlo počas vystavenia stresu, na rozdiel od jeho inhibičného účinku na akútne zosilňujúce vlastnosti zneužívaných drog (pozri časť 1). Ako bude uvedené nižšie, objasnenie tohto zdanlivého paradoxu si bude vyžadovať systematické určovanie, ktoré populácie KOR sa prijímajú do celého mozgu po stresových udalostiach (a po uvoľnení centrálneho CRH a systémových kortikosteroidov) a ako sa táto stresom indukovaná signalizácia líši od aktivácie KOR ( endogénnymi dynorfínmi alebo systémovými farmakologickými látkami) u doteraz neliečených zvierat bez stresu.
Na neuroanatomickej úrovni zistenia týkajúce sa viacerých drog zneužívania a stresových modalít naznačujú, že stresom vyvolané obnovenie hľadania liekov sa spolieha na viacnásobné interakcie medzi KOR a monoaminergnými systémami, ako aj na niekoľko predných končatínových štruktúr. V DRN sú výsledky v súlade s vyššie uvedenými údajmi o CPA závislej od KOR. Obnovenie kokaínu CPP vyvolané sociálnym stresom bolo zrušené po podmienečnom vypustení p38α v neurónoch 5-HT, ako je ukázané pri použití p38α-cKO.SERT myši (14). V súvislosti so závislosťou od nikotínu sa ukázalo, že aktivácia dynorfínu / KOR signalizácie vyvolaná stresom FS potencuje nikotín CPP (20), účinku, ktorému by sa dalo zabrániť infúziou nor-BNI v amygdale. V posledne menovanej mozgovej štruktúre sa nedávne štúdie začali rozpadávať, ktoré neuróny exprimujú KOR (pozri nižšie). Budú potrebné ďalšie štúdie na vyhodnotenie toho, kde neuróny amygdaly s pozitívnym účinkom na KOR vysielajú projekcie, a či sa v tejto alebo inej mozgovej oblasti po vystavení stresu vyskytne dysregulácia nikotínových receptorov, priame ciele nikotínu.
Funkčné interakcie medzi prenosom NA a systémom dynorfín / KOR tiež prispievajú k obnoveniu hľadania drogy vyvolaného stresom. Anatomické štúdie spočiatku ukázali, že KOR je exprimovaný vo viacerých bunkových kompartmentoch v LC, hlavnom NA mozgovom jadre. Svetelná a elektrónová mikroskopia ukázali, že KOR sa prominentne ko-lokalizuje s vezikulárnym glutamátovým transportérom a CRF (107), ako aj s preprodynorfínom (108), v axonových termináloch LC. KOR je tiež exprimovaný LC NA neurónmi, pretože imunoreaktivita KOR bola nájdená v TH-pozitívnych somatodendritických procesoch (108). Elektrofyziologické záznamy naznačujú, že aktivácia KOR v LC stabilne zmierňuje neuronálnu aktiváciu dosiahnutú náborom excitačných alebo CRF pozitívnych vstupov. Naopak, aktivácia KOR nemala žiadny vplyv na spontánnu aktivitu LC neurónov (107), čo naznačuje, že agonisti KOR prevažne získavajú predsynaptické KOR za bazálnych podmienok. Na behaviorálnej úrovni sa nedávno skúmali interakcie KOR / NA v kontexte samoinjekcie heroínu (109). Na vyvolanie relapsu sa použila systémová injekcia yohimbínu na základe vlastnosti tejto zlúčeniny na aktiváciu osi HPA a NA neurónov (pôsobiace ako antagonista a)2 NA inhibičné autoreceptory). Výsledky ukázali, že yohimbín vyvolal významné obnovenie u kontrolných potkanov, ale nie u potkanov vopred liečených antagonistom KOR ani BNI. Pretože táto štúdia používala systémové podávanie yohimbínu a nor-BNI, je ťažké dospieť k záveru, či pozorované účinky boli dôsledkom blokády KOR v LC alebo v inej oblasti mozgu po aktivácii stresového systému indukovanej yohimbínom (potenciálne vedúcej k rozšíreniu). Uvoľňovanie CRF a dynorfínu). Ďalšia nedávna správa rozoberala tieto mechanizmy s lepším anatomickým rozlíšením, pričom využívala jednoduchší model správania pri opätovnom zavedení kokaínu CPP vyvolaného agonistom KOR (39). Blokáda KOR selektívne v LC čiastočne zabránila obnoveniu indukovanému KOR. Záchrana KOR v LC myší KOR KO teda čiastočne obnovila obnovenie CPP závislé od KOR. Rovnako ako iné monoaminergné obvody (110, 111), fyziologická aktivita NA neurónov závisí od viacerých podtypov receptorov, vrátane inhibičného a2-autoreceptory a postsynaptické p1- a β2-heteroreceptors. Selektívne farmakologické činidlá sa použili na preukázanie inhibície neurónov NA (a2-receptorový agonista) alebo blokáda pôsobenia NA pri postsynaptickom p1-receptory (p1-antagonista), obidva zosilnili obnovenie vyvolané KOR. Tieto výsledky naznačujú model, pri ktorom inhibícia NA neurónov sprostredkovaná stresom a KOR prispieva k relapsu a sú v súlade s predchádzajúcimi údajmi, ktoré ukazujú, že aktivácia LC KOR lokálne znižuje neuronálnu aktivitu. Je zaujímavé, že tak kokaínom vyvolané obnovenie kokaínového CPP, ako aj CPA vyvolané KOR neboli ovplyvnené manipuláciou signalizácie NA, čo naznačuje, že súhra KOR / NA selektívne sprostredkuje aspekty súvisiace so stresom pri hľadaní drog. Vo vyššie uvedenej štúdii Yohimbín vyvolal relaps, zatiaľ čo sa považuje za aktivátor osi HPA aj neurónov NA. Zosúladením oboch štúdií by sa dalo predpokladať, že tieto počiatočné stimulačné účinky Yohimbínu môžu nasledovať a nakoniec pôsobiť inhibícia LC NA neurónov vyvolaná CRF a KOR, čo vedie k relapsom. Nakoniec tieto údaje vyvolávajú niekoľko otázok pre budúce štúdie: ako interagujú receptory CRF a KOR v LC? Ktoré molekulárne signálne dráhy sa získavajú v LC neurónoch po aktivácii KOR a sú podobné tým, ktoré sú opísané v DRN? Ktoré štruktúry predných mozgov sú ovplyvnené aktiváciou LC KOR?
Nedávno sa objavila synaptická plasticita ako ďalšia úroveň analýzy na lepšie pochopenie obnovenia vyhľadávania drog sprostredkovaného KOR. Na základe predchádzajúcich dôkazov, že: (i) stres zhoršuje dlhodobé potencovanie (LTP, forma dlhodobého zlepšenia synaptického prenosu medzi dvoma neurónmi) vo VTA a že (ii) KOR reguluje mezolimbickú dráhu (časť 2). , nedávna správa skúmala moduláciu KOR LTP vo VTA ako funkciu stresu (112). Výsledky ukázali, že systémová farmakologická blokáda KOR zabránila stresom indukovanej inhibícii LTP pri GABAergických synapsiách (LTP)GABA), ale nie zosilnenie excitačných synapsií vyvolané stresom v rámci VTA. Aktivácia KOR vo VTA bola dostatočná na napodobnenie účinku stresu a na blokovanie LTPGABA v DA neurónoch. Dôležité je, že infúzia intra-VTA ani-BNI, prior na FS stres, bolo preukázané, že bráni stresu vyvolanému obnoveniu kokaínového samopodania. Rovnaká skupina vyšetrovateľov ďalej charakterizovala kinetiku súhry stres / KOR (113) sledovaním KOR a glukokortikoidového receptora (GR), ktorý sa aktivuje počas stresových zážitkov a systémového endogénneho uvoľňovania kortikosteroidov. Po FS strese bola GR prechodne prijatá (počas 1 dňa), zatiaľ čo najmenej 4 dní tonickej aktivácie KOR bolo potrebné na sprostredkovanie dlhotrvajúcich účinkov stresu na LTP.GABA v DA neurónoch. Dôsledne blokuje signalizáciu KOR po FS stres zabránil opätovnému zavedeniu kokaínovej samopodávky. Celkovo tieto dve štúdie silne naznačujú, že blokáda LTP závislá od GR a KORGABA v DA neurónoch zásadne sprostredkuje stresom vyvolané obnovenie hľadania liekov. Na základe týchto údajov sa zdá pravdepodobné, že v modeloch reakcie na stres a závislosti sa po aktivácii KOR môžu vyskytnúť aj rôzne procesy plasticity naprieč viacerými oblasťami mozgu.
Celkovo je systém dynorfín / KOR kriticky zapojený do relapsu rôznych živočíšnych paradigiem a zneužívania drog prostredníctvom komplexných interakcií so signalizáciou 5-HT, DA a NA. Za východiskových podmienok akútna aktivácia KOR inhibuje zosilňujúce vlastnosti zneužívaných liekov (časť 1). Naproti tomu údaje o hlodavcoch naznačujú, že u ľudí môže nábor KOR počas stresových životných skúseností sprostredkovať opätovné nájdenie drogovo závislých u závislých jednotlivcov, ktorí sa snažia dosiahnuť abstinenciu od drogy, a preto môže prispieť k udržaniu závislosti.
Vznik depresívnych symptómov u závislých
Zvýšená reaktivita na stres počas dlhodobého vystavenia a abstinencie zo zneužívania drog prispieva k vzniku depresívnych symptómov, ktoré sa potom môžu vyvinúť do chronických stavov nezávisle od návykovej poruchy.
Ukázalo sa, že chronické vystavenie návykovým látkam zosilňuje endogénnu signalizáciu prostredníctvom KOR. Opakovaná expozícia kokaínu zvýšila koncentrácie dynorfínov v striate a substantia nigra u potkanov (114). Podobne viedlo k zvýšeniu dlhodobého podávania heroínu Pdyn expresia v škrupine NAc a centrálnom jadre amygdaly, bez vplyvu na Penk, gén kódujúci opioidné peptidy enkefalínu pôsobiaci prednostne na MOR a DOR (115). Chronický alkohol je tiež spájaný so zvýšenou expresiou a uvoľňovaním dynorfínu v NAc (116, 117) a amygdala (118). Ako už bolo uvedené, k zvýšenému uvoľňovaniu dynorfínu v NAc pravdepodobne dôjde prostredníctvom signálnej dráhy cAMP – CREB (119). Preto lieky zneužívania zvyšujú uvoľňovanie DA v NAc, čo vedie k zosilnenej a predĺženej aktivácii receptora DA D1, receptora, ktorý sa viaže na stimulačný Gs-proteins. To zasa zvyšuje tvorbu vnútrobunkových cAMP a zvyšuje väzbu CREB na jeho prvky genómovej odpovede, čo vedie k zvýšenej expresii Pdyn gen. Tieto nálezy boli zdôvodnené u ľudí vo frontálnych kortikálnych oblastiach, ktoré podobne ako NAc dostávajú intenzívnu inerváciu DA. V štúdii skúmajúcej tkanivá post mortem od alkoholikov 14 oproti zdravým kontrolám 14, sa zvýšili Pdyn V dorsolaterálnom PFC boli pozorované mRNA a dynorfínové peptidy A a B, ako aj zvýšené KOR mRNA v orbito-frontálnom kortexe, zatiaľ čo u ostatných opioidných peptidov a receptorov sa nezistila žiadna zmena (120) v týchto regiónoch.
Kvôli svojej robustnej prodepresívnej aktivite (časť 2) sa zvýšená expresia systému dynorfín / KOR po dlhodobej expozícii zneužívajúcim látkam podieľa na averzívnych symptómoch akútneho vysadenia, ako aj na výskyte depresívnych symptómov počas dlhých fázy stiahnutia alebo abstinencia. Negatívny vplyv ovplyvňuje spotrebu drog (hypotéza „samoliečby“), čím sa posilňuje vyhľadávanie liekov a prispieva k závažnosti závislosti. Okrem toho môžu emocionálne poruchy vyvolané drogami viesť u zraniteľných jedincov k depresívnym poruchám, ktoré sa vyvíjajú nezávisle od počiatočného zneužívania návykových látok. V modeloch hlodavcov je akútne stiahnutie z chronickej expozície etanolu spojené s negatívnymi emocionálnymi stavmi [pozri príklady v Ref. (121-124), vrátane behaviorálnych charakteristík, ktoré sa zvyčajne označujú ako úzkosť- (125) alebo súvisiace s depresiou (126)]. Je pravdepodobné, že obe tieto dimenzie emocionálnych reakcií interagujú (127-129) a že úzkostné správanie vyvolané stiahnutím môže zosilniť depresívnu symptomatológiu. U potkanov môže byť závislosť od etanolu preukázaná chronickým a pasívnym vystavením etanolovej tekutej diéte (125) alebo do etanolových pár (130). U potkanov Wistar (125) sa preukázalo, že závislosť sa prejavuje ako zosilnené správanie podobné úzkosti (hodnotené pri teste so zvýšeným plus bludiskom) počas akútneho vysadenia a tento účinok bol blokovaný systémovou liečbou antagonistom KOR nor-BNI. Kissler a kol. (130) tiež zistili, že akútne ukončenie závislosti na etanole sa spája so zvýšeným samoaplikáciou operátora s alkoholom a so zvýšením ultrazvukovej vokalizácie 22-kHz, čo predstavuje „etologicky platné správanie, ktoré ľahko rozlišuje negatívne afektívne stavy"(131). Tieto zmeny správania spojené so zvýšenou imunoreaktivitou Dynorphin-A v kapsulárnej oblasti centrálneho amygdaly (CeA) a zvýšenou agonistom stimulovanou väzbou G-proteínu KOR [merané pomocou klasickej [35S] -GTPyS metóda (132)]. Ukázalo sa, že blokáda KOR v CeA bráni samoaplikácii eskalovaného etanolu u závislých krýs. Účinok tejto miestnej manipulácie na ultrazvukové vokalizácie sa neposudzoval; je však pravdepodobné, že signalizácia CeA KOR môže prispieť k negatívnemu ovplyvneniu po chronickej expozícii etanolu. Na úrovni obvodu sa začala oceňovať iba lokalizácia KOR v amygdale a jej fyziologický význam a posledné výsledky naznačujú, že receptor sa lokalizuje hlavne na predsynaptických termináloch GABAergických neurónov (133). Podávanie agonistu KOR a antagonistu na plátky preparátu tkaniva potkana amygdala trvalo znížilo a zvýšilo GABAergický prenos [miniatúrne IPSC, (21)]. Prekvapivo sa zistilo, že tieto dve zlúčeniny majú inverzné účinky po denných reláciách samopodania kokaínu a v uvedenom poradí vyvolali zvýšenú alebo zníženú GABAergickú aktivitu. Tieto účinky sa pozorovali iba u potkanov, ktoré zvyšovali spotrebu kokaínu počas dlhých (6 h) relácií samoaplikácie, ale nie u potkanov vykazujúcich stabilnú spotrebu kokaínu počas krátkych (1 h) relácií. Preto, zatiaľ čo chronická expozícia zneužívaným liekom zosilňuje signalizáciu dynorfínu / KOR, je tiež možné, že strata kontroly nad užívaním drog môže špecificky modifikovať čistý vplyv aktivácie KOR na konkrétne neurónové obvody (ako je tu uvedené v CeA). , pravdepodobne v dôsledku zmien v bunkových typoch exprimujúcich KOR alebo v bunkovej lokalizácii KOR. Na úrovni správania mikro-infúzia CeA nor-BNI oslabila zvýšené správanie podobné úzkosti (v paradigme defenzívneho pochovávania), ktoré sa pozorovalo počas vysadenia chronických, experimentálne podaných injekcií kokaínu. Aj keď by sa tento účinok blokovania KOR mal testovať aj po dobrovoľnej konzumácii kokaínu, tieto výsledky jasne naznačujú, že amygdala KOR reguluje emočné reakcie počas vysadzovania kokaínu.
Počas opakovaných cyklov intoxikácie a abstinenčných príznakov, ktoré charakterizujú závislosť, sa niektoré environmentálne narážky progresívne spájajú s negatívnymi afektívnymi stavmi a potom môžu vyvolávať averzívne účinky nezávisle od akejkoľvek expozície lieku [dokonca aj vrátane abstinenčných príznakov (134)]. V tomto duchu Berger a kol. (19) ukázali, že ultrazvukové vokalizácie 22-kHz vyvolané vzduchovým vdýchnutím sa zosilňujú počas sťahovania od závislosti na etanole (indukovanej nútenou expozíciou parám etanolu 2 za týždeň) a tento účinok bol v závislosti od dávky blokovaný systematickým antagonizmom KOR. V ďalšej sérii experimentov autori spájali neutrálny zápach (mandľová vôňa) s averzívnymi vlastnosťami systémovej aktivácie KOR. Zaujímavé je, že opätovné vystavenie tohto podmieneného zápachu ukázalo, že potencuje samo-podávanie etanolovo-operatívnym potkanom u nezávislých potkanov a tento účinok bol blokovaný systémovou blokádou KOR. Podobne u ľudí môže opakovaná expozícia kontextovým narážkam, ktoré boli opakovane spárované s negatívnym účinkom vyvolaným abstinenčnými príznakmi, viesť k dysforickému stavu závislému od KOR a potenciovať hľadanie liekov, a tým prispievať k udržaniu závislosti a vzniku depresívnych symptómov.
Emocionálne následky zneužívania drog siahajú ďaleko za fázu akútneho vysadenia, definovanú ako obdobie, počas ktorého sa liek vylučuje z tela. V nedávnej štúdii sa skúmali dlhodobé zmeny závislé od KOR spojené s predlžovaným odobratím etanolu (135). Potkanom sa kŕmila strava s tekutým alkoholom počas 25-30 dní, pričom sa použilo orálne samo-podávanie v paradigme s dvoma fľašami. Šesť týždňov po odstránení etanolu sa u potkanov zdržiavajúcich sa v etanole potenciovalo správanie podobné úzkosti (merané bezprostredne po záťažovom záťaži 20-min, vo zvýšenom plus bludisku). Tento účinok bol pred testovaním blokovaný nor-BNI predúpravou 24 h pred testovaním, čo naznačuje, že zvýšená reaktivita dynorfínu / KOR na stres môže pretrvávať veľmi dlhé obdobia po počiatočnej expozícii etanolu. Naša skupina nedávno rozšírila tento rastúci počet dôkazov na zneužívanie opiátov a zapojila KOR do emocionálnych deficitov počas dlhodobej abstinencie drog u myší. Najprv sme ukázali, že abstinencia morfínu progresívne vedie k vzniku zvýšeného zúfalstva v správaní (pri teste odpruženia chvosta) a sociálneho sťahovania (136, 137). Obidva deficity boli zistené 4 týždne, ale nie 1 týždeň po chronických experimentálne aplikovaných vysokých dávkach morfínu. chronický na os liečba antidepresívom fluoxetínom (selektívnym inhibítorom spätného vychytávania serotonínu) počas 4-týždňovej doby abstinencie zvrátila deficity vyvolané morfínom. Ďalej metabolizmus 5-HT (136) a funkcie receptora 5-HT1A (138) boli deregulované počas abstinencie morfínu, najmä v DRN, čo naznačuje dôležitý príspevok mechanizmov 5-HT. Posilnením tohto modelu sme charakterizovali mierne odlišný kinetický vzorec pomocou heroínu (139): v 4 týždňoch abstinencie sa u myší ošetrených heroínom zistila iba sociálna abstinencia; v 7 týždňoch abstinencie bol tento počiatočný príznak sprevádzaný zvýšeným behaviorálnym zúfalstvom (v teste FS). Dôležité je, že sme preukázali, že tento výrazný pokles sociálnych interakcií (pozorovaný pri abstinencii morfínu a heroínu) závisí od aktivácie MOR aj KOR (139): tento fenotyp chýba: (i) u cKO myší, u ktorých bol MOR špecificky deletovaný v DRN pred liečbou heroínom; a (ii) u konštitutívnych myší KOR KO. Vzhľadom na predchádzajúce údaje o súhre 5-HT a DA na úrovni NAc v modeloch CPA závislých od KOR a kokaínu CPP je zaujímavá možnosť, že podobné monoamínové interakcie môžu prispieť k emočnému narušeniu počas abstinencie opiátov, potenciálne prostredníctvom podobných molekulárnych kaskád. ,
Dôležitou úlohou budúceho výskumu bude skúmať emočné reakcie v kontexte sofistikovanejších modelov návykových návykov. Vo fylogenickej a translačnej perspektíve a pomocou paradigiem samoaplikácie bolo niekoľko skupín schopných transponovať kritériá závislosti DSM-IV do reprodukovateľných abnormalít správania vyvolaných liekmi vrátane vzniku nutkavého hľadania liekov a užívania drog napriek nepriaznivým následkom. (140, 141). Predpokladáme, že takéto aberantné vzorce prijímania liekov môžu tiež viesť k silnejším a dlhodobejším emocionálnym deficitom u hlodavcov a môžu predstavovať lepšie modely emočnej komorbidity spojenej so závislosťou. Takéto prístupy majú tiež potenciál odhaliť, v dimenzionálnom prístupe, vlastnosti správania, ktoré nielen predpovedajú prechod na nutkavé užívanie drog (ako je vysoká impulzivita), ale tiež riziko emočnej komorbidity.
Celkovo rýchlo sa rozvíjajúca literatúra KOR stimulovala veľký záujem o vývoj antagonistov KOR ako farmakoterapie depresívnych a úzkostných porúch, ako aj o zlepšenie regulácie stresu a zníženie dysforie v kontexte závislosti. Aj keď niektoré ligandy KOR nepreukázali optimálne farmakologické vlastnosti, iné sa ukázali ako životaschopní kandidáti na lieky (142). Stručne povedané, antagonisty KOR môžu (i) blokovať stresom indukovanú potencovanie konzumácie liečiva, (ii) zabrániť stresom indukovaným relapsom počas abstinenčných období a (iii) obmedzujú negatívne emocionálne stavy počas akútneho stiahnutia aj dlhšie trvajúcich abstinenčných období. Aj keď dlhodobé sledovanie a dobre kontrolované štúdie sú u drogovo závislých metodicky náročné, tieto výsledky sú v súlade s klinickou správou o depresívnych zneužívateľoch opiátov o prospešných účinkoch buprenorfínu, duálneho agonistu MOR / antagonistu KOR (v porovnaní s metadónom, čistý agonista MOR) (23); ďalšia štúdia však nezistila rozdiel medzi týmito dvoma zlúčeninami (143). Intenzívny výskum vo farmakológii KOR už priniesol nepreberné množstvo [Zyklofínu (103), LY-2456302 (144, 145)] a dlhodobo pôsobiace (nor-BNI, GNTI, JDTic) antagonisty (146). Budúce štúdie budú musieť starostlivo analyzovať svoje príslušné signalizačné vlastnosti v závislosti od štrukturálnej konformácie, ktorú dosiahli s KOR, tj sľubné pole zaujatého agonizmu [pozri napríklad odkaz č. (147-150)]. Pri porovnaní signalizácie KOR naprieč hlodavcami a ľudskými druhmi sa môžu objaviť ďalšie špecifiká (151) alebo ako funkcia genetických polymorfizmov (152-154). Taktiež nedávna možnosť štúdia ľudského KOR in vivo, s použitím PET-Scanov s rádioaktívnym sledovačom 11C-LY2795050 (155), je sľubný. Z dlhodobého hľadiska majú farmakogenomické prístupy potenciál predpovedať individualizované spôsoby liečby zamerané na KOR, a preto sa môžu stať kľúčom k účinným klinickým predpisom.
Keď depresia predchádza závislosti
Aby sa riešili neurobiologické mechanizmy komorbidity medzi depresiou a závislosťou, ďalším komplementárnym prístupom v zvieracích modeloch je študovať, ako môžu depresívne stavy zosilňovať behaviorálne účinky a vzorce konzumácie drog zneužívaných (36, 156). V porovnaní s inverznou príčinnou súvislosťou zapríčinenou komorbiditou bol neskorší aspekt zle študovaný a veľmi málo štúdií skúmalo potenciálnu úlohu KOR.
V tomto rámci sú dostupné dôkazy o hlodavcoch nejednotné a modely depresie založené na chronickom strese boli spojené buď so zvýšenými účinkami zneužívania drog (senzibilizácia ciest odmeňovania, ktoré by boli v súlade s ľudskou komorbiditou), alebo so zníženými účinkami. Krishnan a kol. (93) ukázali, že myši, ktoré sú náchylné na chronické účinky na spoločenské porážky, u ktorých sa vyvinú dlhotrvajúce depresívne vlastnosti, vrátane zníženej preferencie sacharózy a sociálneho vylúčenia, tiež vykazujú významný CPP pri dávkach kokaínu, ktoré nevystužujú u neporazených myší alebo u porazených myší. ale odolné myši.
Chronický mierny stres je ďalším modelom depresie, ktorý je založený na nepredvídateľnej expozícii hlodavcov viacerým miernym stresorom, zvyčajne počas 4 – 8 týždňov. Tento model sa vo veľkej miere používa z dôvodu jeho tvárovej, konštrukčnej a prediktívnej platnosti (157-159). Najbežnejšou behaviorálnou produkciou v experimentoch s chronickým miernym stresom (CMS) je znížená preferencia (nad vodou) pre roztok sacharózy alebo anedónia. Zdá sa, že tento anhedonický fenotyp sa rozširuje aj na posilňujúce vlastnosti návykových látok, ako je zníženie CPP amfetamínu (160) a morfín (161) bola hlásená po CMS u potkanov. Prekvapivo nie je k dispozícii žiadna štúdia, podľa našich vedomostí, o účinkoch CMS u KOR KO myší: je expresia KOR zosilnená u stresovaných WT myší? V ktorých mozgových oblastiach? Boli by myši KOR KO chránené pred účinkami chronického stresu? Al-Hasani a kol. Sa zaoberajú touto medzerou v literatúre. nedávno preskúmali účinky troch stresujúcich spôsobov na obnovenie CPP: CMS, „subchronická sociálna porážka“ (kratšia 5-dňová forma sociálnej porážky) a jediný akútny stres FS (162). Výsledky ukázali, že, ako už bolo opísané, akútny stres potencuje KOR-sprostredkovanú obnovu kokaínu CPP. Na rozdiel od toho sa zistilo, že CMS aj subchronická sociálna porážka utlmujú obnovenie kokaínu a nikotínu CPP závislé od agonistu KOR. Ako sa očakávalo, CMS neovplyvnilo obnovenie kokaínu alebo nikotínu CPP vyvolané liekmi, čo prispelo k predchádzajúcim dôkazom o špecifickom význame KOR pri recesii vyvolanom stresom. Tieto kontraintuitívne výsledky naznačujú, že prinajmenšom v modeloch hlodavcov môže mať CMS ochranné alebo adaptačné účinky proti relapsu lieku, čo je pojem, ktorý sa zle hodí k epidemiologickým a klinickým nálezom u ľudí.
Celkovo uvažujeme, že správanie podobné anedónii po CMS alebo dlhodobej sociálnej porážke môže znížiť akútne zosilňujúce vlastnosti návykových látok (ako sa hodnotí pomocou paradigiem preferencie drogovej závislosti, vyhynutia a relapsu), čo môže zahŕňať mechanizmus závislý od KOR. , Zároveň môže stres vyvolaná anhedónia tiež potenciovať vznik nutkavého užívania drog počas chronického dobrovoľného užívania drog zneužívania, a tým uprednostňovať vstup do závislosti. Aby sa preskúmala táto možnosť, budúce štúdie budú v ideálnom prípade kombinovať dve sady pokročilých behaviorálnych paradigiem: najprv CMS alebo chronickú sociálnu porážku, po ktorej bude nasledovať rozšírené operatívne podávanie liekov. V súčasnosti dostupné množstvo cKO myší by sa malo ukázať ako užitočné pri lepšom porozumení úlohy KOR v týchto kombinovaných predklinických prístupoch k komorbidite.
Budúce smery a závery
Hlavnou výzvou v budúcnosti bude odhalenie dynamických prispôsobení endogénneho systému dynorfín / KOR, keď sa objaví a vyvíja narušenie nálady a odmeňovania. Táto otázka má významný klinický význam vzhľadom na chronickosť týchto dvoch stavov. Dostupné dôkazy naznačujú najmä to, že KOR vykonáva viacnásobné kontroly nad hlavnými monoamínmi u hlodavcov. Je zaujímavé, že výskum závislostí naznačuje, že opakované vystavenie drogám zneužívajúcim spôsobom narúša vzájomné inhibičné mechanizmy spätnej väzby medzi monoaminergnými jadrami, ktoré môžu sprostredkovať dlhodobú poruchu správania (163, 164). Či také mechanizmy narušujú reguláciu nálady závislú od KOR, je v súvislosti s komorbiditou zaujímavá hypotéza.
Hromadenie dôkazov v oblasti KOR nedávno viedlo lekárov k tomu, aby vykonali štúdie a klinické skúšky mozgu (22). Nedávno bola prvá štúdia PET-Scan s použitím rádioaktívneho antagonistu KOR schopná preukázať významné a rozsiahle narušenie KOR. in vivo dostupnosť u jedincov, ktorí trpia strachom a dysforickými symptómami po vážnom vystavení traume (165). Aj keď výsledky sú pekne v súlade s údajmi o KOR a mezolimbickej dráhe u zvierat, naznačujú tiež, že rovnako dôležité môžu byť aj iné oblasti mozgu, ktoré sú v súčasnosti v predklinických podmienkach zle preskúmané (napr. Talamus a ostrovná kôra). Budú sa vyžadovať ďalšie štúdie na ďalšie posúdenie dostupnosti KOR v dobre charakterizovaných kohortách depresívnych, závislých a komorbidných jedincov. Nakoniec, z farmakologického hľadiska, rýchlo sa rozvíjajúce pole zaujatého agonizmu (alebo signalizácie orientovanej na ligand) vyvoláva veľké nádeje pre terapeutiká zamerané na KOR (149). Hlavným cieľom v oblasti receptorov spojených s G-proteínom je identifikácia odlišných signálnych dráh, ktoré môžu fungovať na kontrolu špecifických behaviorálnych reakcií. V blízkej budúcnosti budú takéto prístupy pravdepodobne pomáhať pri vývoji antidepresív, ktoré pôsobia ako antagonisty KOR a postrádajú potenciálne súvisiace nepriaznivé účinky (napr. Hyperalgézia).
Na záver sme v súčasnom prehľade zhrnuli veľké množstvo dôkazov podporujúcich úlohu KOR pri regulácii odmeňovania a nálady. Tiež sme opísali, ako je tento receptor ideálne umiestnený na sprostredkovanie silných interakcií medzi dvoma častými a závažnými psychiatrickými poruchami, závislosťou a depresiou. Celkovo predklinický výskum KOR ilustruje, ako transverzálne štúdie na viacerých zvieracích modeloch majú potenciál identifikovať mozgové mechanizmy, ktoré prispievajú k transdiagnostickým patofyziologickým procesom, a preto predstavujú kľúčové terapeutické ciele na zvládnutie komorbidity, jedného z najvýznamnejších globálnych problémov duševného zdravia. zdravie.
Vyhlásenie o konflikte záujmov
Autori vyhlasujú, že výskum bol vykonaný bez obchodných alebo finančných vzťahov, ktoré by mohli byť interpretované ako potenciálny konflikt záujmov.
Poďakovanie
Autori ďakujú Dr. Laure Fiori za kritické prečítanie rukopisu. Túto prácu podporila agentúra Agence Nationale de la Recherche (ANR-Abstinence).
Referencie
;