Úloha CRF a CRF-príbuzných peptidov na temnej strane závislosti (2014)

abstraktné

Koncepčný rámec: závislosť, stres a temná strana

Drogová závislosť je chronicky recidivujúca porucha charakterizovaná (i) nutkanie hľadať a užívať drogu, (ii) strata kontroly pri obmedzení príjmu a (iii) výskyt negatívneho emocionálneho stavu (napr. dysforia, úzkosť, podráždenosť), ktorý odráža motivačný abstinenčný syndróm, keď je zabránený prístup k droge (tu definovaný ako závislosť) (Koob a Le Moal, 1997,Koob a Le Moal, 2008). Závislosť bola koncipovaná ako vyvíjajúca sa porucha, ktorá pozostáva z troch fáz -zaujatie / anticipácia, flám / intoxikáciaa stiahnutie / negatívny vplyv—V ktorej impulzivite často dominuje v počiatočných štádiách a kompulzívnosť dominuje v terminálnych štádiách. Keď sa jednotlivec presúva z impulzívnosti na nutkavosť, dochádza k posunu od pozitívneho posilnenia poháňaného motivovaným správaním k negatívnemu posilneniu poháňajúcemu motivované správanie (Koob, 2004). Negatívne zosilnenie možno definovať ako proces, ktorým odstránenie averzívneho stimulu (napr. Negatívny emocionálny stav odňatia lieku) zvyšuje pravdepodobnosť odpovede (napr. Príjem drog indukovaný závislosťou). Tieto tri štádiá sú konceptualizované tak, že vzájomne interagujú, sú intenzívnejšie a nakoniec vedú k patologickému stavu známemu ako závislosť (Koob a Le Moal, 1997).

Tento prehľad sa zameriava na úlohu faktora uvoľňujúceho kortikotropín (CRF) v tom, čo bolo opísané ako „temná strana“ cyklu závislosti (tj stiahnutie / negatívny vplyv etapa cyklu závislosti a prvky fáza zaujatia / očakávania). Rôzne drogy vytvárajú rôzne vzorce závislosti s dôrazom na rôzne zložky cyklu závislostí, ale všetky návykové lieky vykazujú niektoré spoločné prvky relevantné pre temnú stránku závislosti. Medzi spoločné prvky patrí hlboká nevoľnosť, dysforia a úzkosť počas vysadenia, syndróm dlhodobého abstinencie charakterizovaný stavom úzkosti / dysforie na nízkej úrovni a vysokou zraniteľnosťou k relapsu, keď je vystavený akútnemu stresoru. Predpokladá sa, že CRF hrá kľúčovú úlohu pri úzkostných / stresových účinkoch akútneho vysadenia, úzkostných / stresových účinkov dlhotrvajúcej abstinencie a relapsu užívania drog počas dlhotrvajúcej abstinencie vyvolanej stresormi.

Úloha CRF v temnej strane komponentu závislosti je založená na teórii oponenta procesu, ktorá bola rozšírená do domén neurobiológie závislosti na drogách z neurocirkuitárneho hľadiska. Bol navrhnutý alostatický model mozgových motivačných systémov na vysvetlenie pretrvávajúcich zmien v motivácii, ktoré sú spojené so závislosťou na závislosti (Koob a Le Moal 2001,Koob a Le Moal 2008). V tejto formulácii je závislosť koncipovaná ako cyklus zvyšujúcej sa deregulácie mechanizmov odmeňovania / odmeňovania mozgu, ktorý vedie k negatívnemu emocionálnemu stavu, ktorý prispieva k nutkavému užívaniu drog. Counteradaptívne procesy, ktoré sú súčasťou normálneho homeostatického obmedzenia funkcie odmeňovania, sa nevracajú v rámci normálneho homeostatického rozsahu. Predpokladá sa, že tieto kontraadaptívne procesy sú sprostredkované dvoma mechanizmami: neuroadaptácie v rámci systému (zmeny v odmeňovacích cestách) a neuroadaptácie medzi systémami (nábor mozgových stresových systémov) (Koob a Bloom, 1988; Koob a Le Moal, 1997, 2008). Nábor mozgových stresových systémov, ktorých CRF je pravdepodobne prominentnou súčasťou, poskytuje jednu kľúčovú súčasť negatívnych procesov zosilnenia, ktoré vedú k nutkavosti závislosti (Koob, 2008).

Faktor uvoľňujúci kortikotropín

CRF je polypeptid 41-aminokyselina, ktorý má hlavnú úlohu pri koordinácii stresovej reakcie tela sprostredkovaním hormonálnych, autonómnych a behaviorálnych reakcií na stresory. CRF (tiež nazývaný hormón uvoľňujúci kortikotropín, aj keď je podľa Medzinárodnej únie farmakologickej klasifikácie CRF) klasickými technikami sekvencovania peptidov (Vale a kol., 1981). Následne boli génmi kódujúcimi tri paralogy CRF - urokortíny 1, 2 a 3 (Ucn 1, Ucn 2, Ucn 3), s Ucn 2 a Ucn3, tiež označované ako peptidy súvisiace so streskopínom a streskopín, v uvedenom poradí. biologické prístupy. Agonisty CRF sa nachádzajú v rybách (urotenzín), žabách (sauvagín) a cicavcoch (urokortín). Urocortin bol pomenovaný pre svoju sekvenčnú podobnosť s kaprom urotenzínom I (63%, „uro“) a cicavčím CRF (45%, „kort“). Dva receptory spojené s G-proteínom (CRF₁, CRF₂), že peptidy CRF / Ucn sa viažu a aktivujú s rôznymi afinitami, boli podobne identifikované (Bale a Vale, 2004; Fekete a Zorrilla, 2007). Farmakologické a transgénne štúdie ukazujú, že CRF mozgu a hypofýzy₁ receptory sprostredkovávajú mnoho funkčných stresom podobných účinkov systému CRF (Heinrichs a Koob, 2004). Predchádzajúce recenzie, ktoré sme uskutočnili my a iní, skúmali biológiu systémov CRF (Bale a Vale, 2004; Heinrichs a Koob, 2004).

CRF má širokú distribúciu v mozgu, ale najmä vysoké koncentrácie bunkových telies v paraventrikulárnom jadre hypotalamu, bazálnom prednom mozgu (najmä v rozšírenom amygdale) a mozgovom kmeni (Swanson a kol., 1983). Centrálne podávanie CRF napodobňuje behaviorálnu reakciu na aktiváciu a stres u hlodavcov a podávanie kompetitívnych antagonistov CRF receptora má všeobecne antistresové účinky (Heinrichs a kol., 1994; Menzaghi a kol., 1994; Spina a kol., 2000; Recenzie, pozri Dunn a Berridge, 1990; Koob a kol., 1994, 2001; Sarnyai a kol., 2001) (Tabuľka 1). Z dvoch hlavných identifikovaných receptorov CRF, CRF₁ aktivácia receptora je spojená so zvýšenou citlivosťou na stres (Koob a Heinrichs, 1999) a CRF₂ aktivácia receptora je spojená so znížením príjmu potravy a zníženou citlivosťou na stres (Spina a kol., 1996; Pelleymounter a kol., 2000; ale vidíte Ho et al., 2001; Takahashi a kol., 2001; Fekete a Zorrilla, 2007). Početné, selektívne CRF prenikajúce hematoencefalickou bariérou₁ Boli vyvinuté antagonisty receptorov, ale žiadne malé molekuly CRF prenikajúce do mozgu₂ Vyvinuli sa antagonisti (Zorrilla a Koob, 2007). V dôsledku toho sa vykonalo veľké množstvo práce na objasnení úlohy CRF₁ receptory v závislosti na obmedzenej práci na CRF₂ receptor (pozri nižšie).

Hormonálne stresové systémy: Hypotalamicko-hypofýza-nadobličková os

Kľúčovým prvkom reakcie tela na stres súvisiaci so závislosťou je os hypothalamicko-hypofýzy nadobličiek (HPA), systém do značnej miery riadený CRF v paraventrikulárnom jadre hypotalamu (Obrázok 1). Os HPA sa skladá z troch hlavných štruktúr: paraventrikulárne jadro hypotalamu, predný lalok hypofýzy a nadobličky (prehľad pozri v časti Smith a Vale, 2006). Neurosekretórne neuróny v strednom parvocelulárnom subdivízii paraventrikulárneho jadra syntetizujú a uvoľňujú CRF do portálnych krvných ciev, ktoré vstupujú do prednej hypofýzy. Viazanie CRF na CRF₁ receptor na hypofýze kortikotropíny indukuje uvoľňovanie adrenokortikotropného hormónu (ACTH) do systémového obehu. ACTH zase stimuluje syntézu a sekréciu glukokortikoidov z kôry nadobličiek. Os HPA je jemne vyladená negatívnou spätnou väzbou od cirkulujúcich glukokortikoidov, ktoré pôsobia na receptory glukokortikoidov v dvoch hlavných oblastiach mozgu: paraventrikulárne jadro hypotalamu a hippocampus. Hypofyziotropné neuróny paraventrikulárneho jadra hypotalamu sú inervované mnohými aferentnými projekciami, vrátane mozgového kmeňa, iných hypotalamických jadier a predných mozgových štruktúr.

Extrahypotalamické systémy CRF

CRF sa tiež nachádza mimo osi HPA na riadenie autonómnych a behaviorálnych reakcií na stresory. Podstatná imunoreaktivita podobná CRF je prítomná v neokortexe, rozšírenom amygdale, mediálnom septe, hypotalame, talame, mozočku a autonómnych jadrách stredných mozgov a zadných mozgov vrátane ventrálnej tegmentálnej oblasti (Charlton a kol., 1987; Swanson a kol., 1983). Distribúcia projekcií Ucn 1 sa prekrýva s CRF, ale má aj iné rozdelenie, vrátane vizuálnych, somatosenzorických, zvukových, vestibulárnych, motorických, tegmentálnych, parabrachiálnych, pontínových, stredných raphe a mozgových jadier (Zorrilla a Koob, 2005). CRF₁ Receptor má výraznú, rozsiahlu expresiu v mozgu, ktorá sa významne prekrýva s distribúciou CRF a Ucn 1.

Endogénny selektívny CRF₂ agonisty - urokortíny typu 2 Ucn 2 (Reyes a kol., 2001) a Ucn 3 (Lewis a kol., 2001) —Odlišujú sa od Ucn 1 a CRF v ich neurofarmakologických profiloch. Ucn 2 a Ucn 3 vykazujú vysokú funkčnú selektivitu pre CRF₂ receptor a majú neuroanatomické distribúcie, ktoré sú odlišné od distribúcií CRF a Ucn 1 (Obrázok 2). Ucn 2 a Ucn 3 sú obzvlášť významné v hypotalamických jadrách, ktoré exprimujú CRF₂ receptor, vrátane supraoptického jadra, magnocelulárnych neurónov paraventrikulárneho jadra a predného mozgu, vrátane ventromediálnej hypotalamy, laterálneho septa, jadra strie terminis a mediálnej a kortikálnej amygdaly (Li et al., 2002). CRF_{2 (a)} izoforma receptora je lokalizovaná neuronálne v mozgových oblastiach odlišných od oblastí CRF / Ucn 1 / CRF₁ receptorový systém, ako je ventromediálne hypotalamové jadro, paraventrikulárne jadro hypotalamu, supraoptické jadro, jadro tractus solitarius, area postrema, laterálne septum a jadro postele stria terminalis.

Konštrukcia rozšírenej amygdaly: rozhranie CRF a temná stránka závislosti

Nedávne neuroanatomické údaje a nové funkčné pozorovania poskytli podporu hypotéze, že neuroanatomické substráty pre mnohé z motivačných účinkov spojených s temnou stránkou závislosti môžu zahŕňať spoločný nervový obvod, ktorý tvorí samostatnú entitu v bazálnom prednom mozgu, ktorá sa nazýva „rozšírená“ amygdala “(Alheid a Heimer, 1988). Rozšírená amygdala predstavuje makroštruktúru zloženú z niekoľkých základných bazálnych predných mozgových štruktúr: lôžkové jadro stria terminalis, centrálny stredný amygdala a prechodové pásmo v zadnej časti stredného jadra accumbens (tj zadné puzdro) (Johnston, 1923; Heimer a Alheid, 1991). Tieto štruktúry majú podobnosti v morfológii, imunohistochémii a pripojiteľnosti (Alheid a Heimer, 1988) a dostávajú aferentné spojenia od limbických kortikov, hippocampu, bazolaterálneho amygdaly, midbrainu a laterálneho hypotalamu. Efektívne spojenia z tohto komplexu zahŕňajú zadnú strednú (sublentikulárnu) ventrálnu palidum, ventrálnu tegmentálnu oblasť, rôzne projekcie mozgového kmeňa a zrejme najzaujímavejšie z funkčného hľadiska, značnú projekciu do laterálneho hypotalamu (Heimer a kol., 1991). Medzi kľúčové prvky rozšírenej amygdaly patria nielen neurotransmitery spojené s pozitívnymi zosilňujúcimi účinkami drog zneužívania, ako sú dopamínové a opioidné peptidy, ale aj hlavné zložky extrahypotalamických systémov CRF spojené s negatívnymi mechanizmami zosilnenia (Koob a Le Moal, 2005; Pozri nižšie).

CRF, os HPA a závislosť

Z hľadiska závislosti sú progresívne zmeny v osi HPA pozorované počas prechodu z akútneho podávania na chronické podávanie zneužívaných liekov. Akútne podávanie väčšiny drog zneužívaných u zvierat aktivuje os HPA a môže najskôr uľahčiť činnosť v mozgových motivačných obvodoch a odmenu za lieky a následne uľahčiť získanie správania pri hľadaní drog (Piazza a kol., 1993; Goeders, 1997; Piazza a Le Moal, 1997; Fahlke a kol., 1996). Relevantné pre úlohu CRF v temnej strane závislosti sú tieto akútne zmeny otupené alebo dysregulované opakovaným podávaním kokaínu, opioidov, nikotínu a alkoholu (Kreek a Koob, 1998; Rasmussen a kol., 2000; Goeders, 2002; Koob a Kreek, 2007; Sharp a Matta, 1993; Semba a kol., 2004). Predpokladá sa, že atypická citlivosť na stresory prispieva k pretrvávaniu a recidíve cyklov závislosti od opioidov a táto hypotéza sa následne rozšírila aj na ďalšie zneužívané drogy (Kreek a Koob, 1998).

Dôležité pre úlohu CRF v temnej strane procesu závislosti, vysoké cirkulujúce hladiny glukokortikoidov môžu spätnou väzbou uzavrieť os HPA, ale môžu „senzibilizovať“ systémy CRF v centrálnom jadre amygdaly a bazolaterálnej amygdaly, o ktorých je známe, že sú zapojené do behaviorálne reakcie na stresory (Imaki a kol., 1991; Makino a kol., 1994; Swanson a Simmons, 1989; Schulkin a kol., 1994; Shepard a kol., 2000). Teda hoci aktivácia osi HPA môže charakterizovať počiatočné užívanie drog a flám / intoxikácia vo fáze závislosti, takáto aktivácia môže tiež viesť k následnej aktivácii extrahypotalamických mozgových stresových systémov, ktoré charakterizujú stiahnutie / negatívny vplyv etapa (Kreek a Koob, 1998; Koob a Le Moal, 2005; Koob a Kreek, 2007).

Úloha CRF vo zvieracích modeloch závislosti

Chronické podávanie liekov s potenciálom závislosti dereguluje stresové reakcie sprostredkované CRF, vrátane nielen osi HPA, ale aj mozgového extrahypotalamického stresového systému. Reakcie spoločné pre všetky zneužívané drogy a alkohol zahŕňajú počas akútneho vysadenia aktivovanú stresovú reakciu HPA, ktorá sa prejavuje zvýšeným ACTH a kortikosteroidmi, a aktivovanú reakciu na stres v mozgu so zvýšeným uvoľňovaním CRF amygdaly. Pri opakovaných cykloch závislosti však dochádza k oslabenej HPA reakcii, ale so senzitizovanou reakciou extrahypotalamického stresového systému CRF (Koob a Kreek, 2007; Koob, 2008).

In vivo mikrodialýza počas akútneho vysadenia po chronickom podaní alebo samopodávaní zneužívaných liekov vedie k zvýšeniu extracelulárneho CRF v predĺženej amygdale, čo je stresová reakcia (Merlo-Pich a kol., 1995; Richter a kol., 2000). Počas abstinencie od alkoholu sa extrahypotalamické systémy CRF stávajú hyperaktívnymi, so zvýšením extracelulárneho CRF v centrálnom jadre amygdaly a jadrom lôžka stria terminis u závislých potkanov (Merlo-Pich a kol., 1995; Olive a kol., 2002). Extracelulárny CRF sa tiež zvýšil v centrálnom amygdale počas precipitovaného vysadenia chronického nikotínu (George a kol., 2007), odstúpenie od podania závislého kokaínu (Richter a Weiss, 1999) a urýchlené stiahnutie z opioidov (Weiss a kol., 2001) a kanabinoidy (Rodriguez de Fonseca a kol., 1997). Obsah tkaniva Amygdala CRF sa znížil počas akútneho ukončenia expozície etanolu a samoaplikácie kokaínu v binge (Zorrilla a kol., 2001; Funk a kol., 2006; Koob, 2009).

Ďalšou bežnou reakciou na akútne stiahnutie z trhu a dlhotrvajúcu abstinenciu od všetkých hlavných drog zneužívania je prejav negatívneho emocionálneho stavu, vrátane reakcií podobných úzkosti. Zvieracie modely, v ktorých závislá premenná je často pasívnou reakciou na nový a / alebo averzívny stimul, ako je napríklad otvorené pole, zvýšené plus bludisko, test defenzívneho odtiahnutia alebo test sociálnej interakcie, alebo aktívnu reakciu na averzívny stimul, ako je napr. ako obranné pochovávanie elektrifikovanej kovovej sondy preukázali úzkostné reakcie na akútne stiahnutie zo všetkých hlavných drog zneužívaných. Stiahnutie z opakovaného podania kokaínu, alkoholu, nikotínu, kanabinoidov a benzodiazepínov vyvoláva anxiogénnu odpoveď pri zvýšenom a bludisku, defenzívnom stiahnutí alebo defenzívnom teste pochovávania a tieto účinky sa zvrátia podávaním antagonistov CRF (Sarnyai a kol., 1995; Basso a kol., 1999; Knapp a kol., 2004; Overstreet a kol., 2004; Tucci a kol., 2003; George a kol., 2007; Rodriguez de Fonseca a kol., 1997; Skelton a kol., 2007).

Navyše zníženou funkciou odmeňovania mozgu spojenou s vysadením lieku je CRF₁ receptor-dependentný. CRF blokuje zvýšenie prahov odmeny počas stiahnutia nikotínu₁ antagonisty (Bruijnzeel a kol., 2007, 2009). Pomocou modelu averzie k miestu, CRF₁ antagonista tiež blokoval rozvoj podmienenej averzie vyvolanej vyzrážaným odňatím opioidov u potkanov závislých od opioidov (Stinus a kol., 2005). Štúdie s mikroinjekciami noradrenergických a CRF antagonistov poskytli dôkaz o úlohe jadra lôžka stria terminalis (Delfs a kol., 2000) a centrálne jadro amygdaly (Heinrichs a kol., 1995), na mieste averzií vyvolaných zrážaním opiátov.

Významné dôkazy z nášho laboratória a laboratórií ostatných preukázali kľúčovú úlohu CRF pri motivačných účinkoch etanolu v závislosti. Počas sťahovania etanolu sa extrahypotalamické systémy CRF stávajú hyperaktívnymi, so zvýšením extracelulárneho CRF v centrálnom jadre amygdaly a jadrom lôžka stria terminis u závislých potkanov (Funk a kol., 2006; Merlo-Pich a kol., 1995; Olive a kol., 2002). Predpokladá sa, že dysregulácia mozgových systémov CRF je základom tak zlepšeného správania podobného úzkosti, ako aj zvýšeného samopodania etanolu spojeného s odňatím etanolu. Na podporu tejto hypotézy sa jedná o antagonisty CRF receptora neselektívneho subtypu, ako je α-helikálny CRF._9-41 a D-Phe CRF_12-41 (intracerebroventrikulárne injikované) znižujú úzkosť podobné správania vyvolané stiahnutím etanolu (Baldwin a kol., 1991; viď vyššie).

Vystavenie opakovaným cyklom chronických výparov etanolu vedie k podstatnému zvýšeniu príjmu etanolu u potkanov, a to tak počas akútneho stiahnutia, ako aj dlhodobého abstinencie (2 týždne alebo viac po akútnom vysadení) (O'Dell a kol., 2004; Rimondini a kol., 2002). Intracerebroventrikulárne podanie CRF₁/ CRF₂ antagonista blokoval závislosťou vyvolané zvýšenie samoaplikácie etanolu počas akútneho vysadenia (Valdez a kol., 2004). Antagonisti CRF nemali žiadny vplyv na samopodávanie etanolu u nezávislých zvierat (Valdez a kol., 2004). Keď sa podávajú priamo do centrálneho jadra amygdaly, antagonisty CRF tiež zoslabili úzkostné správanie vyvolané odňatím etanolu (Rassnick a kol., 1993) a samopodanie etanolu u závislých potkanov (Funk a kol., 2006, 2007). Opäť sa nepozoroval žiadny účinok antagonistov CRF na samopodávanie etanolu u nezávislých zvierat. CRF₁ antagonisty malých molekúl selektívne znižujú zvýšené samoaplikovanie liekov spojené s predĺženým prístupom k intravenóznemu samoaplikácii kokaínu (Specio a kol., 2008), nikotín (George a kol., 2007) a heroín (Greenwell a kol., 2009). Tieto údaje naznačujú dôležitú úlohu CRF, predovšetkým v centrálnom jadre amygdaly, pri sprostredkovaní zvýšeného samo-podávania spojeného so závislosťou.

Antagonisti CRF injektovaní intracerebroventrikulárne alebo systémovo tiež blokovali zosilnené reakcie podobné stresu na stresory pozorované počas predlžovanej abstinencie (Breese a kol., 2005; Valdez a kol., 2003) a zvýšené vlastné podávanie etanolu spojené s predlžovanou abstinenciou (Sabino a kol., 2006; Funk a kol., 2007; Richardson a kol., 2008; Chu a kol., 2007; Gilpin a kol., 2008; Sommer a kol., 2008; Gehlert a kol., 2007). Tieto výsledky naznačujú, že zvyšková dysregulácia systémov CRF pokračuje do zdĺhavej abstinencie spojenej s zaujatie / anticipácia etapa. Na podporu tejto hypotézy vykazovali zvieratá odobraté etanolom aj kokaínom zníženú imunoreaktivitu podobnú CRF v amygdale, po ktorej nasledovalo progresívne zvyšovanie kulminujúce zvýšenými hladinami 6 týždňov po odobratí (Zorrilla a kol., 2001).

Preto mozgový CRF systém zohráva dôležitú úlohu pri sprostredkovaní prechodu od pozitívneho k negatívnemu posilneniu spojeného s rozvojom motivačných aspektov závislosti, ktorý sa prejavuje zvýšeným príjmom drog s rozšíreným prístupom (pozri Koob a Le Moal, 2008, pre ďalšie rozpracovanie tohto koncepčného rámca). Údaje z mikrodialýzy, úzkostných reakcií, kondicionovania miesta (averzia podmieneného miesta) a rozšíreného prístupu k intravenóznemu podávaniu liečiva sa spojili, aby poskytli neurofarmakologický rámec pre túto hypotézu.

Urocortín a závislosť

Obmedzený počet štúdií skúmal úlohu urokortínových systémov nezávislých od receptorov CRF v závislosti. Viaceré štúdie naznačujú, že urokortínové systémy môžu hrať úlohu pri samopodávaní etanolu (Ryabinin a Weitemier, 2006). Kmene myší a potkanov, ktoré nadmerne pijú etanol, majú väčšie množstvo buniek exprimujúcich urokortín v jadre Edinger-Westphal v porovnaní s kmeňmi, ktoré nadmerne nepijú (Bachtell a kol., 2002, 2003; Turek a kol., 2005). Vysoká aktivita alkoholu vyvolaná v urokortínových bunkách v jadre Edinger-Westphal (Ryabinin a kol., 2003). Mikroinjekcia Ucn 1 do projekčnej oblasti urokortínových buniek v jadre Edinger-Westphal oslabila zvýšenie pitia u myší s obmedzeným prístupom (Ryabinin a kol., 2008). Lipopolysacharidový stres tiež zvýšil aktivitu urokortínových buniek v jadre Edinger-Westphal (Kozicz, 2003). Nasledujúce štúdie ukázali, že iné stresory a akútne podávanie psychostimulantov aktivujú urokortínové bunky v oblasti jadra Edinger-Westphal, teraz nazývané pIIIu, čo naznačuje, že viacnásobné drogy zneužívania a stresory môžu aktivovať systém Ucn 1 v tejto oblasti (Spangler a kol., 2009). Avšak lokomotorická senzibilizácia pozorovaná u myší pri opakovanom podávaní etanolu bola blokovaná CRF₁ antagonisty a nie v Ucn 1 alebo CRF₂ knockout myši (Pastor a kol., 2008). CRF₂ knockoutované myši tiež nepreukázali zníženie spotreby etanolu v oboch fľašiach s výberom 24 h a paradigmách s obmedzeným prístupom (Sharpe a kol., 2005). Celkovo tieto výsledky naznačujú, že systém Ucn 1 odvodený od pllul v oblasti jadra Edinger-Westphal je aktivovaný nadmernou konzumáciou etanolu. Jeho činnosť však môže sprostredkovať viac CRF₁ receptory ako CRF₂ receptory.

V oblasti zvýšeného príjmu etanolu spojeného so závislosťou od etanolu je vysoko selektívny CRF₂ agonista, Ucn 3, keď sa injektoval intracerebroventrikulárne alebo priamo do centrálneho jadra amygdaly, mal podobný účinok ako CRF₁ antagonista pri znižovaní zvýšenia samopodania etanolu spojeného s akútnym vysadením závislých krýs. U nezávislých potkanov sa však nepozoroval žiadny účinok (Valdez a kol., 2004; Funk a Koob, 2007). Ucn 3 tiež selektívne zmierňoval zvýšenie príjmu etanolu pozorované u myší C57BL / 6J počas obmedzeného prístupu k etanolu (Sharpe a Phillips, 2009). Tieto výsledky naznačujú, že systém Ucn 3 môže za určitých podmienok blokovať nadmerné pitie a naznačovať úlohu CRF.₂ receptory, ktoré sú oproti úlohe CRF a Ucn 1 prostredníctvom CRF₁ receptory v modulácii príjmu etanolu u závislých zvierat.

Zvýšená dlhodobá potenciacia vyvolaná stiahnutím z rezov hipokampu spojená s chronickou expozíciou vysokej dávke kokaínu bola blokovaná oboma CRF.₁ a CRF₂ antagonistov receptora (Guan a kol., 2009). Pri záznamoch z mozgových rezov z laterálneho septa po akútnom stiahnutí z chronického kokaínu došlo k posunu v CRF₂ bola pozorovaná aktivita receptora od inhibície po uľahčenie (Liu a kol., 2005). Spontánne somatické stiahnutie z chronického podávania opioidov bolo blokované v CRF₂ knockout myši (Papaleo a kol., 2008), zatiaľ čo motivačné účinky abstinencie opiátov merané averziou na podmienené miesto boli v CRF blokované₁ knockout myši (Contarino a Papaleo, 2005). Celkovo tieto výsledky naznačujú, že počas sťahovania z drog zneužívania CRF₂ systém sa môže zapojiť do neuroplasticity, ktorá vyvoláva somatické stiahnutie, motivačné stiahnutie a aspekty zmien v učení. Konkrétne miesta, ktoré sa na tom podieľajú (napr. Septum, amygdala, hippocampus), však zostávajú určené.

Obnovenie vyvolané stresom

Stav stresu a vystavenie stresoru sú už dlho spájané s relapsom a náchylnosťou k relapsom (Koob a Kreek, 2007; Marlatt a Gordon, 1980). V prípade alkoholikov u ľudí pretrvávajú mnohé príznaky, ktoré sa môžu vyznačovať negatívnymi emočnými stavmi, ako sú dysforia, nevoľnosť, podráždenosť a úzkosť, dlho po akútnom fyzickom stiahnutí z alkoholu (Alling a kol., 1982). Tieto príznaky, po akútnom vysadení, často predchádzajú relapsu (Hershon, 1977; Annis a kol., 1998). Negatívne emócie vrátane prvkov hnevu, frustrácie, smútku, úzkosti a viny sú kľúčovým faktorom relapsu (Zywiak a kol., 1996) a bol hlavným lákadlom relapsu rozsiahlej replikácie Marlattovej taxonómie (Lowman a kol., 1996). Negatívny vplyv na stres, stres alebo abstinenčné príznaky tiež zvyšujú chuť na drogy (Childress a kol., 1994; Cooney a kol., 1997; Sinha a kol., 2000).

Úloha CRF pri opakovanom navádzaní pri hľadaní liekov vyvolanom stresom sleduje vzorec výsledkov, ktorý je do istej miery paralelný s úlohou CRF pri úzkostných účinkoch akútneho vysadenia a zvýšením príjmu drog vyvolaného závislosťou (prehľady pozri v časti Shaham a kol., 2003; Lu a kol., 2003). Zmiešaný CRF₁/ CRF₂ antagonisty injikované intracerebroventrikulárne a / alebo CRF₁ antagonisti malých molekúl blokovali stresom vyvolané obnovenie kokaínu, opioidov, alkoholu a nikotínu (pozri pozri nižšie) Liu a Weiss, 2002; Shaham a kol., 2003; Lu a kol., 2003; Le a kol. 2000; Shaham a kol. 1998; Gehlert a kol., 2007; Bruijnzeel a kol., 2009; Marinelli a kol., 2007). Tieto účinky sa replikovali s intracerebrálnymi injekciami zmiešaného CRF₁/ CRF₂ antagonista alebo CRF s malou molekulou₁ antagonista do lôžkového jadra stria terminalis, stredného jadra raphe a ventrálnej tegmentálnej oblasti, ale nie do amygdaly alebo nucleus accumbens (pozri Shaham a kol., 2003; Lu a kol., 2003), čo naznačuje, že rôzne miesta, ako napríklad lôžkové jadro stria terminalis, stredné jadro raphe a ventrálna tegmentálna oblasť, môžu byť dôležité pre relapsom indukovaný relaps, na rozdiel od úlohy CRF v závislosti od zvýšenia závislosti na drogách samostatne - podávanie, ktoré bolo doteraz lokalizované primárne do centrálneho jadra amygdaly (Funk a kol., 2006). Všimnite si, že obnovenie vyvolané stresom je nezávislé na aktivácii osi HPA vyvolanej stresom (Erb a kol., 1998; Le a kol., 2000; Shaham a kol., 1997).

Napríklad systémy CRF boli identifikované aj v oblasti ventrálnej oblasti tegmentálu a stres v nôh v nohách môže uvoľniť CRF do oblasti ventrálnej oblasti tegmentálu a má úlohu pri obnove vyvolanej stresom (Wang a kol., 2005). Footshockom vyvolané obnovenie hľadania kokaínu bolo blokované podaním CRF₂ receptorový antagonista a agonisti CRF so silnou afinitou k proteínu viažucemu CRF napodobňovali účinky vyvolané footshockom, čo naznačuje zapojenie oboch CRF₂ receptory a proteín viažuci sa na CRF vo ventrálnej oblasti tegmentálu pri obnovovaní vyvolanom stresom (Wang a kol., 2007). Tieto výsledky dopĺňajú úlohu CRF₁ systém v rozšírenej amygdale pri stresom vyvolanom obnovení (Shaham a kol., 1998). Medzi ďalšie mozgové stresové systémy zapojené do stresom indukovanej obnovy, ktorá je pravdepodobne spojená s mozgovými systémami CRF, patrí norepinefrín, orexín, vazopresín a nociceptín (pozri pozri časť 4.4). Shaham a kol., 2003; Lu a kol., 2003).

Teda mozgové stresové systémy môžu ovplyvniť obidve stiahnutie / negatívny vplyv etapa a zaujatie / anticipácia etapa cyklu závislosti, aj keď zapojením rôznych komponentov rozšíreného emocionálneho systému amygdaly (centrálne jadro amygdaly) vs. jadro postele stria terminalis; pozri vyššie) a dysregulácie, ktoré tvoria negatívny emocionálny stav drogovej závislosti, pretrvávajú počas zdĺhavej abstinencie, aby nastavili tón zraniteľnosti spôsobený „túžbou“ vyvolanou aktiváciou drogových, nariaďovacích a stresom indukovaných neurocitov obnovenia.

CRF, temná stránka a závislosť: Koncepčný rámec na prepojenie stresových systémov a závislosti

Všetky zneužívané drogy zasahujú os HPA počas získavania drog a opäť počas akútneho vysadenia lieku aktiváciou CRF v paraventrikulárnom jadre hypotalamu. Ako cyklus užívania a odoberania liekov pokračuje, odozva v osi HPA sa znižuje, ale opakovaná expozícia mozgu vysokým hladinám glukokortikoidov môže mať naďalej vážne účinky na extrahypotalamické mozgové stresové systémy (Obrázok 3). Silné dôkazy naznačujú, že glukokortikoidy „senzibilizujú“ systém CRF v amygdale (Imaki a kol., 1991; Makino a kol., 1994; Swanson a Simmons, 1989). Prvou zložkou príspevku CRF na temnú stranu je teda aktivácia osi HPA a glukokortikoidov, ktoré sú spočiatku spojené s vysokou citlivosťou na novosť a uľahčením odmeňovania. Následne dochádza k senzibilizácii systémov CRF v rozšírenej amygdale, v ktorej prispievajú k stresovej zložke posunu z homeostázy k patofyziológii spojenej s drogovou závislosťou. Táto zložka stresu môže odrážať zložku reakcie oponenta na nadmernú aktiváciu systémov odmeňovania, nazývanú anti-odmena (Koob a Le Moal, 2008).

Odporový proces, medzi systémovými neuroadaptáciami, sa predpokladá, že zahŕňajú neurochemické systémy iné ako tie, ktoré sa podieľajú na pozitívnych odmeňovacích účinkoch drog zneužívania, ktoré sa získavajú alebo deregulujú chronickou aktiváciou systému odmeňovania (Koob a Bloom, 1988). Medzi-systémová neuroadaptácia je zmena obvodu, v ktorej je iný oddeľovací obvod (proti-odmeňovací obvod) aktivovaný odmeňovacím obvodom a má protichodné účinky, čo opäť obmedzuje funkciu odmeňovania. Kľúčový motivačný význam by preto mal mať nábor systému CRF počas rozvoja závislosti od všetkých zneužívaných drog. Medzi ďalšie neuroadaptácie medzi systémami spojené s motivačným ukončením medzisystémového protivírusového procesu patria aktivácia dynorfín / K-opioidného systému, norepinefrínový mozgový stresový systém, extrahypotalamický vazopresínový systém a prípadne orexínový systém. Mozgové antistresové systémy, ako sú neuropeptid Y a nociceptín, môžu byť počas vývoja závislosti ohrozené, čím sa odstráni mechanizmus na obnovenie homeostázy (Koob a Le Moal, 2008). Okrem toho aktivácia mozgových stresových systémov môže nielen prispievať k negatívnemu motivačnému stavu spojenému s akútnou abstinenciou, ale môže tiež prispievať k nevoľnosti, pretrvávajúcej dysfórii a zraniteľnosti voči stresorom pozorovaným pri dlhotrvajúcej abstinencii u ľudí. Tieto výsledky naznačujú, že motivácia pokračovať v užívaní drog počas závislosti nielen zahŕňa zmenu funkcie neurotransmiterov spojenú s akútnymi zosilňujúcimi účinkami drog zneužívajúcich sa počas rozvoja závislosti, ako sú dopamín, opioidné peptidy, serotonín a y- kyselina aminomaslová, ale aj nábor mozgových stresových systémov a / alebo narušenie mozgových protistresových systémov (Koob, 2008; Koob a Le Moal, 2008).

Aktivita nervových obvodov zahŕňajúcich CRF, ktorá sa normálne podieľa na vhodných reakciách na akútne stresory, teda prispieva k averzívnemu emocionálnemu stavu, ktorý vedie k negatívnemu posilneniu závislosti. stiahnutie / negatívny vplyv Štádium definované vyššie pozostáva z kľúčových motivačných prvkov, ako sú chronická dráždivosť, emocionálna bolesť, nevoľnosť, dysforia, alexitýmia a strata motivácie k prirodzeným odmenám, a je charakterizovaná u zvierat zvýšením prahov odmien počas sťahovania zo všetkých hlavných drog zneužívaných (Koob, 2008). Kľúčovou súčasťou temnej stránky závislosti je koncepcia odmeny (tj procesy zavedené na obmedzenie odmeny) (Koob a Le Moal, 1997,Koob a Le Moal, 2005,Koob a Le Moal, 2008). Ako sa vyvíja závislosť a odťahovanie, predpokladá sa, že systémy odmeňovania mozgu, ako je CRF, sa budú získavať, aby produkovali averzívne stavy podobné stresu (Koob a Le Moal, 2001; Nestler, 2005; Aston-Jones a kol., 1999).

Celkovým koncepčným rámcom v rámci tohto prehľadu je to, že zapojenie kľúčového mozgového stresového systému sprostredkovaného CRF predstavuje viac ako jednoduché prerušenie homeostázy v kontexte závislosti, ale skôr vývoj allostázy. Allostáza je definovaná ako „stabilita prostredníctvom zmeny“ a líši sa od homeostázy, pretože sa predpokladá, že mechanizmy, ktoré sa používajú vpred, nie ako negatívna spätná väzba, sú zapojené (Sterling a Eyer, 1988). Práve táto schopnosť rýchlo mobilizovať zdroje a využívať mechanizmy dopredného vedenia však vedie k alostatickému stavu, ak systémy nemajú dostatok času na obnovenie homeostázy. alostatický stav možno definovať ako stav chronickej odchýlky regulačného systému od jeho normálnej (homeostatickej) prevádzkovej úrovne.

Mozgové stresové systémy rýchlo reagujú na očakávané problémy spojené s homeostázou, sú však pomalé k návyku alebo akonáhle sú zapojené, okamžite sa nevypínajú (Koob, 1999). Preto je veľmi fyziologický mechanizmus, ktorý umožňuje rýchlu a trvalú reakciu na environmentálne výzvy, motorom patológie, ak nie je k dispozícii dostatok času alebo zdrojov na zastavenie reakcie. Závislosť od drog, podobne ako iné chronické fyziologické poruchy, ako je vysoký krvný tlak, sa v priebehu času zhoršuje, podlieha značným vplyvom na životné prostredie (napr. Vonkajšie stresory) a zanecháva zvyškovú nervovú stopu, ktorá umožňuje rýchlu „opätovnú závislosť“ dokonca aj mesiace a roky. po detoxikácii a zdržaní sa. Tieto charakteristiky drogovej závislosti viedli k prehodnoteniu drogovej závislosti ako k viac ako iba homeostatickej dysregulácii emočnej funkcie, ale skôr k alostatickému stavu s kľúčovým prispievateľom k aktivácii CRF. Tento stav nutkavého hľadania liekov predstavuje kombináciu chronického zvýšenia požadovanej hodnoty odmeňovania vyvolaného početnými neurobiologickými zmenami, vrátane zníženej funkcie obvodov odmeňovania, straty výkonnej kontroly prefrontálnej kortexu, uľahčenia asociácií striatálnych stimulov a odpovedí a náboru mozgu CRF. stresový systém (Koob a Le Moal, 2008). Nakoniec je stále jasnejšie, že genetická zraniteľnosť môže tiež hrať úlohu v temnej bočnej osi kompulzívnosti.

Bola nájdená súvislosť medzi mononukleotidovými polymorfizmami CRF označenými haplotypmi₁ gén so vzormi konzumácie alkoholu pri nadmernom pití u dospievajúcich a dospelých závislých od alkoholu (Treutlein a kol., 2006). V následnej štúdii pili dospievajúci homozygotní pre C alelu jednonukleotidového polymorfizmu R1876831 viac alkoholu a občas pili viac alkoholu a vo vzťahu k negatívnym životným udalostiam mali vyššiu celoživotnú mieru silného pitia ako subjekty, ktoré nesú T-alelu (Blomeyer a kol., 2008). V následnej štúdii vykazovali homozygoti alely C rs1876831, ako aj nositelia alely A rs242938 A, keď boli vystavení stresu, vykazovali výrazne vyššiu pitnú aktivitu ako nositelia iných alel (Schmid a kol., 2009). V geneticky vybranej mariánsko-sardínskej preferovanej línii potkanov korelácia s vysokým obsahom etanolu korelovala s genetickým polymorfizmom crhr1 promótor a zvýšenie CRF₁ hustota amygdaly, ako aj zvýšená citlivosť na stres a zvýšená citlivosť na CRF₁ antagonista (Hansson a kol., 2006). U geneticky vybraných potkanov vystavených opakovaným cyklom intoxikácie etanolom a závislosti od nich, CRF₁ antagonista blokoval zvýšený príjem etanolu spojený s dlhotrvajúcou abstinenciou, čo je účinok, ktorý sa zhodoval s upreguláciou CRF₁ gén a zníženie regulácie CRF₂ gén v amygdale (Sommer a kol., 2008). Celkovo tieto výsledky naznačujú vzrušujúcu možnosť, že určité mononukleotidové polymorfizmy v ľudskej populácii môžu predpovedať zraniteľnosť určitých podtypov nadmerných konzumných syndrómov spojených s temnou stranou.

Poďakovanie

poznámky pod čiarou

Referencie