N-acetylcysteín v psychiatrii: súčasné terapeutické dôkazy a potenciálne mechanizmy účinku (2011)

 PLNÚ ŠTÚDIU TU

 copyright © 2011 Canadian Medical Association

Olivia Dean, BSc, PhD, Frank Giorlando, MBBS, BMedSc a Michael Berk, MBBCh, MMed (Psych), PhD

 Dean, Berk - Výskumný ústav duševného zdravia, Parkville; Dean, Giorlando, Berk - Katedra klinických a biomedicínskych vied, Barwon Health, University of Melbourne, Geelong; Berk - výskumné centrum zdravia mládeže Orygen, Parkville a lekárska fakulta, Fakulta zdravotníctva, medicíny, ošetrovateľstva a vedy o chovaní, Deakin University, Geelong, Viktória, Austrália

 O. Dean, Výskumný ústav duševného zdravia, 155 Oak St., Parkville, Viktória, Austrália; e-mail: [chránené e-mailom] '+ reverseAndReplaceString (' ua.gro.htlaehnowrab / ta / daivilo ',' / at / ',' @ ') +' ')} catch (e) {} // ->

 Prijatý marec 30, 2010; Upravené júna 2, 2010; Upravené júna 22, 2010; Prijaté v júni 24, 2010.

abstraktné

Existuje rozsiahly výskumný výskum, ktorý skúma prínosy alternatív k súčasným farmakologickým terapiám v psychiatrii. N-acetylcysteín (NAC) sa objavuje ako užitočné činidlo pri liečení psychiatrických porúch. Rovnako ako mnoho terapií, aj klinický pôvod NAC je ďaleko vzdialený od súčasného používania v psychiatrii. Zatiaľ čo mechanizmy NAC sa len začínajú chápať, je pravdepodobné, že NAC prináša výhody, ktoré nie sú prekurzormi antioxidantu, glutatiónu, modulácie glutamátergických, neurotropných a zápalových dráh. Tento prehľad načrtáva súčasnú literatúru týkajúcu sa použitia NAC pri poruchách vrátane návykových, kompulzívnych a groomingových porúch, schizofrénie a bipolárnej poruchy. N-acetylcysteín preukázal sľubné výsledky v populáciách s týmito poruchami, vrátane tých, u ktorých bola účinnosť liečby predtým obmedzená. Terapeutický potenciál tejto acetylovanej aminokyseliny sa začína objavovať v oblasti psychiatrického výskumu.

Historické použitie N-acetylcysteínu

N-acetylcysteín (NAC) sa používa ako antioxidačný prekurzor glutatiónu (y-glutamylcysteinylglycín; GSH) pri liečbe predávkovania paracetamolom viac ako 30 rokov.¹ Keďže sa viac rozumie pôsobenie NAC, rozšírili sa aj klinické aplikácie. N-acetylcysteín sa v súčasnosti široko používa ako mukolytikum a pri liečbe HIV a vykazuje účinnosť pri chronickej obštrukčnej chorobe pľúc a pri nefropatii indukovanej kontrastom.² U pacientov s Alzheimerovou chorobou bol NAC, ktorý je špecifický pre poruchy mozgu, skúšaný s určitou účinnosťou.³ Tento prehľad preskúma úlohu NAC pri liečbe psychiatrických stavov a možné mechanizmy prínosu pre tieto poruchy.

Úloha v oxidačnej homeostáze

Použitie NAC pri obnove hladín GSH je dobre zavedené (Obr. 1). Glutatión je primárny endogénny antioxidant. Glutatión neutralizuje reaktívne formy kyslíka a dusíka z bunky priamym aj nepriamym čistením. Ako najhojnejší a všadeprítomný antioxidant je zodpovedný za udržiavanie oxidačnej rovnováhy v bunke. K tomu dochádza prostredníctvom priameho odstraňovania reaktívnych látok tvorbou a odbúravaním aduktov a je to tiež katalyzované glutatiónperoxidázou (GPx) v závislosti od nikotínamidadeníndinukleotidfosfátu (NADPH). Výsledný oxidovaný glutatión sa potom redukuje glutatiónreduktázou, aby sa znovu začal cyklus.⁴ Gliové bunky obsahujú omnoho vyššie hladiny GSH ako neurónové bunky a podporujú produkciu neuronálnych GSH. Astrocyty uvoľňujú GSH do extracelulárneho priestoru a y-glutamyltranspeptidáza štiepi GSH na cysteín-glycín dipeptid a glutamát. Dipeptid je hydrolyzovaný na glycín a cysteín a všetky aminokyseliny 3 sú potom k dispozícii pre syntézu neurónov GSH. Predpokladá sa, že neuronálna produkcia GSH je primárne sprostredkovaná astrocytickým uvoľňovaním GSH a astrocytická produkcia GSH je rýchlosť limitovaná cysteínom a enzýmom glutamát-cysteín ligáza.^4,5

 Ukázalo sa, že NAC okrem produkcie cysteínu na výrobu GSH priamo absorbuje oxidanty, najmä redukciu hydroxylového radikálu, · OH a kyseliny chlórnej.⁶

Perorálne podávanie GSH samotného nerefunduje adekvátne hladiny GSH. Rýchlo sa hydrolyzuje v pečeni a črevách,⁷ a prienik cez hematoencefalickú bariéru je slabý. Podobne bolo dokázané, že orálne podávanie L-cysteínu má malý vplyv na hladiny GSH v mozgu v dôsledku metabolizmu prvého priechodu.^8-10 Perorálne podávanie NAC vedie k zvýšeným hladinám cysteínu v plazme, čo nakoniec vedie k zvýšeniu plazmatického GSH.^11,12 Vo zvieracích modeloch sa preukázalo, že N-acetylcysteín úspešne preniká cez hematoencefalickú bariéru a zvyšuje hladiny GSH v mozgu.^13-15 čo môže byť relevantné pre psychiatriu, ak sa preukázali zmeny v mozgu GSH a ďalších redoxných cestách.

Interakcia so zápalovými mediátormi

V populáciách s depresiou a v menšej miere bipolárnou poruchou a schizofréniou boli hlásené zmeny v prozápalových a protizápalových cytokínoch vrátane interleukínu (IL) -6, IL-1β a faktora nekrózy nádorov (TNF) –α.^16,17 Tieto zápalové cytokíny sú potenciálnymi prispievateľmi k patofyziológii týchto porúch. Ukázalo sa, že N-acetylcysteín má protizápalové vlastnosti (Obr. 1), ktoré sú spojené s oxidačnými cestami, ktoré môžu poskytnúť ďalší potenciálny mechanizmus účinku v prospech NAC v psychiatrii.

Ukázalo sa, že N-acetylcysteín znižuje hladiny IL-6 u hemodialyzovaných pacientov,¹⁸ hoci po liečbe NAC na potkanom modeli traumatického poškodenia mozgu neboli hlásené žiadne zmeny týchto hladín.¹⁹ Naopak, zvýšené hladiny TNF-a a IL-1p boli znížené po liečbe NAC na modeloch potkanov traumatického poškodenia mozgu a fokálnej mozgovej ischémie.^19,20 Ukázalo sa tiež, že N-acetylcysteín zlepšuje výsledky v lipopolysacharidových modeloch zápalu. Predchádzajúca liečba pomocou NAC zabránila oxidatívnemu stresu a strate dlhodobej potenciácie po vystavení prenatálnemu zápalu.²¹ Ďalej ošetrenie lipopolysacharidom vedie k inhibícii vývoja oligodendrogliálnych buniek a myelinizácii, ktorá je oslabená podávaním NAC v zmiešaných gliálnych kultúrach potkanov.²²

Zníženie zápalových cytokínov liečením NAC môže byť potenciálnym mechanizmom, ktorým NAC moduluje príznaky psychiatrických porúch. Môže to byť priamo spojené so zápalovou cestou alebo môže prebiehať oxidačné procesy spojené so zápalom. Na objasnenie týchto mechanizmov je potrebný ďalší výskum.

Účinky na neurotransmisiu

glutamát

 Okrem účinkov na oxidačnú rovnováhu sa preukázalo, že zmeny hladín cysteínu modulujú aj dráhy neuroprenášača, vrátane glutamátu a dopamínu (DA; Obr. 1).^23,24 Cysteín pomáha pri regulácii neurónovej intra- a extracelulárnej výmeny glutamátu prostredníctvom cystín-glutamátového antiporteru. Zatiaľ čo tento antiporter je všadeprítomný vo všetkých typoch buniek, v mozgu je prednostne umiestnený na gliových bunkách.²⁵ Dimér, cystín, je absorbovaný astrocytmi a vymenený za glutamát, ktorý sa uvoľňuje do extracelulárneho priestoru. Zdá sa, že tento voľný glutamát stimuluje inhibičné metabotropné glutamátové receptory na glutamátergických nervových termináloch a tým znižuje synaptické uvoľňovanie glutamátu.²⁶ Vzhľadom na tento vzťah môže množstvo cysteínu v systéme, ako aj spätná väzba prostredníctvom produkcie GSH neurónmi, priamo regulovať množstvo glutamátu prítomného v extracelulárnom priestore. Ďalej sa ukázalo, že samotný GSH zosilňuje mozgovú odpoveď N-metyl-d-aspartátového mozgu na glutamát u potkanov.^27,28 Zmeny hladín neuronálnych GSH môžu nielen zmeniť dostupné hladiny glutamátu, ale môžu mať tiež priame následky na glutamatergickú funkciu.

 dopamín

 Ukázalo sa, že okrem modulácie hladín glutamátu prostredníctvom anti-cystín-glutamátového antiporteru, uvoľňovanie DA tiež ovplyvňuje uvoľňovanie DA. Po liečbe amfetamínom na plátoch striatálnych potkanov sa ukázalo, že NAC uľahčuje uvoľňovanie vezikulárneho DA pri nízkych dávkach v striatálnych neurónoch a inhibuje uvoľňovanie v milimolárnych koncentráciách.²⁹ U opíc sa preukázalo, že NAC chráni pred znížením hladín transportéra DA po opakovanom podaní metamfetamínu,³⁰ navrhnutie jedného mechanizmu, ktorým sa v predchádzajúcej štúdii uľahčilo zvýšenie DA. Ukázalo sa tiež, že glutatión zvyšuje uvoľňovanie DA vyvolané agonistom glutamátu v neuronoch myšiam striatálnych.²³

Použitie v psychiatrii

 Rastie množstvo literatúry skúmajúcej použitie NAC pri liečbe psychiatrických chorôb. Existujú predbežné dôkazy o potenciálnom prínose NAC pri širokom spektre porúch. Mnohé z týchto porúch majú pri súčasnej liečbe obmedzené možnosti liečby alebo suboptimálne výsledky. V tomto prehľade sa uvádza klinické použitie NAC v psychiatrii (zhrnutie v roku 2006) Tabuľka 1).

 Závislosť

 Existuje veľké množstvo literatúry, ktorá naznačuje závislosť na glutamátergických abnormalitách.^47,48 Nedávno sa objavujú údaje naznačujúce úlohu oxidatívneho stresu v patofyziológii závislosti na návykových látkach.^32,49-51 Výskum skúmal moduláciu glutamatergických dráh pomocou NAC v predklinických modeloch.^52,53 Ukázalo sa, že N-acetylcysteín zvráti pokles výmeny cystínu a glutamátu prostredníctvom antiporteru cystínu a glutamátu, a tým pomáha pri obnove glutamatergických dráh v závislosti.^32,52 Tieto vlastnosti z neho urobili potenciálnu perspektívu liečby závislosti. Väčšina z nasledujúcej literatúry je založená na malých klinických štúdiách, neadomomizovaných kohortách alebo kazuistikách, ale je dostatočne sľubná na to, aby naznačovala potrebu väčších dobre navrhnutých štúdií.

Závislosť od marihuany

Nedávna štúdia spoločnosti Gray a jej kolegov³¹ skúmali použitie NAC (2400 mg / d) v otvorenej štúdii používateľov marihuany závislých od 24, ktorí uviedli záujem o zníženie ich používania. Po liečbe užívatelia hlásili zníženie počtu dní v týždni a „počet prístupov“. Naopak, opatrenia týkajúce sa kanabinoidov v moči sa v priebehu liečebného obdobia významne nezmenili, hoci autori tvrdia, že hladiny kanabinoidov v moči u používateľov 13u zostali vyššie ako detekčný rozsah. testu, čím sa poskytujú nejednoznačné výsledky týkajúce sa poklesu používania. Okrem celkového použitia sa zaznamenalo zníženie hlásenej kompulzívnosti, emocionality a účelnosti v súvislosti s užívaním marihuany (merané pomocou dotazníka o túžbe po marihuane), čo odráža zlepšenie v 3 z domén 4 v stupnici.³¹

Závislosť od nikotínu

N-acetylcysteín bol tiež skúmaný ako liečba závislosti na nikotíne. Okrem modulácie glutamátu na zníženie chuti do jedla a odmeňovania môže mať NAC úlohu antioxidantu pri poruche, pri ktorej je výrazný oxidačný stres. Bola vykonaná placebom kontrolovaná štúdia 1 (n = 29), ktorá skúmala 2400 mg / deň NAC ako liečbu na ukončenie tabaku.³² Táto štúdia zaznamenala hodnotenie použitia a chutí účastníkov, ako aj biochemické opatrenia na potvrdenie nahláseného použitia. Medzi skupinami NAC a placebom nebol významný rozdiel v počte fajčených cigariet alebo hladinách oxidu uhoľnatého. Dodržiavanie liečby a vedľajšie účinky neboli hlásené. Autori poznamenali, že alkohol bol významným kovariantom, a po odstránení odľahlých hodnôt 2u na základe konzumácie alkoholu a následného užívania nikotínu nastal iba post hoc trend k zníženiu počtu cigariet údených v skupine NAC, čo nezodpovedá znížené hladiny oxidu uhoľnatého. Vzhľadom na vylúčenie účastníkov z analýzy a variabilitu vzorky z hľadiska vonkajších faktorov, ako je napríklad požívanie alkoholu, bola veľkosť vzorky v tejto štúdii príliš malá na to, aby sa urobili konečné závery.

Existuje ďalšia štúdia v malom meradle, ktorá špecificky zahŕňala fajčiarov, ktorí neplánovali prestať fajčiť biomarkery skúmané u fajčiarov po liečbe NAC.³³ Výsledkom štúdie bolo vyhodnotenie účinkov NAC na škodlivé biofyzikálne aspekty fajčenia. Účastníci boli náhodne zaradení do skupín s placebom alebo NAC (1200 mg / d) a boli liečení po dobu 6 mesiacov. Štúdia zistila, že v skupine NAC došlo k poklesu lipofilných aduktov DNA medzi východiskovým stavom a koncovým bodom. Hladiny 8-OH-dG sa tiež znížili medzi východiskovým a koncovým bodom a porovnali sa so skupinou s placebom. Tieto údaje naznačujú zníženie poškodenia DNA v priebehu štúdie. Okrem toho bol po liečbe v skupine s NAC po liečbe v porovnaní s východiskovou hodnotou znížený počet mikrojadier v ústnej sliznici.

Závislosť od kokaínu

V malej skríženej štúdii (n = 13), ktorá bola určená na stanovenie znášanlivosti a bezpečnosti, dostali účastníci (v súčasnosti sa zdržiavajúci užívania kokaínu) 2400 mg NAC alebo placebo počas 2 dní.³⁴ O štyri dni neskôr boli účastníci preškrtnutí do alternatívnej vetvy. Zatiaľ čo v porovnaní s placebom nedošlo k žiadnym zmenám v chuti medzi skupinami, analýza v rámci skupiny ukázala, že v skupine NAC došlo k významnému zníženiu chuti do jedla, abstinenčným príznakom a užívaniu, ktoré bolo nahlásené samostatne v porovnaní s východiskovým stavom, čo nebolo vidieť pri placebe. skupina. Zatiaľ čo cieľom tejto štúdie nebolo skúmať účinnosť, zistil sa signál, ktorý by poskytoval určité dôkazy opodstatňujúce ďalší výskum.

V následnej štúdii bola podobná vzorka ošetrená 2400 mg NAC.³⁵ Výsledky tejto štúdie ukázali, že na základe podložných reaktívnych sklíčok znížil NAC túžbu po kokaíne a záujem oň a tiež skrátil čas strávený sledovaním sklíčok súvisiacich s kokaínom.

Po týchto štúdiách táto výskumná skupina pokračovala v uskutočňovaní väčšej otvorenej štúdie NAC s použitím dávok 3u počas 4 týždňov.³⁶ Účastníci 8 spočiatku dostali 1200 mg / deň NAC. Po stanovení znášanlivosti pri tejto dávke dostali ďalší účastníci 9 1800 mg / deň NAC a nakoniec účastníci 6 dostali 3600 mg / deň NAC. Aj keď to nie je štatisticky významné, táto štúdia zistila zníženie množstva vynaloženého na kokaín, počtu dní používania a zlepšenia na základe posúdenia selektívnej závažnosti kokaínu. Vedci poznamenali, že táto štúdia bola nedostatočne využitá a vyžadovala placebom kontrolované usporiadanie, aby sa urobili konkrétne tvrdenia týkajúce sa účinnosti NAC pri liečbe závislosti od kokaínu. Vzhľadom na tieto výsledky sú potrebné väčšie dobre navrhnuté pokusy.

Patologické hazardné hry

V otvorenej štúdii, do ktorej boli zapojení účastníci 29 s potvrdenou patologickou závislosťou od hazardných hier, Grant a kolegovia³⁷ podával 1800 mg (titrovaná dávka) NAC počas 8 týždňov. V nasledujúcich 13 týždňoch sa potom uskutočnila randomizovaná štúdia s odpoveďami na 6 (konštantná dávka 1800 mg / kg NAC v porovnaní s placebom). Počas otvorenej štúdie účastníci 16u zaznamenali významné zníženie správania v oblasti hazardných hier. Z nich 13 súhlasil s účasťou v randomizovanej štúdii. Po ďalších 6 týždňoch liečby NAC sa stále považovalo za respondentov 83% zo skupiny NAC, s iba 28% v skupine s placebom.

Obsesívno kompulzívna porucha

Podobnosti existujú medzi oblasťami mozgu, ktoré sú zapojené do závislosti a obsedantno-kompulzívnej poruchy (OCD), vrátane jadra accumbens a prednej cingulate cortex.^54,55 V populáciách s OCD boli hlásené oxidačné stresy vrátane zvýšenej peroxidácie lipidov;^56-59 znížený vitamín E,⁵⁸ kataláza, GPx a selén;⁵⁹ zvýšená superoxiddismutáza;⁵⁹ a zmeny celkového oxidačného stavu.⁶⁰ Niektoré z týchto zmien boli spojené so závažnosťou príznakov.^57,59

Štandardné terapie prvej línie pre OCD všeobecne zahŕňajú kombináciu inhibítorov spätného vychytávania serotonínu (SRI) a psychoterapie. Zatiaľ čo pri tomto liečebnom režime existuje určitá účinnosť, až 20% osôb s OCD je rezistentných na liečbu a majú malý prínos.⁶¹ Existujú dôkazy, ktoré naznačujú glutamatergické abnormality u jedincov s OCD; je však potrebná ďalšia charakterizácia, aby sa určilo, či je to primárny, kauzálny účinok alebo vedľajší produkt hypermetabolizmu a zmenená neurotransmisia inými cestami.⁶²

V súčasnosti existuje iba kazuistika 1 o použití NAC u pacientov s OCD.³⁸ Táto správa preukázala významné výhody u jednotlivca, ktorý bol refraktérny na liečbu. Účastník zažil čiastočný úžitok z liečby fluvoxamínom a pokračujúci fluvoxamín počas 13-týždňovej štúdie s 3 g NAC (vrátane titrácie dávky 3 g). V priebehu skúšky sa účastník zlepšil na skóre Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale a Hamilton Rating Scale na depresiu. Pokračujúca liečba fluvoxamínom a NAC viedla k dramatickému zlepšeniu kontroly kompulzívneho prania a obsedantných spúšťov.

Trichotillománia a poruchy starostlivosti

Je opísaný spektrálny vzťah medzi OCD a trichotillomániou (TTM) a uvádza sa účinnosť SRI v TTM, rovnako ako pri OCD.⁶³ Odpoveď na liečbu SRI u jedincov s TTM je však nekonzistentná.⁶⁴ Porovnania medzi TTM a návykovými poruchami sa tiež uskutočnili, vzhľadom na to, že dráhy impulzívnosti a dysfunkcie odmeňovania môžu byť funkčné pri obidvoch typoch porúch, a pri liečbe TTM opioidnými antagonistami existuje určitý prínos.⁶⁵ Trichotillománia môže mať heterogénnu povahu s jednou podskupinou podobnejšou ako OCD a ďalšou podskupinou podobnejšou závislosti.⁶⁶ Dve prípadové štúdie naznačili prínos liečby NAC u jednotlivcov s TTM.³⁹ Prvý sa týkal 28-ročného muža a druhý 40-ročnej ženy. Títo autori uviedli, že 1800 mg NAC (titrovaný po dobu niekoľkých týždňov) zlepšil ťahanie vlasov.

Bola vykonaná dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia NAC na liečbu TTM.⁴⁰ V tejto štúdii dostali jednotlivci 50 (45 ženy a 5 muži) 1200 mg NAC alebo placebo počas 6 týždňov, po ktorých nasledovali ďalšie 6 týždne 2400 mg NAC alebo placeba. Polovica vzorky súčasne užívala lieky, vrátane SRI, inhibítorov spätného vychytávania serotonínu a noradrenalínu a stimulancií. Štyria účastníci absolvovali psychoterapiu. N-acetylcysteín sa podával v kombinácii s týmito liečbami. V priebehu štúdie sa zistilo, že liečba NAC zmierňuje príznaky TTM v porovnaní s placebom. Väčšina (88%) účastníkov ukončila týždennú štúdiu 12. Účinky liečby sa pozorovali v týždni 9 a pokračovali počas zvyšku štúdie. Celkovo sa zdá, že NAC je účinný pri liečbe TTM.

Sľubné predbežné výsledky naznačujú, že okrem TTM je potrebné kontrolovať štúdie ďalších porúch starostlivosti, vrátane hryzenia nechtov a zberu kože.^39,41 Bola uverejnená kazuistika týkajúca sa jednotlivca, ktorý trpel TTM aj chovaním nechtov, u ktorého sa po 9 týždňoch liečby NAC uštipnutie nechtov skončilo.³⁹ Účastník relapsoval po hiatuse v liečbe, ale opätovné zavedenie NAC malo za následok remisiu symptómov.³⁹ V štúdii zameranej predovšetkým na liečbu NAC (2000 mg / d) pri liečbe porúch nálady bol hlásený závažný nález výhody liečby NAC pri znižovaní hryzenia nechtov.⁴¹ Traja účastníci užívajúci NAC hlásili významné zníženie hryzenia nechtov počas 6-mesačnej liečby. Všetci účastníci 3 sa stále zdržiavali hryzenia nechtov 1 mesiac po ukončení NAC.

Nakoniec existuje kazuistika týkajúca sa zberu kože a liečby NAC.³⁹ U žien, ktoré nedostávali farmakologické zásahy, sa podával 600 mg / deň NAC. V nasledujúcich týždňoch 4 bola dávka zvýšená na 1800 mg / deň, po čom sa úplne prestali vyskytovať nutkanie a skutočné správanie pri vyberaní kože.

Schizofrénia

Dopaminergné abnormality boli historicky v popredí ako výskumné ciele pre schizofréniu, hoci všetky ostatné hlavné neurotransmiterové systémy vrátane kyseliny y-aminomaslovej, serotonínu, acetylcholínu, glutamátu a noradrenalínu boli tiež zapojené.⁶⁵ Bol hlásený zvýšený dopaminergný metabolizmus v striatu. Ukázalo sa, že tento hyperdopaminergný stav nepriamo koreluje s hypodopaminergiou v prefrontálnej kôre. Predpokladá sa, že tieto zmeny sprostredkovávajú zmeny vo výkonných funkciách a veľa pozitívnych symptómov poruchy.

V populáciách so schizofréniou boli hlásené dysfunkcie v metabolizme glutamátu a znížené hladiny glutamátu v pred frontálnej kôre.⁶⁸ Ukázalo sa, že pridanie cysteínu moduluje hladiny glutamátu prostredníctvom výmeny glutamát-cystín, a ukázalo sa, že GSH moduluje väzbu glutamátu na N-metyl-d-aspartátové receptory.⁶⁹ N-acetylcysteín môže byť prospešný pri liečbe schizofrénie zameraním tak na oxidačný stres, ako aj na glutamatergickú dysfunkciu, čo naznačuje, že fenotyp je výsledkom interakcií viacerých neurotransmiterových dráh.⁷⁰ ktoré interagujú s oxidačnými a zápalovými systémami, ktoré sa navyše podieľajú na poruche.

Existuje stále viac dôkazov naznačujúcich, že u jedincov so schizofréniou dochádza k oxidačnému stresu, a existuje súvislosť medzi závažnosťou symptómov oxidačného stresu a diagnostickým podtypom.^45,71-74 Či sú účinky synchrónne so zmenenou neurotransmisiou alebo výsledkom týchto abnormalít, si vyžaduje ďalší výskum. Dôkaz o úlohe oxidačného stresu v populáciách so schizofréniou zahŕňa polymorfizmy v kľúčových génoch GSH dráhy a zmenené hladiny antioxidantov (s koreláciou medzi úrovňami a závažnosťou symptómov).⁷⁵ Oxidačný stres môže viesť k zmenám lipidových membrán, mitochondriálnej dysfunkcii a zmenám DNA a proteínov. U jedincov so schizofréniou sa predpokladá, že zatiaľ čo v tele neuronálnych buniek je len málo zmien, môžu byť ovplyvnené spojenia a dendritické klíčenie. Toto je jeden potenciálny mechanizmus, ktorým sa oxidačný stres podieľa na tejto poruche. Podobne boli hlásené zmeny mitochondriálnych funkcií a spojenie s tvorbou energie môže poskytnúť vodítko k základnej patológii schizofrénie. Navyše sa začínajú zisťovať súvislosti medzi oxidačným stresom a neurotransmisiou pri psychiatrických ochoreniach.

Uskutočnila sa rozsiahla štúdia skúmajúca NAC ako doplnkovú terapiu schizofrénie,⁴² ktorý používal 1000 mg, bi-denný režim (v porovnaní s placebom), navyše k existujúcim liekom počas 6 mesiacov. Účastníci 140 sa celkovo zúčastnili tejto dvojito slepej, placebom kontrolovanej, randomizovanej štúdie. Z nich 60% dokončilo 6-mesačnú liečebnú skúšku. Vylepšenia sa pozorovali v negatívnych symptómoch, meraných na stupnici pozitívnych a negatívnych symptómov. Ďalej boli hlásené zlepšenia globálnych funkcií a zlepšené abnormálne pohyby, najmä akatízia. Tieto veľkosti účinkov boli stredne závažné a zlepšenia sa stratili 1 mesiac po ukončení liečby. Táto vzorka sa považovala za refrakternú na liečbu, pričom priemerné trvanie choroby bolo 12 rokov a viac ako 60% pacientov liečených klozapínom. Vzhľadom na to sú výsledky pridania NAC pozoruhodné. Najčastejšie boli hlásené gastrointestinálne vedľajšie účinky; skupiny NAC a placebo sa však štatisticky nelíšili.

Tieto zistenia boli ďalej podporené kvalitatívnou analýzou údajov účastníkov. V tejto správe sa pomocou novej metodológie slepo vykonala kvalitatívna analýza správ od pacientov a pozorovaní klinikov a porovnali sa skupiny NAC a placebo. Nové témy ukázali, že účastníci liečení pomocou NAC preukázali zlepšenie vhľadov, starostlivosti o seba, sociálnej interakcie, motivácie, vôle, psychomotorickej stability a stabilizácie nálady.⁷⁶ V podskupine primárnej štúdie sa ukázalo, že NAC moduluje sluchové senzorické spracovanie, merané pomocou negatívnej nezhody, markera glutamatergickej funkcie a endofenotypu psychózy. V porovnaní so zdravými kontrolami sa ukázalo, že u jedincov so schizofréniou bola na začiatku zistená znížená negatívna nezhoda. Po 8 týždňoch liečby NAC (2000 mg / d) sa preukázalo, že negatívna nezhoda sa významne zlepšuje.¹² Nedávna kazuistika taktiež ukázala významné zlepšenie symptómov po 600 mg / deň NAC u mladej ženy so schizofréniou rezistentnou na liečbu. Podrobnosti o celkovej dĺžke liečby sa však neuvádzajú.⁴³

Bipolárna porucha

Zmeny v oxidačnom metabolizme boli tiež opísané v populáciách s bipolárnou poruchou.^61,77 Podobne ako pri schizofrénii boli hlásené zmeny hladín antioxidantov, zvýšené markery peroxidácie lipidov a karbonylácia proteínov. Zdá sa, že tieto zmeny súvisia so stavom, najmä v mánii, kde sa zdá byť zrejmý zvýšený oxidačný stres. Toto je zhodné so správami o hyperdopaminergných stavoch počas manických epizód.⁴⁶ Okrem toho sa našli aj súvislosti medzi oxidačným stavom a trvaním choroby.⁷⁸

Uskutočnila sa dvojito slepá, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia NAC u účastníkov 75 s bipolárnou poruchou.⁴⁴ Táto 6-mesačná štúdia zahŕňala pridanie 2000 mg / d NAC alebo placeba k liečbe ako zvyčajne. Počas 6-mesačného obdobia nebol žiadny rozdiel medzi skupinami v miere predčasného ukončenia štúdia, pričom 64% z celkovej vzorky dokončilo skúšku. Hodnotiace skóre na Montgomery-Åsbergovej hodnotiacej stupnici depresie (MADRS) a bipolárnej hodnotiacej stupnici depresie ukázalo veľké zníženie depresívnych symptómov (približne 9 bodov na MADRS medzi skupinami NAC a placebom v koncovom bode). V porovnaní so skúškou so schizofréniou sa pozorovali zlepšenia na globálnej stupnici zlepšenia, závažnosti a funkcie; tieto účinky však boli úmerne väčšie a na väčšinu mier boli veľké. Po prerušení liečby NAC opäť došlo ku konvergencii so skóre medzi skupinami NAC a placebom, čo ukázalo stratu prínosu po vymytí.

Diskusia

N-acetylcysteín sa javí ako sľubný pri liečbe niekoľkých psychiatrických porúch. Mnohé z diskutovaných psychiatrických porúch ukázali iba predbežné údaje týkajúce sa účinnosti NAC v ich liečbe a je potrebný ďalší výskum. NAC sa však javí ako sľubný terapeutický cieľ a poskytuje okno možností liečby v oblasti, kde sú súčasné liečby obmedzené alebo zostali suboptimálne.

Zjavná nedostatočnosť špecifickosti NAC v počiatočných štúdiách je zaujímavá a naznačuje, že to môže byť zameranie na cesty, ktoré sú bežné pri poruchách; oxidačný stres sa javí ako celkom nešpecifický nález v celom rade psychopatológií a podobne sa často uvádza dysregulácia glutamátu, zápalových ciest a DA. Vzhľadom na to, že súčasné diagnostické systémy sú fenomenologicky založené a že v žiadnom inom odbore medicíny nie sú fenomenológia a patofyziológia lineárne prepojené, môže to odrážať vnútorné obmedzenie nášho klasifikačného systému. Toto je zdôraznené skutočnosťou, že v prípade porúch existuje značné prekrývanie iných spôsobov liečby a biomarkerov. Keďže súbor dôkazov je v súčasnosti dočasný pre mnoho porúch, keďže sa základňa dôkazov rozširuje, je možné, že v niektorých oblastiach bude vyššia účinnosť ako v iných. Okrem toho je potrebné definitívne stanoviť presnú dávku NAC. Štúdie zamerané na zistenie dávky môžu preukázať vyššiu účinnosť pri vyšších dávkach alebo rovnakú účinnosť pri nižších dávkach. Zatiaľ čo profil znášanlivosti NAC sa zdá byť neškodný, je potrebné zdôrazniť, že neexistuje dlhodobá základňa dôkazov s dlhodobým použitím. Niektoré nežiaduce účinky, ako napríklad pľúcna hypertenzia, sa hlásili vo veľmi vysokých dávkach na zvieratách, ale v štúdiách na ľuďoch sa nepozorovali.⁷⁹ Keďže sa zdá, že NAC je pri nízkych dávkach antiepileptický,⁸⁰ záchvaty sú hlásené pri predávkovaní.⁸¹ Je potrebná ostražitosť.

Vzhľadom na to, že mnoho z týchto porúch má veľa interakčných potenciálnych patofyziologických dráh, je potrebný ďalší výskum, aby sa zistilo, aký prínos má NAC. Platformy pre biomarkery a neuroimaging majú schopnosť tieto problémy objasniť. Pri poruchách, ako je závislosť, bol glutamát primárnym kandidátom na mechanizmus účinku, zatiaľ čo pri poruchách schizofrénie a nálady sa predpokladala hypotéza GSH, ktorá vysvetľuje mechanizmus účinku NAC. Avšak vzhľadom na interakciu medzi glutamátom, najhojnejším neurotransmiterom a inými neurotransmiterovými dráhami, vrátane DA a serotonínu, môžu mať jedinci s poruchami, ako je depresia a schizofrénia, nepriamu moduláciu týchto dráh prostredníctvom zmien v glutamatergickej funkcii. Bežnou súvislosťou v účinnosti liečby môže byť oxidačný stres, ktorý sa u väčšiny týchto porúch zmenil. Avšak v závislosti od kokaínu väčšina výskumu zameraného na mechanizmy účinku implikovala moduláciu cystín-glutamátového antiporteru pomocou NAC ako najpravdepodobnejšej príčiny prospechu.^26,82,83 Keďže medzi týmito poruchami existujú podobnosti so zmenami oxidačnej biológie a neurotransmisie a so zmenami v dlhodobej potenciácii potenciálnej glutamátu a plasticite neurónov,⁸⁴ možno heterogenita základných patológií, najmä v implikovaných mozgových oblastiach, môže viesť k odhaleniu rôznych účinkov NAC v závislosti od poruchy.

Podobne môže modulácia zápalových dráh tiež zohrávať úlohu v prínosoch pozorovaných po liečbe NAC. Najväčšia pozornosť sa venovala úlohe zápalu pri depresii; zápalové dráhy sú však zapojené do etiológie ďalších porúch, ako je schizofrénia. Rovnako ako v prípade atypických antipsychotík, ktoré majú nové údaje preukazujúce rozmanitosť mechanizmov pôsobenia vrátane zápalu,⁸⁵ neurotrofický faktor odvodený z mozgu⁸⁶ a oxidačný stres,⁸⁷ účinnosť sa môže ukázať ako sumárna interakcia účinkov na rôzne dráhy.

Celkovo tento nepravdepodobný terapeutický nástroj implikuje nové cesty ako životaschopné terapeutické ciele. Toto otvára cestu pre vývoj iných racionálnych terapií založených na hypotézach. To, že sa NAC javí ako bezpečné, tolerovateľné a cenovo dostupné a že je ľahko dostupné, zvyšuje záujem.

poznámky pod čiarou

Konkurenčné záujmy: Táto práca bola čiastočne podporená grantom Austrálskej národnej rady pre výskum v oblasti zdravia a lekárstva (OD a MB, NHMRC č. 509109) a štipendijného štipendia v Melbourne (FG) na univerzite v Melbourne. Berk vyhlasuje, že bol konzultantom spoločností AstraZeneca, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag a Servier; jeho inštitúcia získala granty od Stanleyského lekárskeho výskumného inštitútu, MBF, Národnej rady pre zdravie a lekársky výskum, Beyond Blue, Geelong Medical Research Foundation, Bristol Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Organon, Novartis, Mayne Pharma a Servier; dostal honoráre od Astra Zenecy, Eliho Lillyho, Janssena Cilaga, Lundbecka, Pfizera, Sanofiho Synthelaba, Serviera, Solvaya a Wyeta; a má cestovné financovanie od Janssen Cilag, Astra Zeneca, Wyeth a Pfizer.

 Prispievatelia: Drs. Štúdiu navrhli Dean a Berk. Dean získal údaje a analyzoval ich s Drs. Giorlando a Berk. Všetci autori článok napísali a preskúmali a schválili jeho uverejnenie.

 Referencie

1. Scalley RD, Conner CS. Otrava acetaminofénom: kazuistika o použití acetylcysteínu. Am J Hosp Pharm. 1978; 35: 964-7 [.PubMed]

2. Dodd S, Dean O, Copolov DL, a kol. N-acetylcysteín na antioxidačnú liečbu: farmakológia a klinické využitie. Expert Opin Biol Ther. 2008; 8: 1955-62 [.PubMed]

3. Adair JC, Knoefel JE, Morgan N. Kontrolovaná štúdia N-acetylcysteínu u pacientov s pravdepodobnou Alzheimerovou chorobou. Neurológia. 2001; 57: 1515-7 [.PubMed]

4. Dringen R, Hirrlinger J. Glutatiónové dráhy v mozgu. Biol Chem. 2003; 384: 505-16 [.PubMed]

5. Meister A. Glutathion, askorbát a ochrana buniek. Cancer Res. 1994, 54 (Suppl): 1969s-75s [.PubMed]

6. Aruoma OI, Halliwell B, Hoey BM, a kol. Antioxidačné pôsobenie N-acetylcysteínu: jeho reakcia s peroxidom vodíka, hydroxylovým zvyškom, superoxidom a kyselinou chlórnou. Zdarma Radic Biol Med. 1989; 6: 593-7 [.PubMed]

7. Witschi A, Reddy S, Stofer B, a kol. Systémová dostupnosť orálneho glutatiónu. Eur J Clin Pharmacol. 1992; 43: 667-9 [.PubMed]

8. Vina J, Reginald H, Krebs HA. Udržiavanie obsahu glutatiónu v izolovaných hepatocytoch. Biochem J. 1978; 170: 627 – 30. [Článok bez PMC][PubMed]

9. Sjodin K, Nilsson E, Hallberg A, a kol. Metabolizmus N-acetyl-L-cysteínu. Niektoré štrukturálne požiadavky na deacetyláciu a dôsledky na orálnu biologickú dostupnosť. Biochem Pharmacol. 1989; 38: 3981-5 [.PubMed]

10. Borgström L, Kågedal B. Farmakokinetika N-acetylcysteínu závislá od dávky po perorálnom podaní človeku. Biopharm Drug Dispos. 1990; 11: 131-6 [.PubMed]

11. Holdiness MR. Klinická farmakokinetika N-acetylcysteínu. Clin Pharmacokinet. 1991; 20: 123-34 [.PubMed]

12. Lavoie S, Murray MM, Deppen P, a kol. Glutatiónový prekurzor, N-acetylcysteín, zlepšuje negatívnu nezhodnosť u pacientov so schizofréniou. Neuropsychofarmakologie. 2008; 33: 2187-99 [.PubMed]

13. Neuwelt EA, Pagel MA, Hasler BP, a kol. Terapeutická účinnosť aortálneho podania N-acetylcysteínu ako chemoprotektantu proti toxicite na kostnú dreň po intrakarotickom podaní alkylátorov, s alebo bez deplécie glutatiónu na potkanom modeli. Cancer Res. 2001; 61: 7868-74 [.PubMed]

14. Dean O, van den Buuse M, Copolov D, a kol. N-acetylcysteín inhibuje depléciu hladín glutatiónu v mozgu u potkanov: implikácie pre schizofréniu [abstrakt] Int J Neuropsychopharmacol. 2004, 7 (S1): 262.

15. Farr SA, Poon HF, Dogrukol-Ak D, a kol. Antioxidanty kyselina alphalipoová a N-acetylcysteín majú nepriaznivý vplyv na reverznú pamäť a oxidačný stres v mozgu u starých myší SAMP8. J Neurochem. 2003; 84: 1173-83 [.PubMed]

16. Drexhage RC, Knijff EM, Padmos RC, a kol. Mononukleárny fagocytový systém a jeho cytokínové zápalové siete pri schizofrénii a bipolárnej poruche. Expert Rev Neurother. 2010; 10: 59-76 [.PubMed]

17. Dinan TG. Zápalové markery pri depresii. Curr Opin Psychiatry. 2009; 22: 32-6 [.PubMed]

18. Nascimento MM, Suliman ME, Silva M, a kol. Vplyv perorálnej liečby N-acetylcysteínom na zápalové a oxidačné markery plazmy u pacientov s peritoneálnou dialýzou: placebom kontrolovaná štúdia. Int. 2010; 30: 336-42 [.PubMed]

19. Chen G, Shi J, Hu Z a kol. Inhibičný účinok na mozgovú zápalovú odpoveď po traumatickom poranení mozgu u potkanov: potenciálny neuroprotektívny mechanizmus N-acetylcysteínu. Sprostredkovatelia Inflamm. 2008, 2008: 716458. [Článok bez PMC][PubMed]

20. Khan M., Sekhon B. Jatana M., a kol. Podávanie N-acetylcysteínu po fokálnej mozgovej ischémii chráni mozog a znižuje zápal na modeli experimentálnej mozgovej príhody u potkanov. J Neurosci Res. 2004; 76: 519-27 [.PubMed]

21. Lante F, Meunier J, Guiramand J, a kol. Neskorá liečba N-acetylcysteínom bráni deficitom vyvolaným u potomstva matiek vystavených počas tehotenstva imunitnému stresu. Hippocampus. 2008; 18: 602-9 [.PubMed]

22. Paintlia MK, Paintlia AS, Khan M. et al. Modulácia aktivity alfa-receptora aktivovaného proliferátorom peroxizómov N-acetylcysteínom oslabuje inhibíciu vývoja oligodendrocytov v zmiešaných gliálnych kultúrach stimulovaných lipopolyacharidmi. J Neurochem. 2008, 105: 956-70. [Článok bez PMC][PubMed]

23. JanakyR, DohovicsR, Saransaari P, a kol. Modulácia uvoľňovania [3H] dopamínu glutatiónom v myších striatálnych rezoch. Neurochem Res. 2007; 32: 1357-64 [.PubMed]

24. Himi T, Ikeda M, Yasuhara T, a kol. Oxidačná smrť neurónov spôsobená inhibíciou absorpcie glutamátu v kultivovaných hipokampálnych neurónoch. J Neurosci Res. 2003; 71: 679-88 [.PubMed]

25. Baker DA, Xi ZX, Shen H, a kol. Pôvod a neuronálna funkcia in vivo nonsynaptického glutamátu. J Neurosci. 2002; 22: 9134-41 [.PubMed]

26. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, a kol. Výmena cystínu / glutamátu reguluje presynaptickú inhibíciu excitačného prenosu a náchylnosť k vyhľadávaniu kokaínu metabotropickým glutamátovým receptorom. J Neurosci. 2005, 25: 6389-93. [Článok bez PMC][PubMed]

27. Ogita K, Kitago T, Nakamuta H, a kol. Glutatiónom indukovaná inhibícia Na + nezávislých a závislých väzieb L- [3H] glutamátu v mozgu potkana. Life Sci. 1986; 39: 2411-8 [.PubMed]

28. Varga V, Jenei Z, Janaky R, a kol. Glutatión je endogénny ligand mozgových receptorov N-metyl-D-aspartátu (NMDA) a 2-amino-3-hydroxy-5-metyl-4-izoxazolepropionátu (AMPA). Neurochem Res. 1997; 22: 1165-71 [.PubMed]

29. Gere-Paszti E, Jakus J. Vplyv N-acetylcysteínu na amfetamínom sprostredkované uvoľňovanie dopamínu v mozgových rezoch mozgu potkana pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie na reverznej fáze s iónovými pármi. Biomed Chromatogr. 2009; 23: 658-64 [.PubMed]

30. Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S., a kol. Účinky N-acetyl-L-cysteínu na redukciu mozgových dopamínových transportérov u opíc liečených metamfetamínom. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 231-5 [.PubMed]

31. Gray KM, Watson NL, Carpenter MJ, a kol. N-acetylcysteín (NAC) u mladých užívateľov marihuany: otvorená pilotná štúdia. Am J Addict. 2010, 19: 187-9. [Článok bez PMC][PubMed]

32. Knackstedt LA, LaRowe S, Mardikian P, a kol. Úloha výmeny cystín-glutamátu pri závislosti od nikotínu u potkanov a ľudí. Biol Psychiatry. 2009, 65: 841-5. [Článok bez PMC][PubMed]

33. Van Schooten FJ, Besaratinia A, De Flora S, a kol. Účinky perorálneho podávania N-acetyl-L-cysteínu: štúdia s viacerými biomarkermi u fajčiarov. Biomarkery rakoviny Epidemiol Predchádzajúci. 2002; 11: 167-75 [.PubMed]

34. LaRowe SD, Mardikian P, Malcolm R, a kol. Bezpečnosť a znášanlivosť N-acetylcysteínu u jedincov závislých od kokaínu. Am J Addict. 2006, 15: 105-10. [Článok bez PMC][PubMed]

35. LaRowe SD, Myrick H, Hedden S., a kol. Znižuje sa túžba kokaínu pomocou N-acetylcysteínu? Am J Psychiatry. 2007; 164: 1115-7 [.PubMed]

36. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S., a kol. Otvorená štúdia N-acetylcysteínu na liečbu závislosti od kokaínu: pilotná štúdia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 389-94 [.PubMed]

37. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetylcysteín, látka modulujúca glutamát, pri liečbe patologického hráčstva: pilotná štúdia. Biol Psychiatry. 2007; 62: 652-7 [.PubMed]

38. Lafleur DL, Pittenger C, Kelmendi B, a kol. Zvýšenie N-acetylcysteínu pri inhibícii spätného vychytávania inhibítorov serotonínu refrakternej obsedantno-kompulzívnej poruchy. Psychofarmakológia (Berl) 2006; 184: 254 – 6. [PubMed]

39. Odlaug BL, Grant JE. N-acetylcysteín pri liečení porúch starostlivosti. J Clin Psychopharmacol. 2007; 27: 227-9 [.PubMed]

40. Grant JE, Odlaug BL, Kim SW. N-acetylcysteín, modulátor glutamátu, pri liečbe trichotillománie: dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia. Arch Gen Psychiatry. 2009; 66: 756-63 [.PubMed]

41. Berk M, Jeavons S, Dean O, a kol. Zobáky na nechty? Vplyv N-acetylcysteínu na hryzenie nechtov. CNS Spectr. 2009; 14: 357-60 [.PubMed]

42. Berk M, Copolov D, Dean O, a kol. N-acetylcysteín ako glutatiónový prekurzor schizofrénie - dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia. Biol Psychiatry. 2008; 64: 361-8 [.PubMed]

43. Bulut M, Savas HA, Altindag A, a kol. Priaznivé účinky N-acetylcysteínu pri schizofrénii rezistentnej na liečbu. World J Biol Psychiatry. 2009; 10: 626-8 [.PubMed]

44. Berk M, Copolov DL, Dean O, a kol. N-acetylcysteín na depresívne symptómy pri bipolárnej poruche - dvojito zaslepená randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia. Biol Psychiatry. 2008; 64: 468-75 [.PubMed]

45. Berk M, Ng F, Dean O, a kol. Glutatión: nový cieľ liečby v psychiatrii. Trends Pharmacol Sci. 2008; 29: 346-51 [.PubMed]

46. Kunz M, Gama CS, Andreazza AC, a kol. Zvýšená hladina sérovej superoxiddismutázy a reaktívne látky kyseliny tiobarbiturovej v rôznych fázach bipolárnej poruchy a schizofrénie. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008; 32: 1677-81 [.PubMed]

47. Kalivas PW, Lalumiere RT, Knackstedt L., a kol. Prenos glutamátu v závislosti. Neuropharmacology. 2009; 56 (Suppl 1): 169 – 73. [Článok bez PMC][PubMed]

48. Baker DA, McFarland K, Lake RW, a kol. Neuroadaptácie výmeny cystín-glutamátu sú základom relapsu kokaínu. Nat Neurosci. 2003; 6: 743-9 [.PubMed]

49. Cunha-Oliveira T, Rego AC, Oliveira CR. Bunkové a molekulárne mechanizmy zapojené do neurotoxicity opioidných a psychostimulačných liekov. Brain Res Rev. 2008; 58: 192 – 208. [PubMed]

50. Huang MC, Chen CC, Peng FC, a kol. Korelácia medzi závažnosťou abstinencie pri predčasnom požití alkoholu a oxidačným stresom u pacientov so závislosťou od alkoholu Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009; 33: 66-9 [.PubMed]

51. Pereska Z, Dejanova B, Božinovska C, a kol. Prooxidačná / antioxidačná homeostáza v závislosti na heroíne a detoxikácii. Bratislavl Lek Listy. 2007; 108: 393-8 [.PubMed]

52. Madayag A, Lobner D, Kau KS, a kol. Opakované podávanie N-acetylcysteínu mení účinky kokaínu v závislosti od plasticity. J Neurosci. 2007, 27: 13968-76. [Článok bez PMC][PubMed]

53. Chen HH, Stoker A, Markou A. Glutamatergické zlúčeniny sarkozín a N-acetylcysteín ameliorát prepulzujú deficity inhibície u myší s knock-out metabotropickým glutamátovým 5 receptorom. Psychofarmakológia (Berl) 2010; 209: 343 – 50. [Článok bez PMC][PubMed]

54. Huey ED, ZahnR, Krueger F, a kol. Psychologický a neuroanatomický model obsedantno-kompulzívnej poruchy. J. Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2008; 20: 390-408 [.PubMed]

55. Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry of addiction. Neuropsycho-farmakológie. 2010, 35: 217-38.

56. Kuloglu M, Atmaca M, Tezcan E, a kol. Antioxidačné enzýmové aktivity a hladiny malondialdehydu u pacientov s obsedantno-kompulzívnou poruchou. Neuropsychobiologie. 2002; 46: 27-32 [.PubMed]

57. Chakraborty S, Singh OP, Dasgupta A, a kol. Korelácia medzi hladinou TBARS indukovanou peroxidáciou lipidov a závažnosťou ochorenia pri obsedantno-kompulzívnej poruche. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009; 33: 363-6 [.PubMed]

58. Ersan S, Bakir S, Erdal Ersan E, a kol. Vyšetrenie prvkov metabolizmu voľných radikálov a antioxidačného obranného systému u pacientov s obsedantno-kompulzívnou poruchou. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2006; 30: 1039-42 [.PubMed]

59. Ozdemir E, Cetinkaya S., Ersan S., a kol. Hladiny malondialdehydu v sére a plazme a antioxidačné enzýmové aktivity u pacientov s obsedantno-kompulzívnou poruchou. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009; 33: 62-5 [.PubMed]

60. Selek S, Herken H, Bulut M, a kol. Oxidačná nerovnováha u pacientov s obsedantno-kompulzívnou poruchou: celkové hodnotenie stavu oxidant-antioxidant. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008; 32: 487-91 [.PubMed]

61. Bloch MH, McGuire J, Landeros-Weisenberger A, a kol. Metaanalýza vzťahu dávka-odozva SSRI pri obsedantno-kompulzívnej poruche. Mol Psychiatry. 2010, 15: 850-5. [Článok bez PMC][PubMed]

62. Carlsson ML. O úlohe prefrontálneho kortexového glutamátu v antitetickej fenomenológii obsedantno-kompulzívnej poruchy a poruchy hyperaktivity s deficitom pozornosti. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2001; 25: 5-26 [.PubMed]

63. Dell'Osso B, Altamura AC, Allen A, a kol. Epidemiologické a klinické aktualizácie porúch kontroly impulzov: kritický prehľad. Psychiatrická klinika Eur Arch Neurosci. 2006, 256: 464-75. [Článok bez PMC][PubMed]

64. Hautmann G, Hercogova J, Lotti T. Trichotillomania. J Am Acad Dermatol. 2002, 46: 807-21. kvíz 22 – 6. [PubMed]

65. Blok MH. Trichotillománia počas celého života. J Am Acad Dieťa adolescentná psychiatria. 2009; 48: 879-83 [.PubMed]

66. Grant JE, Odlaug BL, Potenza MN. Závislý na ťahaní vlasov? Ako môže alternatívny model trichotillománie zlepšiť výsledky liečby. Harv Rev Psychiatry. 2007; 15: 80-5 [.PubMed]

67. Carlsson A, Waters N, Holm-Waters S, a kol. Interakcie medzi monoamínmi, glutamátom a GABA pri schizofrénii: nové dôkazy. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2001; 41: 237-60 [.PubMed]

68. Marek GJ, Behl B, Bespalov AY, a kol. Glutamatergická (N-metyl-D-aspartátová receptorová) hypofrontalita pri schizofrénii: Príliš málo šťavy alebo chybne zapojený mozog? Mol Pharmacol. 2010; 77: 317-26 [.PubMed]

69. Oja SS, JanakyR, Varga V, a kol. Modulácia funkcií glutamátového receptora glutatiónom. Neurochem Int. 2000; 37: 299-306 [.PubMed]

70. Carlsson A. Neurochemické obvody schizofrénie. Pharmacopsychiatry. 2006; 39 (Suppl 1): S10 – 4. [PubMed]

71. Dean OM, van den Buuse M. Bush AI a kol. Úloha glutatiónu v patofyziológii bipolárnej poruchy a schizofrénie? Zvieracie modely a význam pre klinickú prax. Curr Med Chem. 2009; 16: 2965-76 [.PubMed]

72. Raffa M, Mechri A, Othman LB, a kol. Znížené hladiny glutatiónu a antioxidačné enzýmové aktivity u neliečených a liečených schizofrenických pacientov. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009; 33: 1178-83 [.PubMed]

73. Pazvantoglu O, Selek S, Dobre IT, a kol. Oxidačné mechanizmy pri schizofrénii a ich vzťah k subtypu choroby a profilu príznakov. Psychiatrická klinika Neurosci. 2009; 63: 693-700 [.PubMed]

74. Ng F, Berk M, Dean O, a kol. Oxidačný stres pri psychiatrických poruchách: báza dôkazov a terapeutické dôsledky. Int J Neuropsychopharmacol. 2008; 11: 851-76 [.PubMed]

75. Carter CJ. Gény vnímavosti na schizofréniu sa zbližujú na vzájomne prepojených dráhach súvisiacich s glutamátergickým prenosom a dlhodobou potenciáciou, oxidačným stresom a životaschopnosťou oligodendrocytov. Schizophr Res. 2006; 86: 1-14 [.PubMed]

76. Berk M, Munib A, Dean O, a kol. Kvalitatívne metódy v počiatočných fázach liekov: údaje a metódy zo štúdie s N-acetylcysteínom pri schizofrénii. J Clin Psychiatry. 2010 Sep 1; [Epub pred tlačou]

77. Andreazza AC, Kauer-Sant'anna M, Frey BN, a kol. Markery oxidačného stresu pri bipolárnej poruche: metaanalýza. J Ovplyvniť disord. 2008; 111: 135-44 [.PubMed]

78. Andreazza AC, Kapczinski F, Kauer-Sant'Anna M., a kol. 3-Nitrotyrozínový a glutatiónový antioxidačný systém u pacientov v ranom a neskorom štádiu bipolárnej poruchy. J Psychiatry Neurosci. 2009, 34: 263-71. [Článok bez PMC][PubMed]

79. Palmer LA, doktor A, Chhabra P, a kol. S-Nitrosotioly signalizujú vaskulárnu patológiu hypoxiou. J Clin Invest. 2007, 117: 2592-601. [Článok bez PMC][PubMed]

80. Devi PU, Pillai KK, Vohora D. Uľahčenie účinku N-acetylcysteínu na antikonvulzívny účinok valproátu sodného u myší. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006; 98: 521-2 [.PubMed]

81. Bailey B, Blais R, Letarte A. Status epilepticus po masívnom intravenóznom predávkovaní N-acetylcysteínom, ktoré vedie k intrakraniálnej hypertenzii a smrti. Ann Emerg Med. 2004; 44: 401-6 [.PubMed]

82. Kau KS, Madayag A, Mantsch JR, a kol. Funkcie potlačeného cystín-glutamátového ani tiportera v jadre accumbens podporuje vyhľadávanie kokaínom indukovaných liekov. Neuroscience. 2008, 155: 530-7. [Článok bez PMC][PubMed]

83. Baker DA, McFarland K, Lake RW, a kol. Blokovanie kokaínom navodenej N-acetylcysteínovej indukcie. Ann NY Acad Sci. 2003; 1003: 349-51 [.PubMed]

84. Moussawi K, Pacchioni A, Moran M, a kol. N-acetylcysteín zvracia metaplasticitu vyvolanú kokaínom. Nat Neurosci. 2009, 12: 182-9. [Článok bez PMC][PubMed]

85. Bian Q, Kato T, Monji A, a kol. Účinok atypických antipsychotík, perospirónu, ziprasidónu a kvetiapínu na mikrogliálnu aktiváciu indukovanú interferónom-gama. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008; 32: 42-8 [.PubMed]

86. Bai O, Chlan-Fourney J, Bowen R, a kol. Expresia mozgovej neurotrofickej faktorovej mRNA v hipokampu potkana po liečbe antipsychotikami. J Neurosci Res. 2003; 71: 127-31 [.PubMed]

87. Pillai A, Parikh V, Terry AV, Jr, a kol. Dlhodobé antipsychotické liečby a krížové štúdie na potkanoch: rozdielne účinky typických a atypických látok na expresiu antioxidačných enzýmov a peroxidáciu lipidov v mozgu potkanov. J Psychiatr Res. 2007; 41: 372-86 [.PubMed]