Zasvojenost: bolezen učenja in spomina (2005)

Komentarji: Je tehničen, vendar je napisan bolje kot večina raziskovalnih člankov. Zgodbo o zasvojenosti pove kot preveč učenja, ki nadomešča naše naravne užitke in želje.


Steven E. Hyman, dr Am J Psychiatry 162: 1414-1422, avgust 2005

Minimalizem

Če nevrobiologija končno prispeva k razvoju uspešnih zdravil za zasvojenost z drogami, morajo raziskovalci odkriti molekularne mehanizme, s katerimi se konsolidirajo vedenje, ki išče droge, v kompulzivno uporabo, mehanizme, ki so podlaga za dolgo obstojnost tveganja ponovitve in mehanizmi, s katerimi z zdravili povezani znaki prihajajo v nadzor obnašanja. Dokazi na molekularni, celični, sistemski, vedenjski in računalniški ravni zbliževanja kažejo na to, da zasvojenost predstavlja patološko uzurpacijo nevralnih mehanizmov učenja in spomina, ki v normalnih okoliščinah oblikujejo obnašanje preživetja, povezano z zasledovanjem nagrad in napotkov, ki jih napovedujejo. Avtor povzema zbližujoče dokaze na tem področju in izpostavlja ključna vprašanja, ki ostajajo

Odvisnost je opredeljena kot kompulzivna uporaba drog kljub negativnim posledicam. Cilji zasvojenca se zožijo do pridobivanja, uporabe in okrevanja od drog, kljub neuspehu v življenjskih vlogah, zdravstvenih boleznih, tveganju zaprtja in drugih težavah. Pomembna značilnost odvisnosti je trmast vztrajnost (1, 2). Čeprav lahko nekateri posamezniki ustavijo kompulzivno uporabo tobaka, alkohola ali prepovedanih drog sami za veliko število posameznikov, ki so ranljivi zaradi genetskih in ne-genetskih dejavnikov (3-5)zasvojenost se izkaže za pokvarljivo, kronično in ponavljajoče se stanje (2). Osrednja težava pri zdravljenju odvisnosti je, da tudi po daljših obdobjih brez zdravil, tudi po zmanjšanju zadnjega odvzema simptomov, ostaja tveganje za ponovitev bolezni, ki se pogosto sproži z drogami, povezanimi z zdravili, zelo visoko. (6, 7). Če se to ne bi zgodilo, bi zdravljenje lahko sestavljalo le zaklepanje zasvojencev v zaščitnem okolju, dokler se ne bi umaknili odtegnitveni simptomi, izdali strogo opozorilo o prihodnjem obnašanju in naredili z njim.

Motnje v spominu se pogosto obravnavajo kot stanja, ki vključujejo izgubo spomina, toda kaj, če se možgani spomnijo preveč ali premočno zapisujejo patološka združenja? V zadnjem desetletju je napredek pri razumevanju vloge dopamina pri učenju, povezanim z nagrajevanjem (8) naredili prepričljiv primer za "patološko učenje" modela zasvojenosti, ki je skladen z dolgoletnimi opažanji o obnašanju zasvojencev (6). To je delo, skupaj z novejšimi računalniškimi analizami dopaminskega delovanja (9, 10)je predlagal mehanizme, s katerimi bi droge in dražljaji, povezani z zdravili, lahko dosegli svojo motivacijsko moč. Hkrati so celične in molekularne raziskave pokazale podobnosti med delovanjem odvisnih drog in normalnih oblik učenja in spomina. (11-14), z opozorilom, da naše trenutno znanje o tem, kako je kodiran spomin (15) in kako to traja (15, 16) je daleč od popolnega za kateri koli sesalni spominski sistem. Tu trdim, da zasvojenost predstavlja patološko uzurpacijo nevronskih mehanizmov učenja in spomina, ki v normalnih okoliščinah oblikujejo obnašanje preživetja, povezano s prizadevanji za nagrade, in napotki, ki jih napovedujejo. (11, 17–20).

Preživetje posameznikov in vrst zahteva, da organizmi najdejo in pridobijo potrebne vire (npr. Hrano in zatočišče) in možnosti za parjenje kljub stroškom in tveganjem. Takšni naravni cilji, pomembni za preživetje, delujejo kot »nagrade«, tj. Zasledujejo se s pričakovanjem, da bo njihova poraba (ali poraba) prinesla želene rezultate (tj. »Izboljšala stvari«). Vedenje z nagrajevalnimi cilji običajno vztraja pri zaključku in se sčasoma povečuje (tj. Pozitivno krepi) (21). Notranja motivacijska stanja, kot so lakota, žeja in spolna vzburjenost, povečujejo spodbujevalno vrednost ciljno povezanih stvari in samih predmetov cilja ter povečujejo užitek uživanja (npr. Hrana je boljša, ko je lačen) (22). Zunanji znaki, povezani z nagradami (spodbujevalni dražljaji), kot so pogled ali vonj hrane ali vonj estrusne ženske, lahko sprožijo ali okrepijo motivacijska stanja, povečujejo verjetnost, da kompleksne in pogosto težavne vedenjske sekvence, kot so iskanje hrane ali lov za živila, bodo uspešno zaključena, celo ob ovirah. Vedenjske sekvence, ki so vključene v pridobivanje želenih nagrad (npr. Sekvence, ki sodelujejo pri lovu ali iskanju hrane), postanejo preveč poučene. Posledično lahko kompleksne akcijske sekvence izvedemo gladko in učinkovito, kolikor športnik spozna rutino do te mere, da so samodejne, vendar še vedno dovolj prožne, da se odzovejo na številne nepredvidene dogodke. Takšne prepotentne, avtomatizirane vedenjske repertoarje lahko aktiviramo tudi z napovedovalnimi nagradami (19, 23).

Droge, ki povzročajo zasvojenost, izzovejo vzorce obnašanja, ki spominjajo na tiste, ki jih povzročajo naravne nagrade, čeprav se vzorci vedenja, povezani z drogami, razlikujejo po moči, da izničijo skoraj vse druge cilje. Tako kot naravne nagrade se droge iščejo v pričakovanju pozitivnih rezultatov (ne glede na škodljivo resničnost), toda ko posamezniki padajo globlje v odvisnost, iskanje drog prevzame takšno moč, da lahko motivira starše, da zanemarijo otroke, ki so prej kršili zakon, da storijo kazniva dejanja. in posamezniki z bolečimi boleznimi, povezanimi z alkoholom ali tobakom, da bi še naprej pili in kadili (24). Pri ponavljajočem jemanju drog pride do homeostatskih prilagoditev, ki povzročajo odvisnost, kar lahko v primeru alkohola in opioidov povzroči stiske sindromov odtegnitve zaradi prenehanja uporabe drog. Umik, zlasti čustvena komponenta, se lahko šteje za motivacijsko stanje (25) in je zato lahko podoben lakoti ali žeji. Čeprav izogibanje ali prekinitev odtegnitvenih simptomov povečuje spodbudo za pridobivanje zdravil (26), odvisnost in umik ne pojasnjujeta odvisnosti (7, 19). V živalskih modelih je ponovna uvedba samoinjiciranja zdravila po prenehanju uporabe drog močnejša zaradi ponovne izpostavljenosti zdravilu kot z umikom (27). Morda še bolj pomembno je, da odvisnost in odtegnitev ne moreta pojasniti značilne vztrajnosti tveganja relapsa po razstrupljanju (6, 7, 19).

Ponovitev po razstrupljanju pogosto povzročijo znaki, kot so ljudje, kraji, pripomočki ali telesni občutki, povezani s predhodno uporabo drog (6, 7) in tudi zaradi stresa (28). Stres in stresni hormoni, kot je kortizol, imajo fiziološke učinke na poti nagrajevanja, vendar je zanimivo, da stres deli z zasvojenimi zdravili, ki lahko sprožijo sproščanje dopamina. (28) in povečanje moči ekscitatornih sinaps na dopaminskih nevronih v ventralnem tegmentalnem območju (29). Cues aktivirajo željo po drogah (11, 30), iskanje drog (19, 31)in uživanje drog. Repertoarji, ki iščejo / iščejo droge, ki jih aktivirajo znaki, povezani z drogami, morajo biti dovolj prilagodljivi, da lahko uspejo v resničnem svetu, vendar morajo hkrati imeti občutno preveč in samodejno kakovost, če naj bodo učinkoviti. (19, 23, 31). Dejansko je bila hipotekarna aktivacija avtomatiziranega iskanja drog domnevno pomembna pri relapsu (18, 19, 23).

Subjektivno hrepenenje po drogah je zavestna predstavitev oskrbe z drogami; subjektivne pozive je mogoče upoštevati le, če so zdravila na voljo ali če se zasvojenca trudi omejiti uporabo, (19, 23, 31). Odprto je vprašanje, ali ima subjektivna želja po drogah, v nasprotju s spodbujevalnimi, večinoma avtomatskimi procesi, osrednjo vzročno vlogo pri iskanju drog in uživanju drog. (32). Pravzaprav lahko posamezniki iščejo droge in jih sami upravljajo, čeprav se zavestno odločajo, da tega ne bodo storili več.

V laboratorijskih nastavitvah je uporaba zdravila (33, 34) in z drogo povezanimi namigi (35-37) so pokazali, da povzročajo motnje zdravil in fiziološke odzive, kot je aktivacija simpatičnega živčnega sistema. Čeprav se še ni pojavilo popolno soglasje, so funkcionalne študije o živčnih slikah na splošno poročale o aktivacijah kot odzivu na droge v amigdali, prednjem cingulatu, orbitalnem prefrontalnem in dorsolateralnem prefrontalnem korteksu in nucleus accumbens.

Dopaminova hipoteza

Veliko dela, vključno s farmakološkimi, lezijskimi, transgenskimi in mikrodializnimi raziskavami, je pokazalo, da so nagrajene lastnosti odvisnih zdravil odvisne od njihove sposobnosti, da povečajo dopamin v sinapsah, ki jih tvorijo nevroni v srednjem delu ventralnega tegmentalnega območja na nucleus accumbens (38-40), ki zavzema ventralni striatum, še posebej znotraj lupinske regije nucleus accumbens (41). Projekcije dopamina na drugih predelu možganov, kot so prefrontalni korteks in amigdala, imajo tudi ključno vlogo pri oblikovanju obnašanja pri jemanju zdravil (42).

Snovi, ki povzročajo zasvojenost, predstavljajo različne kemijske družine, spodbujajo ali blokirajo različne začetne molekularne cilje in imajo veliko nepovezanih dejanj zunaj kroga ventralnega tegmentalnega področja / jedra accumbens, vendar z različnimi mehanizmi (npr. Glej reference). 43, 44), vsi nenazadnje povečajo sinaptični dopamin znotraj nucleus accumbens. Kljub svoji osrednji vlogi dopamin ni vsa zgodba za vse odvisne droge, zlasti za opioide. Poleg tega, da povzročajo sproščanje dopamina, lahko opioidi delujejo neposredno v nucleus accumbens, da bi dobili nagrado, in norepinefrin lahko igra vlogo tudi pri nagrajevanju učinkov opioidov. (45).

Nedavna dela na vedenjskih, fizioloških, računalniških in molekularnih ravneh so začela pojasnjevati mehanizme, s katerimi bi lahko delovanje dopamina v jedru accumbens, prefrontalnem korteksu in drugih strukturah prednjega možganov dvignilo spodbude za jemanje drog do točke, ko nadzor nad jemanjem drog je izgubljen. Dva pomembna opozorila pri pregledu te raziskave sta, da je vedno zanašanje razširiti to, kar smo se naučili od normalnih laboratorijskih živali, do kompleksnih človeških situacij, kot je zasvojenost, in da noben živalski model zasvojenosti ne reproducira človeškega sindroma. V zadnjih nekaj letih smo dosegli pomemben napredek pri raziskovanju patogeneze odvisnosti.

Akcija dopamina: hipoteza napovedi napovedi napovedi

Dopaminske projekcije iz ventralnega tegmentalnega območja v nucleus accumbens so ključna sestavina vezja za nagrajevanje možganov. To vezje zagotavlja skupno valuto za vrednotenje različnih nagrad možganov (21, 46). V krogu ventralnega tegmentalnega območja / nucleus accumbens je dopamin potreben za naravne dražljaje, kot so hrana in priložnosti za parjenje, da bi bili nagrajeni; Podobno je dopamin potreben za zasvojenost z zdravili, da bi ustvaril nagrado (22, 39, 40, 47). Najbolj očitna razlika med naravnimi ciljnimi predmeti, kot so hrana in droge, ki povzročajo odvisnost, je ta, da slednji nimajo lastne sposobnosti, da bi služili biološki potrebi. Ker pa zasvojenost z drogami in naravne nagrade sproščajo dopamin v nucleus accumbens in druge strukture prednjega možganov, odvisne droge posnemajo učinke naravnih nagrad in lahko oblikujejo vedenje. (9, 22, 23). Pravzaprav je bilo hipotezo, da imajo odvisna zdravila konkurenčno prednost pred večino naravnih dražljajev, saj lahko proizvedejo veliko večje količine dopamina in daljšo stimulacijo.

Katere informacije so kodirane z sproščanjem dopamina? Zgodnji pogled na funkcijo dopamina je bil, da je deloval kot hedonični signal (signalni užitek), vendar je bilo to stališče postavljeno pod vprašaj zaradi farmakološke blokade, lezije (48)in genetske študije (49) v katerem so živali kljub izčrpavanju dopamina še naprej imele prednost (»všeč mi je«) nagrade, kot je saharoza. Poleg tega so nikotinova dejanja na ta račun vedno ostala skrivnost, ker nikotin močno povzroča zasvojenost in povzroča sproščanje dopamina, vendar povzroča le malo evforije, če sploh ne.

Namesto da deluje kot hedonični signal, se zdi, da dopamin spodbuja učenje, povezano z nagrajevanjem, povezovanje hedonističnih lastnosti cilja z željo in delovanjem, s čimer oblikuje poznejše obnašanje, povezano z nagrado. (48). V pomembni seriji poskusov, ki so vključevali posnetke opozorilnih opic, Schultza in sodelavcev (8, 50–52) preučila okoliščine, v katerih dopaminski nevroni v sredini možganov ogenj v zvezi z nagradami. Ti poskusi so zagotovili pomembne splošne informacije o vnosih dopamina, vendar ne o različnih učinkih dopamina na nucleus accumbens, dorzalni striatum, amigdalo in prefrontalni korteks. Schultz et al. naredil posnetke iz dopaminskih nevronov, medtem ko so opice pričakovale ali porabile sladki sok, kar je spodbudno. Opice so bile usposobljene, da pričakujejo sok po določenem času po vizualnem ali slušnem naporu. Pojavilo se je spreminjanje vzorca streljanja dopaminskih nevronov, ko so se opice naučile okoliščin, v katerih pride do nagrad. Pri budnih opicah so dopaminski nevroni razmeroma dosledno bazalni (tonični) vzorec žganja; na osnovi tega bazalnega vzorca so kratki fazni izbruhi aktivnosti s konicami, katerih čas je določen s predhodnimi izkušnjami živali z nagradami. Natančneje, nepričakovana nagrada (dostava soka) povzroči prehodno povečanje žganja, toda ko se opica nauči, da določeni signali (ton ali svetloba) napovedujejo to nagrado, se čas te fazne aktivnosti spremeni. Nevroni dopamina ne kažejo več faznega izbruha kot odziv na dostavo soka, vendar to počnejo že prej, kot odgovor na napovedni dražljaj. Če je predstavljen dražljaj, ki je običajno povezan z nagrado, vendar nagrada ni podeljena, je prišlo do premora v toničnem žganju dopaminskih nevronov v času, ko bi bilo pričakovati nagrado. Nasprotno, če se nagrada pojavi v nepričakovanem času ali preseže pričakovanje, se opazuje fazni izbruh pri žganju. Predpostavljeno je bilo, da ti fazni izbruhi in pavze kodirajo signal napake napovedi. Tonična aktivnost signalizira, da ni odstopanja od pričakovanja, vendar fazni izbruhi signalizirajo pozitivno napako pri napovedi plačila (boljšo od pričakovane), ki temelji na povzeti zgodovini dostave nagrad, in začasno ustavi signal negativne napake napovedi (slabše od pričakovanega) (9, 53). Čeprav so v skladu s številnimi drugimi opazovanji, ugotovitve teh zahtevnih poskusov niso bile v celoti ponovljene v drugih laboratorijih niti niso bile izvedene za nagrajevanje zdravil; tako ostaja njihova uporaba za odvisnost od drog hevristična. Pomembno je omeniti, da bi to delo napovedovalo dodatno prednost za zdravila pred naravnimi nagradami. Zaradi neposrednega farmakološkega delovanja njihova sposobnost zvišanja ravni dopamina ob zaužitju sčasoma ne bi propadla. Tako bi možgani večkrat dobili signal, da so zdravila "boljša od pričakovane".

Berridge in Robinson (48) je pokazala, da dopamin ni potreben za prijetne (hedonske) lastnosti saharoze, ki so bile v njihovi preiskavi še naprej "všeč" podganam, ki so izgubile dopamin. Namesto tega so predlagali, da nucleus accumbens prenos dopamina posreduje dodeljevanje "spodbudnosti" nagradam in nagradam povezanim znakom, tako da lahko ti znaki pozneje sprožijo stanje "želje" za ciljni objekt, ki se razlikuje od "naklonjenosti". Po njihovem mnenju lahko žival še vedno nekaj »všečka«, če ni prenosa dopamina, vendar žival teh informacij ne more uporabiti za motiviranje vedenja, potrebnega za to. Na splošno lahko sklepamo, da sproščanje dopamina ni notranja predstavitev hedonskih lastnosti predmeta; poskusi Schultza in sod. namesto tega predlagajte, da dopamin služi kot signal napake napovedi, ki oblikuje vedenje za najučinkovitejše pridobivanje nagrad.

Ta pogled na funkcijo dopamina je skladen z računalniškimi modeli okrepitvenega učenja (9, 53, 54). Ojačevalni učni modeli temeljijo na hipotezi, da je cilj organizma, da se nauči delovati tako, da maksimira prihodnje koristi. Ko se takšni modeli uporabijo za prej opisane fiziološke podatke, lahko pavze in fazno povečanje dopaminskih nevronov pojmujemo kot notranji prikaz napak pri napovedovanju nagrad, s katerimi načrtovana ali dejanska dejanja opice (»agenta«) ojačitveni signali (tj. nagrade, ki se izkažejo za boljše, slabše ali predvidene). Sproščanje dopamina lahko tako oblikuje spodbujevalno-nagrajevalno učenje za izboljšanje napovedi, hkrati pa oblikuje spodbudno-akcijsko učenje, tj. Vedenjski odziv na dražljaje, povezane z nagrajevanjem (8, 9). Glede na verjetnost, da droge, ki povzročajo zasvojenost, presegajo naravne dražljaje v zanesljivosti, količini in vztrajnosti zvišanih ravni sinaptičnih dopaminov, bi bila predvidena posledica teh hipotez globoko preveč učenje o motivacijskem pomenu znakov, ki napovedujejo dajanje zdravil. Hkrati pa ostaja veliko nejasnosti. Na primer, pri opicah, ki so jih študirali Schultz in njegovi sodelavci, so kratki izbruhi in premori v žganju dopaminskih nevronov služili kot signal napake napovedi. Vendar pa zdravila, kot je amfetamin, lahko delujejo več ur in bi tako motila vse normalne vzorce sproščanja dopamina, tako tonične kot tudi fazne, da bi ustvarili skrajno nenormalen dopaminski signal. Učinki kinematike dopamina, povezane z zdravilom, na vedenje, povezano z nagrajevanjem, se šele začenjajo preučevati (55).

Vloga za Prefrontal Cortex

V normalnih okoliščinah organizmi cenijo veliko ciljev, zato je treba izbrati med njimi. Pomemben vidik zasvojenosti je patološko zoženje izbire ciljev do tistih, ki so odvisni od drog. Reprezentacija ciljev, njihova dodeljena vrednost in izbor dejanj, ki temeljijo na vrednotenju, je odvisna od prefrontalnega korteksa (56-59). Uspešno dokončanje ciljno usmerjenega vedenja, ne glede na to, ali gre za prehrano (ali v sodobnem času, nakupovanje) za hrano ali iskanje heroina, zahteva kompleksno in razširjeno zaporedje ukrepov, ki jih je treba ohraniti kljub oviram in motnjam. Kognitivna kontrola, ki dovoljuje ciljno usmerjeno vedenje, da nadaljuje do uspešnega zaključka, naj bi bila odvisna od aktivnega vzdrževanja ciljnih reprezentacij v prefrontalnem korteksu. (56, 59). Nadalje je bilo hipotezo, da sposobnost za posodabljanje informacij znotraj prefrontalnega korteksa, tako da se lahko izberejo novi cilji in se izogne ​​perseveraciji, se sprosti s faznim sproščanjem dopamina. (8, 60).

Če fazno sproščanje dopamina zagotavlja prehodni signal v prefrontalnem korteksu, bi zasvojenost povzročila močan, vendar zelo popačen signal, ki moti normalno učenje, povezano z dopaminom, v prefrontalnem korteksu, kot tudi v nucleus accumbens in dorsal striatum. (9, 19). Poleg tega je pri zasvojencu nevronske prilagoditve na ponavljajoče se, pretirano dopaminergično bombardiranje (61) lahko zmanjša odzive na naravne nagrade ali na nagrajene znake, ki izzovejo šibkejšo stimulacijo dopamina, v primerjavi z zdravili, ki neposredno povzročajo sproščanje dopamina; to pomeni, da naravni dražljaji morda ne bodo mogli odpreti hipoteznega mehanizma prefrontalne zanke pri odvisni osebi in zato ne bodo vplivali na izbiro cilja. Posledica takšnega scenarija bi bila pristranska predstavitev sveta, ki bi bila močno pretežka glede na droge povezane cilje in stran od drugih izbir, kar bi prispevalo k izgubi nadzora nad uživanjem drog, ki je značilna za odvisnost. Zanimivo je, da so v začetnih študijah živčnih slik poročali o nenormalnih vzorcih aktivacije v skorji in orbitalnem prefrontalnem korteksu pri odvisnih osebah. (62-64).

Čeprav je potrebnih veliko več nevrobioloških preiskav, da bi razumeli učinke toničnih in faznih dopaminskih signalov, načinov, na katere jih povzročajo zasvojenost z drogami, in funkcionalne posledice te motnje, sedanje razumevanje vloge dopamina pri učenju stimulacije in nagrajevanja ter stimulaciji - učenje učenja ima več pomembnih posledic za razvoj odvisnosti od drog. Znaki, ki napovedujejo razpoložljivost zdravil, bodo imeli ogromno spodbujevalno značilnost, s pomočjo dopaminskih ukrepov v jedru accumbens in prefrontalnem korteksu, ter vedenjski repertoarji, ki iščejo droge, pa bi bili močno utrjeni z dopaminskimi ukrepi v prefrontalnem korteksu in hrbtnem striatumu. (9, 18, 19, 23, 65).

Stimulativno nagrajevanje in spodbujevalno-akcijsko učenje povezujeta določene namige, ki se pojavljajo v določenih okoliščinah, s posebnimi učinki, kot so "hočeš" nagrado, ukrepaš za pridobitev nagrade in poraba nagrade. (Pomemben vidik konteksta je, ali je iztočnica dostavljena bolj ali manj blizu nagrade [66]; na primer, če imate v laboratoriju povezan znak, ki je povezan z drogami, ima drugačen učinek kot ukrepanje na ulici.) Spoznavanje pomena iztočnice in povezovanje teh informacij z ustreznim odzivom zahteva shranjevanje posebnih podatkovnih vzorcev v možganih. Te shranjene informacije morajo zagotavljati notranje predstavitve spodbude, povezane z nagrajevanjem, njeno vrednotenje in vrsto akcijskih zaporedij, tako da lahko znak sproži učinkovit in učinkovit odziv na vedenje (19). Enako mora veljati za neprijetne namige, ki opozarjajo na nevarnost.

Če je hipoteza napovedi napake za dopaminsko delovanje pravilna, je za možgane potreben fazični dopamin, da lahko posodobi napovedni pomen znakov. Če je dopaminska hipoteza o funkciji prefrontalne skorje pravilna, je za posodobitev izbire ciljev potreben fazični dopamin. V obeh primerih pa dopamin zagotavlja splošne informacije o motivacijskem stanju organizma; dopaminski nevroni ne določajo podrobnih informacij o dojemanju, načrtih ali dejanjih, povezanih z nagrado. Arhitektura dopaminskega sistema - sorazmerno majhno število celičnih teles, ki se nahajajo v srednjem mozgu, ki lahko skupaj sproži in projicira po celem predelu možganov, pri čemer posamezni nevroni oživijo več ciljev - ne prispeva k shranjevanju natančnih informacij. (67). Namesto tega je ta "podobna" arhitektura idealna za usklajevanje odzivov na pomembne dražljaje v številnih možganskih krogih, ki podpirajo natančne predstavitve senzoričnih informacij ali akcijskih sekvenc. Natančne informacije o dražljaju in o tem, kaj napoveduje (npr. Da določena uličica, določen ritual ali določen vonj - vendar ne tesno povezan vonj - napoveduje dostavo zdravil), so odvisne od senzoričnih in spominskih sistemov, ki beležijo podrobnosti izkušnje z visoko zvestobo. Konkretne informacije o znakih, oceni njihovega pomena in naučenih motoričnih odzivih so odvisne od vezij, ki podpirajo natančen nevrotransmisij od točke do točke in uporabljajo ekscitacijske nevrotransmiterje, kot je glutamat. Torej gre za asociativno interakcijo med glutamatnimi in dopaminskimi nevroni v tako funkcionalno raznolikih strukturah, kot so nucleus accumbens, prefrontalna skorja, amigdala in hrbtni striatum (68, 69) ki združuje specifične senzorične informacije ali specifične akcijske sekvence z informacijami o motivacijskem stanju organizma in spodbujevalno pomembnost znakov v okolju. Funkcionalne zahteve za beleženje podrobnih informacij o dražljajih in akcijskih odzivih, povezanih z nagrajevanjem, so verjetno podobne tistim, ki so podlaga za druge oblike asociativnega dolgoročnega spomina, iz katerih neposredno sledi hipoteza, da zasvojenost predstavlja patološko ugrabitev spominskih sistemov, povezanih z nagrado. (11, 19).

Robinson in Berridge (30, 70) predlagal alternativni pogled - hipotezo o spodbujanju senzibilizacije odvisnosti. V tem pogledu vsakodnevna uporaba zdravil povzroča toleranco na nekatere učinke zdravil, vendar postopno povečevanje - ali senzibilizacija - drugih (71). Na primer, pri podganah vsakodnevno injiciranje kokaina ali amfetamina povzroči postopno povečanje lokomotorne aktivnosti. Preobčutljivost je privlačen model za zasvojenost, ker je preobčutljivost dolgotrajen proces in ker se lahko nekatere oblike senzibilizacije izrazijo na način, ki je odvisen od konteksta (72). Tako na primer, če podgane dnevno prejmejo injekcijo amfetamina v testno kletko in ne v domače kletke, pri ponovni namestitvi v to kletko pokažejo občutljivo lokomotorno vedenje. Teorija spodbujevalne preobčutljivosti trdi, da tako kot je mogoče občutiti gibalno vedenje, tudi ponavljajoča se uporaba drog senzibilizira nevronski sistem, ki drogam in namikom, povezanim z drogami, dodeli motiv spodbude (v nasprotju s hedonsko vrednostjo ali »všečnostjo«). Ta spodbujevalna opaznost bi privedla do močnega "pomanjkanja" zdravil, ki bi jih lahko aktivirali z drogami povezanimi znaki (30, 70). V glavnem je pogled na senzibilizacijo spodbud skladen s stališčem, da dopamin deluje kot signal napake napovedi napovedi (9). Prav tako se zdi neupravičeno, da se spodbujevalna pomembnost znakov, povezanih z drogami, poveča pri zasvojenih posameznikih. Poleg tega ni nesoglasja, da je sposobnost teh znakov, da aktivirajo željo po drogah ali iskanje drog, odvisna od asociativnih mehanizmov učenja. Bistvo nesoglasja je, ali ima nevronski mehanizem senzibilizacije, kot ga trenutno razumejo živalski modeli, pomembno vlogo pri zasvojenosti ljudi. V živalskih modelih se sproži senzibilizirano lokomotorno vedenje v ventralnem tegmentalnem območju in se nato izrazi v nucleus accumbens (73, 74), verjetno z izboljšanjem dopaminskih odzivov. Glede na relativno homogenost projekcij ventralnega tegmentalnega območja na nukleus akumbens ali prefrontalni korteks in sposobnost teh projekcij za interakcijo z mnogimi nevroni, je težko razložiti, kako bi lahko takšno povečano (senzibilizirano) dopaminsko odzivnost pripisali specifičnim drogam s tem povezanih mehanizmov asociativnega spomina. Kljub še vedno zmedeni eksperimentalni literaturi, so nedavni dokazi iz študije o miših z izločitvijo genov, ki nimajo funkcionalnih glutamatnih receptorjev AMPA, odkrili disociacijo med kokainsko inducirano lokomotorno senzibilizacijo (ki je bila zadržana pri miših z izločanjem) in asociativnim učenjem; to pomeni, da miši niso več pokazali pogojenega lokomotornega odziva, kadar so bili postavljeni v kontekst, ki je bil prej povezan s kokainom, niti niso pokazali pogojene preferencialne lokacije (75). Ti poskusi vsaj poudarjajo kritično vlogo asociativnih učnih mehanizmov za kodiranje specifična drog in za povezovanje teh znakov specifična odgovorov (19, 23). Tudi če bi se pri ljudeh pokazala preobčutljivost (ki ni bila prepričljivo izvedena), ni jasno, kakšna bi bila njena vloga, ki bi presegala izboljšanje dopamin-odvisnih mehanizmov učenja s povečanjem sproščanja dopamina v posebnih okoliščinah. Konec koncev so tisti učni mehanizmi, ki so odgovorni za kodiranje reprezentacije zelo specifičnih, močno precenjenih znakov za droge in za njihovo povezovanje s specifičnimi vedenjem za iskanje drog in čustvenimi odzivi.

Končno, razlaga odvisnosti zahteva teorijo njene vztrajnosti. Še vedno ostaja veliko vprašanj o mehanizmih, s katerimi dolgoročni spomini obstajajo že več let ali celo celo življenje (15, 16, 76). S tega stališča lahko občutljivi dopaminski odzivi na droge in droge vodijo do okrepljene združitve asociativnih spominov, povezanih z zdravili, vendar pa se zdi, da vztrajanje odvisnosti temelji na preoblikovanju sinaps in vezij, za katere velja, da so značilni za dolgoročni asociativni spomin (15, 16).

Kot je razvidno iz predhodne razprave, morajo kandidatski molekularni in celični mehanizmi zasvojenosti na vedenjski in sistemski ravni na koncu razložiti 1) kako ponavljajoče se epizode sproščanja dopamina utrjujejo vedenje jemanja drog v kompulzivno uporabo, 2) kako tveganje za ponovitev svobodno stanje lahko traja več let in 3) kako znaki, povezani z drogami, nadzirajo vedenje. Znotrajcelični signalni mehanizmi, ki ustvarjajo sinaptično plastičnost, so privlačni možni mehanizmi za zasvojenost, saj lahko pretvorijo signale, ki jih povzročajo droge, kot je sproščanje dopamina, v dolgoročne spremembe v živčni funkciji in na koncu v preoblikovanje nevronskih vezij. Sinaptična plastičnost je zapletena, vendar jo lahko hevristično razdelimo na mehanizme, ki spreminjajo trdnost ali "težo" obstoječih povezav, in tiste, ki bi lahko privedli do nastanka ali odstranjevanja sinapse in preoblikovanja strukture dendritov ali aksonov (15).

Kot je bilo opisano, specifičnost drog in njihov odnos do specifičnih vedenjskih sekvenc kažejo, da morajo biti vsaj nekateri mehanizmi, ki so osnova odvisnosti, asociativni in specifični za sinapse. Najbolj znani mehanizmi za spreminjanje sinaptične moči, ki so asociativni in specifični za sinapse, so dolgoročno potenciranje in dolgotrajna depresija. Ti mehanizmi so domnevali, da igrajo kritične vloge v številnih oblikah plastičnosti, odvisne od izkušenj, vključno z različnimi oblikami učenja in spomina (77, 78). Takšni mehanizmi sinaptične plastičnosti lahko posledično vodijo do reorganizacije nevronskih vezij s spremembo ekspresije genov in beljakovin v nevronih, ki prejemajo okrepljene ali zmanjšane signale zaradi dolgotrajnega potenciranja ali dolgotrajne depresije. Dolgoročno potenciranje in dolgotrajna depresija so tako postali pomembni mehanizmi, ki se lahko uporabijo za spreminjanje funkcije nevralnega kroga, ki jo povzroča zdravilo in se pojavijo pri zasvojenosti (11). Zdaj obstajajo dobri dokazi, da se oba mehanizma pojavljata v nucleus accumbens in drugih tarčah mezolimbičnih dopaminskih nevronov kot posledici dajanja zdravila, in vse več dokazov kaže, da imajo lahko pomembno vlogo pri razvoju odvisnosti. Podrobna razprava o teh ugotovitvah presega obseg tega pregleda (za preglede glej reference 11, 79–81). Molekularni mehanizmi, ki so podlaga za dolgoročno potenciranje in dolgoročno depresijo, vključujejo regulacijo fosforilacijskega stanja ključnih beljakovin, spremembe v razpoložljivosti receptorjev glutamata v sinapsi in regulacijo izražanja genov (78, 82).

Vprašanje, kako se spomini ohranjajo (15, 16, 76) je zelo pomemben za zasvojenost in še ni zadovoljivo odgovoren, vendar se vztrajnost navsezadnje šteje za fizično reorganizacijo sinaps in vezij. Provokativni zgodnji rezultati so pokazali, da lahko amfetamin in kokain povzročita morfološke spremembe v dendritih znotraj nucleus accumbens in prefrontal cortex (83, 84).

Pomemben mehanizem kandidata za fizično preoblikovanje dendritov, aksonov in sinaps je sprememba genske ekspresije ali prevoda beljakovin. V skrajnem časovnem obdobju lahko dve vrsti genske regulacije prispevajo k dolgoročnemu spominu, vključno s hipotetičnimi patološkimi procesi spomina, ki so osnova zasvojenosti: 1) dolgoživa regulacija izražanja gena ali proteina in 2 ) kratkotrajno izražanje genov (ali prevod beljakovin), ki vodi do fizičnega preoblikovanja sinaps (tj. morfoloških sprememb, ki vodijo do sprememb v sinaptični moči, nastajanja novih sinaps ali obrezovanja obstoječih sinaps) in s tem do reorganizacije vezja. Obe vrsti sprememb v izražanju genov sta bili opaženi kot odziv na stimulacijo dopamina in na zasvojenost z zdravili, kot je kokain (85, 86).

Najdaljša molekularna sprememba, za katero je znano, da se pojavlja kot odziv na odvisne droge (in druge dražljaje) v nucleus accumbens in dorsal striatum, je regulacija stabilnih, posttranslacijsko spremenjenih oblik transkripcijskega faktorja ΔFosB (85). Na drugem koncu časovnega spektra je prehodna (minut do ur) ekspresija velikega števila genov, ki je verjetno odvisna od aktivacije dopaminskega D1 receptorje in transkripcijski faktor CREB, ciklični AMP-odgovoren element, ki veže protein (86). CREB se aktivira z več proteinskimi kinazami, vključno s ciklično AMP-odvisno proteinsko kinazo in več Ca2+odvisne proteinske kinaze, kot je kalcijevo / kalmodulinsko odvisna proteinska kinaza tipa IV (87, 88). Ker se CREB lahko odzove na ciklični AMP in Ca2+ in zato lahko deluje kot detektor naključij, njegova aktivacija je bila videna kot kandidat za vključitev v dolgoročno potenciranje in asociativni spomin. Pravzaprav veliko raziskav tako pri nevretenčarjih kot pri miših podpira pomembno vlogo CREB pri dolgoročnem spominu (za preglede glej reference 87 in 88).

Glede na teorijo odvisnosti kot patološko uzurpacijo dolgoročnega spomina, glede na vedno bolj uveljavljeno vlogo CREB v več oblikah dolgoročnega spomina (87, 88)in glede na sposobnost kokaina in amfetamina za aktiviranje CREB (88-90)je bilo veliko zanimanja za možno vlogo CREB pri utrditvi spominov, povezanih z nagrajevanjem (11, 19). Neposrednih dokazov za takšno vlogo še vedno ni. Vendar obstajajo dokaj trdni dokazi, ki povezujejo kokain in amfetaminsko stimulacijo dopamina D1 poti do tolerance in odvisnosti. Najbolj raziskan ciljni gen, reguliran s CREB, ki je lahko vključen v toleranco in odvisnost, je gen prodynorphina (91-93)ki kodira endogene opioidne dynorphin peptide, ki so agonisti kappa opioidnih receptorjev. Kokain ali amfetamin povzroča stimulacijo D dopamina1 receptorji na nevronih v nucleus accumbens in dorsal striatum, kar vodi v fosforilacijo CREB in aktivacijo ekspresije genov prodynorphina (93). Nastali dynorphin peptidi se prenašajo na ponavljajoče se kolonalne aksone striatnih nevronov, iz katerih zavirajo sproščanje dopamina iz terminalov dopaminskih nevronov, kar zmanjšuje odzivnost dopaminskih sistemov. (91, 94). D1 povečanje dinorfina, ki ga povzroča receptor, tako lahko razumemo kot homeostatsko prilagajanje prekomerni stimulaciji dopamina na ciljne nevrone v nukleusu accumbens in dorzalni striatum, ki se hranijo nazaj, da blažijo nadaljnje sproščanje dopamina (91). V skladu s to idejo, čezmerna ekspresija CREB v nucleus accumbens, ki jo posreduje virusni vektor, poveča ekspresijo genov prodynorphin in zmanjša učinke kokaina. (95). Zmogljive učinke kokaina lahko obnovimo v tem modelu z dajanjem antagonista kapa receptorja (95).

Domnevne prilagoditve, kot je indukcija dynorphina, ki zmanjšuje odzivnost dopaminskih sistemov, se zdi, da igrajo vlogo pri odvisnosti in umiku (26, 96). Glede na omejeno vlogo odvisnosti v patogenezi odvisnosti (6, 11, 19, 27, 40)Druge študije so se osredotočile na potencialne molekularne mehanizme, ki bi lahko prispevali k izboljšanju nagrad za zdravila (za preglede, glej reference 12, 13). Najbolj raziskan kandidat do danes je transkripcijski faktor ΔFosB. Dolgotrajna prekomerna ekspresija ΔFosB v inducibilnem modelu transgene miši je povečala nagrajevanje učinkov kokaina, čezmerna ekspresija CREB in kratkotrajna ekspresija ΔFosB pa je imela nasprotni učinek zmanjševanja nagrade za zdravila (97). Poleg tega je bil izrazito drugačen profil genske ekspresije v mišjih možganih proizveden s podaljšano ekspresijo ΔFosB v primerjavi s CREB ali kratkotrajno ekspresijo ΔFosB (97). Posledice teh ugotovitev so, da vsaj nekateri geni, izraženi v smeri toka CREB, kot je pro-dynorphin gen (93), so vključeni v toleranco in odvisnost ter da so lahko geni, ki so izraženi v smeri toka ΔFosB, kandidati za izboljšanje odzivov na nagrade in nagradne znake. Analiza je zapletena zaradi obstoječih eksperimentalnih tehnologij, saj vsi mehanizmi za umetno prekomerno izražanje CREB v normalnih okoliščinah precej presegajo običajno časovno obdobje (minut) fosforilacije in defosforilacije CREB. Zato se na podlagi obstoječih dokazov ne sme zavreči vloga CREB pri utrditvi asocijativnih spominov, povezanih z nagradami. Nova prizadevanja za razvoj živalskih modelov zasvojenosti (98, 99) se lahko izkaže za izjemno koristno pri povezovanju izražanja genov, inducibilnih z zdravilom, s sinaptično plastičnostjo, sinaptičnim preoblikovanjem in ustreznim vedenjem.

Dopaminska hipoteza o delovanju drog je postala manj kot pred dvema desetletjema (38-40). Takrat je bil dopamin v veliki meri konceptualiziran kot hedonični signal, odvisnost pa je večinoma razumljena v hedonističnem smislu, odvisnost in umik sta bila ključna gonilna sila prisilnega uživanja drog. Novejša prizadevanja na različnih ravneh analize so dala veliko bogatejšo in bolj zapleteno sliko o delovanju dopamina in o tem, kako lahko povzroči zasvojenost, vendar so nove informacije in novi teoretični konstrukti sprožili toliko vprašanj, kot so jih odgovorili. V tem pregledu sem trdil, da je tisto, kar vemo o zasvojenosti do danes, najbolje zajeti stališče, da predstavlja patološko uzurpacijo mehanizmov učenja in spomina, povezanega z nagrajevanjem. Vendar pa mora biti tudi jasno, da manjkajo številni deli sestavljanke, vključno z nekaterimi precej velikimi, kot je natančen način, kako različne droge motijo ​​tonično in fazno signaliziranje dopamina v različnih tokokrogih, funkcionalne posledice te motnje in celični in molekularni mehanizmi, s katerimi zasvojenost z zdravili preoblikuje sinapse in vezja. Ti izzivi ne glede na osnovno in klinično nevroznanost so prinesli veliko natančnejšo in zanesljivejšo sliko odvisnosti, kot smo jo imeli pred nekaj kratkimi leti.

Prejeto avgust 19, 2004; revizija prejeta november 15, 2004; sprejet Dec. 3, 2004. Od Oddelka za nevrobiologijo, Harvard Medical School, Boston; in urad rektorja, univerza Harvard. Naslov korespondence in ponatis natisnite dr. Hymanu, Uradu rektorata, Massachusetts Hall, Harvard University, Cambridge, MA 02138; [e-pošta zaščitena] (E-naslov).

1
Hser YI, Hoffman V, Grella CE, Anglin MD: 33-letno spremljanje odvisnikov od mamil. Arch Gen Psychiatry 2001; 58: 503–508
[PubMed]
[CrossRef]
2
McLellan AT, Lewis DC, O'Brien CP, Kleber HD: Odvisnost od drog, kronična zdravstvena bolezen: posledice za zdravljenje, zavarovanje in oceno rezultatov. JAMA 2000; 284: 1689–1695
[PubMed]
[CrossRef]
3
Merikangas KR, Stolar M, Stevens DE, Goulet J, Preisig MA, Fenton B, Zhang H, O'Malley SS, Rounsaville BJ: Družinski prenos motenj uporabe snovi. Arch Gen Psychiatry 1998; 55: 973–979
[PubMed]
[CrossRef]
4
Kendler KS, Prescott CA, Myers J, Neale MC: Struktura genetskih in okoljskih dejavnikov tveganja za pogoste psihiatrične motnje in motnje uporabe snovi pri moških in ženskah. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 929–937
[PubMed]
[CrossRef]
5
Rhee SH, Hewitt JK, Young SE, Corley RP, Crowley TJ, Stallings MC: Genetski in okoljski vplivi na začetek uporabe, uporabo in problematično uporabo pri mladostnikih. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 1256–1264
[PubMed]
[CrossRef]
6
Wikler A, Pescor F: Klasično kondicioniranje pojava abstinence od morfija, okrepitev vedenja uživanja opioidov in "ponovitev" pri podganah, odvisnih od morfina. Psychopharmacologia 1967; 10: 255–284
[PubMed]
[CrossRef]
7
O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ: Pogojni dejavniki pri zlorabi mamil: ali lahko pojasnijo prisilo? J Psychopharmacol 1998; 12: 15–22
[PubMed]
[CrossRef]
8
Schultz W, Dayan P, Montague PR: Nevronski substrat napovedovanja in nagrade. Znanost 1997; 275: 1593–1599
[PubMed]
[CrossRef]
9
Montague PR, Hyman SE, Cohen JD: Računske vloge dopamina pri vedenjskem nadzoru. Narava 2004; 431: 760–767
[PubMed]
[CrossRef]
10
Redish AD: Zasvojenost kot računski proces se je zmotila. Znanost 2004; 306: 1944–1947
[PubMed]
[CrossRef]
11
Hyman SE, Malenka RC: Odvisnost in možgani: nevrobiologija prisile in njena obstojnost. Nat Rev Neurosci 2001; 2: 695–703
[PubMed]
[CrossRef]
12
Nestler EJ: Skupni molekularni in celični substrati odvisnosti in spomina. Neurobiol Learn Mem 2002; 78: 637–647
[PubMed]
[CrossRef]
13
Chao J, Nestler EJ: Molekularna nevrobiologija odvisnosti od drog. Annu Rev Med 2004; 55: 113–132
[PubMed]
[CrossRef]
14
Kelley AE: Spomin in odvisnost: skupna nevronska vezja in molekularni mehanizmi. Neuron 2004; 44: 161–179
[PubMed]
[CrossRef]
15
Chklovskii DB, Mel BW, Svoboda K: Preoblikovanje kortikalnih naprav in shranjevanje informacij. Narava 2004; 431: 782–788
[PubMed]
[CrossRef]
16
Dudai Y: Molekularne osnove dolgoročnih spominov: vprašanje vztrajnosti. Curr Opin Neurobiol 2002; 12: 211–216
[PubMed]
[CrossRef]
17
White NM: Droge, ki povzročajo odvisnost kot ojačevalci: večkratno delno delovanje na spominske sisteme. Zasvojenost 1996; 91: 921–949
[PubMed]
[CrossRef]
18
Robbins TW, Everitt BJ: Zasvojenost z mamili: slabe navade se seštevajo. Narava 1999; 398: 567–570
[PubMed]
[CrossRef]
19
Berke JD, Hyman SE: Odvisnost, dopamin in molekularni mehanizmi spomina. Neuron 2000; 25: 515–532
[PubMed]
[CrossRef]
20
Robbins TW, Everitt BJ: Limbično-striatni spominski sistemi in odvisnost od mamil. Neurobiol Learn Mem 2002; 78: 625–636
[PubMed]
[CrossRef]
21
Shizgal P, Hyman SE: Motivacijske in odvisne države, v načelih nevronske znanosti, 5th ed. Uredili Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM. New York, McGraw-Hill (v tisku)
22
Kelley AE, Berridge KC: Nevroznanost naravnih nagrad: pomen za odvisnost. J Neurosci 2002; 22: 3306–3311
[PubMed]
23
Berke JD: Učni in spominski mehanizmi, ki sodelujejo pri kompulzivni uporabi in ponovitvi drog. Metode Mol Med 2003; 79: 75–101
[PubMed]
24
Hyman SE: Moški z alkoholizmom in okužbo s HIV. JAMA 1995; 274: 837–843
[PubMed]
[CrossRef]
25
Hutcheson DM, Everitt BJ, Robbins TW, Dickinson A: Vloga umika pri odvisnosti od heroina: poveča nagrado ali spodbuja izogibanje? Nat Neurosci 2001; 4: 943–947
[PubMed]
[CrossRef]
26
Koob GF, Le Moal M: Zloraba drog: hedonska homeostatska disregulacija. Znanost 1997; 278: 52–58
[PubMed]
[CrossRef]
27
Stewart J, Wise RA: Ponovna vzpostavitev navad za samoupravljanje s heroinom: morfijski pozivi in ​​naltrekson odvračajo od ponovnega odzivanja po izumrtju. Psihofarmakologija (Berl) 1992; 108: 79–84
[PubMed]
[CrossRef]
28
Marinelli M, Piazza PV: Interakcija med glukokortikoidnimi hormoni, stresom in psihostimulansi. Eur J Neurosci 2002; 16: 387–394
[PubMed]
[CrossRef]
29
Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC: Zlorabe drog in stres sprožijo skupno sinaptično prilagoditev v dopaminskih nevronih. Neuron 2003; 37: 577–582; popravek, 38: 359
[PubMed]
[CrossRef]
30
Robinson TE, Berridge KC: Odvisnost. Annu Rev Psychol 2003; 54: 25–53
[PubMed]
[CrossRef]
31
Tiffany ST: Kognitivni model vzgibov in vedenja pri uživanju drog: vloga samodejnih in neavtomatskih procesov. Psychol Rev 1990; 97: 147–168
[PubMed]
[CrossRef]
32
Tiffany ST, Carter BL: Ali hrepeni po viru kompulzivne uporabe drog? J Psychopharmacol 1998; 12: 23–30
[PubMed]
[CrossRef]
33
Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE: Akutni učinki kokaina na človeško možgansko aktivnost in čustva. Neuron 1997; 19: 591–611
[PubMed]
[CrossRef]
34
Vollm BA, de Araujo IE, Cowen PJ, Rolls ET, Kringelbach ML, Smith KA, Jezzard P, Heal RJ, Matthews PM: Metamfetamin aktivira nagradno vezje pri naivnih drogah. Nevropsihofarmakologija 2004; 29: 1715–1722
[PubMed]
[CrossRef]
35
Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP: Limbična aktivacija med hrepenenjem po kokainu, ki ga povzroča iztočnica. Am J Psychiatry 1999; 156: 11–18
[PubMed]
36
CD Kilts, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F, Ely TD, Hoffman JM, Drexler KP: Nevronska aktivnost, povezana s hrepenenjem po drogah v odvisnosti od kokaina. Arch Gen Psychiatry 2001; 58: 334–341
[PubMed]
[CrossRef]
37
Bonson KR, Grant SJ, Contoreggi CS, Links JM, Metcalfe J, Weyl HL, Kurian V, Ernst M, London ED: Nevronski sistemi in hrepenenje po kokainu, ki ga povzroča palica. Nevropsihofarmakologija 2002; 26: 376–386
[PubMed]
[CrossRef]
38
Wise RA, Bozarth MA: Psihomotorna poživilna teorija zasvojenosti. Psychol Rev 1987; 94: 469–492
[PubMed]
[CrossRef]
39
Di Chiara G: Motivacijska učna hipoteza o vlogi mezolimbičnega dopamina pri kompulzivni uporabi drog. J Psychopharmacol 1998; 12: 54–67
[PubMed]
[CrossRef]
40
Koob GF, Bloom FE: Celični in molekularni mehanizmi odvisnosti od drog. Znanost 1988; 242: 715–723
[PubMed]
[CrossRef]
41
Pontieri FE, Tanda G, Di Chiara G: Intravenski kokain, morfij in amfetamin prednostno povečajo zunajcelični dopamin v "lupini" v primerjavi z "jedrom" podganjih jeder. Proc Natl Acad Sci ZDA 1995; 92: 12304–12308
[PubMed]
[CrossRef]
42
Everitt BJ, Parkinson JA, Olmstead MC, Arroyo M, Robledo P, Robbins TW: Asociativni procesi v odvisnosti in nagrajevanju: vloga amigdala-ventralnih striatalnih podsistemov. Ann NY Acad Sci 1999; 877: 412–438
[PubMed]
[CrossRef]
43
Johnson SW, North RA: Opioidi vzbujajo dopaminske nevrone s hiperpolarizacijo lokalnih internevronov. J Neurosci 1992; 12: 483–488
[PubMed]
44
Giros B, Jaber M, Jones SR, Wightman RM, Caron MG: Hiperlokomocija in brezbrižnost do kokaina in amfetamina pri miših, ki nimajo dopaminskega prenašalca. Narava 1996; 379: 606–612
[PubMed]
[CrossRef]
45
Ventura R, Alcaro A, Puglisi-Allegra S: Prefrontalna sprostitev kortikalnega noradrenalina je ključnega pomena za nagrado, ponovno vzpostavitev morfina in sproščanje dopamina v nucleus accumbens. Cereb Cortex 2005; Feb 23 epub
46
Montague PR, Berns GS: Nevronska ekonomija in biološki substrati vrednotenja. Neuron 2002; 36: 265–284
[PubMed]
[CrossRef]
47
Wise RA, Rompre PP: Dopamin v možganih in nagrada. Annu Rev Psychol 1989; 40: 191–225
[PubMed]
[CrossRef]
48
Berridge KC, Robinson TE: Kakšna je vloga dopamina pri nagrajevanju: hedonski vpliv, učenje nagrad ali spodbujevanje? Brain Res Brain Res Rev 1998; 28: 309–369
[PubMed]
49
Cannon CM, Palmiter RD: Nagrada brez dopamina. J Neurosci 2003; 23: 10827–10831
[PubMed]
50
Schultz W, Apicella P, Ljungberg T: Odzivi opičjih dopaminskih nevronov na nagrajevanje in pogojene dražljaje med zaporednimi koraki učenja zapoznele odzivne naloge. J Neurosci 1993; 13: 900–913
[PubMed]
51
Hollerman JR, Schultz W: Dopaminski nevroni poročajo o napaki pri časovni napovedi nagrade med učenjem. Nat Neurosci 1998; 1: 304–309
[PubMed]
[CrossRef]
52
Schultz W: Napovedni signal nagrajevanja dopaminskih nevronov. J Neurophysiol 1998; 80: 1–27
[PubMed]
53
Montague PR, Dayan P, Sejnowski TJ: Okvir za mezencefalične dopaminske sisteme, ki temeljijo na napovednem hebbskem učenju. J Neurosci 1996; 16: 1936–1947
[PubMed]
54
Sutton RS, Barto AG: okrepitev učenja. Cambridge, Mass, MIT Press, 1998
55
Knutson B, Bjork JM, Fong GW, Hommer D, Mattay VS, Weinberger DR: Amfetamin modulira človeško spodbudno obdelavo. Neuron 2004; 43: 261–269
[PubMed]
[CrossRef]
56
Miller EK, Cohen JD: Integrativna teorija funkcije predfrontalne skorje. Annu Rev Neurosci 2001; 24: 167–202
[PubMed]
[CrossRef]
57
Matsumoto K, Suzuki W, Tanaka K: Nevronski korelati ciljne motorične izbire v predfrontalni skorji. Znanost 2003; 301: 229–232
[PubMed]
[CrossRef]
58
Roesch MR, Olson CR: Nevronska aktivnost, povezana z vrednostjo nagrade in motivacijo v čelni skorji primatov. Znanost 2004; 304: 307–310
[PubMed]
[CrossRef]
59
Rolls ET: funkcije orbitofrontalne skorje. Brain Cogn 2004; 55: 11–29
[PubMed]
[CrossRef]
60
Cohen JD, Braver TS, Brown JW: Računalniške perspektive dopaminske funkcije v predfrontalni skorji. Curr Opin Neurobiol 2002; 12: 223–229
[PubMed]
[CrossRef]
61
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP: Zmanjšana razpoložljivost dopaminskih receptorjev D2 je povezana z zmanjšano čelno presnovo pri uživalcih kokaina. Synapse 1993; 14: 169–177
[PubMed]
[CrossRef]
62
Kaufman JN, Ross TJ, Stein EA, Garavan H: Hipoaktivnost cingulata pri uporabnikih kokaina med nalogo GO-NOGO, kot je razvidno s slikanjem funkcionalne magnetne resonance, povezane z dogodki. J Neurosci 2003; 23: 7839–7843
[PubMed]
63
Volkow ND, Fowler JS: Odvisnost, bolezen prisile in pogona: prizadetost orbitofrontalne skorje. Cereb Cortex 2000; 10: 318–325
[PubMed]
[CrossRef]
64
Goldstein RZ, Volkow ND: Zasvojenost z drogami in njena nevrobiološka osnova: dokazi o nevroslikoslovju o vpletenosti čelne skorje. Am J Psychiatry 2002; 159: 1642–1652
[PubMed]
[CrossRef]
65
Graybiel AM: Bazalni gangliji in del akcijskega repertoarja. Neurobiol Learn Mem 1998; 70: 119–136
[PubMed]
[CrossRef]
66
Shidara M, Richmond BJ: Sprednji cingulat: posamezni nevronski signali, povezani s stopnjo pričakovane nagrade. Znanost 2002; 296: 1709–1711
[PubMed]
[CrossRef]
67
Foote SL, Morrison JH: Ekstratalamična modulacija kortikalne funkcije. Annu Rev Neurosci 1987; 10: 67–95
[PubMed]
[CrossRef]
68
McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW: Prefrontalno sproščanje glutamata v jedro nucleus accumbens posreduje pri ponovni vzpostavitvi vedenja pri iskanju drog, ki ga povzroča kokain. J Neurosci 2003; 23: 3531–3537
[PubMed]
69
Kalivas PW: Glutamatni sistemi pri odvisnosti od kokaina. Curr Opin Pharmacol 2004; 4: 23–29
[PubMed]
[CrossRef]
70
Robinson TE, Berridge KC: Nevronska osnova hrepenenja po drogah: spodbujevalno-senzibilizacijska teorija zasvojenosti. Brain Res Brain Res Rev 1993; 18: 247–291
[PubMed]
71
Kalivas PW, Stewart J: Prenos dopamina pri sprožitvi in ​​izražanju preobčutljivosti motorične aktivnosti, ki jo povzročajo zdravila in stres. Brain Res Brain Res Rev 1991; 16: 223–244
[PubMed]
72
Anagnostaras SG, Robinson TE: Preobčutljivost na psihomotorične stimulativne učinke amfetamina: modulacija z asociativnim učenjem. Behav Neurosci 1996; 110: 1397–1414
[PubMed]
[CrossRef]
73
Kalivas PW, Weber B: Vbrizgavanje amfetamina v ventralni mezencefalon senzibilizira podgane na periferni amfetamin in kokain. J Pharmacol Exp Ther 1988; 245: 1095–1102
[PubMed]
74
Vezina P, Stewart J: Amfetamin, ki se daje v ventralno tegmentalno območje, ne pa tudi v nucleus accumbens, senzibilizira podgane na sistemski morfij: pomanjkanje pogojenih učinkov. Brain Res 1990; 516: 99–106
[PubMed]
[CrossRef]
75
Dong Y, Saal D, Thomas M, Faust R, Bonci A, Robinson T, Malenka RC: Povečanje sinaptične moči v dopaminskih nevronih s kokainom: vedenjski korelati pri miših GluRA (- / -). Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 14282–14287
[PubMed]
[CrossRef]
76
Pittenger C, Kandel ER: V iskanju splošnih mehanizmov za dolgotrajno plastičnost: aplizija in hipokampus. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2003; 358: 757–763
[PubMed]
[CrossRef]
77
Martin SJ, Grimwood PD, Morris RG: Sinaptična plastičnost in spomin: ocena hipoteze. Annu Rev Neurosci 2000; 23: 649–711
[PubMed]
[CrossRef]
78
Malenka RC: Dolgoročni potencial LTP. Nat Rev Neurosci 2003; 4: 923–926
[PubMed]
[CrossRef]
79
Thomas MJ, Malenka RC: Sinaptična plastičnost v sistemu mezolimbičnega dopamina. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2003; 358: 815–819
[PubMed]
[CrossRef]
80
Kauer JA: Učni mehanizmi v odvisnosti: sinaptična plastičnost v ventralnem tegmentalnem območju zaradi izpostavljenosti zlorabam drog. Annu Rev Physiol 2004; 66: 447–475
[PubMed]
[CrossRef]
81
Wolf ME, Mangiavacchi S, Sun X: Mehanizmi, s katerimi lahko dopaminski receptorji vplivajo na sinaptično plastičnost. Ann NY Acad Sci 2003; 1003: 241–249
[PubMed]
[CrossRef]
82
Malinow R, Malenka RC: Trgovina z receptorji AMPA in sinaptična plastičnost. Annu Rev Neurosci 2002; 25: 103–126
[PubMed]
[CrossRef]
83
Li Y, Kolb B, Robinson TE: Lokacija vztrajnih sprememb gostote dendritičnih bodic, povzročenih z amfetaminom, na srednje trnastih nevronih v jedru accumbens in caudate-putamen. Nevropsihofarmakologija 2003; 28: 1082–1085
[PubMed]
84
Robinson TE, Kolb B: Spremembe morfologije dendritov in dendritičnih bodic v nucleus accumbens in prefrontalni skorji po večkratnem zdravljenju z amfetaminom ali kokainom. Eur J Neurosci 1999; 11: 1598–1604
[PubMed]
[CrossRef]
85
Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ: Indukcija dolgotrajnega kompleksa AP-1, sestavljenega iz spremenjenih Fos-podobnih beljakovin v možganih s kroničnim kokainom in drugimi kroničnimi zdravljenji . Neuron 1994; 13: 1235–1244
[PubMed]
[CrossRef]
86
Berke JD, Paletzki RF, Aronson GJ, Hyman SE, Gerfen CR: Kompleksni program izražanja striatnih genov, ki ga povzroča dopaminergična stimulacija. J Neurosci 1998; 18: 5301–5310
[PubMed]
87
Silva AJ, Kogan JH, Frankland PW, Kida S: CREB in spomin. Annu Rev Neurosci 1998; 21: 127–148
[PubMed]
[CrossRef]
88
Lonze BE, Ginty DD: Delovanje in regulacija transkripcijskih faktorjev družine CREB v živčnem sistemu. Neuron 2002; 35: 605–623
[PubMed]
[CrossRef]
89
Konradi C, Cole RL, Heckers S, Hyman SE: Amfetamin uravnava ekspresijo genov v striatumu podgan s pomočjo transkripcijskega faktorja CREB. J Neurosci 1994; 14: 5623–5634
[PubMed]
90
Konradi C, Leveque JC, Hyman SE: Amfetamin in dopamin povzročena takojšnja zgodnja ekspresija genov v striatalnih nevronih je odvisna od postsinaptičnih receptorjev NMDA in kalcija. J Neurosci 1996; 16: 4231–4239
[PubMed]
91
Steiner H, Gerfen CR: Dynorphin uravnava odzive D1 dopaminskih receptorjev v striatumu: relativni prispevek pred- in postsinaptičnih mehanizmov v dorzalnem in ventralnem striatumu, kar dokazuje spremenjena takojšnja zgodnja indukcija genov. J Comp Neurol 1996; 376: 530–541
[PubMed]
[CrossRef]
92
Hurd YL, Herkenham M: Molekularne spremembe v neostriatumu odvisnikov od človeškega kokaina. Synapse 1993; 13: 357–369
[PubMed]
[CrossRef]
93
Cole RL, Konradi C, Douglass J, Hyman SE: Nevronska adaptacija na amfetamin in dopamin: molekularni mehanizmi regulacije genov za prodinorfin v striatumu podgan. Neuron 1995; 14: 813–823
[PubMed]
[CrossRef]
94
Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS: Nasprotujoči si tonično aktivni endogeni opioidni sistemi modulirajo mezolimbično dopaminergično pot. Proc Natl Acad Sci ZDA 1992; 89: 2046–2050
[PubMed]
[CrossRef]
95
Carlezon WA Jr, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N, Duman RS, Neve RL, Nestler EJ: Ureditev nagrade za kokain s strani CREB. Znanost 1998; 282: 2272–2275
[PubMed]
[CrossRef]
96
Spangler R, Ho A, Zhou Y, Maggos CE, Yuferov V, Kreek MJ: Regulacija mRNA kappa opioidnega receptorja v možganih podgan z dajanjem vzorca kokaina "binge" vzorcem in korelacijo z mRNA preprodinorfina. Brain Res Mol Brain Res 1996; 38: 71–76
[PubMed]
97
McClung CA, Nestler EJ: Regulacija izražanja genov in nagrade za kokain s strani CREB in deltaFosB. Nat Neurosci 2003; 6: 1208–1215
[PubMed]
[CrossRef]
98
Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV: Dokazi o odvisnosti podobnega vedenja pri podganah. Znanost 2004; 305: 1014–1017
[PubMed]
[CrossRef]
99
Vanderschuren LJ, Everitt BJ: Iskanje drog postane kompulzivno po daljšem samostojnem dajanju kokaina. Znanost 2004; 305: 1017–1019
[PubMed]
[CrossRef]