Nezdružljivi prispevki prefrontalnih sprejemnikov D1 in D2 za odločanje na podlagi tveganja (2011)

 J Neurosci. 2011 junij 8; 31 (23): 8625-33.

St Onge JR, Abhari H, Floresco SB.

vir

Oddelek za psihologijo in raziskovalno središče za možgane, Univerza Britanske Kolumbije, Vancouver, Britanska Kolumbija V6T 1Z4, Kanada

Minimalizem

Predlagali so, da so izbire med določenimi in negotovimi nagradami različnih velikosti posredovane tako s čelnimi režami kot z mezokortikolimbičnim sistemom dopamina (DA). Pri podganah sistemske manipulacije aktivnosti DA ali inaktivacija medialnega prefrontalnega korteksa (PFC) ovirajo odločanje o tveganjih in nagradah. Vendar ni jasno, kako prenos PFC DA prispeva k tem procesom. To vprašanje smo obravnavali s preučevanjem učinkov farmakoloških manipulacij receptorjev D1 in D2 v medialnem (prelimbnem) PFC na izbiro med majhnimi, nekaterimi in velikimi, vendar verjetnostnimi nagradami. Podgane so bile usposobljene na verjetnostnem popuščanju, kjer je ena ročica dostavila eno peleto z verjetnostjo 100%, druga pa je dostavila štiri pelete, vendar se je verjetnost prejemanja nagrad zmanjšala pri blokih preskusov (100, 50, 25, 12.5%). Blokada D1 (SCH23390) v medialni PFC je zmanjšala prednost za veliko / tvegano možnost. V nasprotju s tem je blokada D2 (etikloprid) zmanjšala verjetnostno diskontiranje in povečala tvegano izbiro. Agonist D1 SKF81297 je povzročil rahlo, nebistveno povečanje prednostnega velikega / tveganega vzvoda. Vendar pa je stimulacija D2 receptorjev (quinpirole) povzročila resnično oslabelost pri odločanju, izravnavanje krivulje diskontiranja in naklonjenost izbire od ali proti tvegani možnosti, ko je bila bolj ali manj ugodna. Te ugotovitve kažejo, da receptorji PFC D1 in D2 prispevajo k ločevanju, vendar dopolnjujejo, sodbe o tveganju / nagradi. Z natančnim ravnotežjem med aktivnostmi D1 / D2 receptorjev, lahko DA pomaga izboljšati te presoje, tako da spodbuja izkoriščanje trenutnih ugodnih okoliščin ali raziskovanje donosnejših, ko se razmere spremenijo.

Predstavitev

Aberacije sistema mezokortikolimbičnega dopamina (DA) so povezane z globokimi primanjkljaji pri odločanju, povezanimi z nekaterimi psihiatričnimi boleznimi. Sem spadajo posamezniki s shizofrenijo (Hutton et al., 2002), Parkinsonovo boleznijo (Pagonabarraga et al., 2007) in zasvojenostjo s poživili (Rogers et al., 1999). Živalski modeli odločanja so razkrili, da lahko manipulacije s prenosom DA močno spremenijo izbiro med majhnimi, enostavnimi nagradami in velikimi, a dražjimi nagradami. Sistemska blokada receptorjev D1 ali D2 zmanjšuje prednost daljšega čakanja ali boljšega dela, da bi dosegli večjo nagrado, medtem ko naraščajoči prenos DA različno vpliva na odločanje na podlagi napora ali zamude, povečuje ali zmanjšuje prednost večjim nagradam, večji stroški (Cousins ​​et al., 1994; Cardinal et al., 2000; Denk et al., 2005; van Gaalen et al., 2006; Floresco et al., 2008a; Bardgett et al., 2009). Podobno, kadar se podgane odločajo med majhnimi, določenimi in velikimi, vendar tveganimi nagradami za verjetnostno diskontiranje, sistemsko dajanje antagonistov D1 ali D2 zmanjšuje prednost za velike, tvegane možnosti. (St. Onge in Floresco, 2009). Nasprotno, D1 ali D2 agonisti lahko izberejo velike in tvegane možnosti. Glede na to, da so številne možganske regije vključene v sodbe o tveganju / nagrajevanju (npr. Frontalni režnji, ventralni striatum, amigdala) (Floresco et al., 2008b), ostanejo končne regije, na katerih lahko DA deluje, da vpliva na te procese. .

DA modulira več kognitivnih funkcij, ki jih posredujejo različne regije prefrontalnega korteksa (PFC), kot so vedenjska prožnost, delovni spomin in procesi pozornosti (Williams in Goldman-Rakic, 1995; Granon et al., 2000; Chudasama in Robbins, 2004; Floresco et al., 2006), pogosto v "obrnjeni" U-krivulji, kjer premalo ali preveč aktivnosti DA ovira določene izvršilne funkcije. Vendar je bilo precej malo raziskav o prispevku prenosa PFC DA k različnim oblikam odločanja o stroških in koristih. Zmanjšanje aktivnosti DA v anteriorni cingulati spremeni odločitve, ki temeljijo na naporu (Schweimer et al., 2005; Schweimer in Hauber, 2006), medtem ko blokada ali stimulacija medialnih receptorjev PFC D1 zmanjša prednost za večje, zamujene nagrade (Loos et al., 2010). ). Predvsem ni bilo raziskav o prispevku različnih receptorjev PFC DA k odločanju na podlagi tveganja.

Nedavno delo je ugotovilo, da je preliminarna medialna PFC kot kritična regija pri posredovanju verjetnostnega diskontiranja, medtem ko se aktivnosti v drugih subregijah (anteriorna cingulacija, orbitofrontalna, otoška) ne zdi, da bi prispevale k temu vedenju (St. Onge in Floresco, 2010). Inaktivacija medialnega PFC-ja je povečala prednost za večje, verjetnostne nagrade, ko so se možnosti za njihovo zmanjšanje zmanjšale na seji, vendar se je zmanjšala izbira, ko so se verjetnosti nagrajevanja povečale na seji. Rezultati te študije so nas pripeljali do zaključka, da medialni PFC služi za integracijo informacij o spreminjanju verjetnosti nagrajevanja za posodobitev predstavitve vrednosti, ki omogočajo učinkovitejše odločanje. Glede na ključno vlogo, ki jo igra mezokortikalni DA v drugih oblikah spoznavanja (Floresco in Magyar, 2006), je ta študija preučevala prispevek prefrontalne aktivnosti D1 / D2 receptorja k odločanju na podlagi tveganja z uporabo verjetnostne diskontne naloge.

Materiali in metode

Živali.

Za poskus so bili uporabljeni samci Long-Evans podgan (Charles River Laboratories), ki so na začetku vedenjskega treninga tehtali 275–300 g. Po prihodu so podgane dobile en teden za aklimatizacijo v kolonijo, hrana pa je bila dodatni teden dni pred vedenjskim treningom omejena na 1–85% teže prosto hranjenja. Podgane so imele ad libitum dostop do vode v času poskusa. Hranjenje se je zgodilo v domačih kletkah podgan ob koncu poskusnega dne, telesno težo pa so spremljali vsak dan, da bi zagotovili enakomerno izgubo teže med omejevanjem in vzdrževanjem hrane ali povečanjem telesne mase do konca poskusa. Vsa testiranja so bila v skladu s Kanadskim svetom za oskrbo živali in Odborom za nego živali Univerze v Britanski Kolumbiji.

Aparati.

Vedenjsko testiranje je bilo izvedeno v operacijskih komorah 12 (30.5 × 24 × 21 cm; Med Associates), ki so bile zaprte v zvočno izolirne škatle, vsaka opremljena z ventilatorjem za prezračevanje in za prikrivanje tujih šumov. Vsaka komora je bila opremljena z dvema zložljivima vzvodoma, eno na vsaki strani centralne posode za hrano, kjer je bila oskrba s hrano (45 mg; Bio-Serv) dostavljena preko razdelilnika pelet. Komore so osvetlili z eno samo hišno lučjo 100 mA, ki se je nahajala v zgornjem središču stene nasproti vzvodov. Na straneh vsake komore so bile nameščene štiri infrardeče fotonapete. Lokomotorna aktivnost je bila indeksirana glede na število prekinitev fotonapetja med sejo. Vse eksperimentalne podatke je posnel IBM-ov osebni računalnik, ki je povezan s komorami prek vmesnika.

Usposabljanje s pritiskom na vzvod.

Naši začetni protokoli usposabljanja so bili identični protokolom St. Ongeja in Floresca (2009), kot je bilo prilagojeno v Cardinal et al. (2000). Na dan pred prvo izpostavitvijo komoram so podgane v svoji domači kletki prejele p25 pelet za nagrado za sladkor. Prvega dne treninga smo v skodelico za hrano oddali pelete 2-3 in zdrobljene pelete položili na vzvod, preden smo živali namestili v komoro. Podgane so najprej trenirali po urniku 1 s fiksnim razmerjem na kriterij 60 stiskal v 30 min, najprej za en vzvod, nato pa ponovil za drugi vzvod (protiutež levo / desno med subjekti). Podgane so nato trenirali na poenostavljeni različici celotne naloge. Te poskusne seje 90 so se začele z vzvratnimi ročicami in operantno komoro v temi. Vsak 40 s se je začelo preskušanje z osvetljevanjem hišne svetlobe in vstavitvijo enega od dveh vzvodov v komoro. Če se podgana ne odzove na ročico v 10 s, se vzvod umakne, komora zatemni in preskušanje se oceni kot opustitev. Če se je podgana odzvala v 10 s, je vzvod umaknjena in en sam pelet je bil dostavljen z verjetnostjo 50%. Ta postopek je bil uporabljen za seznanjanje podgan z verjetnostjo narave celotne naloge. V vsakem paru preskušanj je bil levo ali desno ročico predstavljeno enkrat, vrstni red v parih poskusov pa je bil naključen. Podgane so usposabljali za UM5 – 6 d do merila 80 ali bolj uspešnih poskusov (tj. ≤ 10 opustitev).

Verjetnostna diskontna naloga.

Primarna naloga, uporabljena v teh študijah, je bila prej opisana (Floresco in Whelan, 2009; Ghods-Sharifi et al., 2009; St. Onge in Floresco, 2009, 2010; St. Onge et al., 2010), in je bil prvotno spremenjen od tistega, ki sta ga opisala Cardinal in Howes (2005) (sl. 1). Na kratko, podgane so prejemale dnevne seje, sestavljene iz poskusov 72, ki so bile razdeljene na 4 bloke preskusov 18. Celotna seja je trajala 48 min, živali pa so bile trenirane 6 – 7 d na teden. Seja se je začela v temi, obe ročici sta se umaknili (stanje med prepletanjem). Vsak 40 je začel s preskušanjem z osvetljevanjem hišne svetlobe in kasneje z 3 s vstavitvijo ene ali obeh vzvodov v komoro (format posameznega preskušanja je prikazan na sl. 1). Ena ročica je bila označena kot velika / nevarna ročica, druga pa majhna / določena ročica, ki je ostala dosledna med treningom (protiutež levo / desno). Če se podgana ni odzvala s pritiskanjem vzvoda v 10 s prikazom vzvoda, je bila komora ponovno nastavljena na medpredmetno stanje do naslednjega preskušanja (opustitev). Ko je bila izbrana ročica, sta obe ročici umaknjeni. Izbira majhnega / določenega vzvoda je vedno prinesla eno peleto z verjetnostjo 100%; izbira velikega / tveganega vzvoda je prinesla 4 pelete, vendar z določeno verjetnostjo. Ko je bila hrana dostavljena, se je hišna svetloba nadaljevala še en 4 s po odzivu, potem pa se je komora vrnila nazaj v intertrial stanje. Več pelet je bilo dostavljenih 0.5 s narazen. Bloki 4 so bili sestavljeni iz prisilnih izbir 8, v katerih je bil predstavljen samo en vzvod (preskušanja 4 za vsak vzvod, naključno razvrščena v parih), kar je omogočilo živalim, da se naučijo o relativni verjetnosti prejemanja večje ali manjše nagrade v vsakem bloku. Temu so sledili prosti izbirni testi 10, v katerih sta bili predstavljeni oba vzvoda in žival je izbrala bodisi majhen / določen ali velik / tvegan riž. Verjetnost pridobitve peletov 4 po pritisku velikega / tveganega vzvoda se je razlikovala po blokih: najprej je bila 100%, nato 50%, 25% in 12.5% za vsak zaporedni blok. Verjetnost prejemanja velike nagrade na vsakem poskusu je bila vzeta iz določene porazdelitve verjetnosti. Z uporabo teh verjetnosti bi bila izbira velikega / tveganega vzvoda koristna v prvih dveh blokih in neugodna v zadnjem bloku, medtem ko bi lahko podgane dobile enakovredno število peletov hrane po odzivu na obeh ročicah med blokom 25%. Zato v zadnjih treh poskusnih blokih te naloge izbira večjega načina nagrajevanja nosi s seboj neločljivo tveganje, da na danem preskušanju ne bo mogoče dobiti nobene nagrade. Zabeležene so bile tudi latence za sprožitev izbire in splošne lokomotorne aktivnosti (odmori fotonapetosti). Podgane so bile usposobljene za delo, dokler kot skupina niso izbrale velikega / tveganega vzvoda v prvem poskusnem bloku (1% verjetnost) na vsaj 100% uspešnih preskusov, in (80) so pokazale stabilne izhodiščne ravni izbiro, ocenjeno po postopku, podobnem postopku, ki so ga opisali Winstanley et al. (2005) in sv. Onge in Floresco (2009). Na kratko, podatki iz treh zaporednih sej so bili analizirani z ANOVA z ponovljenimi merami z dvema faktorjema znotraj dneva (dan in poskusni blok).

Slika 1.

Oblikovanje nalog. Pogojni stroški / koristi, povezani z odzivom na vzvodu (A) in formatom posameznega preskušanja proste izbire (B) na verjetnostni diskontni nalogi.

Naloga za razlikovanje velikosti nagrajevanja.

Kot smo to storili že prej (Ghods-Sharifi et al., 2009; Stopper in Floresco, 2011), smo vnaprej določili, da če posebna obravnava posebej zmanjša prednost za velik / rizičen vzvod za verjetnostno diskontiranje, ločene skupine živali bi bili usposobljeni in preizkušeni na nalogi za določanje velikosti nagrajevanja, da bi ugotovili, ali je bil ta učinek posledica okvare pri razlikovanju med velikostjo nagrajevanja, povezano z dvema vzvodoma. V teh poskusih so podgane usposobili za pritiskanje zložljivih vzvodov kot pri verjetnostni diskontni nalogi, potem pa so bili usposobljeni za nalogo diskriminacije. Tu so se podgane odločale med enim vzvodom, ki je dostavil eno peleto, in drugo, ki je dostavila štiri pelete. Tako majhne kot velike nagrade so bile podane takoj po enem odzivu z verjetnostjo 100%. Seja je bila sestavljena iz štirih blokov preskusov, pri čemer je bil vsak blok sestavljen iz prisilne izbire 2, ki ji je sledil 10 preskus proste izbire.

Operacija.

Podgane so podvržene operaciji, ko je skupina pokazala stabilne izbrane vzorce za 3 zaporedne dni. Po doseženem kriteriju stabilnosti smo podganam zagotovili hrano ad libitum, kasneje pa 2 d, podvrženi stereotaksični operaciji. Podgane smo anestezirali z 100 mg / kg ketamin hidroklorida in 7 mg / kg ksilazina in nato implantirali z dvostransko vodilno kanilo 23 merilnika iz nerjavečega jekla v predhodno območje medialnega PFC (ploska lobanja; anteroposterior, + 3.4 mm; medialno-lateralno, ± 0.7 mm od bregme in dorsoventralno, -2.8 mm od dure). Trideset merilnikov, ki so bili poravnani s koncem vodilnih kanil, so ostali, dokler niso bile narejene infuzije. Podganam je bilo dano vsaj 7 d, da so se izterjali pred operacijo pred testiranjem. Med tem obdobjem okrevanja so se z živalmi ravnali vsaj 5 min vsak dan, hrana pa je bila omejena na 85% njihove teže proste prehrane. Telesne teže so bile nenehno spremljane na dnevni osnovi, da bi zagotovili stalno izgubo teže v tem obdobju okrevanja.

Mikroinfuzijski protokol.

Po okrevanju po operaciji so podgane naknadno prekvalificirali bodisi na podlagi verjetnostne diskontne ali diskurzivne naloge za vsaj 5 d in dokler so kot skupina pokazali stabilno raven izbirnega vedenja. Za 3 d pred prvim dnem mikroinfuzijskega testa smo odstranili obduratorje in uporabili lažni infuzijski postopek. Injektorji iz nerjavečega jekla so bili postavljeni v vodilne kanile za 2 min, vendar infuzija ni potekala. Ta postopek je podgane prilagajal rutinskim infuzijam za zmanjšanje stresa v naslednjih testnih dneh. Dan po prikazu stabilnega diskontiranja je skupina prejela prvi dan mikrofinuzijskih testov.

Za vse poskuse je bila uporabljena konstrukcija znotraj subjektov. Uporabljena so bila naslednja zdravila: antagonist D1 R - (+) - SCH23390 hidroklorid (1.0 μg, 0.1 μg; Sigma-Aldrich), antagonist D2 etikloprid hidroklorid (1.0 μg, 0.1 μg; Sigma-Aldrich), agonist D1 receptorja SKF81297 (0.4 μg, 0.1 μg; Tocris Bioscience) in D2 agonist quinpirole (10 μg, 1 μg; Sigma-Aldrich). Vsa zdravila so bila raztopljena v fiziološki 0.9% fiziološki raztopini, sonificirana do raztopitve in zaščitena pred svetlobo. Izbrani odmerki so bili dobro dokumentirani v naši skupini in drugih, da bi bili vedenjsko aktivni, če bi jih dobili intracerebralno (Seamans et al., 1998; Ragozzino, 2002; Chudasama in Robbins, 2004; Floresco in Magyar, 2006; Floresco et al., 2006, Haluk in Floresco, 2009, Loos et al., 2010).

Infuzije antagonistov, agonistov in fiziološke raztopine D1 in D2 so bile dane dvostransko v medialni PFC preko mikros brizgalne črpalke, priključene na PE cev in 30 merilne kanile, ki štrlijo 0.8 mm mimo konca vodila, s hitrostjo 0.5 μl / 75 s. Injekcijske kanile so ostale na mestu za dodatno 1 min, da se omogoči difuzija. Vsaka podgana je ostala v svoji domači kletki za nadaljnje obdobje 10 min pred vedenjskim testiranjem.

Za preizkušanje učinkov vsake od štirih spojin (antagonist D1, antagonist D2, agonist D1, agonist D2) so bile uporabljene štiri ločene skupine podgan. Vrstni red zdravljenja (fiziološka raztopina, majhni odmerek, visok odmerek) je bil uravnotežen pri podganah v določeni skupini zdravljenja. Po prvem preizkusnem dnevu infuzije so podgane prejele osnovni dan treninga (brez infuzije). Če je pri kateri koli posamezni podgani na ta dan izbira velikega / tveganega vzvoda odstopala za> 15% od predinfuzijske izhodiščne vrednosti, je bila podgana pred drugim infuzijskim testom deležna dodatnega dneva treninga. Naslednji dan so podgane prejele drugo uravnoteženo infuzijo, nato še en izhodiščni dan in nazadnje zadnjo infuzijo.

Histologija.

Po zaključku vseh vedenjskih testov so podgane ubili v komori z ogljikovim dioksidom. Odstranili so možgane in fiksirali v raztopino formalina 4%. Možgani so bili zamrznjeni in narezani v sekcijah 50 μm, preden so jih namestili in obarvali s krezil vijolico. Umestitve so bile preverjene glede na nevroanatomski atlas Paxinos in Watson (1998). Lokacije sprejemljivih infuzij v medialnem PFC so predstavljene v desnem panelu slike 2.

Slika 2.

Histologija. Shema koronalnih odsekov možganov podgan, ki kažejo območje sprejemljivih lokacij infuzij skozi rostralno-kaudalni obseg medialnega PFC za vse podgane.

Analiza podatkov.

Primarno odvisno merilo zanimanja je bil odstotek odločitev, usmerjenih proti velikemu / tveganemu vzvodu za vsak blok poskusov proste izbire, upoštevajoč opustitve poskusov. Za vsak blok je bilo to izračunano tako, da se število izbir velike / tvegane ročice deli s skupnim številom uspešnih preizkusov. Podatki o izbiri za vsako skupino zdravil so bili analizirani z uporabo dvosmernih ANOVA znotraj posameznika, pri čemer so bili dejavniki (fiziološka raztopina, majhni odmerki, visoki odmerki) in poskusni blok (100, 50, 25, 12.5%). Glavni učinek bloka za podatke o izbiri je bil pomemben v vseh eksperimentih z diskontiranjem (p <0.05), kar kaže, da so podgane znižale izbiro velikega / tveganega vzvoda, saj se je verjetnost velike nagrade nagradila v štirih blokih. Ta učinek ne bo več omenjen. Zakasnitve odziva, lokomotorna aktivnost (prelomi fotožarka) in število poskusnih opustitev so bili analizirani z enosmernimi ANOVA.

Prejšnji oddelekNaslednji oddelek

Rezultati

Štiri skupine živali so bile prvotno usposobljene v ločenih poskusih in dodeljene eni od štirih skupin zdravil. Prvi dve skupini 16, določeni za eksperimente antagonistov D1 in D2, sta zahtevali povprečno 28 d usposabljanja, preden sta dosegli stabilno izbiro in prejeli uravnotežene mikroinfuzijske teste. Druge dve skupini podgan 14 in 14 za agoniste D1 in D2 zahtevata povprečno 34 d usposabljanja, preden dosežejo stabilno izbiro. Podatki o odzivni latenci, lokomotorni in poskusni opustitvi, pridobljeni v testnih dneh za vse štiri skupine, so predstavljeni v tabeli 1.

Tabela 1.

Podatki o gibanju, preskušanju in latenci odgovora, pridobljeni po fiziološki raztopini ali infuzijah zdravila v medialni PFC

Antagonizem D1 in D2 receptorjev in verjetnostno diskontiranje

Blokada D1

Sprva je bilo za ta poskus usposobljenih 16 podgan. Ena žival je med operacijo poginila, podatki treh pa so bili izločeni zaradi nenatančnih namestitev, kar je imelo za posledico n = 12. Analiza podatkov o izbiri je pokazala, da so infuzije D-antagonista S1 SCH23390 znotraj PFC povzročile pomemben glavni učinek zdravljenja (F (2,22) = 3.26, p = 0.05), vendar ni interakcije med zdravljenjem in blokom (F (6,66) = 0.92, ns). Visok odmerek SCH23390 (1 μg) je znatno zmanjšal naklonjenost velikemu / tveganemu vzvodu v zadnjih treh blokih (p <0.05; slika 3A), medtem ko nizek odmerek (0.1 μg) ni povzročil zanesljive spremembe v izbirnem vedenju. Blokada D1 ni vplivala na zakasnitve odziva (F (2,22) = 0.18, ns), opustitve poskusov (F (2,22) = 0.54, ns) ali število lokomotornih vozil (F (2,22) = 1.66, ns ).

Slika 3.

Učinki manipulacij z receptorji DA v medialnem PFC na verjetnostni popust. Podatki so narisani glede na odstotno izbiro velikega / tveganega vzvoda med preskusi proste izbire po bloku verjetnosti (os x). Simboli predstavljajo povprečje + SEM. Sive zvezde pomenijo pomemben glavni učinek (fiziološka raztopina v primerjavi z visokim odmerkom, p <0.05). Črne zvezde pomenijo pomembno razliko (p <0.05) med pogoji zdravljenja med glavnim učinkom določenega verjetnostnega bloka. A, Infuzije 1.0 μg odmerka antagonista D1 SCH23390 so pospešile verjetnostni popust in zmanjšale tvegano izbiro. B, nasprotno, infuzije 1.0 μg odmerka antagonista D2 etikloprida upočasnijo popust in povečajo tvegano izbiro. C, agonist D1 SKF81297 je povzročil rahlo, nepomembno povečanje tvegane izbire. D, infuzije 10 μg odmerka agonista D2 kvinpirola so odpravile popust, zmanjšale tvegano izbiro med začetnim blokom in povečale izbiro med zadnjim blokom.

Blokada D2

Sprva je bilo za ta poskus usposobljenih 16 podgan. Ena žival je med operacijo poginila, podatki treh pa so bili izločeni zaradi nenatančnih namestitev, kar je imelo za posledico n = 12. Analiza podatkov o izbiri je pokazala tudi pomemben glavni učinek zdravljenja (F (2,22) = 3.76, p <0.05), brez interakcije × blokada interakcije (F (6,66) = 0.84, ns). V nasprotju z učinki blokade receptorjev D1 pa je velik odmerek etikloprida (1 μg) znatno povečal naklonjenost velikemu / tveganemu vzvodu v vseh blokih (p <0.05; slika 3B) z majhnim odmerkom (0.1 μg). ), ki povzročajo rahlo, a nepomembno povečanje izbire. Etikloprid ni vplival na zakasnitve odziva (F (2,22) = 0.63, ns), opustitve poskusov (F (2,22) = 1.45, ns) ali število lokomotornih vlaken (F (2,22) = 0.99, ns) . Tako je imela blokada receptorjev D1 ali D2 v medialnem PFC kakovostno nasprotne učinke na verjetnostni popust. Zmanjšanje aktivnosti receptorjev D1 je povečalo popuščanje večjih negotovih nagrad, medtem ko je antagonizem receptorjev D2 zmanjšal popust, kar se odraža v očitnem zmanjšanju oziroma povečanju tvegane izbire.

D1 in D2 receptorsko stimulacijo ter verjetnostno diskontiranje

D1 stimulacija

Sprva so 14 podgane bile usposobljene za ta poskus. Ena žival je umrla med operacijo in podatki iz ene podgane so bili izključeni, ker so bili njegovi osnovni podatki o izbiri 2 SD pod povprečjem preostale skupine, kar je imelo za posledico končno n = 12. Po dajanju agonista D1 SKF81297 v medialni PFC, so podgane pokazale učinek, ki je nasproten tistemu, ki ga je povzročil antagonist D1, pri čemer je bilo zmerno povečanje prednosti pri velikih / tveganih vzvodih, ta učinek pa je bil številčno večji po zdravljenju z \ t nižji odmerek 0.1 μg. Kljub tej težnji analiza podatkov o izbiri ni pokazala pomembnega učinka zdravljenja (F (2,22) = 2.05, ns) ali interakcije bloka obdelave × (F (6,66) = 0.10, ns; sl. 3C), čeprav je neposredna primerjava med nizkimi odmerki in pogoji zdravljenja s slanico je pokazala trend k statistični pomembnosti (p = 0.086). Agonist D1 tudi ni vplival na latence odziva (F (2,22) = 0.67, ns), preskusne opustitve (F (2,22) = 0.06, ns) ali lokomotorno število (F (2,22) = 0.36, ns).

D2 stimulacija

Za ta poskus je bilo spet usposobljenih 14 podgan. Podatki ene podgane so bili izključeni, ker njegovi podatki o izbiri izhodišča niso pokazali vidnejšega popusta po 34 d treningu, medtem ko so bili podatki, ki se nanašajo na drugo podgano, izločeni zaradi nepravilne postavitve, kar je povzročilo končnih n = 12 v tej skupini. Zdravljenje z agonistom D2 kvinpirolom je povzročilo edinstven učinek na izbiro, ki je bil edinstven v primerjavi z učinkom, ki ga povzročajo antagonisti DA receptorja ali agonist D1. Analiza podatkov o izbiri ni pokazala pomembnega glavnega učinka zdravljenja (F (2,22) = 0.05, ns), vendar je prišlo do pomembne interakcije med zdravljenjem in blokom (F (6,66) = 2.33, p <0.05, Dunnettov p <0.05). Enostavne analize glavnih učinkov so nadalje pokazale, da medtem ko nizek odmerek (1 μg) kvinpirola ni vplival na izbiro, je visok odmerek (10 μg) povzročil izrazito "izravnavo" diskontne krivulje. Natančneje, ta odmerek je bistveno (p <0.05) zmanjšal izbiro velikega / tveganega vzvoda v začetnem 100% bloku, vendar je znatno povečal tvegano izbiro v zadnjem bloku (12.5%) glede na infuzije s fiziološko raztopino (slika 3D). Poleg tega so podgane po infuzijah fiziološke raztopine ali 1.0 μg odmerka kvinpirola pokazale znatne popuste za veliko / tvegano možnost, saj so se verjetnosti za pridobitev večje nagrade v času seje zmanjšale (p <0.005). Nasprotno pa se delež izbire te možnosti po štirih blokih po obdelavi z 10 μg kvinpirola (p> 0.25) ni bistveno spremenil. Kvinpirol ni vplival na preskusne opustitve (F (2,22) = 0.84, ns) ali na gibalno število (F (2,22) = 1.72, ns), čeprav so visoki odmerki znatno povečali zakasnitve pri izbiri v štirih blokih (F ( 2,22) = 3.54, p <0.05 in Dunnettova, p <0.05; tabela 1).

Analiza Win-stay / loss-shift

Infuzija selektivnih agonistov ali antagonistov receptorjev D1 ali D2 v medialni PFC je povzročila različne učinke na odločanje. Da bi dobili nadaljnji vpogled v to, kako so ta zdravljenja vplivala na vzorce izbire in posledične spremembe popustov, smo izvedli dodatno analizo podatkov o izbiri. Natančneje, izvedli smo analizo po izbiri, da bi ugotovili, ali so spremembe v vedenju posledica sprememb v verjetnosti izbire tveganega vzvoda po pridobitvi večje nagrade (uspešnost pri zmagi) ali sprememb občutljivosti negativnih povratnih informacij (izguba premika). izvedba) (Bari in sod., 2009; Stopper in Floresco, 2011). Izbire živali med nalogo so bile analizirane glede na izid vsakega predhodnega preskusa proste izbire (nagrada ali nenaplačilo) in izražene kot razmerje. Delež preizkušenj v primeru zmage je bil izračunan na podlagi tega, kolikokrat je podgana izbrala velik / tvegan vzvod, potem ko je v prejšnjem poskusu izbrala tvegano možnost in prejela veliko nagrado (zmago), deljeno s skupnim številom proste izbire poskusi, v katerih je podgana dobila večjo nagrado. Nasprotno pa je bila uspešnost izgube premika izračunana iz števila, ko so podgane premaknile izbiro na majhen / določen vzvod po izbiri tvegane možnosti v prejšnjem preskušanju in niso bile nagrajene (izguba), deljeno s skupnim številom poskusov proste izbire kar povzroči izgubo.

Zaradi verjetnostne narave naloge je v štirih poskusih obstajalo vsaj nekaj primerov 4-5, kjer posamezna žival ni izbrala velikega / tveganega vzvoda (in zato ni mogla »ostati« ali »premakniti« po zmagi) izgubo) ali pa sploh ni dobila velike nagrade v določenem verjetnostnem bloku (zlasti zadnja dva bloka). Tako je v obeh primerih imenovalec v enačbi, uporabljeni za izračun teh razmerij, nič za vsaj enega od blokov, kar nas je onemogočilo, da bi izvedli analizo teh podatkov po blokih. Da bi to premagali, je bila izvedena analiza za vsa preizkušanja v vseh štirih blokih, kot smo to storili prej (Stopper in Floresco, 2011). Spremembe v uspešnosti bivanja so bile uporabljene kot splošni indeks učinka, ki ga je pridobitev velike, tvegane nagrade imela na poznejšo izbiro obnašanja, medtem ko so spremembe v učinkovitosti izgubljanja izmene služile kot indeks negativne povratne občutljivosti v celotnem trajanju testa sejo.

Glede na to, da je vsaka od štirih spojin povzročila različne učinke na obnašanje pri izbiri, nas je še posebej zanimala neposredna primerjava učinkov vsake spojine glede na fiziološko raztopino. Za to analizo smo uporabili podatke, pridobljene po zdravljenju z najučinkovitejšimi odmerki posameznega zdravila in ustreznimi injekcijami vehikla (za SKF81297 smo uporabili podatke, pridobljene po zdravljenju z nižjim, 0.1 μg odmerkom). Analiza poskusov win-stay in lose-shift je pokazala pomembno štirismerno interakcijo preskusnega tipa (win-stay vs lose-shift) × zdravljenje (fiziološka raztopina proti zdravilu) × receptor (D1 proti D2) × vrsta zdravila (antagonist vs agonist ) (F (1,44) = 11.92, p <0.05; slika 4, tabela 2). Kot je bilo ugotovljeno pri analizi splošnega vedenja pri izbiri, je to štirismerno interakcijo vodilo dejstvo, da je vsako zdravilo povzročilo poseben učinek na tendence zmagovanja / izgube. Kar zadeva uspešnost zadrževanja zmag, so pod nadzorom podgane pokazale močno težnjo (med 80 in 90%), da izberejo tvegan vzvod, potem ko so izbrali ta vzvod v prejšnjem poskusu in prejeli nagrado, kot smo že opazili (Stopper in Floresco , 2011). Nasprotno pa so se živali po »izgubi« preusmerile na majhen / določen vzvod po izbiri velikega / tveganega vzvoda na –25–30% teh poskusov v kontrolnih pogojih.

Slika 4.

Učinki manipulacij s PFC DA receptorji na win-stay (sive palice) in nagnjenost k izgubi gibanja (bele črte). Za jasnost in primerjalne namene so tukaj predstavljeni podatki v smislu razlike med razmerji, dobljenimi pri zdravljenju z zdravilom proti fiziološki raztopini (pozitivne vrednosti kažejo povečano razmerje, negativne vrednosti zmanjšanje po zdravljenju z zdravili glede na kontrolne infuzije). Neobdelani podatki, uporabljeni v celotni analizi, iz katere so bile te vrednosti dobljene, so predstavljene v tabeli 2. Razmerja med zmagovalno bivanje in indeksom deleža preskušanj, za katere so podgane izbrale velik / tvegan riž, potem ko so prejele večjo nagrado na prejšnjem preskušanju. Razmerja med izgubami in indeksom indeksa deleža preskusov, za katere so podgane prestavili izbiro na majhen / določen vzvod po nezahtevani izbiri velikega / tveganega vzvoda. Zvezdice označujejo pomembno razliko od fiziološke raztopine na ravni 0.05. ns, ni pomembno.

Tabela 2.

Razmerja Win-stay / loss-shift za podgane, ki opravljajo verjetnostno diskontiranje po infuziji fiziološke raztopine in najvišji ali najučinkovitejši odmerek antagonistov D1 in D2 ali agonistov

Enostavna analiza glavnih učinkov štirismerne interakcije je pokazala, da antagonist D1 SCH23390 ni vplival na uspešnost zadrževanja, vendar je občutno povečal težnje izgube premika (Dunnett's, p <0.05), kar kaže na zmanjšanje tvegane izbire, ki jo povzročajo ta zdravljenja delno pripisujejo večji občutljivosti na negativne povratne informacije (tj. opustitev nagrade). Nasprotno pa je blokada D2 z etiklopridom (1 μg) znatno povečala verjetnost izbire tvegane možnosti po "zmagi" (p <0.05), hkrati pa povzročila nepomembno zmanjšanje tendenc izgube premikov. Zdi se, da je povečanje tvegane izbire, ki jo povzroči blokada D2, mogoče pripisati predvsem večjemu vplivu pridobivanja velike nagrade na nadaljnjo izbiro.

Agonist D1 SKF81297 (0.1 μg) je znatno povečal uspešnost zadrževanja v primerjavi s fiziološko raztopino (p <0.05), imel pa je tudi nasprotni učinek kot SCH23390, zmanjšal je težnjo po premiku po izgubi z velikega / tveganega vzvoda (p <0.05) . V nasprotju s tem je imel kvinpirol (10 μg) nasproten učinek agonista D1 na težnje k ponovnemu zadrževanju, kar je znatno zmanjšalo verjetnost izbire velikega / tveganega vzvoda po "zmagi" (p <0.05), kar kaže na zmanjšano občutljivost za sprejem večjih, a negotovih nagrad. To zdravljenje ni pomembno vplivalo na razmerja izgub in bivanja. Te ugotovitve kažejo, da modulacija receptorjev D1 in D2 povzroča različne spremembe v uspešnosti izbire, za katere je videti, da so značilne izrazite spremembe v vplivu bodisi večje nagrade bodisi negativne povratne občutljivosti.

Diskriminacija velikosti nagrajevanja

Blokada D1 receptorjev ali stimulacija D2 receptorjev je zmanjšala prednost za večjo, negotovo nagrado med nekaterimi poskusnimi bloki diskontne naloge. Da bi ocenili, ali so bili ti učinki posledica splošne motnje v razlikovanju med nagradami različnih velikosti, smo izvedli še en poskus, v katerem sta bili dve ločeni skupini podgan usposobljeni na enostavnejši nalogi. Podgane so se odločile med dvema vzvodoma, ki sta dostavili enega ali štiri pelete, obe z verjetnostjo 100%. Na tej nalogi je bilo za 11 d usposobljenih petnajst podgan, preden so prejele uravnotežene mikroinfuzije visokega odmerka SCH23390 (1 μg) ali kvinpirola (10 μg) in fiziološke raztopine. Podatki za eno žival so bili odstranjeni zaradi netočne postavitve, tako da je končna n 6 v skupini SCH23390 in 8 v skupini s kvinpirolom.

Blokada D1

Po infuzijah s fiziološko raztopino so podgane pokazale zelo močno nagnjenje k večji nagradi, pri čemer so to možnost izbrali na skoraj 100% poskusov (slika 5A). Po infuzijah SCH23390 (1 μg) ni prišlo do spremembe pri izbiri možnosti s štirimi peleti (F (1,5) = 1.72, ns). V nasprotju z izbiro smo po blokadi D1 opazili rahlo povečanje zakasnitev odziva (fiziološka raztopina = 0.81 ± 0.1 s, SCH23390 = 0.98 ± 0.1 s; F (1,5) = 7.18, p <0.05). SCH1,5 ni vplival na gibalno aktivnost (F (4.86) = 1,5, ns) in preskusne opustitve (F (1.0) = 23390, ns). Čeprav so infuzije tega odmerka SCH23390 zmanjšale izbiro večje možnosti nagrajevanja med nalogo verjetnega diskontiranja, se zdi, da tega učinka ni mogoče pripisati splošnemu zmanjšanju subjektivne vrednosti večjih nagrad.

Slika 5.

Učinki modulacije DA receptorjev v medialnem PFC na velikostno razliko med nagrajevanjem. Podgane so bile usposobljene za izbiro med dvema vzvodoma, ki sta podelili bodisi štiriletno ali eno peletno nagrado takoj po enem pritisku z verjetnostjo 100%. A, D1 blokada (SCH23390, 1 μg) ni bistveno prekinila preference za večjo nagrado s štirimi peleti med preskusi proste izbire glede na zdravljenje s slanico. B, stimulacija D2 receptorja (quinpirole, 10 μg) tudi ni spremenila prednosti za veliko nagrado.

D2 receptor stimulacija

Podoben izbrani profil so opazili pri podganah, ki so prejemale visok odmerek (10 μg) kinpirola v medialni PFC. Podgane so ponovno izbrale možnost štirih peletov na skoraj vseh preskusih proste izbire po infuzijah s fiziološko raztopino. Ta preferenca ni bila spremenjena s stimulacijo receptorjev D2 (F (1,6) = 0.53, ns; slika 5B). Kvinpirol tudi ni imel pomembnega učinka na zakasnitve, gibanje ali opustitve (vse vrednosti F <1.76, ns). Upoštevajte, da so podobni načini zdravljenja zmanjšali izbiro večje nagrade za nalogo verjetnega diskontiranja v prvem, 100% verjetnem bloku (slika 3B). Možna razlaga te razlike je, da so za razliko od podgan, usposobljenih za razlikovanje nagrad, tisti, ki so bili usposobljeni za diskontno nalogo, izvedeli, da se relativna koristnost velike / tvegane možnosti s sejo zmanjša. Tako bi pričakovali, da je njihova predstavitev relativne vrednosti velike možnosti nagrajevanja bolj labilna kot pri podganah, usposobljenih za enostavnejšo nalogo in je zato bolj dovzetna za motnje. Rezultati tega eksperimenta skupaj kažejo, da čeprav blokada receptorjev D1 in stimulacija receptorjev D2 bistveno spreminja izbiro med majhnimi, nekaterimi in velikimi verjetnostnimi nagradami, se zdi, da teh učinkov ni mogoče pripisati temeljnejšim motnjam v sposobnosti diskriminacije. med večjimi in manjšimi nagradami.

Razprava

Tukaj poročamo, da D1 in D2 receptorji v medialnem PFC kritično vplivajo na izbire med verjetnostnimi in nekaterimi nagradami. Poleg tega je zmanjševanje ali povečevanje aktivnosti vsakega od teh receptorjev povzročalo različne in včasih nasprotne spremembe pri izbiri, kar kaže na to, da vsaka od njih izvaja ločen, vendar dopolnilni modulacijski nadzor nad temi postopki odločanja.

Učinki blokade receptorjev D1 / D2

Kolikor nam je znano, je to prvi dokaz, da blokada D1 ali D2 receptorja v medialnem PFC-ju povzroči nasprotne učinke na vedenje. Prejšnje študije te vrste so pokazale, da D1, ne pa D2, antagonizem moti funkcije, kot so pozornost ali delovni spomin (Williams in Goldman-Rakic, 1995; Seamans et al., 1998; Granon et al., 2000) ali da oba receptorji delujejo kooperativno, da bi olajšali spreminjanje nastavitev ali ravnanje pred pristranskostjo (Ragozzino, 2002, Floresco in Magyar, 2006). Naše ugotovitve, da so SCH23390 in etikloprid povzročili nasprotne učinke na izbiro, kažejo, da je normalno odločanje odvisno od kritičnega ravnotežja aktivnosti D1 in D2 receptorja v čelnem lobe in da spreminjanje tega ravnovesja povzroči ločitvene spremembe pri izbiri določenih / negotovih nagrad.

Blokada PFC D1 je zmanjšala prednost velike / tvegane možnosti na način, ki je odvisen od odmerka, najbolj vidno med zadnjimi tremi verjetnostnimi bloki. SCH23390 je povečal verjetnostno diskontiranje, ki podobno učinku te spojine daje sistemsko (St. Onge in Floresco, 2009). Zanimivo je, da zmanjšanje prenosa DA pri človeških osebah z zmanjšanjem tirozina povzroči tudi bolj konzervativno in slabše kakovostno sprejemanje odločitev na Cambridge Gambling Task (McLean et al., 2004). Naši rezultati kažejo, da lahko te učinke delno posredujemo z zmanjšano aktivacijo D1. Analiza z izbiro po izbiri je nadalje pokazala, da je bila ta zmanjšana prednost za tvegano možnost povezana z večjo težnjo po izbiri možnosti majhnega / določenega po nepriznani tvegani izbiri, kar kaže, da so lahko učinki na odločanje posledica povečanja. občutljivost na negativne povratne informacije. Podobno veno, blokada D1 receptorjev v predhodnem ali anteriornem cingulatu zmanjša prednost za večje nagrade, če so bodisi zapoznele (Loos et al., 2010) bodisi povezane z večjimi stroški napora (Schweimer in Hauber, 2006). Skupaj te ugotovitve kažejo, da signalizacija PFC D1 močno vpliva na ocenjevanje stroškov in koristi, kar olajšuje zmožnost premagovanja stroškov, ki so lahko povezani z večjimi nagradami v prizadevanju, da bi povečali dolgoročne koristi.

V ostrem nasprotju je blokada receptorjev PFC D2 povečala prednost za veliko / tvegano možnost, kar je upočasnilo premik pri izbiri pristranskosti, ker so se verjetnosti nagrajevanja zmanjšale na seji. Predvsem je ta učinek podoben tistemu, ki ga povzroča inaktivacija PFC pri podobnih delovnih pogojih (St. Onge in Floresco, 2010). Vendar pa ne verjamemo, da to odraža splošno povečanje „tveganega“ vedenja kot takega. Naše prejšnje ugotovitve so nas pripeljale do zaključka, da ima medialni PFC ključno vlogo pri spremljanju sprememb v verjetnostih nagrajevanja, da bi se ustrezno prilagodilo vedenje. Dosedanji rezultati se razširijo na to, kar kaže, da D2 receptorji bistveno prispevajo k regulaciji PFC tega vidika odločanja. To očitno povečanje tvegane izbire je bilo bolj izrazito zaradi večje nagnjenosti k izbiri tvegane možnosti po tem, ko je dobila veliko nagrado na prejšnjem sojenju. Blokada D2 je namesto da bi vključevala informacije o verjetnosti pridobitve večjega plačila v več poskusih, povzročila, da je prejemanje večje nagrade večje in bolj neposredno vplivalo na smer poznejše izbire. To je v skladu z nedavno raziskavo pri ljudeh, pri kateri je antagonizem D2 povečal tako izbiro možnosti, povezanih z višjimi verjetnostmi nagrajevanja, kot tudi ustrezne spremembe v aktivnosti ventromedialne PFC (Jocham et al., 2011). Skupaj te ugotovitve kažejo, da PFC D1 in D2 receptorji tvorijo ločene, vendar dopolnilne prispevke k odločanju. Aktivnost D1 receptorjev spodbuja izbiro večjih, vendar negotovih ali dražjih nagrad, medtem ko D2 receptorji ublažijo neposredni učinek, ki ga imajo večje, verjetnostne nagrade, nad pristranskostjo pri izbiri, kar olajša sposobnost dolgoročnega prilagajanja vedenja, ko je verjetnost pridobitve teh nagrad spremembe.

Učinki stimulacije D1 / D2 receptorjev

Intra-PFC infuzije agonista D1 receptorjev SKF81297 v razponu odmerkov, za katere je bilo dokazano, da imajo različne učinke na druge oblike kognitivnih sposobnosti (pozornost, delovni spomin), niso bistveno spremenile tvegane izbire, čeprav so te terapije nekoliko povečale prednost za večje / tvegani vzvod, najbolj vidno pri nizkem odmerku. Razlagi tega ničelnega učinka je treba biti previden, saj ti ne-monotonični učinki odziva / odziva kažejo, da ima lahko SKF81297 učinkovito območje odmerkov, ki je ožje, kot bi lahko bilo pri drugih kognitivnih funkcijah. Poleg tega je odmerek zdravila 0.1 μg bistveno spremenil izbirne vzorce, povečal uspešnost bivanja in zmanjšal nagnjenost k izgubi, kjer so podgane bolj verjetno izbrale velik / tvegan dejavnik, ki je sledil izplačilom nagrad in nagradam. Kljub temu dejstvo, da naraščajoči odmerki SKF81297a niso bistveno spremenili izbire, kaže, da supranormalna stimulacija receptorjev PFC D1 ne vpliva bistveno na odločanje o tveganjih in nagradah. Nasprotno, podobno zdravljenje zmanjšuje izbiro večjih, zakasnjenih nagrad (Loos et al., 2010) in zagotavlja dodatno podporo, da se lahko različne vrste odločanja o stroških in koristih farmakološko ločijo.

Agonistična quinpirol D2 je povzročil resnično »okvaro« pri odločanju, kar je izrazito zmanjšalo krivuljo diskontiranja, pri čemer podgane niso pokazale opaznega diskontiranja ob spremembah verjetnosti nagrajevanja. Izbira opcije štirih pelet je bila zmanjšana v bloku 100% (ko je bila najbolj ugodna), vendar se je povečala v bloku 12.5% (kadar je to najmanj ugodno). Po stimulaciji D2 se skupni delež velikih / tveganih odločitev ni spremenil glede na fiziološko raztopino (N73%), vendar so bile živali popolnoma neobčutljive na spremembe teh verjetnosti. Prekomerno aktiviranje D2 receptorjev je tako močno vplivalo na sposobnost prilagajanja izbire, kar je povzročilo, da so podgane uporabljale enostavnejšo alternativno strategijo v blokih, pri tem pa ohranile pristranskost proti velikemu / tveganemu vzvodu. Ta ugotovitev v kombinaciji z učinki etikloprida, \ t predlaga, da imajo relativne ravni receptorskega tona D2 (namesto D1) v medialnem PFC-ju kritičen vpliv na ta vidik odločanja, tako da lahko povečanje ali zmanjšanje te dejavnosti ovira delovanje.

Neugoden vzorec izbire, ki ga proizvaja kvinpirol, je zelo podoben tistemu, ki ga povzroča zmanjšanje motivacije za hrano z dolgotrajnim prostim hranjenjem (St. Onge in Floresco, 2009). Zaradi teh dopolnilnih ugotovitev je mogoče skušati domnevati, da so lahko povezani pojavi. Predlagano je bilo, da so spremembe medialnega iztoka PFC DA odražale generalizirano nagrajevanje hrane ali spodbujevalni motivacijski signal (Ahn in Phillips, 1999; Winstanley et al., 2006). Tako se lahko spremembe v količini nagrajenosti, dobljene v daljšem časovnem obdobju, signalizirajo PFC-ju z ustreznimi fluktuacijami mezokortikalnih nivojev DA, ki se lahko z delovanjem na D2 receptorje uporabijo za odkrivanje sprememb v količini nagrajevanja, dosežene v času, in za olajšanje sprememb izbiro. Iz tega sledi, da lahko poplavljanje D2 receptorjev moti ta dinamični signal, ki lahko na koncu ustvari več statičnih vzorcev izbire.

Razločljivi prispevki receptorjev PFC D1 in D2 za sprejemanje odločitev na podlagi tveganja

Ostaja vprašanje, zakaj naj blokada receptorjev D1 ali D2 povzroči nasprotne učinke na tvegano izbiro, saj endogeni DA aktivira oba receptorja. Sodobna teorija o tem, kako ti receptorji različno vplivajo na nevronske aktivnosti PFC, lahko zagotovi vpogled v to vprašanje (Durstewitz et al., 2000; Seamans in Yang, 2004). Receptorji D1 so bili predlagani za zmanjšanje vpliva šibkih vhodov, stabilizacijo omrežne aktivnosti, tako da ena predstavitev prevladuje v PFC izhodu. Nasprotno pa aktivnost D2 slabi zaviralne vplive, tako da nevronski sklopi PFC obdelujejo več dražljajev / predstavitev, postavljajo ta omrežja v bolj labilno stanje, ki lahko dovoljuje spremembe v predstavitvah.

V različnih fazah verjetnostne diskontne naloge, ki se tukaj uporablja, morajo živali na nekaterih točkah bodisi ohraniti (v okviru verjetnostnega bloka) bodisi spremeniti (po blokih) svojo predstavitev relativne vrednosti velike / tvegane možnosti. Tako lahko nasprotni učinki antagonizma D1 / D2, opisani tukaj, odražajo diferencialne prispevke teh receptorjev med različnimi fazami naloge. Dejavnost D1 lahko stabilizira reprezentacijo relativne dolgoročne vrednosti tvegane možnosti znotraj določenega bloka, ohranja pristranskost izbire tudi takrat, ko tvegane izbire povzroči izpustitev nagrad (ohranjanje "oči na nagradi"). Če bi blokirali te receptorje, bi bile živali bolj občutljive na nagrajevanje (tj. Naraščajoče nagnjenosti h gibanju) in zmanjšanje tvegane izbire. Nasprotno pa, ker velika / tvegana možnost povzroča manj nagrad prek blokov, lahko D2 receptorji (po možnosti na različni nevronski populaciji) olajšajo spremembe v prikazih vrednosti. Tako bi zmanjšanje njihove dejavnosti oviralo posodabljanje teh predstavitev in ustrezne spremembe pristranskosti pri izbiri. Ta model lahko tudi delno upošteva učinke povečanja aktivnosti D1 in D2 receptorjev, za katere se pričakuje, da bodo vodili k bolj vztrajni izbiri velike / tvegane možnosti ali pa bodo povzročili »hiperfleksibilno« stanje. Naše ugotovitve kažejo, da ton PFC DA daje kritičen in kompleksen prispevek k sodbam o tveganju / nagrajevanju. Z natančno ravnotežjem med aktivnostjo D1 / D2 receptorja, lahko mezokortikalni DA pomaga izboljšati odločitve glede stroškov in koristi med različnimi velikostmi in negotovostmi, kar spodbuja bodisi izkoriščanje trenutnih ugodnih okoliščin ali raziskovanje donosnejših, ko se razmere spremenijo.

Opombe

To delo je bilo podprto s subvencijo kanadskih inštitutov za raziskave na področju zdravja (MOP 89861) za SBFSBF je Michael Smithova fundacija za raziskave na področju zdravja, višja učenka, in JRSO je prejemnica štipendij od Kanadskega znanstvenega in znanstvenega sveta za raziskave Smithova fundacija za raziskovanje zdravja.

Korespondenco je treba nasloviti na Dr. Stan B. Floresco, Oddelek za psihologijo in raziskovalni center za možgane, Univerza Britanske Kolumbije, 2136 West Mall, Vancouver, BC V6T 1Z4, [e-pošta zaščitena]

Avtorske pravice © 2011 avtorji 0270-6474 / 11 / 318625-09 $ 15.00 / 0

Reference

1. ↵

1. Ahn S,

2. Phillips AG

(1999) Dopaminergični korelati senzorično specifične sitosti v medialnem prefrontalnem korteksu in nukleusu accumbens podgane. J Neurosci 19: RC29, (1 – 6).

Povzetek / prosti tekst

2. ↵

1. Bardgett ME,

2. Depenbrock M,

3. Downs N,

4. Točke M,

5. Zelena L

(2009) Dopamin modulira odločanje na podlagi napora pri podganah. Behav Neurosci 123: 242 – 251.

CrossRefMedline

3. ↵

1. Bari A,

2. Eagle DM,

3. Mar AC,

4. Robinson ES,

5. Robbins TW

(2009) Nezdružljivi učinki noradrenalinske, dopaminske in serotoninske blokade privzema na uspešnosti zaustavitvene naloge pri podganah. Psihofarmakologija 205: 273 – 283.

CrossRefMedline

4. ↵

1. Kardinal RN,

2. Howes NJ

(2005) Učinki lezij jedra nucleus accumbens na izbiro med majhnimi določenimi nagradami in velikimi negotovimi nagradami pri podganah. BMC Neurosci 6: 37.

CrossRefMedline

5. ↵

1. Kardinal RN,

2. Robbins TW,

3. Everitt BJ

(2000) Učinki d-amfetamina, klordiazepoksida, alfa-flupentiksola in vedenjskih manipulacij na izbiro signaliziranega in neoznačenega zakasnitve pri podganah. Psihofarmakologija 152: 362 – 375.

CrossRefMedline

6. ↵

1. Chudasama Y,

2. Robbins TW

(2004) Dopaminergična modulacija vidne pozornosti in delovnega spomina v glini prefrontalnega korteksa. Nevropsihofarmakologija 29: 1628 – 1636.

CrossRefMedline

7. ↵

1. Bratranci MS,

2. Wei W,

3. Salamone JD

(1994) Farmakološka karakteristika učinkovitosti pri sočasnem pritisku na izbirni postopek: učinki dopaminskih antagonistov, holinomimetičnih, sedativnih in stimulativnih zdravil. Psihofarmakologija 116: 529 – 537.

CrossRefMedline

8. ↵

1. Denk F,

2. Walton ME,

3. Jennings KA,

4. Ostro T,

5. Rushworth MF,

6. Bannerman DM

(2005) Diferencialno vključevanje serotoninskih in dopaminskih sistemov v odločitve glede stroškov in koristi o zakasnitvi ali naporu. Psihofarmakologija 179: 587 – 596.

CrossRefMedline

9. ↵

1. Durstewitz D,

2. Mornarji JK,

3. Sejnowski TJ

(2000) Nevroračunalni modeli delovnega spomina. Nat Neurosci 3 (dodatek): 1184 – 1191.

CrossRefMedline

10. ↵

1. Floresco SB,

2. Magyar O

(2006) Mezokortikalna dopaminska modulacija izvršilnih funkcij: izven delovnega spomina. Psihofarmakologija 188: 567 – 585.

CrossRefMedline

11. ↵

1. Floresco SB,

2. Whelan JM

(2009) Motnje v različnih oblikah odločanja glede stroškov in koristi, ki jih povzroča ponovna izpostavljenost amfetaminu. Psihofarmakologija 205: 189 – 201.

CrossRefMedline

12. ↵

1. Floresco SB,

2. Magyar O,

3. Ghods-Sharifi S,

4. Vexelman C,

5. Tse MT

(2006) Več podtipov dopaminskih receptorjev v medialnem prefrontalnem korteksu podgane uravnava spreminjanje nastavitev. Nevropsihofarmakologija 31: 297 – 309.

CrossRefMedline

13. ↵

1. Floresco SB,

2. Tse MT,

3. Ghods-Sharifi S

(2008a) Dopaminergična in glutamatergična regulacija napora in odlocanje na podlagi zakasnitve. Nevropsihofarmakologija 33: 1966 – 1979.

CrossRefMedline

14. ↵

1. Floresco SB,

2. St Onge JR,

3. Ghods-Sharifi S,

4. Winstanley CA

(2008b) Kortiko-limbično-strijatni krogi, ki uporabljajo različne oblike odločanja o stroških in koristih. Vpliv na Cogn Behav Neurosci 8: 375 – 389.

CrossRefMedline

15. ↵

1. Ghods-Sharifi S,

2. St Onge JR,

3. Floresco SB

(2009) Temeljni prispevek bazolateralne amigdale k različnim oblikam odločanja. J Neurosci 29: 5251 – 5259.

Povzetek / prosti tekst

16. ↵

1. Granon S,

2. Passetti F,

3. Thomas KL,

4. Dalley JW,

5. Everitt BJ,

6. Robbins TW

(2000) Okrepljeno in okrnjeno delovanje pozornosti po infuziji DAMUMX dopaminergičnih receptorjev v prefrontalni korteks podgan. J Neurosci 1: 20 – 1208.

Povzetek / prosti tekst

17. ↵

1. Haluk DM,

2. Floresco SB

(2009) Modulacija dopamalne ventilacijske striatale različnih oblik vedenjske fleksibilnosti. Nevropsihofarmakologija 34: 2041 – 2052.

CrossRefMedline

18. ↵

1. Hutton SB,

2. Murphy FC,

3. Joyce EM,

4. Rogers RD,

5. Cuthbert I,

6. Barnes TR,

7. McKenna PJ,

8. Sahakian BJ,

9. Robbins TW

(2002) Primanjkljaji pri odločanju pri bolnikih s prvo epizodo in kronično shizofrenijo. Schizophr Res 55: 249 – 257.

CrossRefMedline

19. ↵

1. Jocham G,

2. Klein TA,

3. Ullsperger M

(2011) Podporne učne signale, ki jih posreduje dopamin, v striatumu in ventromedialnem prefrontalnem korteksu so osnova vrednotnih odločitev. J Neurosci 31: 1606 – 1613.

Povzetek / prosti tekst

20. ↵

1. Loos M,

2. Pattij T,

3. Janssen MC,

4. Counotte DS,

5. Schoffelmeer AN,

6. Smit AB,

7. Spijker S,

8. van Gaalen MM

(2010) Ekspresija gena dopaminskega receptorja D1 / D5 v medialnem prefrontalnem korteksu napoveduje impulzivno izbiro pri podganah. Cereb Cortex 20: 1064 – 1070.

Povzetek / prosti tekst

21. ↵

1. McLean A,

2. Rubinsztein JS,

3. Robbins TW,

4. Sahakian BJ

(2004) Učinki pomanjkanja tirozina pri normalnih zdravih prostovoljcih: posledice za unipolarno depresijo. Psihofarmakologija 171: 286 – 297.

CrossRefMedline

22. ↵

1. Pagonabarraga J,

2. García-Sánchez C,

3. Llebaria G,

4. Pascual-Sedano B,

5. Gironell A,

6. Kulisevsky J

(2007) Nadzorovana študija odločanja in kognitivnih motenj pri Parkinsonovi bolezni. Mov Disord 22: 1430–1435.

CrossRefMedline

23. ↵

1. Paxinos G,

2. Watson C

(1998) Podganji možgani v stereotaksičnih koordinatah (Academic, San Diego), Ed 4.

24. ↵

1. Ragozzino ME

(2002) Učinki blokade receptorjev dopamina D (1) v predimbično-infralimbičnih predelih na vedenjsko prožnost. Izvedite Mem 9: 18 – 28.

Povzetek / prosti tekst

25. ↵

1. Rogers RD,

2. Everitt BJ,

3. Baldacchino A,

4. Blackshaw AJ,

5. Swainson R,

6. Wynne K,

7. Baker NB,

8. Hunter J,

9. Carthy T,

10. Booker E,

11. London M,

12. Deakin JF,

13. Sahakian BJ,

14. Robbins TW

(1999) Razločljivi primanjkljaji v kognici odločanja o kroničnih uživalcih amfetamina, uživalcih opiatov, bolnikih z žariščnimi poškodbami prefrontalnega korteksa in triptofan-oslabljenimi normalnimi prostovoljci: dokazi za monoaminergične mehanizme. Nevropsihofarmakologija 20: 322 – 339.

CrossRefMedline

26. ↵

1. Schweimer J,

2. Hauber W

(2006) Receptorji dopamin D1 v anterni cingularni skorji regulirajo odločanje na podlagi napora. Izvedite Mem 13: 777 – 782.

Povzetek / prosti tekst

27. ↵

1. Schweimer J,

2. Saft S,

3. Hauber W

(2005) Vključevanje kateholaminskega nevrotransmisije v prednjo cingulacijo podgan pri odločanju o naporu. Behav Neurosci 119: 1687 – 1692.

CrossRefMedline

28. ↵

1. Mornarji JK,

2. Yang CR

(2004) Glavne značilnosti in mehanizmi modulacije dopamina v prefrontalnem korteksu. Prog Neurobiol 74: 1 – 58.

CrossRefMedline

29. ↵

1. Mornarji JK,

2. Floresco SB,

3. Phillips AG

(1998) D1 receptorska modulacija hipokampalno-prefrontalnih kortikalnih vezij, ki povezujejo prostorski spomin z izvršilnimi funkcijami pri podganah. J Neurosci 18: 1613 – 1621.

Povzetek / prosti tekst

30. ↵

1. St Onge JR,

2. Floresco SB

(2009) Dopaminergična modulacija odločanja na podlagi tveganja. Nevropsihofarmakologija 34: 681 – 697.

CrossRefMedline

31. ↵

1. St Onge JR,

2. Chiu YC,

3. Floresco SB

(2010) Diferencialni učinki dopaminergičnih manipulacij na tvegano izbiro. Psihofarmakologija 211: 209 – 221.

CrossRefMedline

32. ↵

1. St Onge JR,

2. Floresco SB

(2010) Prefrontalni kortikalni prispevek k odločanju na podlagi tveganja. Cereb Cortex 20: 1816 – 1828.

Povzetek / prosti tekst

33. ↵

1. Zamašek CM,

2. Floresco SB

(2011) Prispevki nucleus accumbens in njegovih podregij k različnim vidikom sprejemanja odločitev na podlagi tveganja. Vpliv na Cogn Behav Neurosci 11: 97 – 112.

CrossRefMedline

34. ↵

1. van Gaalen MM,

2. van Koten R,

3. Schoffelmeer AN,

4. Vanderschuren LJ

(2006) Kritično vključevanje dopaminergične nevrotransmisije v impulzivno odločanje. Biol Psihiatrija 60: 66 – 73.

CrossRefMedline

35. ↵

1. Williams GV,

2. Goldman-Rakic ​​PS

(1995) Modulacija spominskih polj z receptorji dopamin D1 v prefrontalnem korteksu. Narava 376: 572 – 575.

CrossRefMedline

36. ↵

1. Winstanley CA,

2. Theobald DE,

3. Dalley JW,

4. Robbins TW

(2005) Interakcije med serotoninom in dopaminom pri nadzoru izbire impulzov pri podganah: terapevtske posledice za motnje nadzora impulzov. Nevropsihofarmakologija 30: 669 – 682.

Medline

37. ↵

1. Winstanley CA,

2. Theobald DE,

3. Dalley JW,

4. Kardinal RN,

5. Robbins TW

(2006) Dvojna disociacija med serotonergično in dopaminergično modulacijo medialne prefrontalne in orbitofrontalne skorje impulzivne izbire. Cereb Cortex 16: 106 – 114.

Povzetek / prosti tekst