Zakon o naravnih in zdravilskih nagradah o mehanizmih skupne nevralne plastičnosti z ΔFosB kot ključnim posrednikom (2013)

Ta študija je preučevala učinke spolne nagrade na DeltaFosB in učinke DeltaFosB na spolno vedenje in nagrado. Ugotovljeno je bilo, da so običajne molekularne spremembe, za katere je znano, da se pojavijo pri odvisnosti od drog, enake kot pri seksu. Z drugimi besedami, DeltaFosB se je razvil za spolne dražljaje, vendar droge ugrabljajo ta isti mehanizem. S tem se konča razprava o tem, kako se odvisnosti od drog razlikujejo od vedenjske odvisnosti in kako so vedenjske odvisnosti zgolj prisila (karkoli že to pomeni). Ista vezja, enaki mehanizmi, enake celične spremembe, enako povezano vedenje - z manjšimi razlikami.

J Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

POPOLNA ŠTUDIJA

Pitcher KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM.

vir

Oddelek za anatomijo in celično biologijo, Medicinska in zobozdravstvena šola Schulich, Univerza v Zahodnem Ontariju, London, Ontario N6A 3K7, Kanada, Oddelek za molekularno in integrativno fiziologijo, Univerza v Michiganu, Ann Arbor, Michigan 48109, Fishberg Department of Neuroscience and Friedman Inštitut za možgane, Medicinska šola Mount Sinai, New York, New York 10029, in Oddelki za nevrobiologijo in anatomske vede ter fiziologijo in biofiziko, Medicinski center Univerze v Mississippiju, Jackson, Mississippi 39216.

Minimalizem

Droge zlorabe povzročajo nevroplastičnost v naravnem načinu nagrajevanja, zlasti v nucleus accumbens (NAc), kar povzroča razvoj in izražanje zasvojenostnega vedenja. Nedavni dokazi kažejo, da lahko naravne nagrade povzročijo podobne spremembe v NAc, kar nakazuje, da lahko zdravila sprožijo mehanizme plastičnosti, ki se delijo z naravnimi nagradami, in omogočajo edinstveno medsebojno delovanje naravnih nagrad in nagrad za zdravila..

V tej študiji smo pokazali, da spolne izkušnje pri samcih podgan, ki jim sledijo kratka ali podaljšana obdobja izgube spolne nagrajenosti, povečajo nagrado za amfetamin, kar kaže na senzibilizirano pogojeno prednostno mesto za amfetamin z nizkim odmerkom (0.5 mg / kg). Poleg tega je bil pojav, vendar ne dolgoročni izraz povečane nagrade za amfetamin, povezan s prehodnim povečanjem dendritičnih hrbtenic v NAc. Nadalje je bila ključna vloga transkripcijskega faktorja ΔFosB v povečanem nagrajevanju z amfetaminom, ki ga povzročajo spolne izkušnje, in s tem povezanim povečanjem dendritičnih hrbtenic na nevronih NAc, določena z uporabo prenosa genov virusnega vektorja dominantnega negativnega veznega partnerja ΔJunD. Poleg tega je bilo dokazano, da sta povečana nagrada za zdravljenje, ki jo povzroča spolna izkušnja, ΔFosB in spinogeneza odvisna od aktivacije dopaminskega D1 receptorskega induciranja v NAc. Farmakološka blokada D1 receptorja, vendar ne D2 receptorja, v NAc med spolnim obnašanjem oslabila indukcijo ΔFosB in preprečila povečano spinogenezo in senzibilizirano nagrajevanje amfetamina.

TTe ugotovitve kažejo, da zlorabe drog in naravna nagrajevanja delujejo na skupne molekularne in celične mehanizme plastičnosti, ki nadzorujejo ranljivost za zasvojenost z drogami in da je ta povečana ranljivost posredovana z ΔFosB in njenimi nadaljnjimi transkripcijskimi cilji.

Predstavitev

Naravna nagrajevalna vedenja in nagrada za droge se konvergirajo na skupni nevralni poti, mezolimbičnem dopaminskem (DA) sistemu, v katerem ima nucleus accumbens (NAc) osrednjo vlogo (Kelley, 2004). Droge zlorabe sprožijo nevroplastičnost v mezolimbičnem sistemu, ki ima domnevno vlogo pri prehodu z uporabe drog na zasvojenost z drogami (Hyman et al., 2006; Kauer in Malenka, 2007; Kalivas, 2009; Chen et al., 2010; Koob in Volkow, 2010; Wolf, 2010a; Mameli in Luscher, 2011). Domnevali smo, da droge in naravne nagrade ne aktivirajo istih nevronov v mezolimbičnem sistemu in da tako zdravilo edinstveno aktivira in spreminja to vezje. (Cameron in Carelli, 2012). Vendar pa je postalo vedno bolj jasno, da naravne in zdravilne koristi vplivajo na mezolimbični sistem tako na podoben način kot na različne načine, ki omogočajo medsebojno delovanje naravnih nagrad, posebej nagrada za spol, in učinke zlorabe drog (Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Olsen, 2011).

Spolno obnašanje je zelo koristno (Tenk et al., 2009),

Te ugotovitve kažejo, da imajo izkušnje z naravnimi in zdravilnimi nagradami skupne mehanizme neuralne plastičnosti, kar posledično vpliva na ranljivost na zlorabo snovi.

Cilj te študije je bil ugotoviti celične mehanizme, ki posredujejo plastičnost, ki jo povzroča spolna izkušnja, kar povzroča okrepljeno nagrado za zdravila. Natančneje, raziskana je bila vloga transkripcijskega faktorja ΔFosB, ker je vključena v učinke tako naravnih kot nagrad za zdravila. (Nestler et al., 2001; Werme et al., 2002; Olausson et al., 2006; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b). Poleg tega je bila preučena vloga receptorjev dopamin D1 (D1R) za neuralno plastičnost, ki jo povzroča spolna izkušnja, ker so indukcija NAc ΔFosB in povečana gostota hrbtenice po dajanju psihostimulanta izraženi v nevronih, ki vsebujejo D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) in odvisno od aktivacije D1R (Zhang et al., 2002).

Pri tem smo uporabili virusno vektorsko izraženo dominantno negativno vezavno partnerko za ΔFosB, dialistično označevanje in farmakološke manipulacije, da bi preizkusili hipotezo, da medsebojno senzibilizirajoče učinke spolne izkušnje, ki ji sledi nagradna abstinenca na izboljšani nagradi Amph, posreduje D1R-odvisna indukcija ΔFosB v NAc in posledično povečanje gostote NAc hrbtenice. Ugotovitve skupaj dokazujejo, da imajo naravne in droge skupne mehanizme neuralne plastičnosti, pri čemer je ΔFosB kritičen posrednik.

Materiali in metode

Živali.

Odrasli moški (225 – 250 g ob prihodu) in samice (210-220 g) Podgane Sprague Dawley (Charles River Laboratories) so bile v poskusih, pod uravnavanjem temperature in vlažnosti in na 12 / 12, nameščene v kletkah pleksiglasa v istih spolnih parih. cikel svetlobe / teme, s prosto dostopno hrano in vodo. Ženske partnerke za parjenje so bile ovariektomizirane in so prejele subkutane vsadke, ki vsebujejo 5% estradiol benzoat (Sigma-Aldrich) in injekcije 500 μg progesterona (v 0.1 ml sezamovega olja; Sigma-Aldrich) 4 h. Vse postopke so odobrili odbori za živali in uporabo na Univerzi zahodnega Ontarija in Univerza v Michiganu ter se strinjali s kanadskim svetom za nego živali in nacionalnimi inštituti za zdravje, ki so vključevali raziskave vretenčarjev.

Spolno obnašanje.

Seje parjenja so se zgodile med zgodnjo temno fazo (med 2 in 6 h po nastopu temnega obdobja) pod temno rdečo osvetlitvijo, v čistih testnih kletkah (60 × 45 × 50 cm). Moške podgane so parile na ejakulacijo med dnevnim parjenjem 4 ali 5. Izbranih je bilo pet sej, ker smo prej pokazali, da ta paradigma povzroča dolgoročno olajšanje spolnega vedenja (Pitchers et al., 2010b), navzkrižna senzibilizacija za lokomotorno aktivnost Amph (Pitchers et al., 2010a) in nagrado (Pitchers et al., 2010a). Za končno točko vsakega parjenja je bila izbrana ejakulacija, ker smo prej pokazali, da je bistvena za učinke spolne izkušnje na senzorizacijo lokomotorne Amph (Pitchers et al., 2010a), ki se niso pojavile, ko so živali dovolile, da se parijo s samicami brez prikaza ejakulacije. Parametri spolnega obnašanja (tj. Latenca za prvo montažo, intromisija in ejakulacija ter število montaž in intromisij) so bili zabeleženi, kot je opisano prej (Pitchers et al., 2010b). Za vse poskuse so bile spolno izkušene skupine primerne za spolno vedenje (skupno število ejakulacij in latentnost do ejakulacije med vsakim parjenjem). Po petem parjenju so moški ostajali z istospolnimi partnerji in se jim ni dovoljeno pariti med spolnim obdobjem abstinence 1, 7 ali 28 d. Živali, ki so ostale spolno naivne, so bile obravnavane in nameščene v istih prostorih kot spolno izkušeni moški. Poleg tega so bile naivne kontrole postavljene v čiste testne kletke eno uro v zaporednih dneh 5, brez dostopa do sprejemljive ženske.

Izraz ΔFosB.

Živali so bile globoko anestezirane (natrijev pentobarbital; 390 mg / kg; ip) in perfundirane intrakardialno z 50 ml 0.9% fiziološke raztopine, čemur je sledil 500 ml 4% paraformaldehida (Sigma-Aldrich) v 0.1 m fosfatnem pufru (PB). eksperimente s točnimi in DR antagonisti. V istem fiksativu smo odstranili možgane in jih postavili na 1 h pri sobni temperaturi, nato jih shranili pri 4 ° C v 20% saharozi in 0.01% natrijevem azidu v 0.1 m PB. Za eksperimente z antagonisti DR so možgani odstranili in prepolovili vzdolž sagitalne osi. Ena polovica je bila shranjena v PB in uporabljena za DiOlistics, druga pa je bila obdelana za ΔFosB. Koronalne sekcije (35 μm) smo razrezali z zamrzovalnim mikrotomom (Microm H400R), zbrali v štirih vzporednih serijah v raztopini krioprotektantov (30% saharoze in 30% etilen glikola v 0.1 m PB) in shranili pri -20 ° C. Prosto plavajoči odseki so bili temeljito sprani z 0.1 m PBS, pH 7.35, med inkubacijami in vsi koraki so bili pri sobni temperaturi. Odseki so bili izpostavljeni 1% H2O2 (10 min) in inkubacijsko raztopino (1 h; PBS, ki vsebuje 0.1% BSA, Fisher in 0.4% Triton X-100, Sigma-Aldrich). Sekcije so bile nato inkubirane preko noči v pan-FosB-kunčjem poliklonskem protitelesu (1: 5K; sc-48 Santa Cruz Biotechnology), predhodno potrjenem (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). Protitelo pan-FosB je bilo vzgojeno proti notranji regiji, ki si jo delita FosB in ΔFosB, in je bilo prej značilno, da posebej vizualizira celice ΔFosB v časovnih točkah, uporabljenih v tej študiji (> 1 d po dražljaju) (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). Nato smo sekcije inkubirali v biotinsko konjugiranem kozjem anti-kunčjem IgG (1 h; 1: 500 v PBS +; Vektorski laboratoriji), avidin-biotin-hren peroksidazo (1 h; ABC elita; 1: 1000 v PBS; Vector laboratoriji) in 0.02% 3,3′-diaminobenzidin tetrahidroklorid (10 min; Sigma-Aldrich) z 0.02% nikljevega sulfata v 0.1 m PB z vodikovim peroksidom (0.015%). Sekcije so bile nameščene na stekelca Superfrost plus steklena (Fisher) in prekrita z dibutil ftalatnim ksilenom.

Številke celic ΔFosB-IR so bile preštete v lupini in jedru NAc znotraj standardnih področij analize (400 × 600 μm), kot je prej opisano (Pitchers et al., 2010b). Dva odseka smo prešteli na podregijo NAc, povprečje na žival. V eksperimentu s časovno točko so bile številke celic ΔFosB-IR izražene kot kratka sprememba naivne kontrolne skupine v ustrezni časovni točki in primerjane med izkušenimi in naivnimi skupinami za vsako podregijo v vsaki posamezni časovni točki z uporabo neparnega t preskusov s stopnjo pomembnosti. \ t p <0.05. V poskusih antagonistov ΔJunD-AAV in DR smo uporabili dvosmerno oziroma enosmerno ANOVA oziroma Holm – Sidakovo metodo. Poleg tega so bile pri vseh živalih v poskusu antagonista DR pri vseh živalih preštete celice ΔFosB-IR v hrbtnem striatumu (območje analize: 200 × 600 μm), takoj dorzalno na NAc in ob bočnem prekatu. Enosmerna ANOVA in t testi so bili uporabljeni za primerjavo med skupinami.

DiOlistics.

Za časovno točko in eksperiment z ΔJunD virusnim vektorjem so podgane perfundirali intrakardialno z 50 ml slanico (0.9%), čemur je sledila 500 ml 2% paraformaldehida v 0.1 m PB. Možgani so bili razrezani (100 μm koronalni) z uporabo vibratoma (Microm) in delov, shranjenih v 0.1 m PB z 0.01% natrijevim azidom pri 4 ° C. Prevlečenje volframovih delcev (premer 1.3 μm, Bio-Rad) z lipofilnim karbocianinskim barvilom Di (1,1′-dioktadecil-3,3,33′-tetrametilindokarbocijanin perklorat; Invitrogen) je bilo izvedeno, kot je bilo opisano (Forlano in Woolley, 2010). Delci z volframom, prevlečenim z dii, so bili dostavljeni v tkivo pri 160-180 psi z uporabo sistema pnevmatike Helios (Bio-Rad) preko filtra z velikostjo por 3.0 μm (BD Biosciences) in omogočeno difuzijo skozi nevronske membrane v 0.1 m PB za 24 h, medtem ko je pri 4 ° C zaščiten pred svetlobo. Nato smo rezine fiksirali v 4% paraformaldehidu v PB za 3 h pri sobni temperaturi, izprali v PB in vgradili v komore z zapečatenim okvirjem (Bio-Rad) z gelvatolom, ki je vseboval sredstvo proti bledenju 1,4-diazabiciklo (2,2) oktan ( 50 mg / ml, Sigma-Aldrich) (Lennette, 1978).

Dii-označeni nevroni so bili posneti z uporabo Zeiss Konfokalni mikroskop LSM 510 m (Carl Zeiss) in helij / neon 543 nm laser. Za vsako žival so bili uporabljeni nevroni 2 – 5 v vsaki podregiji NAc ali v lupini (glede na lokacijo v povezavi z mejami, vključno z lateralnim ventrikulom in anterior komisuro) v eksperimentih ΔJunD-AAV in DR antagonistov, da bi našli območje interes za dendrito drugega reda za kvantifikacijo hrbtenice. Za vsak nevron so analizirali dendriti 2-4, da bi določili skupno dendritično dolžino 40-100 μm. Dendritični segmenti so bili zajeti z uporabo 40 × cilja vodnega potopitve v intervalih 0.25 μm vzdolž z-aksija in rekonstruirana je bila slika 3D (Zeiss) in dekonvolucijo (Autoquant X, Media Cybernetics) z uporabo prilagodljive (slepe) in teoretične PSF nastavitve, kot jo priporoča programska oprema. Gostota hrbtenice je bila kvantificirana z modulom Filament programske opreme Imaris (različica 7.0, Bitplane). Številke dendritičnih bodic so bile izražene na 10 μm, povprečno za vsak nevron in nato za vsako žival. Statistične razlike so bile določene z uporabo dvosmernih ANOVA v eksperimentu časovnih serij med spolno naivnimi in izkušenimi živalmi v vsaki časovni točki (dejavniki: spolna izkušnja in podregija NAc) in v eksperimentu ΔJunD (dejavniki: spolna izkušnja in virusni vektor) in ena ANOVA v toku antagonista DR. Skupinske primerjave so bile izvedene s Holm – Sidakovo metodo s stopnjo pomembnosti p <0.05.

Prednostna izbira kraja.

Načrt preizkusa CPP je bil enak, kot je bilo prej opisano (Pitchers et al., 2010a), z uporabo nepristranskega tridelnega aparata (Med Associates) in nepristranske zasnove, s preskusom d-Amph sulfata (Amph; Sigma-Aldrich; 0.5 mg / ml / kg sc, izračunan na podlagi proste baze) z enim parnim kondicioniranjem; v parni komori in fiziološko raztopino v neparni komori v izmeničnem dnevu in izvedemo v prvi polovici svetlobne faze. Kontrolne živali so prejemale slanico v obeh komorah.

Vrednosti CPP so bile izračunane za vsako žival kot čas, porabljen (v sekundah) v parni komori med post-testom minus predtest. Enostranske ANOVA in Holm-Sidakova metoda sta bili uporabljeni za primerjavo skupin v eksperimentih časovne točke. Neparno t test z vrednostjo, določeno na. \ t p <0.05 je bil uporabljen za primerjavo Naive-Sal in Naive Amph v vsaki časovni točki v poskusu s časovno točko in znotraj vsakega zdravljenja z virusnimi vektorji v poskusu ΔJunD. V časovnem eksperimentu so za primerjavo spolno izkušenih skupin (Exp-Sal, 7 d Exp Amph in 28 d Exp Amph) in neuparene uporabljene enosmerne ANOVA in Holm-Sidakova metoda. t je bil uporabljen za primerjavo naivnih skupin 2. Za primerjavo vseh skupin v eksperimentu DR antagonistov smo uporabili dvosmerno ANOVA in Holm – Sidakovo metodo. Dva brez t Test smo uporabili za primerjavo skupin naivnih in naivnih amfov z vsakim pogojem zdravljenja z virusnim vektorjem (GFP ali ΔJunD), saj so bili podatki v skupinah ΔJunD preveč spremenljivi, da bi omogočili analizo ANOVA. Vse stopnje pomembnosti so bile določene na p <0.05.

Poskusi z virusnim vektorjem.

Moške podgane smo anestezirali s ketaminom (87 mg / ml / kg; ip) in ksilazinom (13 mg / ml / kg ip), postavili v stereotaksični aparat (Kopf Instruments) in prejeli dvostranske mikroinjekcije rekombinantnega adeno-povezanega virusnega vektorja. Samo GFP (zelena fluorescenčna beljakovina) ali ΔJunD (prevladujoče negativni vezni partner ΔFosB) in GFP v NAc (koordinate: AP + 1.5, ML ± 1.2 iz bregme; DV − 7.6 iz lobanje), v volumnu 1.5 μl / hemisfera nad 7 min z uporabo Hamiltonove brizge (Harvard Apparatus). ΔJunD zmanjšuje ΔFosB-posredovano transkripcijo s konkurenčno heterodimerizacijo z ΔFosB in s tem preprečuje vezavo ΔFosB na regijo AP-1 znotraj promotorskih regij ciljnih genov (Winstanley et al., 2007; Pitchers et al., 2010b). Čeprav se ΔJunD z visoko afiniteto veže na ΔFosB, je možno, da so nekateri opazovani učinki ΔJunD posredovani z antagoniziranjem drugih AP-1 proteinov. Vendar se zdi, da je ΔFosB prevladujoča beljakovina AP-1, izražena v preskušanih pogojih (Pitchers et al., 2010b). Med 3 in 4 tedni pozneje so živali dobile spolno izkušnjo med zaporednimi parjenjami 4 ali ostale naivne, da bi ustvarile skupine 4: spolno naivne GFP, spolno izkušene GFP, spolno naivne ΔJunD in spolno izkušene ΔJunD. Spolne izkušnje so bile sestavljene iz zaporednega dnevnega parjenja 4. Živali so bile testirane na CPP in diilistiko. Preverjanje mest injiciranja je bilo opravljeno, kot je opisano prej (Pitchers et al., 2010b). NAc sekcije (koronalne; 100 μm) so imunsko obdelane za GFP (1: 20,000; kunčja anti-GFP protitelesa; Invitrogen). Širjenje virusa je bilo omejeno predvsem na lupinski del NAc, z dodatnim širjenjem na jedro.

D1R / D2R antagonisti.

Moške podgane smo anestezirali z intraperitonealno injekcijo (0.1 ml / kg) ketamina (87 mg / ml) in ksilazinom (13 mg / ml) in dali v stereotaksični aparat (Kopf Instruments). Dvostranske vodilne kanile 21-vodila (Plastics One) so bile znižane proti NAc na AP + 1.7, ML ± 1.2 iz bregme; −6.4 DV iz lobanje in zavarovan z zobnim akrilom, nalepljen na tri vijake v lobanji. Živali so bile dnevno obdelane za prilagoditev na infuzijske postopke med obdobjem okrevanja 2 tedna. Petnajst minut pred začetkom vsakega dnevnega parjenja 4 z uvedbo receptivne samice so samci podgan prejeli dvostranske mikroinjekcije antagonista D1R R (+) SCH-23390 hidroklorida (Sigma-Aldrich), antagonista D- NUMX receptorja (D2R) S- ( -) etikloprid hidroklorid (Sigma-Aldrich) je bil raztopljen v sterilni fiziološki raztopini (2%; vsaka na 0.9 μg v 10 μl na hemisfero; raztopljena v 1% fiziološki raztopini) ali fiziološka raztopina (0.9 μl na hemisfero), pri pretoku 1.0 μl / min v intervalih 1.0 min, čemur sledi 1 min z injekcijsko kanilo, ki ostane na mestu za difuzijo zdravila. Količina te injekcije bo infundirala tako jedro kot lupino, saj so infuzije 1 μl omejene na lupine ali jedrne podrazdelke (Laviolette et al., 2008). Doziranje je temeljilo na prejšnjih študijah, ki kažejo, da so ti ali nižji odmerki vplivali na zdravljenje ali naravno nagrajevanje (Laviolette et al., 2008; Roberts et al., 2012). Kontrolni samci so ostali spolno naivni, vendar so prejeli intra-NAc fiziološko raztopino pred namestitvijo v prazno testno kletko, med vsakodnevnimi sejami 4. En teden po končnem parjenju ali rokovanju, so bili samci testirani na Amph CPP in analizo hrbtenice in ΔFosB. Uporabili smo štiri seje, namesto petih zasedanj, kot v drugih poskusih, da bi odstranili prekomerno škodo NAc, ki jo povzročajo ponavljajoče infuzije in tako omogočili analizo hrbtenice in ΔFosB. Dejansko škoda ni bila očitna, analize hrbtenice in ΔFosB v NAc živali, infundiranih s slanico, pa so pokazale podobne podatke kot skupine brez infundiranja v prejšnjih poskusih. Dvosmerna ANOVA in Holm – Sidakova metoda s poudarkom na p Za ugotavljanje olajšanja spolnega vedenja, ki ga povzročajo spolne izkušnje, smo uporabili <0.05.

Rezultati

Regulacija ΔFosB, ki jo je povzročil spol, je dolgotrajen

Najprej so bile ugotovljene časovne korelacije med spolno izzvanimi spremembami v izražanju ΔFosB, dendritičnih hrbtenic v NAc in Amph-CPP, zlasti po kratkih in daljših obdobjih abstinence od spolnega nagrajevanja (7 ali 28 d). Pred tem je bilo dokazano, da je spolna izkušnja z dnevnim parjenjem 5 povzročila kopičenje ΔFosB v celotnem mezolimbičnem sistemu, zlasti v NAc (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). V teh preteklih študijah so bile vrednosti ΔFosB izmerjene v 1 d po spolnem vedenju in ni bilo znano, ali je akumulacija ΔFosB obstajala po daljših obdobjih nagrajene abstinence. Spolno izkušeni moški so bili perfundirani 1, 7 ali 28 d po končnem dnevnem parjenju 5, med katerim so se samci parili z enim izlivom. Spolno naivne kontrole so bile perfundirane ob istem času po končnem vsakodnevnem delu 5. Številke celic ΔFosB-IR v lupini in jedru NAc so bile v vseh časovnih točkah bistveno višje od spolno naivnih kontrol (Slika 1Alupina; 1 d, p = 0.022; 7 d, p = 0.015; Slika 1B: jedro; 1 d, p = 0.024; 7 d, p <0.001; 28 d, p <0.001), razen v lupini NAc po 28 d abstinenci (p = 0.280). Tako se ΔFosB upregulacija med abstinenco po spolni izkušnji vztraja vsaj za 28 d.

Slika 1.     

Slika 1.     

Spolne izkušnje so povzročile takojšnje in vztrajno povečanje števila celic ΔFosB-IR. Sprememba števila celic ΔFosB-IR v lupini NAc (A) in jedro (B) pri spolno izkušenih (črnih) živalih v primerjavi s spolno naivnimi (belimi) kontrolami (n = 4 za vsako skupino). Podatki so povprečna skupina ± SEM. *p <0.05, pomembna razlika v primerjavi z naivnimi kontrolami. Predstavnik slik Naive 1 d (C), Exp 1 d (D), Exp 7 d (E) in Exp 28 d (F). ac, Zgornja komisija. Merilna lestvica, 100 μm.

Povečanje števila dendritičnih hrbtenic, ki ga povzroči spol, je prehodno

Pitchers et al. (2010a) prej poročali z uporabo Golgijevih tehnik impregnacije, da je spolna izkušnja, ki ji sledi 7 d, vendar ne 1 d, nagrajene abstinence povzročila znatno povečano dendritično razvejanost in število dendritičnih hrbtenic na lupini NAc in jedru nevronovPitchers et al., 2010a). Tukaj je bila spinogeneza pri spolno naivnih in izkušenih moških po končnem parjenju pregledana z 7 d ali 28 d. Sedanje ugotovitve z metodo označevanja z dialgijo so potrdile, da so spolne izkušnje, ki jim sledi spolna abstinenca 7 d, povečale število dendritičnih bodic (F(1,8) = 9.616, p = 0.015; Slika 2A – C). Natančneje, število dendritičnih trnov se je v lupini in jedru NAc znatno povečalo (Slika 2A: shell, p = 0.011; jedro, p = 0.044). Vendar pa je bila ta povečana gostota hrbtenice prehodna in ni bila več zaznana po podaljšanem obdobju spolne abstinence 28 d v obeh subregijah NAc (Slika 2B).

Slika 2.     

Slika 2.    

Spolne izkušnje so povzročile povečanje števila dendritičnih hrbtenic v NAc in občutek za nagrado Amph. A, B, Število dendritičnih bodic v lupini NAc in jedru 7 d (A) ali 28 d (DB spolno naivnih [belih] in izkušenih [črnih] živali; n = 4 ali 5). Podatki so povprečna skupina ± SEM. #p <0.05, pomembna razlika v primerjavi z naivnimi kontrolami. C, Reprezentativni dendritični segmenti iz naivnih skupin 7 d in Exp 7 d, ki se uporabljajo za kvantifikacijo gostote hrbtenice. Merilna lestvica, 3 μm. D, Čas, porabljen v parni komori (Amph ali fiziološka raztopina) med post-testom minus pretest (CPP score) za spolno naivne (bele) ali izkušene (črne) živali, testirane bodisi po 7 d ali 28 d po končnem parjenju ali rokovanje: Naive-Sal (7 d po rokovanju; n = 8), naivna amf (7 d po rokovanju; n = 9), Exp-Sal (kombinirane skupine živali, testirane bodisi po 7 d ali 28 d po parjenju; n = 7), 7 d Exp Amph (7 d po parjenju; n = 9) in 28 d Exp Amph (28 d po parjenju; n = 11). Salove skupine so prejele Sal skupaj z obema sobama. *p <0.05, pomembna razlika v primerjavi s kontrolami s fiziološko raztopino s spolno izkušnjo.

Nagrajena Amphova nagrada, ki jo je povzročil spolni občutek, je dolgotrajna

Pred tem smo dokazali, da je spolna izkušnja, ki ji sledi 7 – 10 d abstinence, povečala nagrado Amph. (Pitchers et al., 2010a). Specifično, spolno izkušene živali so tvorile pomembno pogojeno prednostno mesto (CPP) za nižje odmerke Amph (0.5 ali 1.0 mg / kg), ki niso inducirale CPP v spolno naivnih kontrolah. Ta študija je potrdila in razširila prejšnje rezultate z dokazano izboljšano nagrado Amph pri spolno izkušenih živalih tako po 7, kot tudi po spolni abstinenci 28 d (Slika 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016). Ženske, ki so imele spolno izkušnjo z abstinenco 7 ali 28 d, so med post-testom v primerjavi s spolno izkušenimi negativnimi kontrolami, ki so prejemale fiziološko raztopino v obeh komorah, preživele bistveno več časa v komori z amfom.Slika 2D: Exp-Sal proti 7 d Exp AMPH, p = 0.032; vs 28 d Izpusti AMPH, p = 0.021). Potrditev prejšnjih ugotovitev, spolno naivne živali niso preživele več časa v amf-parni komori med post-testom in se niso razlikovale po spolni naivni kontrolni skupini (\ tSlika 2D) (Pitchers et al., 2010a).

Dejavnost ΔFosB je ključna za nagrajevanje Amph, ki ga povzroča spolna izkušnja

Dosedanji rezultati kažejo, da je spolna izkušnja povzročila dolgotrajno kopičenje ΔFosB v NAc nevronih v korelaciji z izboljšano nagrado Amph.. Da bi ugotovili, ali je povečana aktivnost ΔFosB kritična za povečano nagrado Amph, ΔJunD, dominantni negativni vezni partner ΔFosB, ki zavira transkripcijo, ki jo posreduje ΔFosB (Winstanley et al., 2007), je bila prekomerno izražena s prenosom genov v virusnem vektorju v NAc (Slika 3A,B). Rezultati testov Amf CPP so pokazali, da je zmanjšanje aktivnosti ΔFosB z izražanjem ΔJunD v NAc preprečilo učinke spolne izkušnje in 7 d spolno nagrajevanje abstinence na povečano nagrado Amph. Spolno izkušene ΔJunD živali niso tvorile pomembnega CPP za Amph in se niso razlikovale od spolno naivnih ΔJunD živali (Slika 3B). V nasprotju s tem pa so spolno izkušene živali za kontrolo GFP tvorile CPP za Amph, kar kaže znatno večja vrednost CPP v primerjavi s spolno naivnimi GFP kontrolami (Slika 3B, p =

Slika 3.    

Slika 3.    

Pomanjkanje aktivnosti ΔFosB v NAc blokira senzibilizirano AMPH nagrado in povečanje števila NAc hrbtenic pri spolno izkušenih živalih. AReprezentativne podobe GFP ekspresije pri treh živalih, ki so prejemale injekcijo rekombinantne adeno-povezane virusne-ΔJunD, usmerjene na nucleus accumbens, ki prikazuje majhna (leva), vmesna (srednja) in velika (desna) mesta injiciranja. ac, sprednja komisija; LV, lateralni ventrikel. Merilna lestvica, 250 μm. B, Shematski prikaz najpomembnejših lokacij in vzorcev širjenja virusa. Pri vseh živalih je bil GFP odkrit v lupini, vendar se je razširilo na jedro spremenljivo. C, Čas, porabljen v komori s kombinacijo amfov med post-testom minus predtest (ocena CPP) za spolno naivne (bele) in izkušene (črne) živali, ki so bodisi prejele injekcijo GFP kontrolnega vektorja (naivna, n = 9; Exp, n = 10) ali ΔJunD vektor (Naivna, n = 9; Exp, n = DReprezentativne podobe dendritičnih segmentov spolno izkušenih GFP in ΔJunD, uporabljenih za kvantifikacijo gostote hrbtenice. Merilna lestvica, 3 μm. EŠtevilo dendritičnih bodic v NAc spolno naivnih (belih) in izkušenih (črnih) živali, ki so bodisi prejele injekcijo GFP kontrolnega vektorja ali ΔJunD vektorja. Podatki so povprečna skupina ± SEM. *p <0.05, pomembna razlika v primerjavi z naivnimi kontrolami. #p <0.05, pomembna razlika od kontrol, izkušenih z GFP.

Olajševalni učinki prekomerne ekspresije ΔJunD niso bili posledica motenj spolnega vedenja med pridobivanjem spolne izkušnje. Izražanje ΔJunD v NAc je bilo prej dokazano, da preprečuje olajšanje spolnega vedenja po spolni izkušnji (Pitchers et al., 2010b). To je bilo dejansko potrjeno v sedanjem poskusu. Živali, ki so bile pod nadzorom GFP, so pokazale krajše latence za vzpenjanje, intromisijo in ejakulacijo ter manjše število gnezd in vdor v četrti zaporedni dan testov parjenja, v primerjavi s prvim dnem parjenja (Tabela 1). V nasprotju s tem pa živali, ki so bile injicirane z ΔJunD, niso pokazale bistveno krajših latentov za montažo ali vnos ali nižje število nosilcev v četrtem dnevu parjenja v primerjavi s prvim. Tako so infuzije ΔJunD v NAc oslabile učinke spolne izkušnje. Med katerim koli parametrom parjenja med kontrolo GFP in skupinami ΔJunD, ki so bile infundirane med nobenim testom parjenja, pa ni bilo pomembnih razlik, kar kaže, da učinki infuzij ΔJunD na senzibilizacijo s CPP, povzročeno s spolnimi izkušnjami, niso posledica razlik v izkušnje parjenja same po sebi (Tabela 1).

Oglejte si to tabelo:     

Tabela 1.    

Parametri spolnega obnašanja pri pridobivanju spolnih izkušenj v skupinah, ki so prejemale infuzije NAc GFP- ali ΔJunD-virusnih vektorjeva

ΔFosB je kritičen za povečanje spolne izkušnje z dendritičnimi bodicami NAc

Aktivnost ΔFosB je bila potrebna tudi za povečano gostoto hrbtenice NAc nevronov po spolnih izkušnjah in 7 d spolno nagradno abstinenco (Slika 3C,D). Za analizo hrbtenice v NAc živali, opisanih zgoraj za CPP, je dvosmerna ANOVA pokazala pomembne učinke obeh spolnih izkušenj (F(1,34) = 31.768, p <0.001) in zdravljenje virusnih vektorjev (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), kot tudi interakcijo (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). Ženske, ki so bile spolno izkušene pri kontroli GFP, so imele večje število nožev NAc v primerjavi s spolno naivnimi kontrolami GFP (Slika 3D: p <0.001), kar potrjuje našo prejšnjo ugotovitev (Pitchers et al., 2010a). V nasprotju s tem spolno izkušene ΔJunD živali niso bile bistveno drugačne od spolno naivnih skupin ΔJunD in so bile bistveno nižje v primerjavi s spolno izkušenimi živalmi, ki so prejemale GFP (Slika 3D: p <0.001). Tako je izražanje ΔJunD v NAc blokiralo učinke spolnih izkušenj in nagrajevanje abstinence na spinogenezo NAc.

Antagonist D1R blokira regulacijo ΔFosB, povzročeno s spolnimi izkušnjami

Da bi ugotovili, ali je aktivacija D1R ali D2R v NAc med parjenjem potrebna za spolno stimulirano ΔFosB upregulacijo in senzibiliziran CPC Amph, so živali prejele lokalne infuzije antagonista D1R ali D2R (ali fiziološke raztopine) v NAc 15 min pred vsakim 4 dnevne zaporedne seje parjenja. Pomembno je, da niti D1R niti D2R antagonistične infuzije v NAc niso vplivale na sprožitev ali izražanje spolnega vedenja med katerim koli semenom parjenja (Slika 4D – F). Prav tako, Antagonizem D1R ali D2R ni preprečil olajševalnih učinkov spolnih izkušenj na parjenje, saj so vse skupine pokazale olajšanje spolnega vedenja., kar dokazujejo krajše latence ejakulacije na dan 4 v primerjavi z dnevom 1 (Slika 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; Sal, p = 0.004; D1R Ant, p = 0.007; D2R Ant, p <0.001).

Slika 4.    

Slika 4.    

Antagonisti dopaminskih receptorjev, infundirani v NAc, niso vplivali na spolno vedenje. Koronalne sekcije NAc (A+ 2.2; B+ 1.7; C, + 1.2 iz bregme), ki označuje mesta injiciranja znotraj NAc za vse živali. Kanile so bile dvostranske, vendar so enostransko predstavljene zaradi lažje predstavitve vseh živali (Naive-Sal, bela, n = 7; Exp-Saline; temno siva, n = 9; Exp D1R Ant, svetlo siva, n = 9; Exp D2R Ant, črna, n = 8). ac, sprednja komisija; LV, lateralni ventrikel; CPu, cudovito-putamen. Mount latencyD), latence za intermisijo (E) in latence ejakulacije (F) za vse spolno izkušene skupine (slanina, bela; D1R Ant, siva; D2R Ant, črna). Podatki predstavljajo srednjo vrednost ± SEM. *p <0.05, pomembna razlika med 1. in 4. dnevom zdravljenja.

Analiza števila celic ΔFosB-IR v NAc 7 d po zadnjem infuzijskem in paritvenem sevanju NAc je pokazala pomembne razlike med skupinami v obeh lupinah NAc (F(3,29) = 18.070, p <0.001) in jedro (F(3,29) = 10.017, p <0.001). Prvič, spolne izkušnje s kontrolami, infundiranimi s fiziološko raztopino, so v primerjavi s spolno naivnimi kontrolami povzročile znatno povečanje ΔFosB (Slika 5A, lupina p <0.001; Slika 5B: jedro, p <0.001), kar potrjuje zgornje rezultate. Antagonizem D1R, ne pa tudi D2R, je preprečil ali oslabil to povišanje regulacije ΔFosB. V lupini NAc spolno izkušeni moški, ki so se zdravili z antagonistom D1R, niso pokazali povečanja ΔFosB-IR celic v primerjavi s spolno naivnimi kontrolami (Slika 5A: p = 0.110), izraz ΔFosB pa je bil bistveno nižji v primerjavi s spolno izkušenimi slanimi moškimi (Slika 5A: p = 0.002). V jedru NAc je imel antagonizem D1R delni učinek: ΔFosB je bil znatno povečan pri moških, zdravljenih z antagonisti D1R, v primerjavi z naivnimi kontrolami slanice (Slika 5B: p = 0.031), vendar je bila ta predregulacija bistveno nižja v primerjavi s spolno izkušenimi moškimi, ki so bili zdravljeni s soljo (Slika 5B: p = 0.012). Zdravljenje z antagonistom D2R ni vplivalo na indukcijo ΔFosB kot spolno izkušenih moških, ki so prejemali antagonist D2R in so imeli bistveno večje število celic ΔFosB-IR v primerjavi z naivnimi kontrolami slanice (Slika 5A: shell, p <0.001; Slika 5B: jedro, p <0.001) in moški, zdravljeni z antagonisti D1R (Slika 5A: shell, p <0.001; Slika 5B: jedro, p = 0.013) in se niso razlikovale od spolno izkušenih slanih moških.

Slika 5.     

Slika 5.     

Blokiranje D1R v NAc zmanjša povečanje števila celic ΔFosB-IR v NAc spolno izkušenih živali. Sprememba števila celic ΔFosB-IR v lupini NAc (A) in jedro (B) pri spolno izkušenih (črnih) živalih v primerjavi s spolno naivnimi (belimi) kontrolami (Naive-Sal, n = 6; Exp-Saline, n = 7; Exp D1R Ant, n = 9; Exp D2R Ant, n = 8). Podatki so povprečna skupina ± SEM. *p <0.05, pomembna razlika v primerjavi z naivnimi kontrolami. #p <0.05, pomembna razlika v primerjavi s fiziološko raztopino in živalmi z izkušnjami D2R Ant. Predstavnik slik Naive Sal (C), Exp Sal ​​(D), Exp D1R Ant (E) in Exp D2R Ant (F). ac, Zgornja komisija. Merilna lestvica, 100 μm.

Za kontrolo potencialnega širjenja antagonistov D1R ali D2R v dorzalni striatum smo analizirali ekspresijo ΔFosB na območju, ki je takoj dorzalno na NAc in ob bočnem ventriklu, saj je indukcija ΔFosB v hrbtnem striatumu s psihostimulanti in opiati odvisna od D1R dejavnost (Zhang et al., 2002; Muller in Unterwald, 2005). Spolne izkušnje so povečale število celic ΔFosB-ir v hrbtnem striatumu pri samcih, ki so bile zdravljene s slanico (Naive-Sal: 35.6 ± 4.8 proti Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p <0.001), kar potrjuje naše prejšnje poročilo (Pitchers et al., 2010b). Poleg tega niti D1R niti D2R antagonistične infuzije v NAc niso vplivale na ΔFosB, ki ga je povzročila spolna izkušnja v hrbtnem striatumu (Exp-D1R: 82.75 ± 2.64 ir celice; Exp-D2R: 83.9 ± 4.4 ir celice; p <0.001 v primerjavi s kontrolami Naive-Sal). Te ugotovitve kažejo, da je bilo širjenje infuzij antagonistov v glavnem omejeno na NAc.

Antagonist D1R v NAc blokira senzibilizacijo Amphove nagrade

Blokada D1R v NAc med parjenjem je blokirala tudi nagrajeno nagrajevanje Amph, ki ga je povzročilo spolno izkušnje, testirano 7 d po zadnji infuziji NAc in preskus parjenja (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). Spolno izkušene živali, ki so med sparjenjem prejemale fiziološko raztopino v NAc, so preživele bistveno več časa v komori z amfom v primerjavi s spolno naivnimi moškimi (Slika 6A, p = 0.025), ki potrjuje zgoraj navedene rezultate. Nasprotno, spolno izkušene živali, ki so med parjenjem dobile antagonist D-NUMXR znotraj NAc, niso tvorile CPP za Amph. Niso se razlikovali od spolno naivnih kontrol in preživeli bistveno manj časa v komori z amfom v primerjavi s slanico (Slika 6A: p = 0.049) ali antagonista D2R (Slika 6A: p = 0.038) infuzijo spolno izkušenih moških. Infuzije antagonistov D2R niso vplivale na povečano nagrado Amph, saj so spolno izkušene živali z antagonističnimi infuzijami NAc D2R tvorile pomemben Amph-CPP v primerjavi z naivnimi kontrolami slanice (Slika 6A: p = 0.040) in izkušene živali antagonista D1R (Slika 6A: p = 0.038) in se niso razlikovale od spolno izkušenih slanih moških.

Slika 6.     

Slika 6.     

Blokiranje receptorjev D1 v NAc odpravlja senzibilizirano nagrado Amph in povečano dendritično brazgotino pri spolno izkušenih živalih. A, Čas, porabljen v amph-parovani komori med post-testom minus pretest (CPP rezultat, sekund) za spolno naivno (bela, n = 6) in izkušene (črne) živali, ki so prejele slanico (n = 7), antagonist D1R (n = 9) ali antagonista D2R (n = 8). Podatki so povprečna skupina ± SEM. *p <0.05, pomembna razlika v primerjavi z naivno kontrolo fiziološke raztopine. #p <0.05, pomembna razlika od izkušenih živali D1R Ant. B, Število dendritičnih bodic (na 10 μm) za spolno naivno (bela, n = 7) in izkušene (črne) živali, ki so prejele slanico (n = 8), antagonist D1R (n = 8) ali antagonista D2R (n = 8). Podatki so povprečna skupina ± SEM. *p <0.05, pomembna razlika v primerjavi z naivno kontrolo fiziološke raztopine. #p <0.05, pomembna razlika od izkušenj s fiziološko raztopino.

Zdravljenje z antagonistom D1R blokira spolno genezo, ki jo povzroča NAc

Analiza gostote hrbtenice v NAc teh istih živali je pokazala, da je bila aktivacija D1R med parjenjem potrebna za povečano gostoto hrbtenice NAc po spolnih izkušnjah in 7 d abstinence spolne nagrade (Slika 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). Natančneje, spolno izkušene fiziološke raztopine in živali antagonisti D2R so imele znatno večje število bodic v primerjavi s spolno naivnimi fiziološkimi kontrolami (Slika 6B: p <0.001), ki potrjuje naše prejšnje ugotovitve (Pitchers et al., 2010a) in ugotovitve z zgoraj opisanimi virusnimi vektorji GFP. V nasprotju s tem pa se spolno izkušene živali z D1R antagonisti, ki so bile infundirane, niso razlikovale od kontrol s spolno naivno slano infuzijo (Slika 6B). Delni učinek infuzije antagonistov D2R je bil, saj so imele živali, ki so bile infundirane z D2R, znatno nižjo gostoto hrbtenice kot kontrolne skupine, ki so bile spolno izkušene (\ tSlika 6B: p = 0.02), vendar znatno večje število hrbtenic v primerjavi s spolno naivnimi kontrolami s soljo in izkušenimi moškimi, zdravljenimi z D1R (p <0.001; Slika 6B). Tako je blokada D1R v NAc med parjenjem blokirala učinke spolne izkušnje in nagrajevala abstinenco pri spinogenezi NAc.

Razprava

V tej študiji smo pokazali navzkrižno senzibilizacijo med naravno in zdravilno nagrado, ko naravni nagradi sledi obdobje abstinence. Natančneje, pokazali smo, da izkušnje s spolnim vedenjem, ki jim sledijo 7 ali 28 d abstinence, povzročajo povečano nagrado Amph. Te ugotovitve so podobne ugotovljeni kritični vlogi abstinenčnega obdobja pred zlorabo drog v inkubaciji hrepenenja po drogah (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Poleg tega je naravni nagrajeni ΔFosB v NAc-ju bistvenega pomena za navzkrižno senzibilizacijo učinkov naravne abstinence nagrajevanja na psihostimulantno nagrado, potencialno preko spinogeneze v NAc v obdobju nagrajene abstinence. Pokazali smo, da je akumulacija ΔFosB v NAc po spolni izkušnji dolgotrajna in odvisna od aktivnosti NAc D1R med parjenjem. Pokazalo se je, da je ta D1R-posredovana ΔFosB upregulacija v NAc kritična za povečano nagrado za Amph in povečano gostoto hrbtenice v NAc, čeprav so ti rezultati spolne izkušnje odvisni od obdobja abstinence od spolne nagrajenosti. (Pitchers et al., 2010a). Končno smo pokazali, da lahko NAc spinogeneza prispeva k začetnemu razvoju kratkotrajne ekspresije senzibilizirane Amphove nagrade, vendar ni kritična za nadaljnje izražanje okrepljene nagrade za zdravila, ker je bila povečana gostota hrbtenice v NAc prehodna in opažena po 7 d, vendar ne 28 d, obdobje abstinence.

Že dolgo je znano, da se dopamin sprosti v NAc med naravnim nagrajevanjem, vključno s spolnim vedenjem. Po uvedbi receptivne ženske se zunajcelični dopamin v NAc poveča in ostane povišan med parjenjem (Fiorino et al., 1997). Sedanja študija je pokazala, da infundiranje antagonistov dopaminskih receptorjev v NAc med parjenjem ni vplivalo na začetek ali izvajanje spolnega vedenja, kar je v skladu z idejo, da dopamin ni vključen v izražanje nagrajevalnega vedenja kot takega, temveč za dodelitev spodbujevalne pomembnosti spolnih namigov (Berridge in Robinson, 1998). Pravzaprav napovedi spolnega nagrajevanja povzročajo aktivacijo nevronov v sistemu mezolimbičnega dopaminskega nagrajevanja, vključno z dopaminergičnimi celicami v ventralnem tegmentalnem območju in njihovimi tarčami, NAc (Balfour et al., 2004). Ponavljajoče se spolno vedenje povzroča ΔFosB v NAc, ki nato posreduje okrepljeno spolno vedenje, ki ga povzročajo izkušnje (Pitchers et al., 2010b). Trenutni rezultati kažejo, da je ΔFosB upregulacija, ki je inducirana s parjenjem, dejansko odvisna od aktivacije D1R v NAc med parjenjem. Ta ugotovitev je v skladu s prejšnjimi raziskavami, ki kažejo, da ponavljajoča se uporaba psihostimulanta vztrajno povečuje ΔFosB v NAc srednjih živčnih nevronih, ki izražajo D1R. (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) in da je takšna regulacija ΔFosB odvisna od aktivacije D1R (Zhang et al., 2002). Poleg tega se lahko senzibilizirani odzivi zdravil, ki jih običajno opazimo pri živalih, izkušenih z zdravilom, proizvedejo v odsotnosti predhodne izpostavljenosti zdravilu s prekomerno ekspresijo ΔFosB v D1R, ki izraža nevrone v striatumu (Kelz et al., 1999). Ttako naravne kot tudi nagrade za zdravila povečajo ΔFosB v NAc prek mehanizma, ki je odvisen od D1R, da bi senzibiliziral nagrajevanje.

Poleg tega sedanje ugotovitve kažejo, da je ΔFosB kritičen posrednik pri navzkrižni senzibilizaciji med naravnimi izkušnjami za nagrado in psihostimulacijsko nagrado. Kot je bilo omenjeno, je bila aktivnost ΔFosB v NAc predhodno vpletena v senzibilizirane odzive zdravil, saj je prekomerna ekspresija ΔFosB v NAc občutljiva na aktivacijo lokomotorja na kokain po predhodni akutni ali večkratni uporabi (Kelz et al., 1999), poveča občutljivost na kokain in morfij CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006) in povzroči samo-dajanje nižjih odmerkov kokaina (Colby et al., 2003). Trenutna študija je pokazala, da je blokada aktivnosti D1R ali ΔFosB v NAc med parjenjem odpravila senzibilizacijo Amphove nagrade za spolne izkušnje.

Sedanja študija je pokazala, da je abstinenčno obdobje od spolnega nagrajevanja potrebno za senzibilizacijo nagrajevanja Amph in NAc spinogenezo. Domnevamo, da ΔFosB v tem abstinenčnem obdobju vpliva na funkcijo nevronov s spreminjanjem ekspresije genov v spodnjem toku, da sproži spinogenezo in spremeni sinaptično moč. Dejansko je blokiranje indukcije ΔFosB v NAc med parjenjem preprečilo povečano gostoto hrbtenice v NAc, ki je bila odkrita po nagrajeni abstinenci. Poleg tega je infuzija antagonista D1R v NAc pred vsakim parjenjem preprečila spolno izkušnjo, ki jo je povzročilo povečanje ΔFosB in posledično povečano gostoto hrbtenice.

ΔFosB je transkripcijski faktor, ki lahko deluje kot transkripcijski aktivator ali represor, ki vpliva na izražanje nešteto tarčnih genov, ki lahko vplivajo na gostoto hrbtenice in sinaptično moč v NAc. (Nestler, 2008). Natančneje, ΔFosB aktivira ciklično odvisno kinazo-5 (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), jedrski faktor κ B (NF-κB) (Russo et al., 2009b), in GluA2 podenoto glutamatnega AMPA receptorja (Vialou et al., 2010) in rpotisne transkripcijo neposrednega zgodnjega gena c-fos (Pitchers et al., 2010b) in histon metiltransferaza G9 (Maze et al., 2010). CYclic-odvisna kinaza-5 uravnava citoskeletne beljakovine in nevritno rast (Taylor et al., 2007). Poleg tega aktiviranje NF-κB poveča število dendritičnih hrbtenic v NAc, medtem ko inhibicija NF-κB zmanjša bazalne dendritične bodice in blokira povečanje števila kosti pri kokainu (Russo et al., 2009b). Zato spolno nagrajevanje poveča ΔFosB v NAc, ki lahko spremeni gostoto hrbtenice NAc z več cilji (tj. Ciklično odvisna kinaza-5, NF-κB) in da je splošna posledica nagrada za senzibilizirano zdravilo, kot je domnevalo Russo et al. (2009a) za dejanja ponavljajočega se kokaina.

Nepričakovano opazovanje v trenutni študiji je bilo, da je bila povečana gostota hrbtenice v NAc prehodna in ni bila več zaznana pri 28 d po spolni izkušnji. Tako je bila povečana gostota hrbtenice povezana z nastopom okrepljene Amphove nagrade in lahko prispeva k začetnemu razvoju ali kratkotrajnemu izražanju senzibiliziranih Amphovih odzivov. Vendar pa povečana gostota hrbtenice ni bila potrebna za vztrajnost občutka Amphove nagrade po daljših abstinenčnih obdobjih. Pred tem smo pokazali, da spolna izkušnja povzroča kratkoročno (7, vendar ne 28, dni po zadnjem parjenju) povečanje NMDA receptorske podenote NR-1 v NAc, ki se po daljših obdobjih nagrajene abstinence vrne na izhodiščne vrednosti. (Pitchers et al., 2012). Ta povečana ekspresija receptorja NMDA je bila domnevno indikativna za tihe sinapse, ki jih je povzročil spol (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), in kaže na možnost, da je rast hrbtenice, ki jo povzroča spolna izkušnja, odvisna od povečane aktivnosti receptorja NMDA (Hamilton et al., 2012).

Skratka, sedanja študija poudarja navzkrižno senzibilizacijo nagrade za droge z naravno nagrado (spolom) in njeno odvisnostjo od obdobja nagrajevanja. Poleg tega je vedenjsko plastičnost posredovala ΔFosB z aktivacijo D1R v NAc. Zato podatki kažejo, da lahko izguba naravne nagrade po izkušnjah z nagrajevanjem povzroči, da so posamezniki izpostavljeni razvoju odvisnosti od drog in da je eden od mediatorjev te povečane ranljivosti ΔFosB in njegovi nadaljnji transkripcijski cilji.

Opombe

  • Prejeto oktober 16, 2012.
  • Revizija je prejela december 12, 2012.
  • Sprejeto decembra 23, 2012.

  • To delo so podprli kanadski inštituti za raziskave na področju zdravja (LMC), Nacionalni inštitut za duševno zdravje (EJN) in Kanadski svet za raziskave naravoslovja in inženirstva (KKP in LMC). Zahvaljujemo se dr. Catherine Woolley (Northwestern University) za pomoč pri tehniki etičnega označevanja.

  • Avtorji ne prijavljajo konkurenčnih finančnih interesov.

  • Korespondenco je treba nasloviti na dr. Lique M. Coolen, Oddelek za fiziologijo in biofiziko, Medicinski center Univerze Mississippi, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216. [e-pošta zaščitena]

Reference

  1. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Yu L,
    3. Coolen LM

    (2004) Spolno obnašanje in spolni vplivi na okolje sprožijo mezolimbični sistem pri samcih podgan. Neuropsychopharmacology 29: 718-730.

  2. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Kakšna je vloga dopamina pri nagrajevanju: hedonistični učinek, nagradno učenje ali spodbujevalni poudarek? Brain Res Brain Res Rev 28: 309-369.

  3. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ,
    12. Greengard P

    (2001) Učinke kronične izpostavljenosti kokainu regulira nevronski protein Cdk5. Narava 410: 376-380.

  4. ↵
    1. Bradley KC,
    2. Meisel RL

    (2001) Spolno vedenje, inducirano s c-Fos v nucleus accumbens in amfetaminsko stimulirano lokomotorno aktivnostjo, je senzibilizirano s predhodnimi spolnimi izkušnjami pri ženskih sirskih hrčkih. J Neurosci 21: 2123-2130.

  5. ↵
    1. Brown TE,
    2. Lee BR,
    3. Mu P,
    4. Ferguson D,
    5. Dietz D,
    6. Ohnishi YN,
    7. Lin Y,
    8. Suska A,
    9. Ishikawa M,
    10. Huang YH,
    11. Shen H,
    12. Kalivas PW,
    13. Sorg BA,
    14. Zukin RS,
    15. Nestler EJ,
    16. Dong Y,
    17. Schlüter OM

    (2011) Mehek mehanizem na osnovi sinapse za kokainsko inducirano lokomotorno senzibilizacijo. J Neurosci 31: 8163-8174.

  6. ↵
    1. Cameron CM,
    2. Carelli RM

    (2012) Kokainska abstinenca spreminja dinamiko žganja nukleusa med začasno usmerjenim vedenjem za kokain in saharozo. Eur J Neurosci 35: 940-951.

  7. ↵
    1. Chen BT,
    2. Hopf FW,
    3. Bonci A

    (2010) Sinaptična plastičnost v mezolimbičnem sistemu: terapevtske posledice za zlorabo snovi. Ann NY Acad Sci 1187: 129-139.

  8. ↵
    1. Colby CR,
    2. Whisler K,
    3. Steffen C,
    4. Nestler EJ,
    5. Self DW

    (2003) Prevelika ekspresija ΔFosB, specifična za striatalno celico, povečuje spodbudo za kokain. J Neurosci 23: 2488-2493.

  9. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Phillips AG

    (1997) Dinamične spremembe v izpljuvanju nucleus accumbens dopamina med Coolidgejevim učinkom pri samcih podgan. J Neurosci 17: 4849-4855.

  10. ↵
    1. Forlano PM,
    2. Woolley CS

    (2010) Kvantitativna analiza pred- in postsinaptičnih spolnih razlik v nucleus accumbens. J Comp Neurol 518: 1330-1348.

  11. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Pitcher KK,
    3. Balfour ME,
    4. Coolen LM

    (2010a) Mešanje užitkov: pregled učinkov zdravil na spolno vedenje pri ljudeh in živalskih modelih. Horm Behav 58: 149-162.

  12. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Wise RA,
    4. Lehman MN,
    5. Coolen LM

    (2010b) Metamfetamin deluje na subpopulacije nevronov, ki uravnavajo spolno vedenje pri podganjih samcih. Nevroznanost 166: 771-784.

  13. ↵
    1. Hamilton AM,
    2. O WC,
    3. Vega-Ramirez H,
    4. Stein IS,
    5. Pekel JW,
    6. Patrick GN,
    7. Žito K

    (2012) Rast novih dendritičnih hrbtenic, ki je odvisna od aktivnosti, ureja proteasom. Nevron 74: 1023-1030.

  14. ↵
    1. Hedges VL,
    2. Chakravarty S,
    3. Nestler EJ,
    4. Meisel RL

    Prevelika ekspresija (2009) Δ FosB v nucleus accumbens povečuje spolno nagrajevanje pri ženskih sirskih hrčkih. Geni Brain Behav 8: 442-449.

  15. ↵
    1. Huang YH,
    2. Lin Y,
    3. Mu P,
    4. Lee BR,
    5. Brown TE,
    6. Wayman G,
    7. Marie H,
    8. Liu W,
    9. Yan Z,
    10. Sorg BA,
    11. Schlüter OM,
    12. Zukin RS,
    13. Dong Y

    (2009) Izkušnje kokaina in vivo ustvarjajo tihe sinapse. Nevron 63: 40-47.

  16. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) Nevronski mehanizmi zasvojenosti: vloga učenja in spomina, povezanega z nagrajevanjem. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2009) Hipoteza o homeostazi glutamata odvisnosti. Nat Rev Neurosci 10: 561-572.

  18. ↵
    1. Kauer JA,
    2. Malenka RC

    (2007) Sinaptična plastičnost in zasvojenost. Nat Rev Neurosci 8: 844-858.

  19. ↵
    1. Kelley AE

    (2004) Pomnilnik in zasvojenost: skupna živčna vezja in molekularni mehanizmi. Nevron 44: 161-179.

  20. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Self DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

    (1999) Izražanje transkripcijskega faktorja ΔFosB v možganih nadzoruje občutljivost na kokain. Narava 401: 272-276.

  21. ↵
    1. Kim Y,
    2. Teylan MA,
    3. Baron M,
    4. Sands A,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2009) Dendritična tvorba hrbtenice, inducirana z metilfenidatom, in izražanje ΔFosB v nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci ZDA 106: 2915-2920.

  22. ↵
    1. Koob GF,
    2. Volkow ND

    (2010) Nevroskopi odvisnosti. Neuropsychopharmacology 35: 217-238.

  23. ↵
    1. Kumar A,
    2. Choi KH,
    3. Renthal W,
    4. Tsankova NM,
    5. Theobald DE,
    6. Truong HT,
    7. Russo SJ,
    8. Laplant Q,
    9. Sasaki TS,
    10. Whistler KN,
    11. Neve RL,
    12. Self DW,
    13. Nestler EJ

    (2005) Preoblikovanje kromatina je ključni mehanizem, ki temelji na plastičnosti v striatumu, ki jo povzroča kokain. Nevron 48: 303-314.

  24. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Lauzon NM,
    3. Škof SF,
    4. Ne N,
    5. Tan H

    (2008) Dopaminsko signaliziranje preko D1 podobnih in D2 podobnih receptorjev v jedru nucleus accumbens proti lupini diferencialno modulira občutljivost za nagrajevanje nikotina. J Neurosci 28: 8025-8033.

  25. ↵
    1. Lee KW,
    2. Kim Y,
    3. Kim AM,
    4. Helmin K,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2006) Nastajanje dendritične hrbtenice, ki jo povzroča kokain, v srednjih živčnih nevronih, ki vsebujejo dopaminske receptorje D1 in D2, v nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci ZDA 103: 3399-3404.

  26. ↵
    1. Lennette DA

    (1978) Izboljšan montažni medij za imunofluorescenčno mikroskopijo. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

  27. ↵
    1. Lu L,
    2. Hope BT,
    3. Dempsey J,
    4. Liu SY,
    5. Bossert JM,
    6. Shaham Y

    (2005) Centralna amigdalna signalna pot ERK je ključna za inkubacijo kokainskega hrepenenja. Nat Neurosci 8: 212-219.

  28. ↵
    1. Mameli M,
    2. Lüscher C

    (2011) Sinaptična plastičnost in zasvojenost: mehanizmi učenja so odšli narobe. Neurofarmakologija 61: 1052-1059.

  29. ↵
    1. Maze I,
    2. Covington HE 3rd.,
    3. Dietz DM,
    4. LaPlant Q,
    5. Renthal W,
    6. Russo SJ,
    7. Mehanik M,
    8. Mouzon E,
    9. Neve RL,
    10. Haggarty SJ,
    11. Ren Y,
    12. Sampath SC,
    13. Hurd YL,
    14. Greengard P,
    15. Tarakhovsky A,
    16. Schaefer A,
    17. Nestler EJ

    (2010) Bistvena vloga histonske metiltransferaze G9a v plastičnosti, ki jo povzroča kokain. Znanost 327: 213-216.

    1. McCutcheon JE,
    2. Wang X,
    3. Tseng KY,
    4. Wolf ME,
    5. Marinelli M

    (2011) Receptorji AMPA, prepustni za kalcij, so prisotni v sinapsah nucleus accumbens po daljši prekinitvi zdravljenja s kokainom, vendar ne s kokainom, ki ga dajo eksperimenti. J Neurosci 31: 5737-5743.

  31. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Spolne izkušnje pri glodalcih: celični mehanizmi in funkcionalne posledice. Brain Res 1126: 56-65.

  32. ↵
    1. Muller DL,
    2. Unterwald EM

    (2005) D1 receptorji dopamina modulirajo indukcijo ΔFosB v striatumu podgane po vmesnem dajanju morfina. J Pharmacol Exp Ther 314: 148-154.

  33. ↵
    1. Nestler EJ

    (2008) Transkripcijski mehanizmi odvisnosti: vloga ΔFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245-3255.

  34. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Self DW

    (2001) ΔFosB: trajno molekularno stikalo za zasvojenost. Proc Natl Acad Sci ZDA 98: 11042-11046.

  35. ↵
    1. Olausson P,
    2. Jentsch JD,
    3. Tronson N,
    4. Neve RL,
    5. Nestler EJ,
    6. Taylor JR

    (2006) ΔFosB v nucleus accumbens ureja instrumentalno obnašanje in motivacijo, ki je ojačana s hrano. J Neurosci 26: 9196-9204.

  36. ↵
    1. Olsen CM

    (2011) Naravne nagrade, nevroplastičnost in zasvojenosti brez zdravil. Neurofarmakologija 61: 1109-1122.

  37. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Hadeishi Y,
    3. Ulery PG,
    4. Barrot M,
    5. Monteggia L,
    6. Duman RS,
    7. Nestler EJ

    (2004) Indukcija ΔFosB v možganskih strukturah, povezanih z nagrajevanjem, po kroničnem stresu. J Neurosci 24: 10594-10602.

  38. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Weaver RR,
    3. Robison B,
    4. Renthal W,
    5. Maze I,
    6. Yazdani S,
    7. Elmore RG,
    8. Knapp DJ,
    9. Selley DE,
    10. Martin BR,
    11. Sim-Selley L,
    12. Bachtell RK,
    13. Self DW,
    14. Nestler EJ

    (2008) Različni vzorci indukcije ΔFosB v možganih zaradi zlorabe drog. Synapse 62: 358-369.

  39. ↵
    1. Pitcher KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Coolen LM

    (2010a) Nevroplastičnost v mezolimbičnem sistemu, ki jo povzroča naravna nagrada in kasnejša abstinenca nagrajevanja. Biol Psychiatry 67: 872-879.

  40. ↵
    1. Pitcher KK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2010b) ΔFosB v nucleus accumbens je ključnega pomena za krepitev učinkov spolne nagrajenosti. Geni Brain Behav 9: 831-840.

  41. ↵
    1. Pitcher KK,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2012) Doživetje naravnih nagrad spreminja distribucijo in delovanje receptorjev AMPA in NMDA v nucleus accumbens. PLoS One 7: e34700.

  42. ↵
    1. Roberts MD,
    2. Gilpin L,
    3. Parker KE,
    4. Childs TE,
    5. Will MJ,
    6. Booth FW

    (2012) Modulacija receptorja dopamina D1 v nucleus accumbens znižuje prostovoljno kolo, ki teče v podganah, vzrejenih za visoke razdalje. Physiol Behav 105: 661-668.

  43. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Mazei-Robison MS,
    3. Ables JL,
    4. Nestler EJ

    (2009a) Nevrotrofni dejavniki in strukturna plastičnost v odvisnosti. Neurofarmakologija 56 (dodatek 1): 73 – 82.

  44. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Wilkinson MB,
    3. Mazei-Robison MS,
    4. Dietz DM,
    5. Maze I,
    6. Krishnan V,
    7. Renthal W,
    8. Graham A,
    9. Birnbaum SG,
    10. Zelena TA,
    11. Robison B,
    12. Lesselyong A,
    13. Perrotti LI,
    14. Bolaños CA,
    15. Kumar A,
    16. Clark MS,
    17. Neumaier JF,
    18. Neve RL,
    19. Bhakar AL,
    20. Barker PA,
    21. et al.

    (2009b) Signalizacija jedrskega faktorja κB ureja morfologijo nevronov in nagrado za kokain. J Neurosci 29: 3529-3537.

  45. ↵
    1. Taylor JR,
    2. Lynch WJ,
    3. Sanchez H,
    4. Olausson P,
    5. Nestler EJ,
    6. Bibb JA

    (2007) Inhibicija Cdk5 v nucleus accumbens povečuje lokomotorno aktivacijske in spodbujevalno-motivacijske učinke kokaina. Proc Natl Acad Sci ZDA 104: 4147-4152.

  46. ↵
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Pitcher KK,
    5. Coolen LM

    (2009) Spolna nagrada pri podganjih samcih: učinki spolnih izkušenj na pogojene krajevne preference, povezane z ejakulacijo in intromisijami. Horm Behav 55: 93-97.

  47. ↵
    1. Thomas MJ,
    2. Kalivas PW,
    3. Shaham Y

    (2008) Nevroplastičnost v mezolimbičnem dopaminskem sistemu in odvisnosti od kokaina. Br J Pharmacol 154: 327-342.

  48. ↵
    1. Vialou V,
    2. Robison AJ,
    3. Laplant QC,
    4. Covington HE 3rd.,
    5. Dietz DM,
    6. Ohnishi YN,
    7. Mouzon E,
    8. Rush AJ 3rd.,
    9. Watts EL,
    10. Wallace DL,
    11. Iñiguez SD,
    12. Ohnishi YH,
    13. Steiner MA,
    14. Warren BL,
    15. Krishnan V,
    16. Bolaños CA,
    17. Neve RL,
    18. Ghose S,
    19. Berton O,
    20. Tamminga CA,
    21. et al.

    (2010) ΔFosB v vezjih za nagrajevanje možganov spodbuja odpornost na stres in antidepresivne odzive. Nat Neurosci 13: 745-752.

  49. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Vialou V,
    3. Rios L,
    4. Carle-Florence TL,
    5. Chakravarty S,
    6. Kumar A,
    7. Graham DL,
    8. Zelena TA,
    9. Kirk A,
    10. Iñiguez SD,
    11. Perrotti LI,
    12. Barrot M,
    13. DiLeone RJ,
    14. Nestler EJ,
    15. Bolaños-Guzmán CA

    (2008) Vpliv ΔFosB v jedru accumbens na vedenje, povezano z naravnim nagrajevanjem. J Neurosci 28: 10272-10277.

  50. ↵
    1. Werme M,
    2. Messer C,
    3. Olson L,
    4. Gilden L,
    5. Thorén P,
    6. Nestler EJ,
    7. Brené S

    (2002) F FosB uravnava tek kolesa. J Neurosci 22: 8133-8138.

  51. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. LaPlant Q,
    3. Theobald DE,
    4. Zelena TA,
    5. Bachtell RK,
    6. Perrotti LI,
    7. DiLeone RJ,
    8. Russo SJ,
    9. Garth WJ,
    10. Self DW,
    11. Nestler EJ

    (2007) indukcija ΔFosB v orbitofrontalnem korteksu posreduje toleranco na kognitivno motnjo, ki jo povzroča kokain. J Neurosci 27: 10497-10507.

  52. ↵
    1. Wolf ME

    (2010a) Bermudski trikotnik nevroadaptacij, ki jih povzroča kokain. Trendi Neurosci 33: 391-398.

  53. ↵
    1. Wolf ME

    (2010b) Regulacija trgovine z receptorji AMPA v jedru accumbens z dopaminom in kokainom. Neurotox Res 18: 393-409.

  54. ↵
    1. Wolf ME

    (2012) Nevroznanost: vedenjski učinki kokaina obrnjeni. Narava 481: 36-37.

  55. ↵
    1. Xue YX,
    2. Luo YX,
    3. Wu P,
    4. Shi HS,
    5. Xue LF,
    6. Chen C,
    7. Zhu WL,
    8. Ding ZB,
    9. Bao YP,
    10. Shi J,
    11. Epstein DH,
    12. Shaham Y,
    13. Lu L

    (2012) Postopek za pridobivanje spomina in izumrtje, ki preprečuje hrepenenje po drogah in ponovitev bolezni. Znanost 336: 241-245.

  56. ↵
    1. Zachariou V,
    2. Bolanos CA,
    3. Selley DE,
    4. Theobald D,
    5. Cassidy MP,
    6. Kelz MB,
    7. Shaw-Lutchman T,
    8. Berton O,
    9. Sim-Selley LJ,
    10. Dileone RJ,
    11. Kumar A,
    12. Nestler EJ

    (2006) Bistvena vloga ΔFosB v nucleus accumbens v delovanju morfija. Nat Neurosci 9: 205-211.

  57. ↵
    1. Zhang D,
    2. Zhang L,
    3. Lou DW,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Zhang J,
    6. Xu M

    (2002) receptor dopamin D1 je kritičen posrednik za izražanje genov, ki jih povzroča kokain. J Neurochem 82: 1453-1464.

Členi, ki navajajo ta člen

CELOTNA ŠTUDIJA - ODDELEK ZA RAZPRAVO:

V tej študiji smo pokazali navzkrižno senzibilizacijo med naravno in zdravilno nagrado, ko naravni nagradi sledi obdobje abstinence. Natančneje, pokazali smo, da izkušnje s seksualnim vedenjem, ki jim sledijo 7 ali 28 d abstinence, povzročajo okrepljeno nagrado Amph.

Te ugotovitve so podobne ugotovljeni kritični vlogi abstinenčnega obdobja pred zlorabo drog v inkubaciji hrepenenja po drogah. (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Poleg tega je FosB v NAc, ki ga povzroča naravna nagrada, bistvenega pomena za navzkrižno senzibilizacijo učinkov naravne abstinence nagrajevanja na psihostimulantno nagrado, potencialno preko spinogeneze v NAc v obdobju nagrajene abstinence.

Dokazali smo, da je akumulacija FosB v NAc po spolni izkušnji dolgotrajna in odvisna od aktivnosti NAc D1R med parjenjem. Pokazalo se je, da je ta D1R-posredovana? FosB-upregulacija v NAc-u kritična za povečano nagrado za Amph in povečano gostoto hrbtenice v NAc, čeprav so ti rezultati spolne izkušnje odvisni od obdobja abstinence pred spolnim nagrajevanjem (Pitchers). et al., 2010a). Končno smo pokazali, da lahko NAc spinogeneza prispeva k začetnemu razvoju kratkotrajne ekspresije senzibilizirane Amphove nagrade, vendar ni kritična za nadaljnje izražanje okrepljene nagrade za zdravila, ker je bila povečana gostota hrbtenice v NAc prehodna in opažena po 7 d, vendar ne 28 d, obdobje abstinence.

Že dolgo je znano, da se dopamin sprosti v NAc med naravnim nagrajevanjem, vključno s spolnim vedenjem. Po uvedbi receptivne ženske se ekstracelularni dopamin v NAc poveča in ostane povišan med parjenjem (Fiorino et al., 1997). Sedanja študija je pokazala, da infundiranje antagonistov dopaminskih receptorjev v NAc med parjenjem ni vplivalo na začetek ali izvajanje spolnega vedenja, kar je v skladu z idejo, da dopamin ni vključen v izražanje nagrajevalnega vedenja kot takega, temveč za dodelitev spodbujevalne pomembnosti spolnih namigov (Berridge in Robinson, 1998). Pravzaprav napovedi spolnega nagrajevanja povzročajo aktivacijo nevronov v sistemu mezolimbičnega dopaminskega nagrajevanja, vključno z dopaminergičnimi celicami v ventralnem tegmentalnem območju in njihovimi tarčami, NAc (Balfour et al., 2004).

Ponavljajoče se spolno vedenje povzroča FosB v NAc, kar posreduje pri okrepljenem spolnem vedenju zaradi izkušenj (Pitchers et al., 2010b). Trenutni rezultati kažejo, da je fosB upregulacija, ki je inducirana s parjenjem, dejansko odvisna od aktivacije D1R v NAc med parjenjem. Ta ugotovitev je skladna s prejšnjimi raziskavami, ki kažejo, da se ponavljajoča psihostimulantna uporaba vztrajno povečuje? (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) in da je taka regulacija upora FosB odvisna od aktivacije D1R (Zhang et al., 2002). Poleg tega se lahko senzibilizirani odzivi zdravil, ki jih običajno opazimo pri živalih, izkušenih z zdravilom, proizvajajo v odsotnosti predhodne izpostavljenosti zdravilu s prekomerno ekspresijo a FosB v D1R ekspresijskih nevronih v striatumu (Kelz et al., 1999). Tako naravni kot zdravilni učinki povečujejo? FosB v NAc prek mehanizma, ki je odvisen od D1R, da senzibilizira nagrajevanje.

Poleg tega sedanje ugotovitve kažejo, da je FosB kritičen posrednik medsebojne senzibilizacije med naravnimi nagradami in psihostimulacijsko nagrado. Kot smo že omenili, je bila aktivnost FosB v NAc vpletena v senzibilizirane odzive zdravil, saj je prekomerna ekspresija FosB v NAc občutljiva na aktivacijo lokomotorja na kokain po predhodni akutni ali večkratni uporabi (Kelz et al., 1999), povečuje občutljivost za kokain in morfina CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006) in povzroči samo-dajanje nižjih odmerkov kokaina (Colby et al., 2003). Ta študija kaže, da blokada aktivnosti D1R ali? FosB v NAc med parjenjem odpravila spolne izkušnje, povzročila preobčutljivost za nagrado Amph. TLjudje, naravne in nagrade za droge se ne zbližajo le na isti živčni poti, temveč konvergirajo na istih molekularnih mediatorjih (Nestler et al., 2001; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b), in verjetno v istih nevronih v NAc (Frohmader et al., 2010b), vplivati ​​na spodbujevalni poudarek in na „željo“ obeh vrst nagrad (Berridge in Robinson, 1998).

Sedanja študija je pokazala, da je abstinenčno obdobje od spolnega nagrajevanja potrebno za senzibilizacijo nagrajevanja Amph in NAc spinogenezo. Domnevamo, da? FosB v tem abstinenčnem obdobju vpliva na funkcijo nevronov, tako da spremeni ekspresijo genov v spodnjem toku, da sproži spinogenezo in spremeni sinaptično moč. Prav zares, blokiranje indukcije FFosB v NAc med parjenjem je preprečilo povečano gostoto hrbtenice v NAc, odkritem po nagrajeni abstinenci. Poleg tega infuzija antagonista D1R v NAc pred vsakim parjenjem je preprečila spolno izkušnjo, ki jo je povzročilo povečanje? FosB in posledično povečano gostoto hrbtenice.. FosB je transkripcijski faktor, ki lahko deluje kot transkripcijski aktivator ali represor, ki vpliva na izražanje nešteto tarčnih genov, ki lahko vplivajo na gostoto hrbtenice in sinaptično moč v NAc (Nestler, 2008). Natančneje, FosB aktivira ciklično odvisno kinazo-5 (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), jedrski faktor? B (NF-yB) (Russo et al., 2009b), in GluA2 podenoto glutamatnega AMPA receptorja (Vialou et al., 2010) in zavira transkripcijo neposrednega zgodnjega gena c-fos (Pitchers et al., 2010b) in histonsko metiltransferazo G9 (Maze et al., 2010). Ciklično odvisna kinaza-5 regulira citoskeletne beljakovine in nevritno rast (Taylor et al., 2007). Poleg tega aktiviranje NF-aB poveča število dendritičnih hrbtenic v NAc, medtem ko inhibicija NF-yB zmanjša bazalne dendritične bodice in blokira povečanje kosti pri kokainu (Russo et al., 2009b). Zato se spolno nagrajevanje poveča za FosB v NAc, kar lahko spremeni gostoto hrbtenice NAc z več cilji (tj. ciklično odvisna kinaza-5, NF-yB) ain da je splošna posledica občutljiva nagrada za droge, kot so domnevali Russo et al. (2009a) za ponavljajoče se kokain

Nepričakovano opazovanje v trenutni študiji je bilo, da je bila povečana gostota hrbtenice v NAc prehodna in ni bila več zaznana pri 28 d po spolni izkušnji. Tako je bila povečana gostota hrbtenice povezana z nastopom okrepljene Amphove nagrade in lahko prispeva k začetnemu razvoju ali kratkotrajnemu izražanju senzibiliziranih Amphovih odzivov. Vendar pa iPovečana gostota hrbtenice ni bila potrebna zaradi vztrajnosti senzibilizirane nagrajene Amph po podaljšanih abstinenčnih obdobjih. Pred tem smo pokazali, da spolna izkušnja povzroča kratkoročno (7, vendar ne 28, dni po zadnjem parjenju) povečanje NMDA receptorske podenote NR-1 v NAc, ki se po daljših obdobjih nagrajene abstinence vrne na izhodiščne vrednosti. (Pitchers et al., 2012). Ta povečana ekspresija receptorja NMDA je bila domnevno indikativna za tihe sinapse inducirane s spolnimi izkušnjami (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012) in kažejo na možnost, da je spolno doživetje rast hrbtenice je odvisna od povečane aktivnosti NMDA receptorja (Hamilton et al., 2012).

Skratka, sedanja študija izpostavlja navzkrižno označevanje nagrajevanja z drogami z naravno nagrado (spol) in njeno odvisnostjo od obdobja nagrajevanja. Poleg tega je vedenjsko plastičnost posredovala FosB preko aktivacije D1R v NAc. Zato podatki kažejo, da lahko izguba naravne nagrade po izkušnjah z nagrajevanjem povzroči, da so posamezniki izpostavljeni razvoju odvisnosti od drog in da je eden od posrednikov te povečane ranljivosti FosB in njegovi nadaljnji transkripcijski cilji.